專利名稱：苯二氮卓類藥物口服脈沖釋藥系統及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及苯二氮卓類藥物的口服脈沖釋藥系統及其制備方法，尤其是治療早醒的地西泮、艾司唑侖及三唑侖藥物的口服脈沖釋藥系統及其制備方法。
隨著工作節(jié)奏的加快與年齡的增長，中老年人早醒是一種常見疾病。臨床上用地西泮、艾司唑侖、三唑侖等治療。例如臨床用于鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮的首選藥物地西泮，口服吸收迅速，0.5～1小時即達血漿濃度峰值，現有普通片與緩釋片兩種劑型。地西泮普通片劑通常在睡前服用，由于該藥物作用時間短，往往不能滿足凌晨3～4點早醒后難以入睡病人的要求。以致于病人常需要半夜起床再次服藥。為此，美國Roche公司開發(fā)上市了地西泮緩釋膠囊，商品名為Valrelease，每粒含主藥15mg，日服1～2粒，其平均達峰時間為5.3小時，主要優(yōu)點是釋藥持久，可維持長效作用，病人無需頻繁用藥。但是，該藥物的副作用明顯，即第二天患者有很重的嗜睡感，從而影響白天的正常工作。因此，臨床上使用的地西泮普通片和國外市售緩釋膠囊，不但對治療入睡容易但凌晨早醒病人療效較差，而且在實際使用中有著不能忽略的缺點。
口服脈沖釋藥系統是近年來發(fā)展起來的根據生理與治療需要而定時定量釋藥的新劑型，可分為滲透泵脈沖系統、包衣脈沖系統和定時脈沖塞膠囊。包衣脈沖系統是指患者服用制劑后，并不立即呈現零級釋放，而是有一個明顯的時間間隔后才開始釋藥，即有一“時滯”。包衣脈沖系統中的膜包衣技術，常用糖粒作核心，外包藥物后，再包上崩解物質，最后包上帶有致孔劑的不溶性包衣材料作控釋膜(參見口服脈沖和定時釋藥系統，《國外醫(yī)學藥學分冊》1999年，第26卷第1期33頁)。此種膜包衣工藝對技術要求高，在糖核上包裹藥時，難以控制外裹的藥量，尤其是對于一些藥理作用強烈且有效劑量小的藥物，此法在制藥工業(yè)中實際運用有一定困難。

發(fā)明內容
本發(fā)明要解決的技術問題是提供一種治療早醒的難溶性苯二氮卓類藥物的口服脈沖釋藥系統，該制劑口服后藥物并不立即釋放，而是經過一定時滯后，藥物迅速從片劑中釋放，血藥濃度呈現脈沖式峰值。病人只要在臨睡前服藥，即可于夜間早醒前突釋某一劑量藥物，起鎮(zhèn)靜催眠作用，使病人再次處于睡眠狀態(tài)。患者既無需半夜起床再次服藥，也無緩釋片劑的滯后藥效，如嗜睡等，不會影響第二天工作。
也就是說，本發(fā)明難溶性苯二氮卓類藥物的口服脈沖釋藥制劑，患者服用后可以延遲相當一段時間后再釋放，但是，一旦釋放，就迅速釋放全部藥量，從而具有最佳生物利用度。而且釋藥速度不受片芯壓力的影響，可保證制劑質量的穩(wěn)定。
另外，本發(fā)明期望通過藥物定時定量的釋放，達到利用最小劑量進行有效治療的目的。
如果需要，本發(fā)明的難溶性苯二氮卓類藥物的口服脈沖釋藥制劑可以與普通片聯合給藥，普通片使入睡困難者能夠盡快入睡，而本發(fā)明的口服脈沖釋藥制劑可以使早醒者安睡至清晨。
本發(fā)明要解決的技術問題還包括研制難溶性苯二氮卓類藥物的口服脈沖釋藥制劑的制備方法，因為這類藥物的藥理作用強烈且有效劑量小，所以制備方法必須能夠保證藥物含量準確，方法重現性好，例如釋藥速度不受片芯壓力的影響等，成本低，適合工業(yè)化生產。
為解決上述技術問題，本發(fā)明提供了如下技術方案一種治療早醒的脈沖片，其含苯二氮卓類藥物化合物地西泮、艾司唑侖或三唑侖，其特征在于片芯基本上由苯二氮卓類化合物與表面活性劑十二烷基硫酸鈉、崩解劑、填充劑組成；外包脈沖衣層由丙烯酸樹脂聚合物、乙基纖維素或甲基丙烯酸三甲銨乙酯—丙烯酸酯共聚物與增塑劑組成。
上述治療早醒的脈沖片，其特征在于片芯中，崩解劑有羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮和/或淀粉甘醇酯鈉，填充劑為淀粉、乳糖、微晶纖維素和/或預凝膠淀粉；外包脈沖衣層中，丙烯酸樹脂類聚合物為腸溶型II號丙烯酸樹脂、腸溶型III號丙烯酸樹脂、羥丙甲纖維素酞酸酯和/或羥丙甲纖維素琥珀酸酯，增塑劑為丙二醇、聚乙二醇、蓖麻油、鯨蠟醇、吐溫-80、鄰苯二甲酸二乙酯和/或檸檬酸三乙酯。
所述治療早醒的脈沖片，其特征在于片芯中，苯二氮卓類化合物與表面活性劑十二烷基硫酸鈉、崩解劑、填充劑，按重量計，比例為1∶0.1～0.3∶1.0～5.5∶16～113；外包脈沖衣層中，丙烯酸樹脂聚合物、乙基纖維素或甲基丙烯酸三甲銨乙酯—丙烯酸酯共聚物與增塑劑的重量比為1∶0.2～0.3∶0.4～1.0。
另外，上述治療早醒的脈沖片，片芯中可以加入聚維酮和/或羥丙甲纖維素作為粘合劑；也可以加入滑石粉、微粉硅膠和/或硬脂酸鎂作為潤滑劑。
所述治療早醒的脈沖片，其特征在于按重量比片芯為地西泮1∶十二烷基硫酸鈉0.3∶乳糖和/或預凝膠淀粉12～17∶羧甲基淀粉鈉0.7～1.5；外包脈沖衣層中，腸溶II號丙烯酸樹脂1∶乙基纖維素0.2～0.3∶丙二醇和/或鄰苯二甲酸二乙酯0.4～0.7。
所述治療早醒的脈沖片，其特征在于按重量比片芯為艾司唑侖1∶十二烷基硫酸鈉0.3∶微晶纖維素和/或預凝膠淀粉36～45∶羧甲基淀粉鈉1.0～3.0；外包脈沖衣層中，腸溶型II號丙烯酸樹脂1∶乙基纖維素0.2～0.3∶吐溫-80和/或檸檬酸三乙酯0.4～0.5。
所述治療早醒的脈沖片，其特征在于按重量比片芯為三唑侖1∶十二烷基硫酸鈉0.1∶淀粉和/或微晶纖維素112-113∶交聯羧甲基纖維素鈉3.6～5.5；外包脈沖衣層中，EudragitS100 1∶EudragitRL100 0.2～0.3∶蓖麻油和/或檸檬酸三乙酯0.5～0.6。
一種治療早醒的脈沖片制備方法，其特征在于1)由苯二氮卓類化合物與表面活性劑十二烷基硫酸鈉與崩解劑、填充劑混合，壓制成片芯；2)由丙烯酸樹脂聚合物、乙基纖維素或甲基丙烯酸三甲銨乙酯-丙烯酸酯共聚物與增塑劑分散于乙醇中，組成混懸液；3)用混懸液2)對片芯1)包衣。
所述脈沖片制備方法，其特征在于1)片芯的制備，由苯二氮卓類化合物與表面活性劑十二烷基硫酸鈉干混合后，加入的崩解劑為羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮和/或淀粉甘醇酯鈉；加入的填充劑為淀粉、乳糖、微晶纖維素和/或預凝膠淀粉；壓制成片芯；2)脈沖包衣混懸液的制備，丙烯酸樹脂類聚合物為腸溶型II號丙烯酸樹脂、腸溶型III號丙烯酸樹脂、羥丙甲纖維素酞酸酯和/或羥丙甲纖維素琥珀酸酯；疏水性乙基纖維素或甲基丙烯酸三甲銨乙酯-丙烯酸酯共聚物；增塑劑為丙二醇、聚乙二醇、蓖麻油、鯨蠟醇、吐溫-80、鄰苯二甲酸二乙酯和/或檸檬酸三乙酯；分散于95％乙醇中。
3)用混懸液2)對片芯1)包衣。
上述脈沖片的制備方法，其特征在于片芯中，苯二氮卓類化合物與表面活性劑十二烷基硫酸鈉、崩解劑、填充劑的重量比為1∶0.2～0.5∶0.5～3.0∶11～43；外包脈沖衣層中，丙烯酸樹脂聚合物、乙基纖維素或甲基丙烯酸三甲銨乙酯-丙烯酸酯共聚物、增塑劑與乙醇的重量/體積比為1∶0.2～0.3∶0.4～1.0∶10.0～20.0。
所述脈沖片的制備方法，其特征在于片芯中可以按常規(guī)加入適量聚維酮和/或羥丙甲纖維素作為粘合劑；也可以加入適量滑石粉、微粉硅膠和/或硬脂酸鎂作為潤滑劑；可制粒后壓片，片芯濕粒干燥溫度為50～60℃，干燥時間為1～3小時。
本發(fā)明涉及治療早醒的式I化合物為苯二氮卓類藥物，該類藥物包括地西泮、艾司唑侖、三唑侖，它們不僅化學結構上具有共同的母核，而且在理化及藥學性質方面具有若干共同的特征，例如，在水中幾乎不溶，胃中有一定溶解度，在腸中吸收迅速。藥物吸收的程度與腸道pH有關，故影響生物利用度主要因素有，藥物的突釋時間和溶解度。本發(fā)明加入表面活性劑十二烷基硫酸鈉，以增加難溶性藥物的親水性，防止藥物凝聚，增加主藥成份的溶出速率，促使其迅速溶解。
本發(fā)明提供的片芯處方，崩解劑，主要有羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、淀粉甘醇酯鈉；填充劑，主要有淀粉、乳糖、微晶纖維素和/或預凝膠淀粉等?？梢栽偌尤胝澈蟿┖?或潤滑劑，但并不是必不可少的，也可以不加粘合劑和/或潤滑劑。粘合劑可采用聚維酮或羥丙甲纖維素。潤滑劑可用滑石粉、微粉硅膠或硬脂酸鎂等。
發(fā)明中，用于包薄膜衣或包衣層的材料包括；丙烯酸樹脂類聚合物，如腸溶型II號丙烯酸樹脂(如Eudragit L100)、腸溶型III號丙烯酸樹脂(如EudragitS100)、羥丙甲纖維素酞酸酯、羥丙甲纖維素琥珀酸酯等，其用量為5～8％(w/v)。包衣液中含一種疏水性物質，如乙基纖維素，可以使用商品名為Aquacoat@，AsahiKasei或Surelease@，Colorcon或一種甲基丙烯酸三甲銨乙酯—丙烯酸酯共聚物(如EudragitRL或EudragitRS)，其用量1.5～2.5％(w/v)，最常選的疏水性物質是乙基纖維素。薄膜衣處方中加入增塑劑，如丙二醇、聚乙二醇、蓖麻油、鯨蠟醇、吐溫-80、鄰苯二甲酸二乙酯和/或檸檬酸三乙酯，最佳用量為2～3％(w/v)。
本發(fā)明的片芯可采用普通包衣方法，例如，流化床包衣法或鍋滾動包衣法，可以包一層或者二層衣。
本發(fā)明涉及脈沖釋藥系統，尤其是包衣溶出和突發(fā)釋放機理相結合的口服定時釋放包衣藥物片劑。
本發(fā)明的苯二氮卓類藥物脈沖片的特征在于，體外溶出試驗時，在胃腸液中有一時滯，當片劑到達腸道一定位置時，立即釋放藥物，形成脈沖血藥濃度峰，這種釋藥速度不受壓芯片時壓力大小的影響。
本發(fā)明提供的脈沖控釋片劑，口服后藥物并不立即釋放，而是經過一定時滯后，藥物迅速從片劑中釋放，血藥濃度呈現脈沖式峰值。其優(yōu)點是，病人臨睡前服藥，可在夜間早醒前突釋某一劑量藥物，起鎮(zhèn)靜催眠作用，使病人再次處于睡眠狀態(tài)，具有最佳生物利用度。
由于本發(fā)明的脈沖控釋片劑作用時間短，無緩釋片劑的滯后藥效，即嗜睡，不會影響第二天的正常工作。本發(fā)明能用最小劑量的藥物，達到治療早醒病人的最佳效果。此外，如果需要，本發(fā)明的脈沖片可與普通片聯合用藥，使入睡困難者能夠迅速平安入睡，且使早醒者安穩(wěn)睡至清晨。
本發(fā)明提供的定時釋藥的藥物劑型的制備方法，實施過程中證明重現性好，即使壓片時壓力有所改變，也不影響本發(fā)明脈沖制劑的釋藥速度；本發(fā)明方法制備的脈沖制劑能夠確保藥物劑量準確；而且工藝相對簡單，生產成本較低，有利于工業(yè)化生產。


圖地西泮脈沖片與普通片體內血藥濃度曲線(n＝6)具體實施方式
原料來源與規(guī)格地西泮、艾司唑侖(藥用，江蘇常州四藥制藥有限公司)，三唑侖(藥用，恩華藥業(yè)集團，徐州第三制藥廠)，藥用輔料均為常規(guī)。
實施例1地西泮脈沖片片芯處方 ％(W/W)地西泮 5.3乳糖 46.3預凝膠淀粉 38.8羧甲基淀粉鈉 6.5十二烷基硫酸鈉 1.24％聚維酮1.1硬脂酸鎂 0.8總量 100％制備工藝按上述處方比例，將地西泮與十二烷基硫酸鈉置混合器內，干混合8分鐘，將乳糖，預凝膠淀粉，羧甲基淀粉鈉再置混合器內，干混合12分鐘，將粘合劑加至混合物中，制成軟材，過篩制成大小均勻的顆粒，放入烘箱內55℃干燥2小時，加硬脂酸鎂混合5分鐘，壓成片芯。
包衣處方 ％(W/V)腸溶型II號丙烯酸樹脂 5.4乙基纖維素 1.6
丙二醇1.0鄰苯二甲酸二乙酯 2.095％乙醇加至 100.0％制備工藝按上述處方比例(當乙醇體積為毫升時，其余輔料以克計，下同)，將幾種輔料先分散于乙醇中形成均勻混懸物，在流化床中，用此混懸液對500g地西泮片芯噴霧包衣，片芯包衣時片床溫度為45℃，包至衣層增重為片芯重量的4.5％。
每片脈沖片含主藥5mg，一日一次，臨睡前服用。實施例2地西泮脈沖片片芯處方 ％(W/W)地西泮 5.3淀粉41.6微晶纖維素 44.3低取代羥丙基纖維素 6.0十二烷基硫酸鈉 1.24％羥丙甲纖維素 1.1微粉硅膠0.5總量100％制備工藝按上述處方比例，將地西泮與十二烷基硫酸鈉置混合器內，干混合5分鐘，再將微晶纖維素，淀粉，低取代羥丙基纖維素置混合器內，干混合15分鐘，將粘合劑加至混合物中，制成軟材，過篩制成大小均勻的顆粒，放入烘箱內53℃干燥2小時，加微粉硅膠混合5分鐘，壓成片芯。
包衣處方 ％(W/V)羥丙甲纖維素酞酸酯 6.0EudragitRL 1.5丙二醇 2.0檸檬酸三乙酯 3.095％乙醇加至 100.0％制備工藝按上述處方比例將上述幾種輔料先分散于乙醇中形成均勻物，在包衣鍋中，用此混懸液對500g地西泮片芯噴霧包衣，片芯包衣時片床溫度為40℃包至衣層增重為4％。實施例3艾司唑侖脈沖片片芯處方％(W/W)艾司唑侖2.1微晶纖維素 47.0預凝膠淀粉 43.0十二烷基硫酸鈉 0.5羧甲基淀粉鈉5.84％羥丙甲纖維素 1.2微粉硅膠0.4總量100％制備工藝按上述處方比例，將艾司唑侖與微晶纖維素、十二烷基硫酸鈉置混合器內，干混合10分鐘，再將預凝膠淀粉，羧甲基淀粉鈉置混合器內，干混合10分鐘，將粘合劑加至混合物中，制成軟材，過篩制成大小均勻的顆粒，放入烘箱內50℃干燥2.5小時，加微粉硅膠混合5分鐘，壓成片芯。
包衣處方 ％(W/V)Eudragit L1008.0乙基纖維素 2.3吐溫-80 1.3檸檬酸三乙酯 1.795％乙醇加至 100.0％制備工藝按上述處方比例將上述幾種輔料先分散于乙醇中形成均勻物，在包衣鍋中，用此混懸液對500g艾司唑侖片芯噴霧包衣，片芯包衣時片床溫度為50℃，包至衣層增重為3.5％。實施例4三唑侖脈沖片片芯處方 ％(W/W)三唑侖0.83淀粉 50.67微晶纖維素42.5十二烷基硫酸鈉0.1交聯羧甲基纖維素鈉4.34％聚維酮 1.0硬脂酸鎂 0.6總量 100％制備工藝按上述處方比例，將三唑侖與微晶纖維素、十二烷基硫酸鈉置混合器內，干混合8分鐘，再將淀粉，交聯羧甲基纖維素鈉置混合器內，干混合15分鐘，將粘合劑加至混合物中，制成軟材，過篩制成大小均勻的顆粒，放入烘箱內55℃干燥2小時，加硬脂酸鎂混合6分鐘，壓成片芯。
包衣處方 ％(W/V)Eudragit S100 5.8Eudragit RL100 1.7蓖麻油 1.8檸檬酸三乙酯 1.295％乙醇加至 100％制備工藝按上述處方比例，將上述幾種輔料先分散于乙醇中形成均勻物，在包衣鍋中，用此混懸液對500g三唑侖片芯噴霧包衣，包至衣層增重為4.2％。
實施例5測試儀器AGILENT1100液相色譜議，美國惠普公司。
對6名健康志愿者單劑量交叉口服地西泮脈沖片和市售普通片，采用反相HPLC方法測定血漿中地西泮濃度。測試方法參見《中國藥學雜志》1996，3(18)507和《中國臨床藥學雜志》1999，8(1)43～44。
6名健康志愿者隨機發(fā)給地西泮脈沖片(1日一次，5mg/次)，市售地西泮普通片(1日一次，2×2.5mg/次)，每3人一組，交叉服藥，每次服藥后在多個時間間隔點測定血藥濃度。參見附圖地西泮脈沖片與普通片體內血藥濃度曲線(n＝6)。
HPLC數據表明服用地西泮脈沖片的患者體內血藥濃度有一明顯滯后峰，滯后時間大約為5～7小時，具有較明顯的延釋脈沖作用，如睡前服用，適用于在凌晨3～4點早醒病人，也可以通過調節(jié)睡前不同服藥時間，適用于不同時段早醒病人。
權利要求
1.一種治療早醒的脈沖片，其含苯二氮卓類藥物化合物地西泮、艾司唑侖或三唑侖，其特征在于片芯基本上由苯二氮卓類化合物與表面活性劑十二烷基硫酸鈉、崩解劑、填充劑組成；外包脈沖衣層由丙烯酸樹脂聚合物、乙基纖維素或甲基丙烯酸三甲銨乙酯-丙烯酸酯共聚物與增塑劑組成。
2.根據權利要求1所述治療早醒的脈沖片，其特征在于片芯中，崩解劑有羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮和/或淀粉甘醇酯鈉，填充劑為淀粉、乳糖、微晶纖維素和/或預凝膠淀粉；外包脈沖衣層中，丙烯酸樹脂類聚合物為腸溶型II號丙烯酸樹脂、腸溶型III號丙烯酸樹脂、羥丙甲纖維素酞酸酯和/或羥丙甲纖維素琥珀酸酯，增塑劑為丙二醇、聚乙二醇、蓖麻油、鯨蠟醇、吐溫-80、鄰苯二甲酸二乙酯和/或檸檬酸三乙酯。
3.根據權利要求1所述治療早醒的脈沖片，其特征在于片芯中，苯二氮卓類化合物與表面活性劑十二烷基硫酸鈉、崩解劑、填充劑，按重量計，比例為1∶0.1～0.3∶1.0～5.5∶16～113；外包脈沖衣層中，丙烯酸樹脂聚合物、乙基纖維素或甲基丙烯酸三甲銨乙酯-丙烯酸酯共聚物與增塑劑的重量比為1∶0.2～0.3∶0.4～1.0。
4.根據權利要求1～3之一治療早醒的脈沖片，片芯中可以加入聚維酮和/或羥丙甲纖維素作為粘合劑；也可以加入滑石粉、微粉硅膠和/或硬脂酸鎂作為潤滑劑。
5.根據權利要求1至3之一所述治療早醒的脈沖片，其特征在于按重量比片芯為地西泮1∶十二烷基硫酸鈉0.3∶乳糖和/或預凝膠淀粉12～17∶羧甲基淀粉鈉0.7～1.5；外包脈沖衣層中，腸溶II號丙烯酸樹脂1∶乙基纖維素0.2～0.3∶丙二醇和/或鄰苯二甲酸二乙酯0.4～0.7。
6.根據權利要求1至3之一所述治療早醒的脈沖片，其特征在于按重量比片芯為艾司唑侖1∶十二烷基硫酸鈉0.3∶微晶纖維素和/或預凝膠淀粉36～45∶羧甲基淀粉鈉1.0～3.0；外包脈沖衣層中，腸溶型II號丙烯酸樹脂1∶乙基纖維素0.2～0.3∶吐溫-80和/或檸檬酸三乙酯0.4～0.5。
7.根據權利要求1至3之一所述治療早醒的脈沖片，其特征在于按重量比片芯為三唑侖1∶十二烷基硫酸鈉0.1∶淀粉和/或微晶纖維素112-113∶交聯羧甲基纖維素鈉3.6～5.5；外包脈沖衣層中，EudragitS100 1∶EudragitRL1000.2～0.3∶蓖麻油和/或檸檬酸三乙酯0.5～0.6。
8.一種治療早醒的脈沖片制備方法，其特征在于1)由苯二氮卓類化合物與表面活性劑十二烷基硫酸鈉與崩解劑、填充劑混合，壓制成片芯；2)由丙烯酸樹脂聚合物、乙基纖維素或甲基丙烯酸三甲銨乙酯-丙烯酸酯共聚物與增塑劑分散于乙醇中，組成混懸液；3)用混懸液2)對片芯1)包衣。
9.根據權利要求7所述脈沖片制備方法，其特征在于1)片芯的制備，由苯二氮卓類化合物與表面活性劑十二烷基硫酸鈉干混合后，加入的崩解劑為羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮和/或淀粉甘醇酯鈉；加入的填充劑為淀粉、乳糖、微晶纖維素和/或預凝膠淀粉；壓制成片芯；2)脈沖包衣混懸液的制備，丙烯酸樹脂類聚合物為腸溶型II號丙烯酸樹脂、腸溶型III號丙烯酸樹脂、羥丙甲纖維素酞酸酯和/或羥丙甲纖維素琥珀酸酯；疏水性乙基纖維素或甲基丙烯酸三甲銨乙酯-丙烯酸酯共聚物；增塑劑為丙二醇、聚乙二醇、蓖麻油、鯨蠟醇、吐溫-80、鄰苯二甲酸二乙酯和/或檸檬酸三乙酯；分散于95％乙醇中。3)用混懸液2)對片芯1)包衣。
10.根據權利要求7或8所述脈沖片的制備方法，其特征在于片芯中，苯二氮卓類化合物與表面活性劑十二烷基硫酸鈉、崩解劑、填充劑的重量比為1∶0.1～0.3∶1.0～5.5∶16～113；外包脈沖衣層中，丙烯酸樹脂聚合物、乙基纖維素或甲基丙烯酸三甲銨乙酯-丙烯酸酯共聚物、增塑劑與95％乙醇的重量/體積比為1∶0.2～0.3∶0.4～1.0∶10.0～20.0；片芯中可以按常規(guī)加入適量聚維酮和/或羥丙甲纖維素作為粘合劑；也可以加入適量滑石粉、微粉硅膠和/或硬脂酸鎂作為潤滑劑；可制粒后壓片，片芯濕粒干燥溫度為50～60℃，干燥時間為1～3小時。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療早醒病人的包括地西泮、艾司唑侖、三唑侖的苯二氮卓類藥物脈沖釋藥系統及其制備方法,本制劑由主藥與表面活性劑十二烷基硫酸鈉及其它輔料混合制成片芯,用丙烯酸樹脂聚合物、疏水性聚合物及增塑劑混懸于乙醇中包衣,制劑生物利用度好,沒有嗜睡感副作用,制備方法重現性好,能夠確保藥物劑量準確,且工藝簡單,生產成本低,有利于工業(yè)化生產。
文檔編號A61K31/551GK1389208SQ0213793
公開日2003年1月8日 申請日期2002年7月11日 優(yōu)先權日2002年7月11日
發(fā)明者王廣基, 李娟 申請人:中國藥科大學