本發(fā)明是涉及一種核苷類似物的制備方法，具體說，是涉及一種用于制備拉米夫定或恩曲他濱的核苷類似物中間體的制備方法，屬于有機化學
技術領域：
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背景技術：
：拉米夫定(Lamivudine)是葛蘭素公司開發(fā)的核苷類逆轉錄酶抑制劑，可以抑制人免疫缺陷病毒(HIV)和乙型肝炎病毒(HBV)的復制，其化學名為：(2R-順式)-4-氨基-1-(2-羥甲基-1,3-氧硫雜環(huán)戊-5-基)-1H-嘧啶-2-酮，具有如下化學結構式：恩曲他濱是由Triangle公司研制的核苷類抗病毒藥，與拉米夫定結構相似，其化學結構式如下所示：文獻報道制備拉米夫定或恩曲他濱的方法有很多種，但目前工業(yè)化生產(chǎn)路線中均涉及如下反應：當式中的R為氫時，為拉米夫定中間體(記為CME)；當式中的R為氟時，為恩曲他濱中 間體(記為FCME)。由于其中的由式II化合物到式III化合物的氯代反應，目前使用的氯化試劑是氯化亞砜，因此該步反應會產(chǎn)生大量的二氧化硫，而二氧化硫會嚴重腐蝕生產(chǎn)設備，并且二氧化硫廢氣非常不環(huán)保，環(huán)境污染嚴重，同時也嚴重影響操作工人的健康。中國專利文獻CN101362752報道采用三光氣替代氯化亞砜以避免上述缺陷問題，雖然三光氣定量反應后產(chǎn)生的廢氣不會污染環(huán)境，但三光氣本身有著與光氣類似的氣味，人久聞后會惡心難受，且雖然三光氣在常溫、密閉環(huán)境中是安全的，但其對濕度和高溫敏感，在環(huán)境濕度大、溫度高時均容易分解，而分解產(chǎn)生的光氣是劇毒的。綜上所述，目前的制備式III化合物的氯代反應技術非常不適合工業(yè)化，因此，本領域急需尋找一種對工人的健康影響小、且對環(huán)境污染小、制備成本低的制備式III化合物的氯代反應技術，以滿足用于制備拉米夫定或恩曲他濱的核苷類似物中間體的工業(yè)制備要求。技術實現(xiàn)要素：針對現(xiàn)有技術存在的上述問題和需求，本發(fā)明旨在提供一種核苷類似物的制備方法，通過提供一種對工人的健康影響小、且對環(huán)境污染小、制備成本低的制備式III化合物的氯代反應工藝，以滿足用于制備拉米夫定或恩曲他濱的核苷類似物中間體的工業(yè)制備要求。為實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術方案如下：一種核苷類似物的制備方法，包括如下反應：式中的R為氫或氟；其特征在于：式III化合物的制備采用式II化合物與草酰氯進行氯代反應。作為優(yōu)選方案，所述的氯代反應是在二氯甲烷與N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的混合溶劑中及甲基磺酸的存在下進行。作為進一步優(yōu)選方案，所述的氯代反應包括如下操作：將式II化合物、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)及甲基磺酸加入反應器中，攪拌下降溫至5～10℃，保溫滴加草酰氯，滴畢，保溫在10～15℃下攪拌反應。作為進一步優(yōu)選方案，式II化合物與草酰氯的摩爾比為1：(0.5～2.0)。作為優(yōu)選方案，氯代反應結束，常壓蒸餾反應液至原體積的1/4～1/2后，再與硅烷化保護的胞嘧啶進行反應，制備式I化合物。與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明具有如下顯著性進步：1、本發(fā)明采用草酰氯為氯化試劑，避免了現(xiàn)有技術所采用的氯化亞砜和三光氣所存在的缺陷問題，具有低毒環(huán)保優(yōu)點，產(chǎn)生的廢氣(為二氧化碳)對環(huán)境和操作人員均無毒害，符合現(xiàn)代環(huán)保生產(chǎn)的要求。2、尤其是，通過本發(fā)明方法可制得對映選擇性高，化學純度達到99％以上，甚至可達到99.5％以上，且摩爾收率可高達85％以上的用于制備拉米夫定或恩曲他濱的核苷類似物中間體，對于拉米夫定或恩曲他濱的工業(yè)化具有顯著性價值。具體實施方式下面結合實施例對本發(fā)明做進一步詳細、完整地說明。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規(guī)條件，或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則百分比和份數(shù)按重量計算。本發(fā)明所用原料或試劑，若無特別說明均市購得到。實施例中所用的原料HME(即：式II化合物)是按照WO9529174所公開的方法制備得到。實施例1將300.0gHME、3000mL二氯甲烷、85mLDMF及0.7mL甲基磺酸加入反應瓶中，攪拌下降溫至8℃，滴加入45.0mL(0.5當量)草酰氯，滴畢，保溫在10～15℃下攪拌反應；反應完畢(約1.5小時)，常壓蒸餾反應液至原體積的1/3(約蒸出2.1L溶劑)，殘留物(氯化產(chǎn)物)用300mL二氯甲烷稀釋后備用。向另一反應瓶中投入115.5g胞嘧啶、0.7mL甲基磺酸、242.0mL六甲基二硅氮烷及290mL甲苯，加熱至回流；待固體全部溶解后，降溫至25℃，然后加入145mL三乙胺，再升溫至60℃，滴加入上述氯化產(chǎn)物的二氯甲烷溶液，滴畢，升溫至回流，反應4小時后取樣經(jīng)高效液相色譜檢測分析得其中的非對映體為3.5％(相對CME)；冷卻至30～35℃，滴加入三乙胺(73mL)與水(1200mL)的混合溶液，然后再加入1200mL正己烷，冷卻至25℃，過濾，干燥，即得到337.0g白色固體CME，摩爾收率為85％，HPLC純度為99.6％。實施例2～4按照實施例1的方法，不同點在于，用表1所述的條件進行實驗。其中，草酰氯的用量以相對1摩爾的HME來計量。表1R草酰氯的用量摩爾收率HPLC純度非對映體含量產(chǎn)物實施例2H1.0當量88％99.6％3.2％CME實施例3H1.5當量90％99.7％2.9％CME實施例4F1.1當量87％99.5％3.2％FCME對比例：CME的制備(以氯化亞砜作氯化試劑)將30.0gHME、300mL二氯甲烷、9mLDMF及0.2mL甲基磺酸加入反應瓶中，攪拌下降溫至8℃，滴加入8.0mL二氯亞砜，滴畢，保溫在10～15℃下攪拌反應；反應完畢(約1.5小時)，常壓蒸餾反應液至原體積的1/3(約蒸出210mL溶劑)，殘留物(氯化產(chǎn)物)用30mL二氯甲烷稀釋后備用。向另一反應瓶中投入11.5g胞嘧啶、0.2mL甲基磺酸、24.5mL六甲基二硅氮烷及30mL甲苯，加熱至回流；待固體全部溶解后，降溫至25℃，然后加入15mL三乙胺，再升溫至60℃，滴加入上述氯化產(chǎn)物的二氯甲烷溶液，滴畢，升溫至回流，反應4小時后取樣經(jīng)高效液相色譜檢測分析得其中的非對映體為10.0％(相對CME)；冷卻至30～35℃，滴加入三乙胺(10mL)與水(150mL)的混合溶液，然后再加入150mL正己烷，冷卻至20℃，過濾，干燥，得到27.7g灰白色固體CME，摩爾收率為70％，HPLC純度為99.0％。綜上實驗結果可見：通過本發(fā)明方法可制得對映選擇性高，化學純度達到99％以上，甚至可達到99.5％以上，且摩爾收率可高達85％以上的用于制備拉米夫定或恩曲他濱的核苷類似物中間體，對于拉米夫定或恩曲他濱的工業(yè)化具有顯著性價值，相對于現(xiàn)有技術具有顯著性進步。最后有必要在此說明的是：以上實施例只用于對本發(fā)明的技術方案作進一步詳細地說明，不能理解為對本發(fā)明保護范圍的限制，本領域的技術人員根據(jù)本發(fā)明的上述內容作出的一些非本質的改進和調整均屬于本發(fā)明的保護范圍。當前第1頁1 2 3