本發(fā)明屬于富馬酸沃諾拉贊合成領(lǐng)域，特別涉及一種富馬酸沃諾拉贊中間體、其制備方法和制備富馬酸沃諾拉贊的方法。
背景技術(shù)：
富馬酸沃諾拉贊(TAK-438，Vonoprazan fumarate)是一種屬于鉀離子(K+)競(jìng)爭(zhēng)性酸阻滯劑的新一類胃酸分泌抑制劑，能夠在胃壁細(xì)胞胃酸分泌的最后一步中，通過抑制K對(duì)H-K-ATP酶(質(zhì)子泵)的結(jié)合作用，提前終止胃酸的分泌，具有強(qiáng)勁、持久的抑制胃酸分泌作用。臨床上用于治療十二指腸潰瘍、胃潰瘍和反流性食管炎，低劑量阿司匹林引起的胃潰瘍或復(fù)發(fā)性十二指腸潰瘍；根除幽門螺桿菌，輔助治療以下疾病：胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃MALT淋巴瘤、特發(fā)性血小板減少性紫癜、早期胃癌、幽門螺旋桿菌感染性胃炎。其化學(xué)名為5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺?；?-1H-吡咯-3-甲胺富馬酸鹽(1:1)，其結(jié)構(gòu)式如下：
目前報(bào)道的富馬酸沃諾拉贊的合成路線有以下幾條：
專利CN200680040789.7報(bào)道的合成路線反應(yīng)式如下：
該路線操作繁瑣，需要低溫反應(yīng)(-78℃)，且第四步鈀碳還原收率較低(18％)，醇氧化成醛還用到昂貴的催化劑四正丁基過氧化釕，且反應(yīng)也不易控制，多步采用過柱提純，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
專利CN201080018114.9報(bào)道的合成路線反應(yīng)式如下：
該路線較長(zhǎng)，操作繁瑣，且用到兩步催化加氫反應(yīng)，并且收率低，不利于工業(yè)化安全生產(chǎn)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供一種富馬酸沃諾拉贊中間體、其制備方法和其用于制備富馬酸沃諾拉贊中間體的方法，該工藝路線簡(jiǎn)單易行，反應(yīng)條件溫和，適合大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。
本發(fā)明具體技術(shù)方案如下：
本發(fā)明提供一種富馬酸沃諾拉贊中間體，其結(jié)構(gòu)如下所示：
其中，R1為H或氧代；R2為H或吡啶-3-磺?；?；
當(dāng)R1為氧代，R2為H時(shí)，為富馬酸沃諾拉贊中間體Ⅱ；
當(dāng)R1為H，R2為H時(shí)，為富馬酸沃諾拉贊中間體Ⅲ；
當(dāng)R1為氧代，R2為吡啶-3-磺?；鶗r(shí)，為富馬酸沃諾拉贊中間體Ⅳ。
通過本發(fā)明提供的富馬酸沃諾拉贊中間體制備富馬酸沃諾拉贊條件溫和，收率高，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明進(jìn)一步還提供了富馬酸沃諾拉贊中間體的制備方法，具體方案如下。
一種富馬酸沃諾拉贊中間體Ⅱ的制備方法，該制備方法包括如下步驟：富馬酸沃諾拉贊中間體I在有機(jī)惰性溶劑中，在催化劑、有機(jī)酸和除水劑的作用下，通入氫氣，反應(yīng)制得富馬酸沃諾拉贊中間體Ⅱ；
優(yōu)選地，所述有機(jī)惰性溶劑為四氫呋喃；
優(yōu)選地，所述催化劑為鈀碳；
優(yōu)選地，所述有機(jī)酸為甲酸或乙酸；
優(yōu)選地，所述除水劑為分子篩、無水硫酸鎂、無水硫酸鈉等，優(yōu)選地，所述除水劑為無水硫酸鈉。
優(yōu)選地，上述反應(yīng)中鈀碳優(yōu)選鈀含量為5％的鈀碳，每1mol富馬酸沃諾拉贊中間體I所使用的鈀碳的量大約為0.001-10mol，優(yōu)選，0.01-5mol；每1g富馬酸沃諾拉贊中間體I所使用的有機(jī)惰性溶劑的量大約為1-1000mL，優(yōu)選，3-30mL；每1mol富馬酸沃諾拉贊中間體I所使用的有機(jī)酸的量大約為0.01-100mol，優(yōu)選，0.1-50mol；每1mol富馬酸沃諾拉贊中間體I所使用的除水劑的量大約為0.01-100mol，優(yōu)選，0.1-50mol；上述反應(yīng)的氫氣壓力大約為0-10atm，優(yōu)選，1-3atm。上述反應(yīng)的溫度大約為-10-100℃，優(yōu)選，10-50℃；上述反應(yīng)的時(shí)間大約為0.5-24h，優(yōu)選，1-10h。
一種富馬酸沃諾拉贊中間體Ⅲ的制備方法，該制備方法包括如下步驟：在非質(zhì)子有機(jī)惰性溶劑中，富馬酸沃諾拉贊中間體Ⅱ在還原劑體系的作用下進(jìn)行還原反應(yīng)，制備富馬酸沃諾拉贊中間體Ⅲ；
優(yōu)選地，所述還原劑體系選自金屬硼氫化物還原劑、AlH3、LiAlH4乙硼烷、二異丁基氫化鋁、硼烷或有機(jī)硅還原劑；優(yōu)選地，所述還原劑體系為金屬硼氫化物還原劑，所述金屬硼氫化物還原劑選自金屬硼氫化物/碘、金屬硼氫化物/三氟化硼、金屬硼氫化物/三氟乙酸、金屬硼氫化物/三氟甲磺酸酐、金屬硼氫化物/三甲基氯硅烷或金屬硼氫化物/三氯氧磷；優(yōu)選地，所述還原劑體系為硼氫化鈉/三氟化硼或硼氫化鈉/碘；
優(yōu)選地，所述非質(zhì)子有機(jī)惰性溶劑選自醚類、醚類與醇類復(fù)合溶劑或二甲基亞砜，優(yōu)選地，所述非質(zhì)子有機(jī)惰性溶劑為四氫呋喃。
優(yōu)選地，上述反應(yīng)中，金屬硼氫化物還原劑體系中的兩種物質(zhì)的摩爾比可以為任意比；每1mol富馬酸沃諾拉贊中間體Ⅱ所使用的還原劑體系可提供氫的量大約為2.0-20mol，優(yōu)選，5.0-10mol，每1g富馬酸沃諾拉贊中間體Ⅱ所使用的溶非質(zhì)子有機(jī)惰性溶劑的量大約為1-100mL，優(yōu)選，3-50mL；上述反應(yīng)溫度大約為-50-100℃，優(yōu)選，-20-50℃；反應(yīng)時(shí)間大約為0.5-24h，優(yōu)選，1-10h。
一種富馬酸沃諾拉贊中間體Ⅳ的制備方法，該制備方法包括如下步驟：在有機(jī)惰性溶劑中，將富馬酸沃諾拉贊中間體Ⅱ與吡啶-3-磺酰氯在堿的催化下發(fā)生磺?；磻?yīng)，制得富馬酸沃諾拉贊中間體Ⅳ；
優(yōu)選地，所述有機(jī)惰性溶劑為四氫呋喃或乙腈；
優(yōu)選地，所述堿為氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、乙醇鈉、乙醇鉀、甲醇鈉、甲醇鉀、吡啶、二甲基吡啶、三乙胺、二異丙醇乙胺、4-N，N-二甲氨基吡啶；
優(yōu)選地，所述堿為氫化鈉或4-N，N-二甲基氨基吡啶。
優(yōu)選地，上述反應(yīng)中，每1mol富馬酸沃諾拉贊中間體Ⅱ所使用的吡啶-3-磺酰氯的量大約為1-10mol，優(yōu)選，1-5mol；每1g富馬酸沃諾拉贊中間體Ⅱ所使用的有機(jī)惰性溶劑的量大約為1-1000mL，優(yōu)選，3-50mL；每1mol富馬酸沃諾拉贊中間體Ⅱ所使用的堿的量大約為0.01-10mol，優(yōu)選，0.1-5mol；上述反應(yīng)的溫度大約為0-100℃，優(yōu)選，10-50℃；上述反應(yīng)時(shí)間大約為0.5-24h，優(yōu)選，1-8h。
進(jìn)一步的改進(jìn)，富馬酸沃諾拉贊中間體Ⅱ在制備富馬酸沃諾拉贊中間體Ⅳ的時(shí)候，可以在反應(yīng)中加入冠醚，該冠醚可以選擇15-冠-5-醚、18-冠-6-醚等等；每1mol富馬酸沃諾拉贊中間體Ⅱ所使用的冠醚的量大約為1-10mol，優(yōu)選，1-5mol。
一種富馬酸沃諾拉贊中間體Ⅴ的制備方法，該制備方法包括如下步驟：在有機(jī)惰性溶劑中，將富馬酸沃諾拉贊中間體Ⅲ與吡啶-3-磺酰氯在堿的催化下發(fā)生磺酰化反應(yīng)，制得富馬酸沃諾拉贊中間體Ⅴ；
優(yōu)選地，所述有機(jī)惰性溶劑為四氫呋喃或乙腈；
優(yōu)選地，所述堿為氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、乙醇鈉、乙醇鉀、甲醇鈉、甲醇鉀、吡啶、二甲基吡啶、三乙胺、二異丙醇乙胺、4-N，N-二甲氨基吡啶；
優(yōu)選地，所述堿為氫化鈉或4-N，N-二甲基氨基吡啶。
本發(fā)明另一方面提供的富馬酸沃諾拉贊中間體主要是在制備富馬酸沃諾拉贊中的應(yīng)用。
本發(fā)明另一方面還提供了通過富馬酸沃諾拉贊中間體制備富馬酸沃諾拉贊的方法，具體方案如下：
一種應(yīng)用富馬酸沃諾拉贊中間體Ⅳ制備富馬酸沃諾拉贊的方法，該方法包括如下步驟：在非質(zhì)子有機(jī)惰性溶劑中，富馬酸沃諾拉贊中間體Ⅳ在還原劑體系的作用下進(jìn)行還原反應(yīng)，成鹽制得富馬酸沃諾拉贊；
進(jìn)一步的改進(jìn)，所述還原劑體系選自金屬硼氫化物還原劑、乙硼烷、硼烷或有機(jī)硅還原劑；
優(yōu)選地，所述還原劑體系為金屬硼氫化物還原劑，所述金屬硼氫化物還原劑選自金屬硼氫化物/碘、金屬硼氫化物/三氟化硼、金屬硼氫化物/三氟乙酸、金屬硼氫化物/三氟甲磺酸酐、金屬硼氫化物/三甲基氯硅烷或金屬硼氫化物/三氯氧磷；
優(yōu)選地，所述還原劑體系為硼氫化鈉/三氟化硼或硼氫化鈉/碘。
進(jìn)一步的改進(jìn)，非質(zhì)子有機(jī)惰性溶劑選自醚類、醚類與醇類復(fù)合溶劑或二甲基亞砜，優(yōu)選地，所述非質(zhì)子有機(jī)惰性溶劑為四氫呋喃。
優(yōu)選地，上述反應(yīng)中，每1mol富馬酸沃諾拉贊中間體Ⅳ所使用的還原劑體系可提供氫的量大約為2.0-20mol，優(yōu)選，5.0-10mol；每1g富馬酸沃諾拉贊中間體Ⅳ所使用的非質(zhì)子有機(jī)惰性的量大約為1-100mL，優(yōu)選，大約3-50mL；上述反應(yīng)溫度大約為-50-100℃，優(yōu)選，大約-20-50℃；反應(yīng)時(shí)間大約為0.5-24h，優(yōu)選，1-10h。
進(jìn)一步的改進(jìn)，制備富馬酸沃諾拉贊的富馬酸沃諾拉贊中間體Ⅳ是通過如下方法制備得到的：在有機(jī)惰性溶劑中，將富馬酸沃諾拉贊中間體Ⅱ與吡啶-3-磺酰氯在堿的催化下發(fā)生磺酰化反應(yīng)，制得富馬酸沃諾拉贊中間體Ⅳ；
優(yōu)選地，所述有機(jī)惰性溶劑為四氫呋喃或乙腈；
優(yōu)選地，所述堿為氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、乙醇鈉、乙醇鉀、甲醇鈉、甲醇鉀、吡啶、二甲基吡啶、三乙胺、二異丙醇乙胺、4-N，N-二甲氨基吡啶；
優(yōu)選地，所述堿為氫化鈉或4-N，N-二甲基氨基吡啶。
進(jìn)一步的改進(jìn)，制備富馬酸沃諾拉贊中間體Ⅳ的富馬酸沃諾拉贊中間體Ⅱ是通過如下方法制備得到的：富馬酸沃諾拉贊中間體I在有機(jī)惰性溶劑中，在催化劑、有機(jī)酸和除水劑的作用下，通入氫氣，反應(yīng)制得富馬酸沃諾拉贊中間體Ⅱ；
優(yōu)選地，所述有機(jī)惰性溶劑為四氫呋喃；
優(yōu)選地，所述催化劑為鈀碳；
優(yōu)選地，所述有機(jī)酸為甲酸或乙酸；
優(yōu)選地，所述除水劑為分子篩、無水硫酸鎂、無水硫酸鈉等，優(yōu)選地，所述除水劑為無水硫酸鈉。
一種應(yīng)用富馬酸沃諾拉贊中間體Ⅲ制備富馬酸沃諾拉贊的方法，該方法包括如下步驟：在有機(jī)惰性溶劑中，將富馬酸沃諾拉贊中間體Ⅲ與吡啶-3-磺酰氯在堿的催化下發(fā)生磺?；磻?yīng)，成鹽制得富馬酸沃諾拉贊；
優(yōu)選地，所述有機(jī)惰性溶劑為四氫呋喃或乙腈；
優(yōu)選地，所述堿為氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、乙醇鈉、乙醇鉀、甲醇鈉、甲醇鉀、吡啶、二甲基吡啶、三乙胺、二異丙醇乙胺、4-N,N-二甲氨基吡啶；
優(yōu)選地，所述堿為二異丙基乙胺或4-N,N-二甲基氨基吡啶。
優(yōu)選地，上述反應(yīng)中，每1mol富馬酸沃諾拉贊中間體Ⅲ所使用的吡啶-3-磺酰氯的量大約為1-10mol，優(yōu)選，1-5mol；每1g富馬酸沃諾拉贊中間體Ⅲ所使用的有機(jī)惰性溶劑的量大約為1-1000mL，優(yōu)選，3-50mL；每1mol富馬酸沃諾拉贊中間體Ⅲ所使用的堿的量大約為0.01-10mol，優(yōu)選，0.1-5mol；上述反應(yīng)的溫度大約為0-100℃，優(yōu)選，10-50℃；上述反應(yīng)時(shí)間大約為0.5-24h，優(yōu)選，1-8h。
進(jìn)一步的改進(jìn)，富馬酸沃諾拉贊中間體Ⅲ在制備富馬酸沃諾拉贊的時(shí)候，可以在反應(yīng)中加入冠醚，該冠醚可以選擇15-冠-5-醚、18-冠-6-醚等等；每1mol富馬酸沃諾拉贊中間體Ⅱ所使用的冠醚的量大約為1-10mol，優(yōu)選，1-5mol。
利用本發(fā)明提供的富馬酸沃諾拉贊中間體制備富馬酸沃諾拉贊的總工藝路線如下：
本發(fā)明利用富馬酸沃諾拉贊中間體制備富馬酸沃諾拉贊的方法，與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下有益效果：該工藝路線反應(yīng)步驟短，原材料易獲得，反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)單易行，經(jīng)濟(jì)環(huán)保，總收率明顯提高，適宜于大規(guī)模生產(chǎn)。
具體實(shí)施方式
參考例1N-甲基-2-氰基-4-(2-氟苯基)-4-氧代丁酰胺(富馬酸沃諾拉贊中間體I)
其結(jié)構(gòu)如下所示：
富馬酸沃諾拉贊中間體I是通過如下方法制備得到的：
在干燥的2000mL三口瓶中加入鄰氟苯乙酮95g、乙酸乙酯500mL，攪拌下25℃緩慢滴加溴素120g與乙酸乙酯300mL混合液，控制在1h滴加完，溫度不超過35℃；滴加完，25℃保溫1.5h，再滴加3％無水亞硫酸鈉溶液；加完以后25℃再保溫1.5h；用碳酸氫鈉調(diào)PH＝7然后分層，有機(jī)相用飽和鹽水洗滌2次，每次100mL；得2-溴-1-(2-氟苯基)乙酮乙酸乙酯溶液；
將以上得到的2-溴-1-(2-氟苯基)乙酮乙酸乙酯溶液冷卻5℃以下，加入N-甲基-2-氰基乙酰胺50g，攪拌，在10℃以下滴加N，N-二異丙基乙胺100g，滴加完5-10℃反應(yīng)2.5h，加1N鹽酸調(diào)PH＝4-5，開始減壓蒸餾，外溫35℃，蒸到無餾分流出為止，再補(bǔ)加甲醇150mL減壓蒸干；殘留物加甲醇200mL和水40mL，攪拌升溫55℃、攪拌1h，自然降溫至25℃左右，再繼續(xù)降溫至0-5℃攪拌1h，過濾，用甲醇和水混合液洗滌，鼓風(fēng)干燥，得富馬酸沃諾拉贊中間體I約100g。
實(shí)施例1N-甲基-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(富馬酸沃諾拉贊中間體Ⅱ)
其結(jié)構(gòu)如下所示：
該富馬酸沃諾拉贊中間體Ⅱ的制備方法如下：
在干燥的10L三口瓶中依次加入10g富馬酸沃諾拉贊中間體I、300mL四氫呋喃、攪拌下加入1g含量5％的鈀碳，再加入300mL冰乙酸和2g無水硫酸鈉；先用氮?dú)膺B續(xù)置換3次，然后再用氫氣連續(xù)置換3次，開始計(jì)時(shí)加氫氣，反應(yīng)溫度為20-35℃；檢測(cè)反應(yīng)完畢后，再用氮?dú)庵脫Q氫氣4次，然后過濾，濾液降溫10℃以下，滴加150mL水，過濾，收集濾餅，干燥，得富馬酸沃諾拉贊中間體Ⅱ7.2g，收率：77.3％；1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)δ(ppm)：2.81(s，3H)，6.38-7.06(s，2H)，7.10-7.63(m，4H)，7.89(m，1H)，1H未檢出。
實(shí)施例2N-甲基-1-[5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲胺(富馬酸沃諾拉贊中間體Ⅲ)
其結(jié)構(gòu)如下所示：
該富馬酸沃諾拉贊中間體Ⅲ的制備方法如下：
把43g碘溶于70mL四氫呋喃配成溶液；將110mL四氫呋喃、22.5g富馬酸沃諾拉贊中間體Ⅱ加入到反應(yīng)瓶中，通氮?dú)庵脫Q，攪拌，降溫；分批加入14g硼氫化鈉，控制溫度為-5-15℃，滴加碘的四氫呋喃溶液，控制體系溫度-5-15℃，滴加完畢后，升溫至15-25℃，攪拌1-1.5h；升溫至55-65℃保溫反應(yīng)，反應(yīng)3h，降溫至-5-5℃，滴加4N鹽酸50mL淬滅反應(yīng)，控制溫度-5-20℃；將體系溫度升至35-45℃攪拌0.5-1h；35-45℃減壓濃縮四氫呋喃得濃縮物；向濃縮物中加入100mL純化水、100mL乙酸乙酯，控制溫度10-20℃，滴加30％氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)pH為11-12，分出有機(jī)相，水相用50mL乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯層，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，抽濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，濾液在45-50℃減壓濃縮得17.5g油狀物，收率83.2％。
實(shí)施例3N-甲基-5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(富馬酸沃諾拉贊中間體Ⅳ)
其結(jié)構(gòu)如下所示：
該富馬酸沃諾拉贊中間體Ⅳ的制備方法如下：
在干燥的1L三口瓶中分別加入10g富馬酸沃諾拉贊中間體Ⅱ、350mL四氫呋喃，攪拌降溫10℃以下，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入6.5g氫化鈉，然后再加入25g15-冠醚-5，攪拌降溫10℃以下，滴加含3-吡啶磺酰氯18g的四氫呋喃溶液100mL，滴完后控溫5-10℃反應(yīng)2h，升溫至20-25℃保溫30min，氮?dú)獗Ｗo(hù)下先滴加水淬滅，當(dāng)沒有氣泡生成時(shí)倒入300mL水，攪拌10min，用1N鹽酸調(diào)PH＝4，10℃以下攪拌至固化，抽濾，用乙腈水混合液(1:1)淋洗，抽干，50℃減壓干燥，得淺黃至紅色固體粉末11g，收率66.7％；
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)δ(ppm)：2.92(s，3H)，6.65-7.24(s，2H)，7.03-7.15(m，3H)，7.28-7.40(m，1H)，7.54-7.61(m，1H)，7.76-7.82(m，1H)，8.36-8.43(m，1H)，8.60-8.62(m，1H)，1H未檢出。
實(shí)施例4N-甲基-1-(5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺?；?-1H-吡咯-3-基)-N-甲胺(富馬酸沃諾拉贊中間體Ⅴ)
其結(jié)構(gòu)如下所示：
該富馬酸沃諾拉贊中間體Ⅴ的制備方法如下：
在干燥的1L三口瓶中分別加入10g富馬酸沃諾拉贊中間體Ⅲ、350mL四氫呋喃，攪拌降溫10℃以下，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入6.5g氫化鈉，然后再加入25g15-冠醚-5，攪拌降溫10℃以下，滴加含3-吡啶磺酰氯18g的四氫呋喃溶液100mL，滴完后控溫5-10℃反應(yīng)2h，升溫至20-25℃保溫30min，氮?dú)獗Ｗo(hù)下先滴加水淬滅，當(dāng)沒有氣泡生成倒入300mL水，攪拌10min，用1N鹽酸調(diào)PH＝4，10℃以下攪拌至固化，抽濾，用乙腈水混合液(1:1)淋洗，抽干，50℃減壓干燥，得黃色固體粉末11.1g，收率65.8％。
實(shí)施例5富馬酸沃諾拉贊的制備
500L反應(yīng)瓶中依次加入30g富馬酸沃諾拉贊中間體Ⅳ、11.5g硼氫化鈉和120mL四氫呋喃，室溫下攪拌滴加57g三氟化硼四氫呋喃絡(luò)合物溶液，滴畢控溫50±5℃反應(yīng)，約2h后TLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)程，直至原料斑點(diǎn)消失，反應(yīng)畢，將反應(yīng)液加至200L水中，然后緩慢加入200mL濃鹽酸，加畢，控溫50±5℃反應(yīng)約2h，直至絡(luò)合物酸解完全，控溫50℃以下減壓蒸除四氫呋喃，將殘余物轉(zhuǎn)入2000mL反應(yīng)瓶中，依次加入250mL乙酸乙酯、250mL水，降溫并控制溫度在10℃以下滴加約40％NaOH溶液，至pH＝9～10，控溫5±5℃攪拌反應(yīng)30min，靜置分液，收集乙酸乙酯層，水層用200mL×2次乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯層，用50mL×3次10％氯化鈉水溶液洗滌，再用200mL水洗滌一次，乙酸乙酯層減壓蒸餾，殘液內(nèi)剩余約50mL時(shí)停止，升溫至50℃溶清，快速加入含9.5g富馬酸的二甲基甲酰胺溶液，攪拌下45-50℃保溫10min，自然降溫至15℃，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，50-60℃鼓風(fēng)干燥，得類白色固體粉末約30.8g，收率80％，熔點(diǎn)：203-204℃(熔融時(shí)分解)；
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)δ(ppm)：2.45(s，3H)，3.89(s，2H)，6.48(s，2H)，6.50(d，1H)，7.08-7.12(m，1H)，7.20-7.25(m，2H)，7.50-7.55(dd，1H)，7.60-7.63(dd，1H)，7.76(d，1H)，7.87-7.90(dd，1H)，8.56-8.60(d，1H)，8.87-8.89(dd，1H)，10.86-10.89(s，2H)，1H未檢出。
實(shí)施例6富馬酸沃諾拉贊的制備
把43g碘溶于70mL四氫呋喃配成溶液；將110mL四氫呋喃、22.5g富馬酸沃諾拉贊中間體Ⅱ加入到反應(yīng)瓶中，通氮?dú)庵脫Q，攪拌，降溫；分批加入14g硼氫化鈉，控制溫度為-5-15℃，滴加碘的四氫呋喃溶液，控制體系溫度-5-15℃，滴加完畢后，升溫至15-25℃，攪拌1-1.5h；升溫至55-65℃保溫反應(yīng)，反應(yīng)3h，降溫至-5-5℃，滴加4N鹽酸50mL淬滅反應(yīng)，控制溫度-5-20℃；將體系溫度升至35-45℃攪拌0.5-1h；35-45℃減壓濃縮四氫呋喃得濃縮物；向濃縮物中加入100mL純化水、100mL乙酸乙酯，控制溫度10-20℃，滴加30％氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)pH為11-12，分出有機(jī)相，水相用50mL乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯層，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，抽濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，濾液在45-50℃減壓濃縮至殘液內(nèi)剩余約50mL時(shí)停止，升溫至50℃溶清，快速加入含9.5g富馬酸的二甲基甲酰胺溶液，攪拌下45-50℃保溫10min，自然降溫至15℃，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，50-60℃鼓風(fēng)干燥，得類白色固體粉末28.1g，收率73.0％。
實(shí)施例7富馬酸沃諾拉贊的制備
在干燥的10L三口瓶中依次加入23.4g富馬酸沃諾拉贊中間體I、468mL四氫呋喃、攪拌下加入0.59g含量5％的鈀碳，再加入13.2g冰乙酸和9.94g無水硫酸鎂；先用氮?dú)膺B續(xù)置換3次，然后再用氫氣連續(xù)置換3次，開始計(jì)時(shí)加氫氣，反應(yīng)溫度為25℃；檢測(cè)反應(yīng)完畢后，再用氮?dú)庵脫Q氫氣4次，然后過濾，濾液降溫10℃以下，滴加150mL水，過濾，收集濾餅，干燥，得富馬酸沃諾拉贊中間體Ⅱ7.4g，收率：79.6％；
在干燥的1L三口瓶中分別加入21.8g富馬酸沃諾拉贊中間體Ⅱ、436mL乙腈，攪拌降溫10℃以下，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入18.9g4-N，N-二甲基氨基吡啶，然后再加入36g15-冠醚-5，攪拌降溫10℃以下，滴加含3-吡啶磺酰氯38.9g的四氫呋喃溶液100mL，滴完后控溫5-10℃反應(yīng)2h，升溫至20-25℃保溫30min，氮?dú)獗Ｗo(hù)下先滴加水淬滅，當(dāng)沒有氣泡生成時(shí)倒入300mL水，攪拌10min，用1N鹽酸調(diào)PH＝4，10℃以下攪拌至固化，抽濾，用乙腈水混合液(1:1)淋洗，抽干，50℃減壓干燥，得富馬酸沃諾拉贊中間體Ⅳ，淺黃至紅色固體粉末11.4g，收率69％；
500L反應(yīng)瓶中依次加入35.9g富馬酸沃諾拉贊中間體Ⅳ、10.8g硼氫化鈉和718mL四氫呋喃，室溫下攪拌滴加68g三氟化硼四氫呋喃絡(luò)合物溶液，滴畢控溫50±5℃反應(yīng)，約2h后TLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)程，直至原料斑點(diǎn)消失，反應(yīng)畢，將反應(yīng)液加至200L水中，然后緩慢加入200mL濃鹽酸，加畢，控溫50±5℃反應(yīng)約2h，直至絡(luò)合物酸解完全，控溫50℃以下減壓蒸除四氫呋喃，將殘余物轉(zhuǎn)入2000mL反應(yīng)瓶中，依次加入250mL乙酸乙酯、250mL水，降溫并控制溫度在10℃以下滴加約40％NaOH溶液，至pH＝9～10，控溫5±5℃攪拌反應(yīng)30min，靜置分液，收集乙酸乙酯層，水層用200mL×2次乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯層，用50mL×3次10％氯化鈉水溶液洗滌，再用200mL水洗滌一次，乙酸乙酯層減壓蒸餾，殘液內(nèi)剩余約50mL時(shí)停止，升溫至50℃溶清，快速加入含29g富馬酸的二甲基甲酰胺溶液，攪拌下45-50℃保溫10min，自然降溫至15℃，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，50-60℃鼓風(fēng)干燥，得類白色固體粉末31.7g，收率82.3％，總收率45.2％，富馬酸沃諾拉贊純度99.3％。
各實(shí)驗(yàn)步驟對(duì)富馬酸沃諾拉贊中間體及富馬酸沃諾拉贊收率的考察
試驗(yàn)例1
考察不同的有機(jī)惰性溶劑、催化劑、有機(jī)酸和除水劑等對(duì)富馬酸沃諾拉贊中間體Ⅱ收率的影響，其余的制備方法同實(shí)施例1，考察結(jié)果如表1所示。
表1不同反應(yīng)因素對(duì)富馬酸沃諾拉贊中間體Ⅱ收率的影響結(jié)果
從表1中可以看出，本發(fā)明選擇不同的有機(jī)惰性溶劑、不同的有機(jī)酸、鈀碳的含量及除水劑對(duì)富馬酸沃諾拉贊中間體Ⅱ的收率具有顯著影響，當(dāng)影響有機(jī)惰性溶劑為四氫呋喃、催化劑為含量5％的鈀碳、有機(jī)酸為冰乙酸并且除水劑選擇無水硫酸鈉時(shí)，制備富馬酸沃諾拉贊中間體Ⅱ的收率可達(dá)到77％以上。
試驗(yàn)例2
考察不同的有機(jī)惰性溶劑、堿及反應(yīng)條件等對(duì)富馬酸沃諾拉贊中間體Ⅳ收率的影響，其余的制備方法同實(shí)施例3，考察結(jié)果如表2所示。
表2不同反應(yīng)因素對(duì)富馬酸沃諾拉贊中間體Ⅳ收率的影響結(jié)果
從表2中可以看出，本發(fā)明選擇不同的有機(jī)惰性溶劑、不同的堿、吡啶-3-磺酰氯的用量對(duì)富馬酸沃諾拉贊中間體Ⅳ的收率具有顯著影響。
試驗(yàn)例3
考察不同的非質(zhì)子有機(jī)惰性溶劑、還原劑體系及反應(yīng)條件等對(duì)富馬酸沃諾拉贊收率的影響，其余的制備方法同實(shí)施例5，考察結(jié)果如表3所示。
表3不同反應(yīng)因素對(duì)富馬酸沃諾拉贊收率的影響結(jié)果
從表3中可以看出，本發(fā)明選擇不同的非質(zhì)子有機(jī)惰性溶劑、不同的還原劑體系對(duì)富馬酸沃諾拉贊的收率具有顯著影響。