本發(fā)明屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸異丙酯的新合成方法。

背景技術(shù)：

苯磺貝他斯汀，其化學(xué)名稱為(+)-(S)-4-{4-[(4-氯苯基)(2-吡啶)甲氧基]哌啶}丁酸苯磺酸鹽，分子式為C₂₁H₂₅ClN₂O₃·C₆H₆O₃S，其結(jié)構(gòu)式如式Ⅰ所示，苯磺貝他斯汀是第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺類藥物，是由宇部興產(chǎn)研發(fā)和田邊三菱制藥株式會社共同開發(fā)，2000年首次在日本上市，商品名為Talion。苯磺貝他斯汀是組胺H₁受體拮抗劑，主要用于治療過敏性鼻炎、蕁麻疹和皮膚疾病引起的瘙癢(濕疹，皮炎，癢疹，皮膚瘙癢癥)適應(yīng)癥。2010年5月SFDA批準(zhǔn)進(jìn)口田邊三菱制藥株式會社生產(chǎn)的苯磺貝他斯汀片。

4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸異丙酯(如式Ⅱ所示)是苯磺貝他斯汀的關(guān)鍵雜質(zhì)。

雜質(zhì)研究是控制藥品質(zhì)量的一個重要指標(biāo)，對于藥品的質(zhì)量評價，藥品本身的療效及安全性均有重要影響，對于該雜質(zhì)的研究屬于非常有意義的工作。

作為4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸異丙酯的類似物的4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸乙酯，其合成 方法已有相關(guān)文獻(xiàn)報導(dǎo)，如在文獻(xiàn)EP335586，(1989)中報道了由(S)-2-[(4-氯苯基)(哌啶-4-氧基)甲基]吡啶合成苯磺貝他斯汀的方法，其合成方法是利用式Ⅴ所示的4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]哌啶與式Ⅵ所示的4-溴丁酸乙酯在碳酸鉀作用下經(jīng)縮合、水解、成鹽3步反應(yīng)合成了苯磺貝他斯汀的消旋體；其中，式Ⅴ所示的4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]哌啶與式Ⅵ所示的4-溴丁酸乙酯經(jīng)縮合得到4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸乙酯，4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸乙酯為合成苯磺貝他斯汀的關(guān)鍵中間體，反應(yīng)式如下所示。

目前，4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸異丙酯的合成仍未見相關(guān)文獻(xiàn)報道。同時，由于4-溴丁酸異丙酯，制備方法復(fù)雜，成本較高，不易得，因此按照上述類似方法合成4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸異丙酯變得不易實現(xiàn)；所以，開發(fā)其新的實用合成方法，簡單快捷合成高純度的4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸異丙酯，將是十分有醫(yī)藥工業(yè)價值的工作，對于產(chǎn)品質(zhì)量控制和保證藥品消費者的用藥安全意義重大。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

為了解決上述問題，發(fā)明人在研究過程中預(yù)料不到的發(fā)現(xiàn)，以式Ⅲ和式Ⅳ所示的化合物為原料進(jìn)行反應(yīng)，能夠合成式Ⅱ所示的4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸異丙酯，該方法使用的原料易得，反應(yīng)條件相對簡單，操作相對簡便，不需特殊的儀器裝置，僅需一步反應(yīng)，易于用于大規(guī)模生產(chǎn)，基于上述發(fā)現(xiàn)，從而完成了本發(fā)明。

因此，本發(fā)明的目的在于提供一種4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸異丙酯的新合成方法。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案為：

式Ⅱ所示的4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸異丙酯的合成方法，以式Ⅲ和式Ⅳ所示的化合物為原料進(jìn)行反應(yīng)合成式Ⅱ所示的4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸異丙酯。

本發(fā)明所述的合成方法，式Ⅲ所示的起始原料可以是消旋體或單一構(gòu)型的光學(xué)異構(gòu)體；當(dāng)采用消旋體為起始原料時，產(chǎn)物為消旋體(S與R異構(gòu)體各50％)；當(dāng)采用S-構(gòu)型的光學(xué)異構(gòu)體為起始原料時，產(chǎn)物為主要含有S-構(gòu)型的光學(xué)異構(gòu)體或消旋體；當(dāng)采用R-構(gòu)型的光學(xué)異構(gòu)體為起始原料時，產(chǎn)物為主要含有R-構(gòu)型的光學(xué)異構(gòu)體或消旋體。另外，為了制備高光學(xué)純度的4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸異丙酯，可以采用高光學(xué)純度的(S)-構(gòu)型的式Ⅵ的原料，然后再將所得產(chǎn)物通過精制提高光學(xué)純度，得到合格產(chǎn)品。

優(yōu)選的，上述的方法中，式Ⅲ和式Ⅳ所示的化合物在惰性有機溶劑介 質(zhì)中進(jìn)行反應(yīng)，所述的惰性有機溶劑可以選擇任意的對原料具有可溶性的惰性有機溶劑，也可以是該類溶劑的混合物。

優(yōu)選的，所述惰性有機溶劑為乙二酸二甲酯(DMA)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基亞砜(DMSO)中的一種或多種。

更優(yōu)選的，所述惰性有機溶劑為N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和/或二甲基亞砜(DMSO)。

本發(fā)明所述的4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸異丙酯的合成方法，優(yōu)選式Ⅲ和式Ⅳ所示的化合物在催化劑的作用下進(jìn)行反應(yīng)，所述的催化劑為任意的能夠改變式Ⅲ和式Ⅳ所示的化合物進(jìn)行反應(yīng)的反應(yīng)速率的物質(zhì)。

優(yōu)選的，所述催化劑為碳酸銫、碳酸鉀、氫氧化鉀和氟化鉀中的一種或多種，優(yōu)選氟化鉀。

本發(fā)明所述的4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸異丙酯的合成方法，以式Ⅲ和式Ⅳ所示的化合物為原料進(jìn)行反應(yīng)，所述式Ⅲ與式Ⅳ所示的化合物的摩爾比為0.5-10，優(yōu)選式Ⅲ與式Ⅳ所示的化合物的摩爾比為1.0-2.0。

本發(fā)明所述的4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸異丙酯的合成方法，以式Ⅲ和式Ⅳ所示的化合物為原料進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)溫度為0-100℃。

優(yōu)選的，以式Ⅲ和式Ⅳ所示的化合物為原料進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)溫度為20-30℃。

本發(fā)明所述的4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸異丙酯的合成方法，當(dāng)采用惰性有機溶劑介質(zhì)反應(yīng)時，所述惰性有機溶劑介質(zhì)與式Ⅲ化合物質(zhì)量之比大于1，且小于或等于30，優(yōu)選的，所述惰性有機溶劑介質(zhì)與式Ⅲ化合物質(zhì)量之比3-6。

本發(fā)明所述的4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸異丙酯的合成方法，當(dāng)反應(yīng)時添加催化劑，所述催化劑與與式Ⅲ化合物質(zhì)量 之比為0.1-10，優(yōu)選的，所述催化劑與底物的質(zhì)量比為1.0-2.0。

本發(fā)明所述的4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸異丙酯的合成方法，式Ⅲ和式Ⅳ所示的化合物為原料進(jìn)行反應(yīng)，一般反應(yīng)5-6小時左右可以達(dá)到90％以上的轉(zhuǎn)化率；所述反應(yīng)結(jié)束后，除去惰性有機溶劑介質(zhì)，經(jīng)乙酸乙酯和/或水萃取，干燥，過濾，濃縮至無水得產(chǎn)品；如停止反應(yīng)后減壓蒸出有機溶劑，加入乙酸乙酯和水，萃取分液，有機相再用水萃取洗滌兩次，然后用無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮至斷流得到產(chǎn)品。

本發(fā)明的有益效果在于：本發(fā)明提供的4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸異丙酯的新合成方法，式Ⅲ和式Ⅳ所示的化合物原料易得，不需經(jīng)過特殊的合成步驟來制備，該方法所得產(chǎn)品可以是包括消旋體或單一構(gòu)型的光學(xué)異構(gòu)體；本發(fā)明提供的方法，條件相對簡單溫和，合成方法穩(wěn)定，收率高，該反應(yīng)也不需要特殊的裝置，僅需一步反應(yīng)，操作簡單，便于進(jìn)行放大制備。因此該方法十分適用于醫(yī)藥工業(yè)生產(chǎn)，對于控制產(chǎn)品的安全性、有效性和降低產(chǎn)品成本具有十分重要的意義。

附圖說明

圖1為實施例1得到的4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸異丙酯的HPLC含量測定結(jié)果；

圖2為實施例1得到的4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸異丙酯的一級質(zhì)譜分析結(jié)果；

圖3為實施例1得到的4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸異丙酯的二級質(zhì)譜分析結(jié)果。

具體實施方式

所舉實施例是為了更好地對本發(fā)明的內(nèi)容進(jìn)行說明，但并不是本發(fā)明 的內(nèi)容僅限于所舉實施例。所以熟悉本領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)上述發(fā)明內(nèi)容對實施方案進(jìn)行非本質(zhì)的改進(jìn)和調(diào)整，仍屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。

以下實施例中，所用到的相關(guān)儀器與檢測條件如下：

高效液相色譜柱：Agilent Eclipse XDB-C8，規(guī)格150×4.6mm，5μm；

HPLC分析的色譜條件：

檢測波長：260nm；

流速：1.0ml/min；

柱溫：30度；

進(jìn)樣量：20ul；

稀釋劑：乙腈：水＝30：70；

流動相：乙腈-磷酸鹽緩沖溶液(30:70)(取磷酸二氫鉀6.8g，加水1000ml使溶解，每700ml緩沖鹽中加入戊烷磺酸鈉1.0g，用磷酸調(diào)節(jié)pH至3.0)。

實施例1

在1L三口反應(yīng)瓶中，加入4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸10g，然后在攪拌條件下，加入60mL DMF，3.0g無水KF，7.1g碘代異丙烷，20℃反應(yīng)5小時，

后處理：停止反應(yīng)，減壓蒸出DMF，加入乙酸乙酯和水各100mL，萃取分液，有機相再分別用100mL水萃取洗滌兩次，然后用無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮至斷流得到10.5g，收率95％。

HPLC分析，4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸異丙酯含量：99.4％；(詳見表1和附圖1)。

質(zhì)譜分析：ESI顯示[M+1]＝431.3，與其理論分子量相符(見附圖2及附圖3，一級質(zhì)譜和二級質(zhì)譜)；

1H-NMR(300MHz,CDCl₃)：δ＝1.214(d,6H)，δ＝1.666-1.892(m,6H)，δ＝2.041-2.130(m,2H)，δ＝2.252-2.351(m,4H)，δ＝2.723-2.739(m,2H)，δ＝4.945-5.028(m,1H)，δ＝7.264(d,2H)，δ＝7.355(d,2H)，δ＝7.527(d,1H)， δ＝7.647-7.703(m,1H)，δ＝8.488-8.507(m,1H)。

表1 實施例1的HPLC含量測定結(jié)果

實施例2

在1L三口反應(yīng)瓶中，加入4-[(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸消旋體10g，然后在攪拌條件下，加入30mL DMSO，4.7g碘代異丙烷，分次加入3.0g無水KF，30℃反應(yīng)6小時，

后處理：停止反應(yīng)，減壓蒸出DMF，加入乙酸乙酯和水各100mL，萃取分液，有機相用100mL水再萃取洗滌兩次，然后用無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮至斷流得到10g，收率90％。

實施例3

在1L三口反應(yīng)瓶中，加入4-[(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸消旋體10g，然后在攪拌條件下，加入60mL DMA，1.5g無水KF，9.5g碘代異丙烷，30℃反應(yīng)6小時

參照實施例1的方法處理得到得到淡黃色粘稠液體7.8g，收率70％。

實施例4

在1L三口反應(yīng)瓶中，加入4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸10g，然后在攪拌條件下，加入40mL DMF，12.6g碳酸銫，5.7g碘代異丙烷，80℃反應(yīng)6小時

參照實施例1的方法處理得到得到淡黃色粘稠液體4.2g，收率38％。

實施例5

在1L三口反應(yīng)瓶中，加入4-[(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸消旋體10g，然后在攪拌條件下，加入50mL DMF，5.7g無水碳酸鉀，5.2g碘代異丙烷，50℃反應(yīng)6小時

參照實施例1的方法處理得到得到淡黃色粘稠液體2.2g，收率20％。

實施例6

在1L三口反應(yīng)瓶中，加入4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸10g，然后在攪拌條件下，加入50mL DMF，2.9g氫氧化鉀，9.5g碘代異丙烷，20℃反應(yīng)6小時

參照實施例1的方法處理得到得到淡黃色粘稠液體10.1g，收率91％。

實施例7

在1L三口反應(yīng)瓶中，加入4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸10g，然后在攪拌條件下，加入10mL DMF和10mL DMSO，3.0g無水KF，7.1g碘代異丙烷，20℃反應(yīng)5小時，

后處理：停止反應(yīng)，減壓蒸出DMF和DMSO，加入乙酸乙酯和水各100mL，萃取分液，有機相再分別用100mL水萃取洗滌兩次，然后用無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮至斷流得到10.1g，收率91％。

實施例8

在1L三口反應(yīng)瓶中，加入4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸10g，然后在攪拌條件下，加入15mL DMA和15mL DMSO，2.9g氫氧化鉀，7.1g碘代異丙烷，100℃反應(yīng)5小時，

后處理：停止反應(yīng)，減壓蒸出DMA和DMSO，加入乙酸乙酯和水各100mL，萃取分液，有機相再分別用100mL水萃取洗滌兩次，然后用無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮至斷流得到9.5g，收率87％。

最后說明的是，以上實施例僅用以說明本發(fā)明的技術(shù)方案而非限制，盡管參照較佳實施例對本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)說明，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可以對本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行修改或者等同替換，而不脫離本發(fā)明技術(shù)方案的宗旨和范圍，其均應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的權(quán)利要求范圍當(dāng)中。