本發(fā)明涉及化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一種埃索美拉唑鈉的合成及精制的新方法。

背景技術(shù)：

埃索美拉唑鈉，全名：(S)-5-甲氧基-2{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑鈉，英文名：Esomeprazole sodium，注射用埃索美拉唑鈉于2007年4月3日FDA批準(zhǔn)AstraZeneca AB上市。 埃索美拉唑鈉是奧美拉唑的S異構(gòu)體，是第一個(gè)發(fā)展為異構(gòu)體的質(zhì)子泵抑制劑，用于治療短期胃食管反流。其結(jié)構(gòu)如下：

目前為止，埃索美拉唑的合成專(zhuān)利文獻(xiàn)已經(jīng)非常豐富，通過(guò)我們的調(diào)研分析發(fā)現(xiàn)主要的有以下三條合成路線：

一、采用手性拆分試劑的方法對(duì)消旋體奧美拉唑進(jìn)行拆分（如WO 9427988，WO 04/002982等）

二、采用生物化學(xué)的方法，使用生物酶來(lái)對(duì)奧美拉唑硫醚進(jìn)行氧化或者對(duì)奧美拉唑砜進(jìn)行還原，得到奧美拉唑的單一對(duì)映體（如WO 9617076，WO9617017等）

三、采用化學(xué)不對(duì)稱(chēng)氧化的方法，使用手性的輔基或者催化劑制備奧美拉唑的單一對(duì)映體（如WO 9602535，WO 03/089408等）

通過(guò)對(duì)比分析：第一種方法采用傳統(tǒng)的拆分方法很難有效的對(duì)奧美拉唑自由堿進(jìn)行拆分，而且這種方法會(huì)浪費(fèi)一半的奧美拉唑原料；第二種方法需要專(zhuān)門(mén)的實(shí)驗(yàn)裝置和實(shí)驗(yàn)方法，相對(duì)過(guò)于繁瑣和麻煩；第三種方法相對(duì)前兩者來(lái)說(shuō)較為方便易行，其中CN102633776 CN103936714A、CN103896916A 、CN103739592A等均涉及不對(duì)稱(chēng)氧化反應(yīng)的合成路線。

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中硫醚的不對(duì)稱(chēng)氧化反應(yīng)來(lái)合成埃索美拉唑鈉的合成路線進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)普遍存在原料成本高，收率低、純度低，無(wú)法達(dá)到藥用級(jí)別的要求，且反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，不易工業(yè)放大生產(chǎn)。因此，開(kāi)發(fā)一種新的成本低、收率高、反應(yīng)時(shí)間短，毒性低，適用于工業(yè)化大生產(chǎn)的埃索美拉唑以及埃索美拉唑鈉制備方法是非常必要的。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為了解決以上現(xiàn)有技術(shù)中埃索美拉唑鈉合成中存在的原料成本高，產(chǎn)品收率低、光學(xué)純度低，不易工業(yè)放大生產(chǎn)的問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種操作簡(jiǎn)單，工藝穩(wěn)定可靠，不對(duì)稱(chēng)氧化選擇性高，得到的產(chǎn)品收率高，光學(xué)純度（ee%值）高，非常適合大規(guī)模產(chǎn)業(yè)化的埃索美拉唑鈉的生產(chǎn)方法。

本發(fā)明是通過(guò)以下措施實(shí)現(xiàn)的：

本發(fā)明提供的埃索美拉唑鈉的制備方法，

包括如下步驟：

（1）將5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑（奧美拉唑硫醚）用甲苯溶解，加入D-(-)酒石酸二乙酯、水、鈦酸四異丙酯及堿，構(gòu)成手性催化體系；再加入氧化劑進(jìn)行手性氧化反應(yīng)，得到中間體；

（2）上述反應(yīng)結(jié)束后加入氫氧化鈉，得到埃索美拉唑鈉粗品；

（3）對(duì)上述過(guò)程所得的埃索美拉唑鈉粗品進(jìn)行精制。

其中，步驟（1）中的堿為N,N-二異丙基乙胺，進(jìn)一步的，5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑與N,N-二異丙基乙胺的質(zhì)量比為3-4，優(yōu)選的為3.5。

其中，步驟（1）中氧化劑為過(guò)氧化氫異丙苯，且過(guò)氧化氫異丙苯的質(zhì)量濃度為90%。

進(jìn)一步的，5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑與過(guò)氧化氫異丙苯的質(zhì)量體積比為2-3，優(yōu)選的為2.3。

其中，步驟（1）的反應(yīng)時(shí)間為1-2小時(shí)。

其中，步驟（2）的步驟包括：將中間體用甲醇溶解后，滴加10%氫氧化鈉的甲醇溶液，攪拌，減壓濃縮后加入乙酸乙酯，攪拌，過(guò)濾，干燥，得埃索美拉唑鈉粗品。

優(yōu)選的，減壓濃縮蒸至約有產(chǎn)品質(zhì)量1倍體積甲醇剩余。

其中，步驟（3）的步驟包括：將埃索美拉唑鈉粗品溶解于甲醇中，加熱后加入活性炭攪拌，經(jīng)抽濾、減壓濃縮、自然降溫后繼續(xù)攪拌、再次抽濾，用乙酸乙酯洗滌濾餅后收集，烘箱干燥，真空干燥后，得到埃索美拉唑鈉精品。

優(yōu)選的，埃索美拉唑鈉粗品與甲醇的質(zhì)量體積比為1:5。

下面對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行具體說(shuō)明：

一、對(duì)氧化劑及其用量范圍進(jìn)行研究

以Russ.J.Org.Chem2008,vol 44,NO.1,pp.124~127為基準(zhǔn)，對(duì)氧化劑及其用量進(jìn)行摸索研究，過(guò)程如下：

表 1 氧化劑類(lèi)型的選擇

表 2 氧化劑用量的選擇

表1表明，雙氧水效果比較差；叔丁基過(guò)氧化氫與過(guò)氧化氫異丙苯的效果相當(dāng)，但后者更優(yōu)，因此我們選擇過(guò)氧化氫異丙苯作為工藝中的氧化劑。

表2表明，起始原料與氧化劑的重量體積比為2-3時(shí)能夠得到較好的轉(zhuǎn)化率，而優(yōu)選2.3。

二、堿對(duì)反應(yīng)的影響：

1） 以表2中批號(hào)100920-3的路線為基準(zhǔn)對(duì)堿的類(lèi)型對(duì)反應(yīng)的影響進(jìn)行了研究，結(jié)果如下：

以三乙胺做堿，反應(yīng)過(guò)程比較雜，TLC檢測(cè)有一串點(diǎn)；以N,N-二異丙基乙胺做堿，能夠得到比較好的結(jié)果。因此選用N,N-二異丙基乙胺作為反應(yīng)用堿。

2）以表2中批號(hào)100920-3的路線為基準(zhǔn)對(duì)堿的用量對(duì)反應(yīng)的影響進(jìn)行研究：

表 3 堿的用量選擇

表3表明，當(dāng)奧美拉唑硫醚與堿重量比為3-4時(shí)能夠得到較好的轉(zhuǎn)化率，優(yōu)選為3.5。

三、粗品制備過(guò)程中溶劑劑量的選擇

以Russ.J.Org.Chem2008,vol 44,NO.1,pp.124~127為基準(zhǔn)，對(duì)粗品制備一步中濃縮甲醇時(shí)，甲醇剩余量及滴加乙酸乙酯的用量進(jìn)行試驗(yàn)，記錄粗產(chǎn)品收率（%）

表 4 甲醇及乙酸乙酯的量對(duì)粗產(chǎn)品收率的影響

試驗(yàn)表明：甲醇剩余量為0.5倍體積時(shí)，變?yōu)檎吵硐灎睿渭右宜嵋阴r(shí)較難形成很好的固體；甲醇剩余量為2倍體積時(shí)，收率整體偏低；甲醇剩余量為1倍體積時(shí)，滴加5倍體積的乙酸乙酯，粗產(chǎn)品收率偏低，因此，把濃縮至1倍體積甲醇剩余，滴加8倍體積乙酸乙酯析晶作為本步操作的關(guān)鍵點(diǎn)。

四、精制方法選擇：

1）用實(shí)驗(yàn)室常用溶劑甲醇，乙酸乙酯，丙酮，乙腈對(duì)粗品進(jìn)行精制。

方法：將5g粗產(chǎn)品（HPLC純度98.0，砜約占1.5%）加到10倍體積的溶劑中，50℃下攪拌2h，然后自然降溫至室溫，過(guò)濾。

結(jié)果如下：

表 5 精制溶劑的選擇

結(jié)果表明，前三種溶劑對(duì)埃索美拉唑鈉的純化效果都不理想，放棄；而甲醇未析晶，故嘗試降低甲醇的用量，試驗(yàn)析晶純化效果。

甲醇用量的選擇：通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)本品在甲醇的溶解性非常好，嘗試使用盡量少的甲醇進(jìn)行重結(jié)晶。操作方法：分別稱(chēng)取5g粗品溶到25mL、15mL、10mL甲醇中，然后冰水浴降溫，攪拌5小時(shí)，過(guò)濾。結(jié)果如下：

表 6 不同體積的甲醇精制

結(jié)果表明，甲醇用量為產(chǎn)品的5倍質(zhì)量體積時(shí)（1g產(chǎn)品用5mL甲醇重結(jié)晶）對(duì)產(chǎn)品的精制效果明顯比其他方法明顯，因此我們選擇該方法作為工藝中的精制方法。

本發(fā)明的具體步驟為：

1）制備中間體的具體步驟為：

（Ⅰ）將5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑與甲苯攪拌溶解，升溫60±5℃，然后依次加入純凈水，D-酒石酸二乙酯及鈦酸四異丙酯，攪拌1h，降溫。

（Ⅱ）將上述反應(yīng)液降溫至30±3℃，加入N,N-二異丙基乙胺，攪拌15min后，30min內(nèi)緩慢滴加過(guò)氧化氫異丙苯，滴加完畢后，攪拌；

（Ⅲ）用12%的氨水萃取3次，合并水相，加入二氯甲烷，然后用醋酸調(diào)節(jié)pH至8左右，分液，有機(jī)相用純凈水及飽和食鹽水各20mL洗滌一次，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮得到棕色油狀物。

2）制備埃索美拉唑鈉粗品的具體步驟為：

（Ⅰ）用甲醇溶解油狀物，滴加10%氫氧化鈉的甲醇溶液，攪拌，減壓濃縮蒸至約有產(chǎn)品質(zhì)量1倍體積甲醇剩余，后加入產(chǎn)品質(zhì)量8倍體積的乙酸乙酯，攪拌，過(guò)濾，干燥，得埃索美拉唑鈉粗品。

3）埃索美拉唑鈉粗品精制的具體過(guò)程為：

（Ⅰ）粗品溶于甲醇中，粗品與甲醇質(zhì)量體積比為1:5，加熱至40℃攪拌溶解，加入活性炭，攪拌，趁熱過(guò)濾；

（Ⅱ）將上述濾液減壓濃縮至規(guī)定刻度，關(guān)閉真空，自然降溫至室溫后，0℃下繼續(xù)攪拌5小時(shí)，抽濾；

（Ⅲ）用乙酸乙酯洗滌濾餅，收集濾餅，裝入熱風(fēng)循環(huán)烘箱中，烘箱溫度35℃干燥，然后轉(zhuǎn)入真空干燥箱中干燥，得精品埃索美拉唑鈉。

本發(fā)明提供的埃索美拉唑鈉的制備及精制方法的有益效果為：

1. 在制備中間體的過(guò)程中，采用特定比例的氧化劑和堿， 同時(shí)對(duì)滴加氧化劑的過(guò)程條件進(jìn)行控制，不但有效的降低生產(chǎn)成本；而且高選擇性的生產(chǎn)了光學(xué)純度高的埃索美拉唑，大大的降低了反應(yīng)過(guò)程中的毒性，同時(shí)縮短了反應(yīng)時(shí)間。

2. 在埃索美拉唑鈉粗品制備一步中濃縮甲醇時(shí)，甲醇剩余量及滴加乙酸乙酯的用量進(jìn)行控制，有效地提高了粗品的收率。

3. 在埃索美拉唑鈉精制過(guò)程中，通過(guò)選取特定的溶劑和用量配比，控制溫度條件，產(chǎn)品收率高，可達(dá)87%以上，對(duì)映體純度值99.7%以上，純度99.9%以上。

具體實(shí)施方式

為使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點(diǎn)更加清楚明白，以下結(jié)合具體實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明。

實(shí)施例1

中間體的制備：

將5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑5.67g加到100mL三口瓶中，加入甲苯25mL，攪拌，加熱至60℃，然后依次加入純凈水90uL，D-酒石酸二乙酯2.3g及鈦酸四異丙酯28g，攪拌1h，降溫。T=27℃時(shí)，加入N,N-二異丙基乙胺1.89g，15min后，于30min內(nèi)緩慢滴加過(guò)氧化氫異丙苯2.8mL。反應(yīng)后TLC檢測(cè)，少量原料剩余。用12%的氨水萃取3次，合并水相，加入二氯甲烷，然后用醋酸調(diào)節(jié)pH至8左右，分液，有機(jī)相用純凈水及飽和食鹽水各20mL洗滌一次，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮得到棕色油狀物5.56g。

埃索美拉唑鈉粗品的制備：

取2.8kg中間體，用5L甲醇溶解，滴加10%氫氧化鈉的甲醇溶液2.35L，攪拌2h。減壓濃縮蒸至約有產(chǎn)品質(zhì)量1倍體積甲醇剩余，滴加23L乙酸乙酯，攪拌5h，過(guò)濾,干燥，得1.57kg類(lèi)白色固體。

埃索美拉唑鈉的精制：

在精烘包內(nèi)，10L三口瓶Ⅰ中加入甲醇6.9L，開(kāi)啟攪拌，投入1.37kg埃索美拉唑鈉粗品，加熱至30℃，溶清，加入140g活性炭攪拌30分鐘，趁熱抽濾至10L三口瓶Ⅱ，減壓濃縮至規(guī)定刻度，關(guān)閉真空，自然降溫至室溫后，0℃下繼續(xù)攪拌5小時(shí)，抽濾，用300ml乙酸乙酯洗滌濾餅，收集濾餅，裝入熱風(fēng)循環(huán)烘箱中，烘箱溫度35℃干燥，然后轉(zhuǎn)入真空干燥箱中干燥，得埃索美拉唑鈉精品，收率：87.2%。m.p.246-249℃，按照進(jìn)口質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)HPLC化學(xué)純度99.90%，ee%=99.65%， [α]20D+43.1℃（c=0.1%，水）；ESI/MS m/z ：344.0,[M-H]-，IR(KBr)：3050，2998，2935，2826，1609，1475，1565，1478，1565，1473，1465，1390，1362，1271，1200，1075，1151，1021，828，808，685，694cm-1，1HNMR(CDCl3)：2.17（s，3H），2.26（s，3H），3.65（s，3H），3.70（s，3H），4.36（d，1H），4.36（d，1H），4.68（d，1H），6.52（dd，1H），6.98（d，1H），7.10（d，1H），8.16（s，1H），經(jīng)薄層色譜、EMI-MS、1H-NMR確證合成的目標(biāo)化合物為埃索美拉唑鈉。

實(shí)施例2

中間體的制備：

將5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑5.67g加到100mL三口瓶中，加入甲苯25mL，攪拌，加熱至65℃，然后依次加入純凈水90uL，D-酒石酸二乙酯2.3g及鈦酸四異丙酯28g，攪拌1h，降溫。T=33℃時(shí)，加入N,N-二異丙基乙胺1.4g，15min后，于30min內(nèi)緩慢滴加過(guò)氧化氫異丙苯1.89mL。反應(yīng)后TLC檢測(cè)，少量原料剩余。用12%的氨水萃取3次，合并水相，加入二氯甲烷，然后用醋酸調(diào)節(jié)pH至8左右，分液，有機(jī)相用純凈水及飽和食鹽水各20mL洗滌一次，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮得到棕色油狀物5.55g。

埃索美拉唑鈉粗品的制備：

取2.8kg中間體，用5L甲醇溶解，滴加10%氫氧化鈉的甲醇溶液2.35L，攪拌2h。減壓濃縮蒸至約有產(chǎn)品質(zhì)量1倍體積甲醇剩余，滴加23L乙酸乙酯，攪拌5h，過(guò)濾,干燥，得1.57kg類(lèi)白色固體。

埃索美拉唑鈉的精制：

在精烘包內(nèi)，10L三口瓶Ⅰ中加入甲醇6.9L，開(kāi)啟攪拌，投入1.37kg埃索美拉唑鈉粗品，加熱至40℃，溶清，加入140g活性炭攪拌30分鐘，趁熱抽濾至10L三口瓶Ⅱ，減壓濃縮至規(guī)定刻度，關(guān)閉真空，自然降溫至室溫后，0℃下繼續(xù)攪拌5小時(shí)，抽濾，用300ml乙酸乙酯洗滌濾餅，收集濾餅，裝入熱風(fēng)循環(huán)烘箱中，烘箱溫度35℃干燥，然后轉(zhuǎn)入真空干燥箱中干燥，得埃索美拉唑鈉精品，收率：87.3%。m.p.246-249℃，按照進(jìn)口質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)HPLC化學(xué)純度99.91%，ee%=99.63%， [α]20D+43.1℃（c=0.1%，水）；ESI/MS m/z ：344.0,[M-H]-，IR(KBr)：3050，2998，2935，2826，1609，1475，1565，1478，1565，1473，1465，1390，1362，1271，1200，1075，1151，1021，828，808，685，694cm-1，1HNMR(CDCl3)：2.17（s，3H），2.26（s，3H），3.65（s，3H），3.70（s，3H），4.36（d，1H），4.36（d，1H），4.68（d，1H），6.52（dd，1H），6.98（d，1H），7.10（d，1H），8.16（s，1H），經(jīng)薄層色譜、EMI-MS、1H-NMR確證合成的目標(biāo)化合物為埃索美拉唑鈉。

實(shí)施例3

中間體的制備：

將5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑5.67g加到100mL三口瓶中，加入甲苯25mL，攪拌，加熱至65℃，然后依次加入純凈水90uL，D-酒石酸二乙酯2.3g及鈦酸四異丙酯28g，攪拌1h，降溫。T=30℃時(shí)，加入N,N-二異丙基乙胺1.6g，15min后，于30min內(nèi)緩慢滴加過(guò)氧化氫異丙苯2.5mL。反應(yīng)后TLC檢測(cè)，少量原料剩余。用12%的氨水萃取3次，合并水相，加入二氯甲烷，然后用醋酸調(diào)節(jié)pH至8左右，分液，有機(jī)相用純凈水及飽和食鹽水各20mL洗滌一次，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮得到棕色油狀物5.6g。

埃索美拉唑鈉粗品的制備：

取2.8kg中間體，用5L甲醇溶解，滴加10%氫氧化鈉的甲醇溶液2.35L，攪拌2h。減壓濃縮蒸至約有產(chǎn)品質(zhì)量1倍體積甲醇剩余，滴加23L乙酸乙酯，攪拌5h，過(guò)濾,干燥，得1.57kg類(lèi)白色固體。

埃索美拉唑鈉的精制：

在精烘包內(nèi)，10L三口瓶Ⅰ中加入甲醇6.9L，開(kāi)啟攪拌，投入1.37kg埃索美拉唑鈉粗品，加熱至40℃，溶清，加入140g活性炭攪拌30分鐘，趁熱抽濾至10L三口瓶Ⅱ，減壓濃縮至規(guī)定刻度，關(guān)閉真空，自然降溫至室溫后，0℃下繼續(xù)攪拌5小時(shí)，抽濾，用300ml乙酸乙酯洗滌濾餅，收集濾餅，裝入熱風(fēng)循環(huán)烘箱中，烘箱溫度35℃干燥，然后轉(zhuǎn)入真空干燥箱中干燥，得埃索美拉唑鈉精品，收率：87.5%。m.p.246-249℃，按照進(jìn)口質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)HPLC化學(xué)純度99.91%，ee%=99.7%， [α]20D+43.1℃（c=0.1%，水）；ESI/MS m/z ：344.0,[M-H]-，IR(KBr)：3050，2998，2935，2826，1609，1475，1565，1478，1565，1473，1465，1390，1362，1271，1200，1075，1151，1021，828，808，685，694cm-1，1HNMR(CDCl3)：2.17（s，3H），2.26（s，3H），3.65（s，3H），3.70（s，3H），4.36（d，1H），4.36（d，1H），4.68（d，1H），6.52（dd，1H），6.98（d，1H），7.10（d，1H），8.16（s，1H），經(jīng)薄層色譜、EMI-MS、1H-NMR確證合成的目標(biāo)化合物為埃索美拉唑鈉。