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苯甲酰胺類衍生物、其制備方法及其在醫(yī)藥上的應(yīng)用與流程

文檔序號(hào):12572715閱讀:來源:國知局

技術(shù)特征:

1.一種通式(I)所示的化合物:

或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式,或其可藥用的鹽,

其中:

環(huán)A選自環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基;

環(huán)B選自芳基和雜芳基;

環(huán)C選自環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基,其中所述的環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基各自獨(dú)立地任選被選自鹵素、羥基、烷氧基、氰基、硝基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-C(O)R6、-NHC(O)R6、-NHC(O)OR6、-NR7R8、-OC(O)NR7R8和-C(O)NR7R8中的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代;

環(huán)D選自環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基;

R1選自環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基,其中所述的環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基各自獨(dú)立地任選被選自鹵素、羥基、烷氧基、氰基、硝基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-C(O)R6、-NHC(O)R6、-NHC(O)OR6、-NR7R8、-OC(O)NR7R8和-C(O)NR7R8中的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代;

R2選自氫原子、鹵素、烷氧基、氰基、硝基和烷基,其中所述的烷基和烷氧基各自獨(dú)立地任選被選自鹵素、羥基、烷氧基、氰基、硝基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-C(O)R6、-NHC(O)R6、-NHC(O)OR6、-NR7R8、-OC(O)NR7R8和-C(O)NR7R8中的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代;

R3選自氫原子、鹵素、烷氧基、氰基、硝基和烷基,其中所述的烷基和烷氧基各自獨(dú)立地任選被選自鹵素、羥基、烷氧基、氰基、硝基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-C(O)R6、-NHC(O)R6、-NHC(O)OR6、-NR7R8、-OC(O)NR7R8和-C(O)NR7R8中的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代;

R4選自氫原子和烷基,其中所述的烷基任選被選自鹵素、羥基、烷氧基、氰基、硝基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-C(O)R6、-NHC(O)R6、-NHC(O)OR6、-NR7R8、-OC(O)NR7R8和-C(O)NR7R8中的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代;

R5相同或不同,各自獨(dú)立地選自氫原子、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-C(O)OR5、-C(O)R5和-C(O)NR6R7,其中所述的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基各自獨(dú)立地任選被選自鹵素、羥基、烷氧基、氰基、硝基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-C(O)R6、-NHC(O)R6、-NHC(O)OR6、-NR7R8、-OC(O)NR7R8和-C(O)NR7R8中的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代;

R6選自氫原子、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基,其中所述的烷基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基各自獨(dú)立地任選被選自烷基、鹵素、羥基、羥烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、羧酸和羧酸酯中的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代;

R7或R8各自獨(dú)立地選自氫原子、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基,其中所述的烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基各自獨(dú)立地任選被選自烷基、鹵素、羥基、羥烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、羧酸和羧酸酯中的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代;

或者,R7或R8與相連接的氮原子一起形成雜環(huán)基,其中所述的雜環(huán)基內(nèi)含有一個(gè)或多個(gè)N、O或S(O)y雜原子,并且所述雜環(huán)基任選被選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、羥烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、羧酸和羧酸酯中的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代;

m、n、p、q各自獨(dú)立地為0、1、2、3或4;且

y為0、1或2。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式(I)所示的化合物,其為通式(II)所示的化合物:

或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式,或其可藥用的鹽,

其中:

R1、R4、p、環(huán)A、環(huán)C和環(huán)D如權(quán)利要求1中所定義。

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物,其為通式(III)所示的化合物:

或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式,或其可藥用的鹽,

其中:

R1、R4、p、環(huán)A和環(huán)C如權(quán)利要求1中所定義。

4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物,其為通式(IV)所示的化合物:

或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式,或其可藥用的鹽,

其中:

R1、R4、p、環(huán)A和環(huán)C如權(quán)利要求1中所定義。

5.根據(jù)權(quán)利要求1~4任意一項(xiàng)所述的通式(I)所示的化合物,其中環(huán)A選自雜芳基和芳基,優(yōu)選為吡唑基或苯基。

6.根據(jù)權(quán)利要求1~5任意一項(xiàng)所述的通式(I)所示的化合物,其中R1為芳基,優(yōu)選為苯基。

7.根據(jù)權(quán)利要求1~6任意一項(xiàng)所述的通式(I)所示的化合物,其中環(huán)C為雜環(huán)基,優(yōu)選為嗎啉基。

8.根據(jù)權(quán)利要求1~7任意一項(xiàng)所述的通式(I)所示的化合物,其選自:

9.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式(I)所示的化合物的方法,該方法包括:

通式(IA)化合物和通式(IB)化合物溶于有機(jī)溶劑中,在堿性條件下,進(jìn)行?;磻?yīng)得到通式(I)化合物;

其中:

X選自羥基或鹵素;

R1~R5、m、n、p、q、環(huán)A、環(huán)B、環(huán)C和環(huán)D如權(quán)利要求1中所定義。

10.一種通式(IA)所述的化合物:

或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽,

其中:

環(huán)A選自環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基;

環(huán)D選自環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基;

R1選自環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基,其中所述的環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基各自獨(dú)立地任選被選自鹵素、羥基、烷氧基、氰基、硝基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-C(O)R6、-NHC(O)R6、-NHC(O)OR6、-NR7R8、-OC(O)NR7R8和-C(O)NR7R8中的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代;

R2選自氫原子、鹵素、烷氧基、氰基、硝基和烷基,其中所述的烷基和烷氧基各自獨(dú)立地任選被選自鹵素、羥基、烷氧基、氰基、硝基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-C(O)R6、-NHC(O)R6、-NHC(O)OR6、-NR7R8、-OC(O)NR7R8和-C(O)NR7R8中的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代;

R5相同或不同,各自獨(dú)立地選自氫原子、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-C(O)OR5、-C(O)R5和-C(O)NR6R7,其中所述的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基各自獨(dú)立地任選被選自鹵素、羥基、烷氧基、氰基、硝基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-C(O)R6、-NHC(O)R6、-NHC(O)OR6、-NR7R8、-OC(O)NR7R8和-C(O)NR7R8中的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代;

R6選自氫原子、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基,其中所述的烷基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基各自獨(dú)立地任選被選自烷基、鹵素、羥基、羥烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、羧酸和羧酸酯中的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代;

R7或R8各自獨(dú)立地選自氫原子、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基,其中所述的烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基各自獨(dú)立地任選被選自烷基、鹵素、羥基、羥烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、羧酸和羧酸酯中的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代;

或者,R7或R8與相連接的氮原子一起形成雜環(huán)基,其中所述的雜環(huán)基內(nèi)含有一個(gè)或多個(gè)N、O或S(O)y雜原子,并且所述雜環(huán)基任選被選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、羥烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、羧酸和羧酸酯中的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代;

m、p、q各自獨(dú)立地為0、1、2、3或4;且

y為0、1或2。

11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的通式(IA)所示的化合物,其選自:

12.一種藥物組合物,所述藥物組合物含有治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1~8任意一項(xiàng)所述的通式(I)所示的化合物以及藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。

13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的藥物組合物,其進(jìn)一步含有另外一種或多種磷結(jié)合劑,所述的磷結(jié)合劑優(yōu)選為司維拉姆。

14.根據(jù)權(quán)利要求1~8任意一項(xiàng)所述的通式(I)所示的化合物,或根據(jù)權(quán)利要求12或13所述的藥物組合物在制備腸2B型磷酸鈉協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑中的用途。

15.根據(jù)權(quán)利要求1~8任意一項(xiàng)所述的通式(I)所示的化合物,或根據(jù)權(quán)利要求12或13所述的藥物組合物在制備治療或預(yù)防高磷血癥的藥物中的用途。

16.根據(jù)權(quán)利要求1~8任意一項(xiàng)所述的通式(I)所示的化合物,或根據(jù)權(quán)利要求12或13所述的藥物組合物在治療或預(yù)防磷酸鈉轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途,所述的疾病優(yōu)選選自腎病、內(nèi)膜局部血管的鈣化、高磷血癥引起的高濃度的活性維生素D和甲狀腺功能亢進(jìn)癥,所述的腎病優(yōu)選為慢性的腎病或終末期腎病。

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