本發(fā)明涉及一類新型苯甲酰胺類衍生物、其制備方法及含有該衍生物的藥物組合物，以及其作為治療劑特別是作為腸2B型磷酸鈉協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(Npt2b)抑制劑的用途和在制備治療和/或預(yù)防高磷酸鹽血癥等疾病或病癥的藥物中的用途。
背景技術(shù)：
：無機(jī)磷酸鹽(Pi)是骨礦物質(zhì)的必要組分，成體磷酸鹽的大約80％在礦外的胞外基質(zhì)(如骨和牙)中，18％在細(xì)胞內(nèi)，2％在細(xì)胞外液中。正常生理?xiàng)l件下，小腸攝取過量的磷酸鹽，磷酸鹽的體內(nèi)平衡依賴于腎臟的排泄和重吸收功能來調(diào)節(jié)。體內(nèi)磷酸鹽過多或過少均導(dǎo)致機(jī)體功能紊亂而致病：如過低則導(dǎo)致低磷酸鹽血癥、軟骨病、佝僂病和心臟功能紊亂；過高則誘發(fā)高磷酸鹽血癥、軟組織和血管鈣化以及腎功能障礙。磷酸鹽過高是心血管疾病和慢性腎病(CKD)患者的死亡率增高的重要因素。目前高磷血癥的治療主要包括飲食限磷、透析治療、磷結(jié)合劑的應(yīng)用及必要時甲狀旁腺的切除。有90～95％的終末期腎病患者需要服用磷結(jié)合劑治療高磷血癥。小腸對磷酸鹽的吸收主要通過兩種途徑，被動運(yùn)輸和主動運(yùn)輸，其中主動運(yùn)輸就是通過鈉依賴型的鈉/磷共轉(zhuǎn)運(yùn)通道蛋白進(jìn)行的。最近的研究表明，磷酸鈉協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2B(Npt2b)是治療慢性腎病(CKD)中高磷酸鹽血癥的重要靶點(diǎn)(JPharmSci.2011Sep；100(9):3719-30)。磷酸鈉協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白包括1型家族(Npt1,Npt3,Npt4)，主要表達(dá)于腎臟中；2型家族(Npt2a,Npt2b,Npt2c)，主要表達(dá)于腎臟(Npt2c)，肺，腸及睪丸(Npt2a,Npt2b)中；3型家族(Pit1，Pit2)，普遍表達(dá)于各器官中。其中Npt2b主要負(fù)責(zé)腸道磷酸鹽的吸收，用于維持磷酸鹽的體內(nèi)平衡。研究發(fā)現(xiàn)，Npt2b突變引起的Npt2b失活會導(dǎo)致常染色體隱性遺傳病肺泡微結(jié)石(PAM)的發(fā)生，暗示Npt2b在肺泡的主要功能是移除多余的磷酸鹽。在肺癌組織切片中，發(fā)現(xiàn)Npt2b高表達(dá)，小干擾siRNA實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)降低Npt2b表達(dá)可抑制肺癌的發(fā)生。激素如雌性激素、糖皮質(zhì)激素、成纖維細(xì)胞生長因子23(FGF23)、1,25(OH)維他命D3(1,25(OH)2D3)和飲食攝入的磷酸鹽均影響小腸刷狀緣膜的磷攝取或Npt2b的表達(dá)。小腸內(nèi)Npt2b的缺失也導(dǎo)致FGF23表達(dá)的減少。FGF23的主要功能是通過降低磷酸鹽共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)和促進(jìn)1,25(OH)2D3的合成來調(diào)節(jié)腎臟磷酸鹽的排泄，Npt2b作為磷酸鹽傳感器，調(diào)控體內(nèi)激素的平衡，維持全身系統(tǒng)的平衡。目前公開了一系列的Npt2b抑制劑的專利申請，其中包括WO2004085382、WO2013082751和WO2013082756等，但仍需要開發(fā)新的具有更好的藥效的、在血液中不吸收或吸收少、對機(jī)體毒性作用小的化合物。經(jīng)過不斷努力，本發(fā)明設(shè)計了具有通式(I)所示的結(jié)構(gòu)的化合物，并發(fā)現(xiàn)具有此類結(jié)構(gòu)的化合物在結(jié)腸和空腸部位表現(xiàn)出優(yōu)異的效果和作用。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供一種通式(I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽：其中：環(huán)A選自環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基；環(huán)B選自芳基和雜芳基；環(huán)C選自環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中所述的環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基各自獨(dú)立地任選被選自鹵素、羥基、烷氧基、氰基、硝基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-C(O)R6、-NHC(O)R6、-NHC(O)OR6、-NR7R8、-OC(O)NR7R8和-C(O)NR7R8中的一個或多個取代基所取代；環(huán)D選自環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基；R1選自環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中所述的環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基各自獨(dú)立地任選被選自鹵素、羥基、烷氧基、氰基、硝基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-C(O)R6、-NHC(O)R6、-NHC(O)OR6、-NR7R8、-OC(O)NR7R8和-C(O)NR7R8中的一個或多個取代基所取代；R2選自氫原子、鹵素、烷氧基、氰基、硝基和烷基，其中所述的烷基和烷氧基各自獨(dú)立地任選被選自鹵素、羥基、烷氧基、氰基、硝基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-C(O)R6、-NHC(O)R6、-NHC(O)OR6、-NR7R8、-OC(O)NR7R8和-C(O)NR7R8中的一個或多個取代基所取代；R3選自氫原子、鹵素、烷氧基、氰基、硝基和烷基，其中所述的烷基和烷氧基各自獨(dú)立地任選被選自鹵素、羥基、烷氧基、氰基、硝基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-C(O)R6、-NHC(O)R6、-NHC(O)OR6、-NR7R8、-OC(O)NR7R8和-C(O)NR7R8中的一個或多個取代基所取代；R4選自氫原子和烷基，其中所述的烷基任選被選自鹵素、羥基、烷氧基、氰基、硝基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-C(O)R6、-NHC(O)R6、-NHC(O)OR6、-NR7R8、-OC(O)NR7R8和-C(O)NR7R8中的一個或多個取代基所取代；R5相同或不同，各自獨(dú)立地選自氫原子、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-C(O)OR5、-C(O)R5和-C(O)NR6R7，其中所述的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基各自獨(dú)立地任選被選自鹵素、羥基、烷氧基、氰基、硝基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-C(O)R6、-NHC(O)R6、-NHC(O)OR6、-NR7R8、-OC(O)NR7R8和-C(O)NR7R8中的一個或多個取代基所取代；R6選自氫原子、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中所述的烷基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基各自獨(dú)立地任選被選自烷基、鹵素、羥基、羥烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、羧酸和羧酸酯中的一個或多個取代基所取代；R7或R8各自獨(dú)立地選自氫原子、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中所述的烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基各自獨(dú)立地任選被選自烷基、鹵素、羥基、羥烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、羧酸和羧酸酯中的一個或多個取代基所取代；或者，R7或R8與相連接的氮原子一起形成雜環(huán)基，其中所述的雜環(huán)基內(nèi)含有一個或多個N、O或S(O)y雜原子，并且所述雜環(huán)基任選被選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、羥烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、羧酸和羧酸酯中的一個或多個取代基所取代；m、n、p、q各自獨(dú)立地為0、1、2、3或4；且y為0、1或2。在本發(fā)明一個優(yōu)選方案中，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其為通式(II)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽：其中：R1、R4、p、環(huán)A、環(huán)C和環(huán)D如通式(I)中所定義。在本發(fā)明另一個優(yōu)選方案中，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其為通式(III)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽：其中：R1、R4、p、環(huán)A和環(huán)C如通式(I)中所定義。在本發(fā)明另一個優(yōu)選方案中，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其為通式(IV)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽：其中：R1、R4、p、環(huán)A和環(huán)C如通式(I)中所定義。在本發(fā)明另一個優(yōu)選方案中，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其中環(huán)A選自雜芳基和芳基，優(yōu)選為吡唑基或苯基。在本發(fā)明另一個優(yōu)選方案中，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其中R1為芳基，優(yōu)選為苯基。在本發(fā)明另一個優(yōu)選方案中，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其中環(huán)C為雜環(huán)基，優(yōu)選為嗎啉基。本發(fā)明典型的化合物包括，但不限于：或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其可藥用鹽。本發(fā)明還提供一種制備通式(I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：通式(IA)化合物和通式(IB)化合物溶于有機(jī)溶劑中，在堿性條件下，進(jìn)行酰化反應(yīng)得到通式(I)化合物；其中：X選自羥基或鹵素；R1～R5、m、n、p、q、環(huán)A、環(huán)B、環(huán)C和環(huán)D如通式(I)中所定義。本發(fā)明還提供一種通式(IA)所述的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中：環(huán)A選自環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基；環(huán)D選自環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基；R1選自環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中所述的環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基各自獨(dú)立地任選被選自鹵素、羥基、烷氧基、氰基、硝基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-C(O)R6、-NHC(O)R6、-NHC(O)OR6、-NR7R8、-OC(O)NR7R8和-C(O)NR7R8中的一個或多個取代基所取代；R2選自氫原子、鹵素、烷氧基、氰基、硝基和烷基，其中所述的烷基和烷氧基各自獨(dú)立地任選被選自鹵素、羥基、烷氧基、氰基、硝基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-C(O)R6、-NHC(O)R6、-NHC(O)OR6、-NR7R8、-OC(O)NR7R8和-C(O)NR7R8中的一個或多個取代基所取代；R5相同或不同，各自獨(dú)立地選自氫原子、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-C(O)OR5、-C(O)R5和-C(O)NR6R7，其中所述的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基各自獨(dú)立地任選被選自鹵素、羥基、烷氧基、氰基、硝基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-C(O)R6、-NHC(O)R6、-NHC(O)OR6、-NR7R8、-OC(O)NR7R8和-C(O)NR7R8中的一個或多個取代基所取代；R6選自氫原子、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中所述的烷基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基各自獨(dú)立地任選被選自烷基、鹵素、羥基、羥烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、羧酸和羧酸酯中的一個或多個取代基所取代；R7或R8各自獨(dú)立地選自氫原子、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中所述的烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基各自獨(dú)立地任選被選自烷基、鹵素、羥基、羥烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、羧酸和羧酸酯中的一個或多個取代基所取代；或者，R7或R8與相連接的氮原子一起形成雜環(huán)基，其中所述的雜環(huán)基內(nèi)含有一個或多個N、O或S(O)y雜原子，并且所述雜環(huán)基任選被選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、羥烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、羧酸和羧酸酯中的一個或多個取代基所取代；m、p、q各自獨(dú)立地為0、1、2、3或4；且y為0、1或2。通式(IA)化合物的典型的化合物包括，但不限于：或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其可藥用鹽。本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種藥物組合物，所述藥物組合物含有治療有效量的如通式(I)、(II)、(III)、(IV)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。所述藥物組合物進(jìn)一步含有另外一種或多種磷結(jié)合劑，所述的磷結(jié)合劑優(yōu)選為司維拉姆。本發(fā)明進(jìn)一步涉及通式(I)、(II)、(III)、(IV)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，或包含其的藥物組合物在制備腸2B磷酸鈉協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑中的用途。本發(fā)明進(jìn)一步涉及通式(I)、(II)、(III)、(IV)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，或包含其的藥物組合物在制備治療或預(yù)防高磷血癥的藥物中的用途。本發(fā)明進(jìn)一步涉及通式(I)、(II)、(III)、(IV)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，或包含其的藥物組合物在治療或預(yù)防磷酸鈉轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途，所述的疾病包括但不限于腎病、內(nèi)膜局部血管的鈣化、高磷血癥引起的高濃度的活性維生素D或甲狀腺功能亢進(jìn)癥，所述的腎病優(yōu)選為慢性的腎病或終末期腎病。本發(fā)明還涉及通式(I)、(II)、(III)、(IV)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，或包含其的藥物組合物，其用作腸2B型磷酸鈉協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(Npt2b)抑制劑。本發(fā)明還涉及通式(I)、(II)、(III)、(IV)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，或包含其的藥物組合物，其用于治療或預(yù)防高磷血癥。本發(fā)明還涉及通式(I)、(II)、(III)、(IV)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，或包含其的藥物組合物，其用于治療或預(yù)防磷酸鈉轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)的疾病，所述的疾病優(yōu)選選自腎病、內(nèi)膜局部血管的鈣化、高磷血癥引起的高濃度的活性維生素D、甲狀腺功能亢進(jìn)癥，所述的腎病優(yōu)選為慢性的腎病或終末期腎病。本發(fā)明還涉及一種抑制腸2B型磷酸鈉協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的方法，其包括給予所需患者治療有效量的通式(I)、(II)、(III)、(IV)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，或包含其的藥物組合物。本發(fā)明還涉及一種治療或預(yù)防高磷血癥的方法，其包括給予所需患者治療有效量的通式(I)、(II)、(III)、(IV)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，或包含其的藥物組合物。本發(fā)明涉及一種治療或預(yù)防磷酸鈉協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，其包括給予所需患者治療有效量的通式(I)、(II)、(III)、(IV)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，或包含其的藥物組合物，其中所述的方法包括：(a)治療高磷血癥的方法；(b)治療腎病的方法；(c)延緩腎透析時間的方法；(d)減弱內(nèi)膜局部血管鈣化的方法；(e)減少高磷血癥引起的活性維生素D的方法；(f)減少FGF23的方法；(g)減弱甲狀腺功能亢進(jìn)癥的方法；(h)通過餐后血清中磷酸鹽的濃度來改善血管內(nèi)皮異常的方法；(i)減少尿磷的方法；(j)使血清中磷水平標(biāo)準(zhǔn)化的方法；(k)治療蛋白尿的方法；(l)減少血清中甲狀旁腺素和磷酸鹽濃度的方法；其中所述的腎病為慢性腎病或終末期腎病。在上述醫(yī)藥用途和方法中，本發(fā)明的通式(I)、(II)、(III)、(IV)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，可以與另外一種或多種磷結(jié)合劑聯(lián)合施用，其中所述的磷結(jié)合劑選自司維拉姆。含活性成分的藥物組合物可以是適用于口服的形式，例如片劑、糖錠劑、錠劑、水或油混懸液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊，或糖漿劑或酏劑?？砂凑毡绢I(lǐng)域任何已知制備藥用組合物的方法制備口服組合物，此類組合物可含有一種或多種選自以下的成分：甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑，以提供悅目和可口的藥用制劑。片劑含有活性成分和用于混合的適宜制備片劑的無毒的可藥用的賦形劑。這些賦形劑可以是惰性賦形劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒劑和崩解劑，例如微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、玉米淀粉或藻酸；粘合劑，例如淀粉、明膠、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯膠和潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。這些片劑可以不包衣或可通過掩蓋藥物的味道或在胃腸道中延遲崩解和吸收，因而在較長時間內(nèi)提供緩釋作用的已知技術(shù)將其包衣。例如，可使用水溶性味道掩蔽物質(zhì)，例如羥丙基甲基纖維素或羥丙基纖維素，或延長時間物質(zhì)例如乙基纖維素、醋酸丁酸纖維素。也可用其中活性成分與惰性固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合的硬明膠膠囊，或其中活性成分與水溶性載體例如聚乙二醇或油溶媒例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合的軟明膠膠囊提供口服制劑。水懸浮液含有活性物質(zhì)和用于混合的適宜制備水懸浮液的賦形劑。此類賦形劑是懸浮劑，例如羧基甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮和阿拉伯膠；分散劑或濕潤劑可以是天然產(chǎn)生的磷脂例如卵磷脂，或烯化氧與脂肪酸的縮合產(chǎn)物例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或環(huán)氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物，例如十七碳亞乙基氧基鯨蠟醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或環(huán)氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的縮合產(chǎn)物，例如聚環(huán)氧乙烷山梨醇單油酸酯，或環(huán)氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如聚環(huán)氧乙烷脫水山梨醇單油酸酯。水混懸液也可以含有一種或多種防腐劑例如尼泊金乙酯或尼泊金正丙酯、一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑，例如蔗糖、糖精或阿司帕坦。油混懸液可通過使活性成分懸浮于植物油如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油，或礦物油例如液體石蠟中配制而成。油懸浮液可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇?？杉尤肷鲜龅奶鹞秳┖统C味劑，以提供可口的制劑?？赏ㄟ^加入抗氧化劑例如丁羥茴醚或α-生育酚保存這些組合物。通過加入水可使適用于制備水混懸也的可分散粉末和顆粒提供活性成分和用于混合的分散劑或濕潤劑、懸浮劑或一種或多種防腐劑。適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑可說明上述的例子。也可加入其他賦形劑例如甜味劑、矯味劑和著色劑。通過加入抗氧化劑例如抗壞血酸保存這些組合物。本發(fā)明的藥物組合物也可以是水包油乳劑的形式。油相可以是植物油例如橄欖油或花生油，或礦物油例如液體石蠟或其混合物。適宜的乳化劑可以是天然產(chǎn)生的磷脂，例如大豆卵磷脂和由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯例如山梨坦單油酸酯，和所述偏酯和環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，例如聚環(huán)氧乙烷山梨醇單油酸酯。乳劑也可以含有甜味劑、矯味劑、防腐劑和抗氧劑?？捎锰鹞秳├绺视汀⒈?、山梨醇或蔗糖配制糖漿和酏劑。此類制劑也可含有緩和劑、防腐劑、著色劑和抗氧劑。藥物組合物可以是無菌注射水溶液形式?？稍谑褂玫目山邮艿娜苊胶腿軇┲杏兴?、林格氏液和等滲氯化鈉溶液。無菌注射制劑可以是其中活性成分溶于油相的無菌注射水包油微乳。例如將活性成分溶于大豆油和卵磷脂的混合物中。然后將油溶液加入水和甘油的混合物中處理形成微乳。可通過局部大量注射，將注射液或微乳注入患者的血流中?；蛘?，最好按可保持本發(fā)明化合物恒定循環(huán)濃度的方式給予溶液和微乳。為保持這種恒定濃度，可使用連續(xù)靜脈內(nèi)遞藥裝置。這種裝置的實(shí)例是DeltecCADD-PLUS.TM.5400型靜脈注射泵。藥物組合物可以是用于肌內(nèi)和皮下給藥的無菌注射水或油混懸液的形式?？砂匆阎夹g(shù)，用上述那些適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑配制該混懸液。無菌注射制劑也可以是在無毒腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中制備的無菌注射溶液或混懸液，例如1,3-丁二醇中制備的溶液。此外，可方便地用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質(zhì)。為此目的，可使用包括合成甘油單或二酯在內(nèi)的任何調(diào)和固定油。此外，脂肪酸例如油酸也可以制備注射劑?？砂从糜谥蹦c給藥的栓劑形式給予本發(fā)明化合物?？赏ㄟ^將藥物與在普通溫度下為固體但在直腸中為液體，因而在直腸中會溶化而釋放藥物的適宜的無刺激性賦形劑混合來制備這些藥物組合物。此類物質(zhì)包括可可脂、甘油明膠、氫化植物油、各種分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，藥物的給藥劑量依賴于多種因素，包括但并非限定以下因素：所用特定化合物的活性、病人的年齡、病人的體重、病人的健康狀況、病人的行被、病人的飲食、給藥時間、給藥方式、排泄的速率、藥物的組合等；另外，最佳的治療方式如治療的模式、通式化合物(I)的日用量或可藥用的鹽的種類可以根據(jù)傳統(tǒng)的治療方案來驗(yàn)證。發(fā)明詳述除非有相反陳述，否則下列用在說明書和權(quán)利要求書中的術(shù)語具有下述含義?！巴榛敝革柡偷闹鍩N基團(tuán)，包括1至20個碳原子的直鏈和支鏈基團(tuán)。優(yōu)選含有1至10個碳原子的烷基，更優(yōu)選含有1至6個碳原子的烷基。非限制性實(shí)施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構(gòu)體等。更優(yōu)選的是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實(shí)施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，當(dāng)被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點(diǎn)上被取代，優(yōu)選為一個或多個以下基團(tuán)，獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、環(huán)烷硫基、雜環(huán)烷硫基、氧代基、氨基、鹵代烷基、羥烷基、羧基、羧酸酯基、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-NHS(O)pR6、-C(O)R6、-NHC(O)R6、-NR7R8、-OC(O)NR7R8或-C(O)NR7R8?！碍h(huán)烷基”指飽和或部分不飽和單環(huán)或多環(huán)環(huán)狀烴取代基，其包括3至20個碳原子，優(yōu)選包括3至12個碳原子，更優(yōu)選環(huán)烷基環(huán)包含3至10個碳原子，最優(yōu)選環(huán)烷基環(huán)包含3至6個碳原子。單環(huán)環(huán)烷基的非限制性實(shí)施例包含環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基、環(huán)庚基、環(huán)庚三烯基、環(huán)辛基等，優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)己烯基。多環(huán)環(huán)烷基包括螺環(huán)、稠環(huán)和橋環(huán)的環(huán)烷基?！奥莪h(huán)烷基”指5至20元，單環(huán)之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環(huán)基團(tuán)，這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環(huán)具有完全共軛的π電子系統(tǒng)。優(yōu)選為6至14元，更優(yōu)選為7至10元。根據(jù)環(huán)與環(huán)之間共用螺原子的數(shù)目將螺環(huán)烷基分為單螺環(huán)烷基、雙螺環(huán)烷基基或多螺環(huán)烷基，優(yōu)選為單螺環(huán)烷基和雙螺環(huán)烷基。更優(yōu)選為4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元單螺環(huán)烷基。螺環(huán)烷基的非限制性實(shí)施例包含“稠環(huán)烷基”指5至20元，系統(tǒng)中的每個環(huán)與體系中的其他環(huán)共享毗鄰的一對碳原子的全碳多環(huán)基團(tuán)，其中一個或多個環(huán)可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環(huán)具有完全共軛的π電子系統(tǒng)。優(yōu)選為6至14元，更優(yōu)選為7至10元。根據(jù)組成環(huán)的數(shù)目可以分為雙環(huán)、三環(huán)、四環(huán)或多環(huán)稠環(huán)烷基，優(yōu)選為雙環(huán)或三環(huán)，更優(yōu)選為5元/5元或5元/6元雙環(huán)烷基。稠環(huán)烷基的非限制性實(shí)施例包含“橋環(huán)烷基”指5至20元，任意兩個環(huán)共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環(huán)基團(tuán)，這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環(huán)具有完全共軛的π電子系統(tǒng)。優(yōu)選為6至14元，更優(yōu)選為7至10元。根據(jù)組成環(huán)的數(shù)目可以分為雙環(huán)、三環(huán)、四環(huán)或多環(huán)橋環(huán)烷基，優(yōu)選為雙環(huán)、三環(huán)或四環(huán)，更有選為雙環(huán)或三環(huán)。橋環(huán)烷基的非限制性實(shí)施例包含所述環(huán)烷基環(huán)可以稠合于芳基、雜芳基或雜環(huán)基環(huán)上，其中與母體結(jié)構(gòu)連接在一起的環(huán)為環(huán)烷基，非限制性實(shí)施例包括茚滿基、四氫萘基、苯并環(huán)庚烷基等。環(huán)烷基可以是任選取代的或未取代的，當(dāng)被取代時，取代基優(yōu)選為一個或多個以下基團(tuán)，獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、環(huán)烷硫基、雜環(huán)烷硫基、氧代基、氨基、鹵代烷基、羥烷基、羧基、羧酸酯基、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-C(O)R6、-NHC(O)R6、-NHC(O)OR6、-NR7R8、-OC(O)NR7R8或-C(O)NR7R8?！半s環(huán)基”指飽和或部分不飽和單環(huán)或多環(huán)環(huán)狀烴取代基，其包括3至20個環(huán)原子，其中一個或多個環(huán)原子選自氮、氧或S(O)m(其中m是0至2的整數(shù))的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環(huán)部分，其余環(huán)原子為碳。優(yōu)選包括3至12個環(huán)原子，其中1～4個是雜原子，更優(yōu)選雜環(huán)基環(huán)包含3至10個環(huán)原子，更優(yōu)選雜環(huán)基環(huán)包含5至6個環(huán)原子。單環(huán)雜環(huán)基的非限制性實(shí)施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高哌嗪基、吡喃基、四氫呋喃基等。多環(huán)雜環(huán)基包括螺環(huán)、稠環(huán)和橋環(huán)的雜環(huán)基?！奥蓦s環(huán)基”指5至20元，單環(huán)之間共用一個原子(稱螺原子)的多環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，其中一個或多個環(huán)原子選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數(shù)0至2)的雜原子，其余環(huán)原子為碳。這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環(huán)具有完全共軛的π電子系統(tǒng)。優(yōu)選為6至14元，更優(yōu)選為7至10元。根據(jù)環(huán)與環(huán)之間共用螺原子的數(shù)目將螺環(huán)烷基分為單螺雜環(huán)基、雙螺雜環(huán)基或多螺雜環(huán)基，優(yōu)選為單螺雜環(huán)基和雙螺雜環(huán)基。更優(yōu)選為4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元單螺雜環(huán)基。螺雜環(huán)基的非限制性實(shí)施例包含“稠雜環(huán)基”指5至20元，系統(tǒng)中的每個環(huán)與體系中的其他環(huán)共享毗鄰的一對原子的多環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，一個或多個環(huán)可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環(huán)具有完全共軛的π電子系統(tǒng)，其中一個或多個環(huán)原子選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數(shù)0至2)的雜原子，其余環(huán)原子為碳。優(yōu)選為6至14元，更優(yōu)選為7至10元。根據(jù)組成環(huán)的數(shù)目可以分為雙環(huán)、三環(huán)、四環(huán)或多環(huán)稠雜環(huán)基，優(yōu)選為雙環(huán)或三環(huán)，更優(yōu)選為5元/5元或5元/6元雙環(huán)稠雜環(huán)基。稠雜環(huán)基的非限制性實(shí)施例包含“橋雜環(huán)基”指5至14元，任意兩個環(huán)共用兩個不直接連接的原子的多環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環(huán)具有完全共軛的π電子系統(tǒng)，其中一個或多個環(huán)原子選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數(shù)0至2)的雜原子，其余環(huán)原子為碳。優(yōu)選為6至14元，更優(yōu)選為7至10元。根據(jù)組成環(huán)的數(shù)目可以分為雙環(huán)、三環(huán)、四環(huán)或多環(huán)橋雜環(huán)基，優(yōu)選為雙環(huán)、三環(huán)或四環(huán)，更有選為雙環(huán)或三環(huán)。橋雜環(huán)基的非限制性實(shí)施例包含：所述雜環(huán)基環(huán)可以稠合于芳基、雜芳基或環(huán)烷基環(huán)上，其中與母體結(jié)構(gòu)連接在一起的環(huán)為雜環(huán)基，非限制性實(shí)施例包含：雜環(huán)基可以是任選取代的或未取代的，當(dāng)被取代時，取代基優(yōu)選為一個或多個以下基團(tuán)，獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、環(huán)烷硫基、雜環(huán)烷硫基、氧代基、氨基、鹵代烷基、羥烷基、羧基、羧酸酯基、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-C(O)R6、-NHC(O)R6、-NHC(O)OR6、-NR7R8、-OC(O)NR7R8或-C(O)NR7R8?！胺蓟敝妇哂泄曹椀摩须娮芋w系的6至14元全碳單環(huán)或稠合多環(huán)(也就是共享毗鄰碳原子對的環(huán))基團(tuán)，優(yōu)選為6至10元，更優(yōu)選苯基和萘基，最優(yōu)選苯基。所述芳基環(huán)可以稠合于雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基環(huán)上，其中與母體結(jié)構(gòu)連接在一起的環(huán)為芳基環(huán)，非限制性實(shí)施例包含：芳基可以是取代的或未取代的，當(dāng)被取代時，取代基優(yōu)選為一個或多個以下基團(tuán)，獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、環(huán)烷硫基、雜環(huán)烷硫基、氨基、鹵代烷基、羥烷基、羧基、羧酸酯基、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-C(O)R6、-NHC(O)R6、-NHC(O)OR6、-NR7R8、-OC(O)NR7R8或-C(O)NR7R8?！半s芳基”指具有1至4個雜原子作為環(huán)原子，其余的環(huán)原子為碳的5至14元芳基，其中雜原子包括氧、硫和氮。優(yōu)選為5至10元。雜芳基優(yōu)選為是5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、咪唑基、四唑基等。所述雜芳基環(huán)可以稠合于芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基環(huán)上，其中與母體結(jié)構(gòu)連接在一起的環(huán)為雜芳基環(huán)，非限制性實(shí)施例包含：雜芳基可以是任選取代的或未取代的，當(dāng)被取代時，取代基優(yōu)選為一個或多個以下基團(tuán)，獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、環(huán)烷硫基、雜環(huán)烷硫基、氨基、鹵代烷基、羥烷基、羧基、羧酸酯基、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-C(O)R6、-NHC(O)R6、-NHC(O)OR6、-NR7R8、-OC(O)NR7R8或-C(O)NR7R8?！巴檠趸敝?O-(烷基)和-O-(未取代的環(huán)烷基)，其中烷基的定義如上所述。非限制性實(shí)施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基等。烷氧基可以是任選取代的或未取代的，當(dāng)被取代時，取代基優(yōu)選為一個或多個以下基團(tuán)，獨(dú)立地選自為烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、環(huán)烷硫基、雜環(huán)烷硫基、氨基、鹵代烷基、羥烷基、羧基、羧酸酯基、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-C(O)R6、-NHC(O)R6、-NHC(O)OR6、-NR7R8、-OC(O)NR7R8或-C(O)NR7R8。“鹵代烷基”指烷基被一個或多個鹵素取代，其中烷基的定義如上所述?！傲u基”指-OH基團(tuán)?！傲u烷基”指被羥基取代的烷基，其中烷基的定義如上所述?！胞u素”指氟、氯、溴或碘?！鞍被敝?NH2?！扒杌敝?CN?！跋趸敝?NO2?！捌S基”指-CH2-苯基?！把醮敝福絆?！棒然敝?C(O)OH?！棒人狨セ敝?C(O)O(烷基)或(環(huán)烷基)，其中烷基、環(huán)烷基的定義如上所述。“任選”或“任選地”意味著隨后所描述地事件或環(huán)境可以但不必發(fā)生，該說明包括該事件或環(huán)境發(fā)生或不發(fā)生地場合。例如，“任選被烷基取代的雜環(huán)基團(tuán)”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環(huán)基團(tuán)被烷基取代的情形和雜環(huán)基團(tuán)不被烷基取代的情形?！叭〈摹敝富鶊F(tuán)中的一個或多個氫原子，優(yōu)選為最多5個，更優(yōu)選為1～3個氫原子彼此獨(dú)立地被相應(yīng)數(shù)目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學(xué)位置，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(通過實(shí)驗(yàn)或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的氨基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結(jié)合時可能是不穩(wěn)定的?！八幬锝M合物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學(xué)上可藥用的鹽或前體藥物與其他化學(xué)組分的混合物，以及其他組分例如生理學(xué)可藥用的載體和賦形劑。藥物組合物的目的是促進(jìn)對生物體的給藥，利于活性成分的吸收進(jìn)而發(fā)揮生物活性。p、R6～R8的定義如通式(I)化合物中所述。本發(fā)明的合成方法為了完成本發(fā)明的合成目的，本發(fā)明采用如下的合成技術(shù)方案：本發(fā)明通式(I)所述的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其可藥用鹽的制備方法，該方法包括以下步驟：本發(fā)明通式(II)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其可藥用鹽的制備方法，包括以下步驟：本發(fā)明通式(III)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其可藥用鹽的制備方法，包括以下步驟：本發(fā)明通式(IV)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其可藥用鹽的制備方法，包括以下步驟：技術(shù)方案一：(IA)(或(IIA)，或(IIIA)，或(IVA)通式)化合物和通式(IB)(或(IIB)，或(IIIB)，或(IVB)通式)化合物溶于有機(jī)溶劑中，在堿性條件下，進(jìn)行?；磻?yīng)得到通式(I)(或(II)，或(III)，或(IV)通式)化合物。所述的有機(jī)溶劑優(yōu)選二氯甲烷，所述的堿性條件優(yōu)選為加入三乙胺或N,N-二異丙基乙胺。技術(shù)方案二：(IA)(或(IIA)，或(IIIA)，或(IVA)通式)化合物和通式(IB)(或(IIB)，或(IIIB)，或(IVB)通式)化合物溶于有機(jī)溶劑中，在堿性條件下，加入縮合劑，進(jìn)行縮合反應(yīng)得到通式(I)(或(II)，或(III)，或(IV)通式)化合物。所述的有機(jī)溶劑優(yōu)選二甲基甲酰胺，所述的堿性條件優(yōu)選為加入三乙胺或N,N-二異丙基乙胺，所述的縮合劑優(yōu)選為2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯。在上述合成方法和技術(shù)方案中：X選自羥基或鹵素；R1～R5，m、n、p、q、環(huán)A、環(huán)B、環(huán)C和環(huán)D如通式(I)中所述。上述合成方法和技術(shù)方案中，提供堿性條件的試劑包括有機(jī)堿和無機(jī)堿類，所述的有機(jī)堿類包括但不限于三乙胺、嗎啡啉、N,N-二異丙基乙胺、吡啶、六甲基二硅基胺基鈉，正丁基鋰、叔丁醇鉀或四丁基溴化銨，所述的無機(jī)堿類包括但不限于氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀或碳酸銫，優(yōu)選為三乙胺或N,N-二異丙基乙胺。縮合劑包括但不限于1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、N,N'-二環(huán)己基碳化二亞胺、N,N'-二異丙基碳二酰亞胺、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯、1-羥基苯并三唑、1-羥基-7-偶氮苯并三氮唑、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲脲六氟磷酸酯、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸鹽或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷，優(yōu)選2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯。附圖說明圖1，模型組SD大鼠造模后血磷值變化；圖2，Npt2b抑制劑化合物1單用及與司維拉姆聯(lián)用對SD大鼠在0.5h的血磷值影響；圖3，Npt2b抑制劑化合物1單用及與司維拉姆聯(lián)用對SD大鼠在0.5h的血磷值影響。具體實(shí)施方式以下結(jié)合實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明，但這些實(shí)施例并非限制本發(fā)明的范圍。本發(fā)明實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條件，或按照原料或商品制造廠商所建議的條件。未注明具體來源的試劑，為市場購買的常規(guī)試劑。實(shí)施例化合物的結(jié)構(gòu)是通過核磁共振(NMR)或質(zhì)譜(MS)來確定的。NMR的測定是用BrukerAVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，內(nèi)標(biāo)為四甲基硅烷(TMS)，化學(xué)位移是以10-6(ppm)作為單位給出。MS的測定用FINNIGANLCQAd(ESI)質(zhì)譜儀(生產(chǎn)商：Thermo,型號：FinniganLCQadvantageMAX)。HPLC的測定使用安捷倫1200DAD高壓液相色譜儀(SunfireC18150×4.6mm色譜柱)和Waters2695-2996高壓液相色譜儀(GiminiC18150×4.6mm色譜柱)。激酶平均抑制率及IC50值的測定用NovoStar酶標(biāo)儀(德國BMG公司)。薄層層析硅膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254硅膠板，薄層色譜法(TLC)使用的硅膠板采用的規(guī)格是0.15mm～0.2mm，薄層層析分離純化產(chǎn)品采用的規(guī)格是0.4mm～0.5mm硅膠板。柱層析一般使用煙臺黃海200～300目硅膠為載體。本發(fā)明的已知的起始原料可以采用或按照本領(lǐng)域已知的方法來合成，或可購買自ABCRGmbH&Co.KG，AcrosOrgannics，AldrichChemicalCompany，韶遠(yuǎn)化學(xué)科技(AccelaChemBioInc)、達(dá)瑞化學(xué)品等公司。實(shí)施例中如無特殊說明，反應(yīng)均在氬氣氛或氮?dú)夥障逻M(jìn)行。氬氣氛或氮?dú)夥帐侵阜磻?yīng)瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮?dú)鈿馇?。氫氣氛是指反?yīng)瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。加壓氫化反應(yīng)使用Parr3916EKX型氫化儀和清藍(lán)QL-500型氫氣發(fā)生器或HC2-SS型氫化儀。氫化反應(yīng)通常抽真空，充入氫氣，反復(fù)操作3次。微波反應(yīng)使用CEMDiscover-S908860型微波反應(yīng)器。實(shí)施例中如無特殊說明，反應(yīng)中的溶液是指水溶液。實(shí)施例中如無特殊說明，反應(yīng)的溫度為室溫。室溫為最適宜的反應(yīng)溫度，溫度范圍是20℃～30℃。實(shí)施例中的反應(yīng)進(jìn)程的監(jiān)測采用薄層色譜法(TLC)，反應(yīng)所使用的展開劑的體系有：A：二氯甲烷和甲醇體系，B：正己烷和乙酸乙酯體系，C：石油醚和乙酸乙酯體系，D：丙酮，溶劑的體積比根據(jù)化合物的極性不同而進(jìn)行調(diào)節(jié)。純化化合物采用的柱層析的洗脫劑的體系和薄層色譜法的展開劑的體系包括：A：二氯甲烷和甲醇體系，B：正己烷和乙酸乙酯體系，C：正己烷和丙酮體系，D：正己烷，E：乙酸乙酯，溶劑的體積比根據(jù)化合物的極性不同而進(jìn)行調(diào)節(jié)，也可以加入少量的三乙胺和酸性或堿性試劑等進(jìn)行調(diào)節(jié)。實(shí)施例1N1-甲基-N1-(2-嗎啡啉乙基)-N3-(3-(4-苯乙基苯基氨甲?；?-5,6,7,8-四氫萘-2-基)間苯二甲酰胺第一步3-氨基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酰氯將3-氨基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸1a(65mg，0.34mmol，采用專利申請“WO2012065963”公開的方法制備而得)溶解于3mL氯化亞砜中，升溫至70℃，攪拌反應(yīng)1小時。減壓濃縮反應(yīng)液，得到粗品標(biāo)題產(chǎn)物3-氨基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酰氯1b(71mg，黃色油狀物)，產(chǎn)物不經(jīng)純化直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。第二步3-氨基-N-(4-苯乙基苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酰胺將粗品3-氨基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酰氯1b(71mg，0.34mmol)溶解于6mL二氯甲烷中，加入4-苯乙基苯胺1c(67mg，0.34mmol，采用公知的方法“LettersinOrganicChemistry,2009,6(1),77-81”制備而得)和三乙胺(104mg，1.02mmol)，攪拌反應(yīng)2小時。減壓濃縮反應(yīng)液，用硅膠柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物3-氨基-N-(4-苯乙基苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酰胺1d(61mg，淡黃色固體)，產(chǎn)率：48％。MSm/z(ESI):371.4[M+1]第三步N1-甲基-N1-(2-嗎啡啉乙基)-N3-(3-(4-苯乙基苯基氨甲?；?-5,6,7,8-四氫萘-2-基)間苯二甲酰胺將3-(甲基(2-嗎啡啉乙基)氨甲?；?苯甲酰氯1e(53mg，0.17mmol，采用專利申請“WO2012006477”公開的方法制備而得)溶解于10mL二氯甲烷溶液中，依次加入3-氨基-N-(4-苯乙基苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酰胺1d(52mg，0.14mmol)和三乙胺(43mg，0.42mmol)，攪拌反應(yīng)1小時。減壓濃縮反應(yīng)液，用硅膠柱色譜法以洗脫劑體系A(chǔ)純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物N1-甲基-N1-(2-嗎啡啉乙基)-N3-(3-(4-苯乙基苯基氨甲酰基)-5,6,7,8-四氫萘-2-基)間苯二甲酰胺1(55mg，白色固體)，產(chǎn)率：60％。MSm/z(ESI):645.5[M+1]1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.81(s,1H),10.39(s,1H),8.23(s,1H),7.94-7.93(m,1H),7.88(s,1H),7.66-7.57(m,5H),7.29-7.15(m,7H),3.55-3.28(m,6H),2.98-2.93(m,3H),2.87(s,4H),2.80-2.79(m,4H),2.54-2.33(m,4H),2.10(s,2H),1.78(s,4H)。實(shí)施例24-(4-(3-(3-(甲基(2-嗎啡啉乙基)氨基甲?；?苯甲酰氨基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酰氨基)苯乙基)苯甲酸甲酯第一步4-(4-(3-氨基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酰氨基)苯乙基)苯甲酸甲酯將粗品3-氨基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酰氯1b(110mg，0.52mmol)溶解于6mL二氯甲烷中，加入4-(4-氨基苯乙基)苯甲酸甲酯2a(127mg，0.47mmol，采用專利申請“WO2013062065”公開的方法制備而得)和三乙胺(159mg，1.57mmol)，攪拌反應(yīng)1小時。減壓濃縮反應(yīng)液，用硅膠柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物4-(4-(3-氨基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酰氨基)苯乙基)苯甲酸甲酯2b(98mg，淡黃色固體)，產(chǎn)率：48％。MSm/z(ESI):429.4[M+1]第二步4-(4-(3-(3-(甲基(2-嗎啡啉乙基)氨基甲?；?苯甲酰氨基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酰氨基)苯乙基)苯甲酸甲酯將3-(甲基(2-嗎啡啉乙基)氨甲酰基)苯甲酰氯1e(61mg，0.19mmol)溶解于6mL二氯甲烷溶液中，依次加入4-(4-(3-氨基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酰氨基)苯乙基)苯甲酸甲酯2b(83mg，0.19mmol)和三乙胺(60mg，0.58mmol)，攪拌反應(yīng)2小時。減壓濃縮反應(yīng)液，用硅膠柱色譜法以洗脫劑體系A(chǔ)純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物4-(4-(3-(3-(甲基(2-嗎啡啉乙基)氨基甲?；?苯甲酰氨基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酰氨基)苯乙基)苯甲酸甲酯2(110mg，白色固體)，產(chǎn)率：82％。MSm/z(ESI):703.5[M+1]1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.80(s,1H),10.38(s,1H),8.23(s,1H),7.94-7.92(m,1H),7.88-7.85(m,3H),7.65-7.57(m,5H),7.37(d,2H),7.19(d,2H),3.83(s,3H),3.55-3.27(m,6H),2.98-2.88(m,7H),2.80-2.78(m,4H),2.54-2.42(m,4H),2.09(s,2H),1.78(s,4H)。實(shí)施例34-(3-(4-(3-(3-(甲基(2-嗎啡啉乙基)氨基甲?；?苯甲酰氨基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酰氨基)苯基)丙基)苯甲酸甲酯第一步4-(3-(4-(3-氨基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酰氨基)苯基)丙基)苯甲酸甲酯將粗品3-氨基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酰氯1b(110mg，0.52mmol)溶解于6mL二氯甲烷中，加入4-(3-(4-氨基苯基)丙基)苯甲酸甲酯3a(127mg，0.47mmol，采用專利申請“WO2013062065”公開的方法制備而得)和三乙胺(160mg，1.57mmol)，攪拌反應(yīng)12小時。減壓濃縮反應(yīng)液，用硅膠柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物4-(3-(4-(3-氨基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酰氨基)苯基)丙基)苯甲酸甲酯3b(60mg，淡黃色固體)，產(chǎn)率：28.7％。MSm/z(ESI):443.4[M+1]第二步4-(3-(4-(3-(3-(甲基(2-嗎啡啉乙基)氨基甲酰基)苯甲酰氨基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酰氨基)苯基)丙基)苯甲酸甲酯將3-(甲基(2-嗎啡啉乙基)氨甲?；?苯甲酰氯1e(43mg，0.14mmol)溶解于5mL二氯甲烷溶液中，依次加入4-(3-(4-(3-氨基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酰氨基)苯基)丙基)苯甲酸甲酯3b(60mg，0.14mmol)和三乙胺(42mg，0.41mmol)，攪拌反應(yīng)48小時。減壓濃縮反應(yīng)液，用硅膠柱色譜法以洗脫劑體系A(chǔ)純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物4-(3-(4-(3-(3-(甲基(2-嗎啡啉乙基)氨基甲酰基)苯甲酰氨基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酰氨基)苯基)丙基)苯甲酸甲酯3(35mg，白色固體)，產(chǎn)率：35％。MSm/z(ESI):717.5[M+1]1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.81(s,1H),10.39(s,1H),8.23(s,1H),7.94-7.92(m,1H),7.89-7.87(m,3H),7.65-7.59(m,5H),7.36(d,2H),7.19(d,2H),3.83(s,3H),3.55-3.27(m,6H),2.97-2.94(m,3H),2.80-2.78(m,4H),2.68(t,2H),2.59(t,2H),2.53-2.40(m,4H),2.09(s,2H),1.94-1.86(m,2H),1.78(s,4H)。實(shí)施例44-(4-(3-(3-(甲基(2-嗎啡啉乙基)氨基甲酰基)苯甲酰氨基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酰氨基)苯乙基)苯甲酸將4-(4-(3-(3-(甲基(2-嗎啡啉乙基)氨基甲?；?苯甲酰氨基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酰氨基)苯乙基)苯甲酸甲酯2(100mg，0.14mmol)溶解于6mL甲醇和四氫呋喃(V:V＝2:1)混合溶劑中，加入1.2mL2M氫氧化鈉溶液，攪拌反應(yīng)12小時。滴加1M鹽酸至水相pH為5～6，用二氯甲烷萃取(15mL×4)，飽和氯化鈉溶液(20mL×1)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標(biāo)題產(chǎn)物4-(4-(3-(3-(甲基(2-嗎啡啉乙基)氨基甲?；?苯甲酰氨基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酰氨基)苯乙基)苯甲酸4(42mg，淡黃色固體)。MSm/z(ESI):689.5[M+1]1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.80(s,1H),11.78(s,1H),10.40(s,1H),8.22(s,1H),7.96-7.89(m,2H),7.85(d,2H),7.70-7.58(m,5H),7.34(d,2H),7.21(d,2H),3.89-3.41(m,8H),2.96-2.87(m,8H),2.80-2.78(m,4H),2.59-2.33(m,2H),2.14-2.06(m,1H),1.78(s,4H)。實(shí)施例5N1-(3-(4-(4-(二(2-羥基乙基)氨甲?；?苯乙基)苯基氨甲酰基)-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-N3-甲基-N3-(2-嗎啡啉乙基)間苯二甲酰胺將4-(4-(3-(3-(甲基(2-嗎啡啉乙基)氨基甲?；?苯甲酰氨基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酰氨基)苯乙基)苯甲酸4(34mg，0.05mmol)和2,2’-二乙醇胺(11mg，0.10mmol)溶解于5mL二甲基甲酰胺中，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(19mg，0.10mmol)，1-羥基苯并三唑(14mg，0.10mmol)和N,N-二異丙基乙胺(13mg，0.10mmol)，攪拌反應(yīng)12小時。將反應(yīng)液倒入30mL水中，用二氯甲烷萃取(15mL×3)，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(15mL×3)，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法以洗脫劑體系A(chǔ)純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物N1-(3-(4-(4-(二(2-羥基乙基)氨甲?；?苯乙基)苯基氨甲酰基)-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-N3-甲基-N3-(2-嗎啡啉乙基)間苯二甲酰胺5(18mg，白色固體)，產(chǎn)率：46％。MSm/z(ESI):776.6[M+1]1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.81(s,1H),10.38(s,1H),8.23(s,1H),7.93-7.88(m,2H),7.66-7.58(m,5H),7.31-7.21(m,6H),4.79(s,2H),3.59-3.44(m,13H),2.94-2.89(m,7H),2.80(s,4H),2.56-2.33(m,5H),2.17-2.10(m,2H),1.78(s,4H)。實(shí)施例6N1-(3-(4-(4-(1,3-二羥基-2-(羥基甲基)丙基-2-基氨基甲?；?苯乙基)苯基氨基甲?；?-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-N3-甲基-N3-(2-嗎啡啉乙基)間苯二甲酰胺將4-(4-(3-(3-(甲基(2-嗎啡啉乙基)氨基甲?；?苯甲酰氨基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酰氨基)苯乙基)苯甲酸4(80mg，0.12mmol)和2-氨基-2-(羥基甲基)丙烷-1,3-二醇(29mg，0.23mmol)溶解于5mL二甲基甲酰胺中，依次加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(45mg，0.23mmol)，1-羥基苯并三唑(32mg，0.23mmol)和N,N-二異丙基乙胺(30mg，0.23mmol)，攪拌反應(yīng)12小時。將反應(yīng)液倒入20mL水中，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(15mL×2)，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法以洗脫劑體系A(chǔ)純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物N1-(3-(4-(4-(1,3-二羥基-2-(羥基甲基)丙基-2-基氨基甲酰基)苯乙基)苯基氨基甲?；?-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-N3-甲基-N3-(2-嗎啡啉乙基)間苯二甲酰胺6(60mg，白色固體)，產(chǎn)率：63％。MSm/z(ESI):792.6[M+1]1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.79(s,1H),10.38(s,1H),8.22(s,1H),7.94-7.92(m,1H),7.88(s,1H),7.71(s,2H),7.65-7.62(m,3H),7.58(s,2H),7.29(d,2H),7.21(t,3H),4.78(t,3H),3.68(d,2H),3.55-3.29(m,6H),2.94-2.88(m,7H),2.80-2.78(m,4H),2.55-2.33(m,4H),2.09(s,2H),1.78(s,4H)。實(shí)施例7N1-甲基-N1-(2-嗎啡啉乙基)-N3-(3-(1-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基氨基甲?；?-5,6,7,8-四氫萘-2-基)間苯二甲酰胺第一步3-氨基-N-(1-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酰胺將3-氨基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸1a(200mg，1.05mmol)，1-(3-(三氟甲基)苯基)-3-氨基-1H-吡唑7a(238mg，1.05mmol，采用專利申請“WO2012006475”公開的方法制備而得)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(596mg，1.57mmol)和N,N-二異丙基乙胺(270mg，2.09mmol)溶解于5mL二甲基甲酰胺中，加熱至50℃，攪拌反應(yīng)12小時。加入30mL飽和氯化鈉溶液，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物3-氨基-N-(1-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酰胺7b(136mg，米白色固體)，產(chǎn)率：32.5％。MSm/z(ESI):401.2[M+1]第二步N1-甲基-N1-(2-嗎啡啉乙基)-N3-(3-(1-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基氨基甲?；?-5,6,7,8-四氫萘-2-基)間苯二甲酰胺將3-氨基-N-(1-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酰胺7b(136mg，0.34mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，降溫至0℃，加入N,N-二異丙基乙胺(132mg，1.02mmol)和5mL3-(甲基(2-嗎啡啉乙基)氨甲酰基)苯甲酰氯1e(106mg，0.34mmol)的二氯甲烷溶液，升至室溫，攪拌反應(yīng)3小時。減壓濃縮反應(yīng)液，用硅膠柱色譜法以洗脫劑體系A(chǔ)純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物N1-甲基-N1-(2-嗎啡啉乙基)-N3-(3-(1-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基氨基甲?；?-5,6,7,8-四氫萘-2-基)間苯二甲酰胺7(100mg，白色固體)，產(chǎn)率：43.7％。MSm/z(ESI):675.6[M+1]1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.96(s,1H)8.54(s,1H)8.14(d,1H),8.01-8.10(m,2H),7.95(s,1H),7.81(d,1H),7.75(d,1H),7.50-7.66(m,3H),7.44(s,1H),7.10(d,1H),3.95-4.10(m,6H),3.69-3.86(m,2H),3.35-3.45(m,2H),3.17(s,3H),2.92-3.06(m,2H),2.86(s,2H),2.76(s,2H),1.79-1.87(m,4H)。實(shí)施例84-(3-(4-(3-(3-(甲基(2-嗎啡啉乙基)氨基甲?；?苯甲酰氨基)-2-萘甲酰氨基)苯基)丙基)苯甲酸甲酯第一步4-(3-(4-(3-氨基-2-萘甲酰氨基)苯基)丙基)苯甲酸甲酯將3-氨基-2-萘甲酸8a(187mg，1mmol)溶解于3mL二甲基甲酰胺中，加入4-(3-(4-氨基苯基)丙基)苯甲酸甲酯3a(269mg，1mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(494mg，1.3mmol)和N,N-二異丙基乙胺(258mg，2mmol)，加熱至50℃，攪拌反應(yīng)12小時。加入水，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有機(jī)相，用水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標(biāo)題產(chǎn)物4-(3-(4-(3-氨基-2-萘甲酰氨基)苯基)丙基)苯甲酸甲酯8b(160mg，黃色固體)，產(chǎn)物不經(jīng)純化直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。MSm/z(ESI):439.2[M+1]第二步4-(3-(4-(3-(3-(甲基(2-嗎啡啉乙基)氨基甲?；?苯甲酰氨基)-2-萘甲酰氨基)苯基)丙基)苯甲酸甲酯將粗品4-(3-(4-(3-氨基-2-萘甲酰氨基)苯基)丙基)苯甲酸甲酯8b(80mg，0.18mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，加入三乙胺(63μL，0.46mmol)和5mL3-(甲基(2-嗎啡啉乙基)氨甲?；?苯甲酰氯1e(84mg，0.27mmol)的二氯甲烷溶液，攪拌反應(yīng)12小時。減壓濃縮反應(yīng)液，用硅膠柱色譜法以洗脫劑體系A(chǔ)純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物4-(3-(4-(3-(3-(甲基(2-嗎啡啉乙基)氨基甲?；?苯甲酰氨基)-2-萘甲酰氨基)苯基)丙基)苯甲酸甲酯8(100mg，灰白色固體)，產(chǎn)率：76.9％。MSm/z(ESI):713.3[M+1]1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.63(s,1H),10.76(s,1H),8.90(s,1H),8.54(s,1H),7.87-8.06(m,6H),7.64-7.70(m,5H),7.55-7.57(m,1H),7.38(d,2H),7.24(d,2H),3.85(s,3H),3.41-3.55(m,5H),2.93-3.06(m,3H),2.57-2.72(m,4H),2.52-2.61(m,1H),2.43-2.53(m,3H),2.04-2.18(m,3H),1.89-1.96(m,2H)。實(shí)施例94-(3-(4-(3-(3-(甲基(2-嗎啡啉乙基)氨基甲?；?苯甲酰氨基)-2-萘甲酰氨基)苯基)丙基)苯甲酸將4-(3-(4-(3-(3-(甲基(2-嗎啡啉乙基)氨基甲?；?苯甲酰氨基)-2-萘甲酰氨基)苯基)丙基)苯甲酸甲酯8(98mg，0.14mmol)溶解于1mL甲醇中，加入1mL2M氫氧化鈉溶液，攪拌反應(yīng)3小時。滴加2M鹽酸至水相pH為6～7，反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法以洗脫劑體系A(chǔ)純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物4-(3-(4-(3-(3-(甲基(2-嗎啡啉乙基)氨基甲?；?苯甲酰氨基)-2-萘甲酰氨基)苯基)丙基)苯甲酸9(81mg，灰白色固體)，產(chǎn)率：84.4％。MSm/z(ESI):699.2[M+1]1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.65(s,1H),10.80(s,1H),8.90(s,1H),8.56(s,1H),7.94-8.05(m,4H),7.88(d,2H),7.63-7.71(m,5H),7.55-7.59(m,1H),7.32(d,2H),7.24(d,2H),3.41-3.55(m,5H),2.93-3.06(m,3H),2.60-2.77(m,4H),2.52-2.61(m,1H),2.43-2.53(m,3H),2.04-2.18(m,3H),1.88-1.96(m,2H)。實(shí)施例10N1-甲基-N1-(2-嗎啡啉乙基)-N3-(3-(4-苯乙基苯基氨甲?；?萘-2-基)間苯二甲酰胺第一步3-氨基-N-(4-苯乙基苯基)-2-萘甲酰胺將3-氨基-2-萘甲酸8a(100mg，0.53mmol)，4-苯乙基苯胺1c(105mg，0.53mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(304mg，0.80mmol)和N,N-二異丙基乙胺(138mg，1.07mmol)溶解于10mL二甲基甲酰胺中，攪拌反應(yīng)12小時。加入30mL飽和氯化鈉溶液，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，異丙醇打漿，得到粗品標(biāo)題產(chǎn)物3-氨基-N-(4-苯乙基苯基)-2-萘甲酰胺10a(214mg，黃色固體)，產(chǎn)物不經(jīng)純化直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。MSm/z(ESI):367.4[M+1]第二步N1-甲基-N1-(2-嗎啡啉乙基)-N3-(3-(4-苯乙基苯基氨甲?；?萘-2-基)間苯二甲酰胺將粗品3-氨基-N-(4-苯乙基苯基)-2-萘甲酰胺10a(100mg，0.27mmol)，3-(甲基(2-嗎啡啉乙基)氨甲?；?苯甲酸10b(104mg，0.36mmol，采用專利申請“WO2012006475”公開的方法制備而得)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(156mg，0.41mmol)和N,N-二異丙基乙胺(71mg，0.55mmol)溶解于5mL二甲基甲酰胺中，攪拌反應(yīng)2小時，升溫至30℃，攪拌反應(yīng)12小時。加入飽和氯化鈉溶液，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標(biāo)題產(chǎn)物N1-甲基-N1-(2-嗎啡啉乙基)-N3-(3-(4-苯乙基苯基氨甲?；?萘-2-基)間苯二甲酰胺10(129mg，淡黃色固體)，產(chǎn)率：73.7％。MSm/z(ESI):641.5[M+1]1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.13(s,1H),8.98(s,1H),8.07(s,1H),8.00(s,1H),7.85(s,1H),7.74(d,2H),7.66(s,1H),7.49(d,3H),7.37(m,1H),7.28-7.34(m,3H),7.23(d,4H),3.75-3.95(m,3H),3.55-3.68(m,1H),3.48-3.52(m,1H),3.08-3.20(m,3H),3.00(s,4H),2.61-2.92(s,3H),2.47-2.57(m,1H),2.20-2.37(m,1H),1.51-1.81(m,2H)。實(shí)施例11N1-(3-(4-(3-(4-(1,3-二羥基-2-(羥基甲基)丙基-2-基氨甲?；?苯基)丙基)苯基氨甲酰基)萘-2-基)-N3-甲基-N3-(2-嗎啡啉乙基)間苯二甲酰胺將4-(3-(4-(3-(3-(甲基(2-嗎啡啉乙基)氨基甲?；?苯甲酰氨基)-2-萘甲酰氨基)苯基)丙基)苯甲酸9(38mg，0.05mmol)溶解于2mL二甲基甲酰胺中，依次加入2-氨基-2-(羥基甲基)丙烷-1,3-二醇(8mg，0.06mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(27mg，0.07mmol)和N,N-二異丙基乙胺(18μL，0.11mmol)，加熱至50℃，攪拌反應(yīng)12小時。加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL×1)，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法以洗脫劑體系A(chǔ)純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物N1-(3-(4-(3-(4-(1,3-二羥基-2-(羥基甲基)丙基-2-基氨甲?；?苯基)丙基)苯基氨甲?；?萘-2-基)-N3-甲基-N3-(2-嗎啡啉乙基)間苯二甲酰胺11(19mg，灰白色固體)，產(chǎn)率：44.2％。MSm/z(ESI):802.3[M+1]1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.65(s,1H),10.77(s,1H),8.91(s,1H),8.54(s,1H),7.95-8.06(m,4H),7.63-7.70(m,5H),7.55-7.59(m,1H),7.33(d,2H),7.24-7.27(m,4H),4.79(m,2H),3.34-3.63(m,14H),2.93-3.06(m,3H),2.61-2.67(m,4H),2.52-2.61(m,1H),2.43-2.53(m,3H),2.04-2.18(m,2H),1.88-1.96(m,2H)。實(shí)施例12N1-(3-(4-(3-(4-(二(2-羥基乙基)氨甲?；?苯基)丙基)苯基氨甲?；?萘-2-基)-N3-甲基-N3-(2-嗎啡啉乙基)間苯二甲酰胺將4-(3-(4-(3-(3-(甲基(2-嗎啡啉乙基)氨基甲?；?苯甲酰氨基)-2-萘甲酰氨基)苯基)丙基)苯甲酸9(38mg，0.05mmol)溶解于5mL二甲基甲酰胺中，依次加入2,2’-二乙醇胺(7mg，0.06mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(27mg，0.07mmol)，N,N-二異丙基乙胺(18μL，0.11mmol)，加熱至50℃，攪拌反應(yīng)12小時。加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL×1)，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法以洗脫劑體系A(chǔ)純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物N1-(3-(4-(3-(4-(二(2-羥基乙基)氨甲酰基)苯基)丙基)苯基氨甲?；?萘-2-基)-N3-甲基-N3-(2-嗎啡啉乙基)間苯二甲酰胺12(33mg，灰白色固體)，產(chǎn)率：78.6％。MSm/z(ESI):786.3[M+1]1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.63(s,1H),10.76(s,1H),8.90(s,1H),8.53(s,1H),7.94-8.06(m,4H),7.74(d,2H),7.64-7.70(m,5H),7.55-7.57(m,1H),7.31(d,2H),7.22-7.25(m,3H),4.79(t,3H),3.68-3.70(d,6H),3.42-3.64(m,6H),2.93-3.06(m,3H),2.59-2.70(m,4H),2.52-2.61(m,1H),2.43-2.53(m,3H),2.04-2.18(m,2H),1.88-1.96(m,2H)。實(shí)施例134-(4-(3-(3-(甲基(2-嗎啡啉乙基)氨基甲?；?苯甲酰氨基)-2-萘甲酰氨基)苯乙基)苯甲酸甲酯第一步4-(4-(3-氨基-2-萘甲酰氨基)苯乙基)苯甲酸甲酯將3-氨基-2-萘甲酸8a(1g，5.34mmol)，加入4-(4-氨基苯乙基)苯甲酸甲酯2a(1.36g，5.34mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(3.04g，8.01mmol)和N,N-二異丙基乙胺(1.04g，8.01mmol)溶解于5mL二甲基甲酰胺中，攪拌反應(yīng)12小時。加入30mL飽和氯化鈉溶液，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，異丙醇打漿，得到粗品標(biāo)題產(chǎn)物4-(4-(3-氨基-2-萘甲酰氨基)苯乙基)苯甲酸甲酯13a(1.63g，黃色固體)，產(chǎn)物不經(jīng)純化直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。MSm/z(ESI):425.3[M+1]第二步4-(4-(3-(3-(甲基(2-嗎啡啉乙基)氨基甲?；?苯甲酰氨基)-2-萘甲酰氨基)苯乙基)苯甲酸甲酯將粗品4-(4-(3-氨基-2-萘甲酰氨基)苯乙基)苯甲酸甲酯13a(600mg，1.41mmol)，3-(甲基(2-嗎啡啉乙基)氨甲?；?苯甲酸10b(537mg，1.84mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(805mg，2.12mmol)和N,N-二異丙基乙胺(365mg，2.83mmol)溶解于5mL二甲基甲酰胺中，攪拌反應(yīng)12小時。加入30mL飽和氯化鈉溶液，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法以洗脫劑體系A(chǔ)純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物4-(4-(3-(3-(甲基(2-嗎啡啉乙基)氨甲?；?苯甲酰氨基)-2-萘甲酰氨基)苯乙基)苯甲酸甲酯13(559mg，淡黃色固體)，產(chǎn)率：56.7％。MSm/z(ESI):699.5[M+1]1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(s,1H),8.53-8.54(m,1H),8.04-8.10(m,4H),7.97(d,1H),7.88(m,2H),7.70(m,2H),7.63-7.68(m,3H),7.38(d,2H),7.23(d,2H),3.74-3.88(m,5H),3.20-3.45(m,8H),2.86-3.04(m,9H)。實(shí)施例14N1-(3-(4-(4-(二(2-羥基乙基)氨甲?；?苯乙基)苯基氨甲酰基)萘-2-基)-N3-甲基-N3-(2-嗎啡啉乙基)間苯二甲酰胺第一步4-(4-(3-(3-(甲基(2-嗎啡啉乙基)氨甲?；?苯甲酰氨基)-2-萘甲酰氨基)苯乙基)苯甲酸將4-(4-(3-(3-(甲基(2-嗎啡啉乙基)氨甲?；?苯甲酰氨基)-2-萘甲酰氨基)苯乙基)苯甲酸甲酯13(520mg，0.74mmol)溶解于20mL甲醇和四氫呋喃(V:V＝1:1)混合溶劑中，加入1.5mL2M氫氧化鈉溶液，攪拌反應(yīng)12小時。滴加2M鹽酸至水相pH為6～7，反應(yīng)液減壓濃縮，得到粗品標(biāo)題產(chǎn)物4-(4-(3-(3-(甲基(2-嗎啡啉乙基)氨甲?；?苯甲酰氨基)-2-萘甲酰氨基)苯乙基)苯甲酸14a(391mg，淡黃色固體)，產(chǎn)率：76.7％。MSm/z(ESI):685.5[M+1]第二步N1-(3-(4-(4-(二(2-羥基乙基)氨甲?；?苯乙基)苯基氨甲?；?萘-2-基)-N3-甲基-N3-(2-嗎啡啉乙基)間苯二甲酰胺將粗品4-(4-(3-(3-(甲基(2-嗎啡啉乙基)氨甲?；?苯甲酰氨基)-2-萘甲酰氨基)苯乙基)苯甲酸14a(100mg，0.15mmol)，2,2’-二乙醇胺(31mg，0.29mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(56mg，0.29mmol)，1-羥基苯并三唑(39mg，0.29mmol)和N,N-二異丙基乙胺(57mg，0.44mmol)溶解于5mL二甲基甲酰胺中，攪拌反應(yīng)12小時。加入20mL飽和氯化鈉溶液，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法以洗脫劑體系A(chǔ)純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物N1-(3-(4-(4-(二(2-羥基乙基)氨甲?；?苯乙基)苯基氨甲?；?萘-2-基)-N3-甲基-N3-(2-嗎啡啉乙基)間苯二甲酰胺14(60mg，淡黃色固體)，產(chǎn)率：53.6％。MSm/z(ESI):772.6[M+1]1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(s,1H),8.54(s,1H),7.93-8.05(m,4H),7.61-7.71(m,5H),7.52-7.59(m,1H),7.21-7.31(m,6H),3.35-3.68(m,12H),2.95-3.05(m,3H),2.87-2.93(m,4H),2.50(s,4H),2.35-2.47(m,2H),2.04-2.18(m,2H)。實(shí)施例15N1-(3-(4-(4-(1,3-二羥基-2-(羥基甲基)丙基-2-基氨甲酰基)苯乙基)苯基氨甲?；?萘-2-基)-N3-甲基-N3-(2-嗎啡啉乙基)間苯二甲酰胺將粗品4-(4-(3-(3-(甲基(2-嗎啡啉乙基)氨甲酰基)苯甲酰氨基)-2-萘甲酰氨基)苯乙基)苯甲酸14a(150mg，0.22mmol)，2-氨基-2-(羥基甲基)丙烷-1,3-二醇(53mg，0.44mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(84mg，0.44mmol)，1-羥基苯并三唑(59mg，0.44mmol)和N,N-二異丙基乙胺(85mg，0.66mmol)溶解于5mL二甲基甲酰胺中，攪拌反應(yīng)12小時。反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法以洗脫劑體系A(chǔ)純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物N1-(3-(4-(4-(1,3-二羥基-2-(羥基甲基)丙基-2-基氨甲酰基)苯乙基)苯基氨甲?；?萘-2-基)-N3-甲基-N3-(2-嗎啡啉乙基)間苯二甲酰胺15(115mg，淡黃色固體)，產(chǎn)率：66.5％。MSm/z(ESI):788.5[M+1]1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(s,1H),8.53(s,1H),8.03(d,1H),7.98(s,1H),7.96(s,2H),7.72(d,2H),7.66(d,5H),7.57(d,1H),7.47-7.52(m,1H),7.35-7.41(m,1H),7.28-7.33(m,2H),7.24(d,2H),7.22(s,1H),4.64-4.95(m,3H),3.67-3.70(m,6H),3.55-3.65(m,5H),3.38-3.47(m,3H),3.28-3.37(m,2H),2.62-2.69(m,1H),2.53-2.60(m,2H),2.39-2.44(m,1H),2.07-2.20(m,2H)。實(shí)施例164-(2-甲基-4-(3-(3-(甲基(2-嗎啡啉乙基)氨甲?；?苯甲酰氨基)-2-萘甲酰氨基)苯乙基)苯甲酸甲酯第一步2-甲基-4-硝基苯甲基膦酸二乙酯將1-(溴甲基)-2-甲基-4-硝基苯16a(10.40g，45.10mmol，采用專利申請“2010122089”公開的方法制備而得)和乙基磷酸二乙酯(9g，54.10mmol，沃凱)混合在一起，加熱至120℃，攪拌反應(yīng)2小時。反應(yīng)液減壓濃縮，得到粗品標(biāo)題產(chǎn)物2-甲基-4-硝基苯甲基膦酸二乙酯16b，產(chǎn)物不經(jīng)純化直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。第二步(E)-4-(2-甲基-4-苯乙烯基)苯甲酸甲酯將粗品2-甲基-4-硝基苯甲基膦酸二乙酯16b(12.90g，45.10mmol)溶解于100mL二氯甲烷中，降溫至0℃，加入甲醇鈉(5.36g，99.22mmol，滬試)，攪拌30分鐘，再加入30mL4-醛基苯甲酸甲酯(7.40g，45.10mmol，韶遠(yuǎn))的甲醇溶液，升至室溫，攪拌反應(yīng)12小時。過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標(biāo)題產(chǎn)物(E)-4-(2-甲基-4-苯乙烯基)苯甲酸甲酯16c(9.66g，黃色固體)，產(chǎn)物不經(jīng)純化直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。第三步4-(4-氨基-2-甲基苯乙基)苯甲酸甲酯將粗品(E)-4-(2-甲基-4-苯乙烯基)苯甲酸甲酯16c(1g，3.40mmol)溶解于20mL甲醇中，加入鈀/碳(100mg，10％)，攪拌反應(yīng)12小時。反應(yīng)液減壓濃縮，得到粗品標(biāo)題產(chǎn)物4-(4-氨基-2-甲基苯乙基)苯甲酸甲酯16d(0.82g，白色固體)，產(chǎn)物不經(jīng)純化直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。MSm/z(ESI):270.2[M+1]第四步4-(4-(3-氨基-2-萘甲酰氨基)-2-甲基苯乙基)苯甲酸甲酯將3-氨基-2-萘甲酸8a(187mg，1mmol)溶解于5mL二甲基甲酰胺中，依次加入粗品4-(4-氨基-2-甲基苯乙基)苯甲酸甲酯16d(269mg，1mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(417mg，1.30mmol)和N,N-二異丙基乙胺(350μL，2mmol)，升溫至50℃，攪拌反應(yīng)12小時。加入30mL飽和氯化鈉溶液，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，異丙醇打漿，得到粗品標(biāo)題產(chǎn)物4-(4-(3-氨基-2-萘甲酰氨基)-2-甲基苯乙基)苯甲酸甲酯16e(260mg，褐色固體)，產(chǎn)物不經(jīng)純化直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。MSm/z(ESI):439.2[M+1]第五步4-(2-甲基-4-(3-(3-(甲基(2-嗎啡啉乙基)氨甲酰基)苯甲酰氨基)-2-萘甲酰氨基)苯乙基)苯甲酸甲酯將3-(甲基(2-嗎啡啉乙基)氨甲?；?苯甲酰氯1e(310mg，1.4mmol)溶解于10mL二氯甲烷溶液中，依次加入4-(4-(3-氨基-2-萘甲酰氨基)-2-甲基苯乙基)苯甲酸甲酯16e(260mg，0.60mmol)和三乙胺(250μL，1.80mmol)，攪拌反應(yīng)12小時。減壓濃縮反應(yīng)液，用硅膠柱色譜法以洗脫劑體系A(chǔ)純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物4-(2-甲基-4-(3-(3-(甲基(2-嗎啡啉乙基)氨甲?；?苯甲酰氨基)-2-萘甲酰氨基)苯乙基)苯甲酸甲酯16(112mg，灰白色固體)，產(chǎn)率：26.5％。MSm/z(ESI):713.3[M+1]1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.66(s,1H),10.68(s,1H),8.90(s,1H),8.53(s,1H),7.94-8.04(m,4H),7.89(d,2H),7.63-7.69(m,3H),7.50-7.58(m,3H),7.39(d,2H),7.15(d,1H),3.84(s,3H),3.36-3.63(m,6H),2.93-3.06(m,3H),2.85-2.97(m,4H),2.52-2.61(m,1H),2.27(s,3H),2.04-2.18(m,3H),1.88-1.96(m,2H)。實(shí)施例17N1-甲基-N1-(2-嗎啡啉乙基)-N3-(3-(1-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基氨基甲?；?萘-2-基)間苯二甲酰胺第一步3-氨基-N-(1-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)-2-萘甲酰胺將3-氨基-2-萘甲酸8a(200mg，1.07mmol)，1-(3-(三氟甲基)苯基)-3-氨基-1H-吡唑7a(243mg，1.07mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(610mg，1.61mmol)和N,N-二異丙基乙胺(277mg，2.14mmol)溶解于5mL二甲基甲酰胺中，加熱至50℃，攪拌反應(yīng)12小時。加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物3-氨基-N-(1-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)-2-萘甲酰胺17a(261mg，黃色固體)，產(chǎn)率：30.8％。MSm/z(ESI):397.3[M+1]第二步N1-甲基-N1-(2-嗎啡啉乙基)-N3-(3-(1-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基氨基甲酰基)萘-2-基)間苯二甲酰胺將3-氨基-N-(1-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)-2-萘甲酰胺17a(160mg，0.40mmol)，3-(甲基(2-嗎啡啉乙基)氨甲?；?苯甲酸10b(153mg，0.53mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(230mg，0.61mmol)和N,N-二異丙基乙胺(104mg，0.81mmol)溶解于5mL二甲基甲酰胺中，加熱至30℃，攪拌反應(yīng)12小時。加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法以洗脫劑體系A(chǔ)純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物N1-甲基-N1-(2-嗎啡啉乙基)-N3-(3-(1-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基氨基甲?；?萘-2-基)間苯二甲酰胺17(75mg，白色固體)，產(chǎn)率：18.5％。MSm/z(ESI):671.5[M+1]1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.93-9.05(m,1H),8.44-8.59(m,1H),8.30-8.40(m,1H),8.10-8.22(m,3H),7.81-8.10(m,3H),7.45-7.80(m,6H),7.05(s,1H),4.0-4.45(m,2H),3.97(s,2H),3.60-3.90(m,4H),3.06-3.51(m,3H),3.19-3.29(m,1H),3.11-3.18(m,3H)。測試?yán)荷飳W(xué)評價測試?yán)?、本發(fā)明化合物對人源Npt2b/HEK293細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)無機(jī)磷的抑制作用。以下方法用來測定本發(fā)明中化合物對人源Npt2b/HEK293細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)無機(jī)磷的抑制作用。一、實(shí)驗(yàn)材料及儀器1、閃爍發(fā)光計數(shù)儀(PerkinElmer#1450)2、BDBioCoatTMPoly-D-Lysine48-孔板(BD，#356509)3、Npt2b質(zhì)粒(廣州復(fù)能#NM_006424)4、磷-32放射性核素(Phosphorus-32Radionuclide),1mCi(37MBq)(H332PO4)(PerkinElmer,#NEX053001MC)5、OptiphaseSupermix(PerkinElmer#1200-439for5L)二、實(shí)驗(yàn)步驟1、獲取人源Npt2b/HEK293細(xì)胞將Npt2b質(zhì)粒按一定比例與LipofectamineTMLTX(Invitrogen#15338-100)混合，放置30分鐘后，將上述混合物滴加到對數(shù)期生長的HEK293細(xì)胞(中科院細(xì)胞庫#GNHu43)中，邊加邊混；24小時后，換成含G418的培養(yǎng)基(Enzo#ALX-380-013-G005)培養(yǎng)至細(xì)胞將近長滿，鋪板挑選單克隆細(xì)胞，驗(yàn)證其功能，獲得單克隆穩(wěn)定細(xì)胞株。2、化合物對人源Npt2b/HEK293細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)無機(jī)磷的抑制作用實(shí)驗(yàn)提前一天將穩(wěn)定細(xì)胞株人源Npt2b/HEK293細(xì)胞種于48孔板中，37℃二氧化碳培養(yǎng)箱中培養(yǎng)。棄去培養(yǎng)基，用膽堿攝取緩沖液(Cholineuptakebuffer)洗滌細(xì)胞一次(250μL/孔)。取10μLH332PO4稀釋在1000ml鈉攝取緩沖液(Sodiumuptakebuffer)中。每孔加入80μL測試化合物和20μL稀釋后的H332PO4，于室溫下孵育約20分鐘。最終的化合物濃度為：100μM,10μM,1μM,0.1μM,0.01μM,0.001μM，最終的DMSO濃度為：0.5％，最終的H332PO4濃度為：0.2uCi/孔；棄去上述化合物和H332PO4，然后用冰冷的終止液(Icecoldstopsolution)洗滌細(xì)胞兩次(350μL/孔)。然后每孔加入150μL200mMNaOH，室溫下上振板器震蕩裂解約5分鐘。每孔轉(zhuǎn)移120μL細(xì)胞裂解物于96-孔樣品板。96-孔樣品板每孔加入100μLOptiphaseSupermix，然后用RE-SEALABLETAPE封好96-孔樣品板，室溫下振板器上震蕩約5分鐘。閃爍發(fā)光計數(shù)儀讀值。本發(fā)明化合物對人源Npt2b/HEK293細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)無機(jī)磷的抑制作用進(jìn)行測定，測得的IC50值見表1。表1本發(fā)明化合物對人源Npt2b/HEK293細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)無機(jī)磷抑制的IC50實(shí)施例編號IC50(nM)173211737146915642618976478409911011311180123341335214742152221616417733結(jié)論：本發(fā)明中的化合物對人源Npt2b/HEK293細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)無機(jī)磷具有明顯的抑制效果。測試?yán)?、本發(fā)明化合物的藥代動力學(xué)測試1、摘要以大鼠為受試動物，應(yīng)用LC/MS/MS法測定了大鼠灌胃給予實(shí)施例化合物后不同時刻血漿中的藥物濃度。研究本發(fā)明的化合物在大鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)行為，評價其藥動學(xué)特征。2、試驗(yàn)方案2.1試驗(yàn)藥品實(shí)施例1化合物。2.2試驗(yàn)動物健康成年SD大鼠4只，雌雄各半，購自上海西普爾-必凱實(shí)驗(yàn)動物有限公司，動物生產(chǎn)許可證號：SCXK(滬)2008-0016。2.3藥物配制稱取適量樣品，加入0.5％CMC-Na至終體積，超聲制成0.5mg/ml混懸液。2.4給藥SD大鼠4只，雌雄各半，禁食一夜后分別灌胃給藥，劑量為5.0mg/kg，給藥體積10mL/kg。3、操作于給藥前及給藥后0.5、1、2、4、6、8、11、24小時采血0.1mL，置于EDTA抗凝試管中，3500rpm離心5分鐘，分離血漿，于-20℃保存。給藥后2小時進(jìn)食。用LC/MS/MS法測定不同化合物灌胃給藥后大鼠血漿中的待測化合物含量。分析方法的線性范圍分別為5.00-2000ng/mL和1.00-500ng/mL，定量下限分別為5.00ng/mL和1.00ng/mL；血漿樣品經(jīng)沉淀蛋白預(yù)處理后進(jìn)行分析。4、藥代動力學(xué)參數(shù)結(jié)果本發(fā)明化合物的藥代動力學(xué)參數(shù)見表2：結(jié)論：本發(fā)明化合物的藥代動力學(xué)特征是其在血漿中的濃度較低，在血藥中的吸收少。測試?yán)?、本發(fā)明化合物治療大鼠高磷血癥測試1、摘要以大鼠為受試動物，評價本發(fā)明的化合物的降血磷藥效。2、試驗(yàn)方案2.1試驗(yàn)藥品實(shí)施例1化合物和實(shí)施例10化合物。低磷飼料(含0.1％磷和0.6％鈣)：由上海斯萊克實(shí)驗(yàn)動物有限公司提供。磷酸二氫鈉(NaH2PO4·H2O)：批號為201209I06，由湖南九典制藥有限公司。臨用前配制成1mmol/ml(138mg/ml，5ml/kg)。羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)：批號為F20090508，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司。血磷檢測試劑盒：批號20130905，由南京建成生物公司提供。2.2試驗(yàn)動物健康成年SD大鼠20只，雌雄各半，平均分成2組，每組10只，購自上海西普爾-必凱實(shí)驗(yàn)動物有限公司，動物生產(chǎn)許可證號：SCXK(滬)2013-0016。3、操作實(shí)驗(yàn)方法按照專利申請(WO2012006473)中方法進(jìn)行。動物購進(jìn)后用普通飼料適應(yīng)性喂養(yǎng)(至少3天)，再轉(zhuǎn)為低磷飼料喂養(yǎng)，對大鼠進(jìn)行血清血磷篩選，將血磷低于2.3mmol/L的大鼠按照血磷高低隨機(jī)分組，于實(shí)驗(yàn)第2天灌胃磷酸二氫鈉(1mmol/1mL)建立大鼠高磷血癥模型。按照入組的大鼠血磷值隨機(jī)分為4組，空白對照組給予相同容積的蒸餾水。各治療組大鼠分別于造模前15分鐘給予單次灌胃給藥(5mL/kg，30mg/kg)，模型組給予相應(yīng)的0.5％CMC。造模后分別于0小時(空白血清)、0.5小時和2小時后對大鼠進(jìn)行眼眶采血檢測血清血磷值。4、降血磷值結(jié)果本發(fā)明化合物的降血磷的效果見表3：實(shí)施例編號0.5小時后降血磷比率(30mg/kg)122.4％1011.6％結(jié)論：大鼠在口服灌胃30mg/kg劑量的本發(fā)明的優(yōu)選化合物后，在給予磷鹽0.5小時后有明顯的降血磷作用。測試?yán)?、Npt2b抑制劑治療大鼠高磷血癥實(shí)驗(yàn)1.實(shí)驗(yàn)?zāi)康慕⒋笫蠹毙愿吡籽Y模型，評估Npt2b抑制劑受試藥化合物1單用和聯(lián)用司維拉姆是否具有降血磷作用。2.實(shí)驗(yàn)方法和實(shí)驗(yàn)材料2.1.實(shí)驗(yàn)動物和飼養(yǎng)條件實(shí)驗(yàn)用SD雄性大鼠，購自上海必凱實(shí)驗(yàn)動物有限公司(中國上海，合格證編號2008001643044，許可證SCXK(滬)2013-0016)，購入時150-160g，5只/籠飼養(yǎng)，12/12小時光/暗周期調(diào)節(jié)，溫度23±1℃恒溫，濕度50～60％，自由進(jìn)食進(jìn)水。動物購進(jìn)后，進(jìn)行3天適應(yīng)性飼養(yǎng)后開始7天低磷飼料喂養(yǎng)再開始實(shí)驗(yàn)。2.2.實(shí)驗(yàn)藥品化合物1，聯(lián)用藥物，碳酸司維拉姆，上海瀚鴻化工科技有限公司，Cat#：B12264。低磷飼料(含0.1％磷和0.6％鈣)：由上海斯萊克實(shí)驗(yàn)動物有限公司提供。磷酸二氫鈉(NaH2PO4·H2O)：批號為201209I06，由湖南九典制藥有限公司。臨用前配制成1mmol/ml(138mg/ml，5ml/kg)。羧甲基纖維素鈉(CMC·Na)：批號為F20090508，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司。血磷檢測試劑盒：批號20140505，由南京建成生物公司提供。藥物劑量均按堿基計算。2.3.實(shí)驗(yàn)設(shè)計和實(shí)驗(yàn)方法2.3.1.動物分組：大鼠適應(yīng)性飼養(yǎng)后，分組如下：2.3.2.實(shí)驗(yàn)方法：實(shí)驗(yàn)方法按照專利申請(WO2012006473)中方法進(jìn)行。動物購進(jìn)后用普通飼料適應(yīng)性喂養(yǎng)(至少3天)，再轉(zhuǎn)為低磷飼料(含0.1％磷和0.6％鈣，由上海斯萊克實(shí)驗(yàn)動物有限公司提供)喂養(yǎng)，對大鼠進(jìn)行血清血磷篩選，將血磷低于2.2mmol/L的大鼠按照血磷高低隨機(jī)分組如下：模型組-①，司維拉姆-200mg/kg組-②，化合物1-30mg/kg組③，②聯(lián)用③組-④。每組大鼠10只。具體實(shí)驗(yàn)過程是將大鼠經(jīng)過低磷飼料喂養(yǎng)后再造模，造模采用1mmol/1ml的磷酸二氫鈉溶液(5ml/kg)對SD大鼠進(jìn)行灌胃。各治療組大鼠分別于造模前15min給予單次灌胃給藥(5ml/kg)，模型組給予相應(yīng)的0.5％CMC。造模后分別于0h(空白血清)、0.5h和2h后對大鼠進(jìn)行眼眶采血檢測血清血磷值。2.4.實(shí)驗(yàn)儀器室溫離心機(jī)：型號5417C，由Eppendorf提供。2.5.數(shù)據(jù)表達(dá)和統(tǒng)計學(xué)處理實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表示為平均數(shù)(Mean)±標(biāo)準(zhǔn)差(S.D.)。采用excel軟件t檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計比較。將模型組與空白對照組數(shù)據(jù)進(jìn)行分析比較，是否存在顯著數(shù)理統(tǒng)計意義，*P<0.05表示模型組與對照組比較具有顯著性差異,**P<0.01表示模型組與空白對照組比較具有高度顯著性差異。#P<0.05表示模型組與給藥組比較具有顯著性差異,##P<0.01表示模型組與給藥組比較具有高度顯著性差異。3.結(jié)果實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，0h時各組的血磷值相當(dāng)；模型組大鼠造模后0.5h和2h血磷值明顯升高并且后者血磷值比前者還要高(P<0.01)(見圖1)；與模型組比較，造模0.5h后的Npt2b抑制劑陽性藥司維拉姆-化合物1聯(lián)用組，下降幅度為15.4％；化合物1-30mg/kg組及司維拉姆-200mg/kg組也有一定的血磷值下降，分別為7.9％和9.3％，(見圖2)。與模型組比較，造模2h后的所有灌胃了200mg/kg司維拉姆的給藥組血磷值均明顯下降(P<0.05)，司維拉姆-200mg/kg組、司維拉姆-化合物1聯(lián)用組的下降幅度分別為9.0％和12.8％；司維拉姆-化合物1聯(lián)用組與化合物1-30mg/kg組比較血磷值有統(tǒng)計學(xué)意義的差異(P<0.01)(見圖3)。當(dāng)前第1頁1 2 3