本發(fā)明涉及一種制備用于治療和預(yù)防化療引起的急性惡心和嘔吐藥物福沙匹坦二甲葡胺的關(guān)鍵中間體福沙匹坦磷酸酯中間體的制備方法，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
阿瑞匹坦是由默沙東公司開(kāi)發(fā)的作為第一個(gè)nk-1受體拮抗，它可以明顯有效的預(yù)防化療引起的急性惡心和嘔吐，而其突出優(yōu)點(diǎn)是還可以用于預(yù)防化療中的嘔吐和延遲性嘔吐,但是阿瑞匹坦難溶于水，只能口服，有時(shí)嘔吐患者口服給藥難以實(shí)現(xiàn)。福沙匹坦二甲葡胺是阿瑞吡坦的前體藥物，易溶于水，在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化成阿瑞匹坦，其臨床療效和安全性與阿瑞匹坦是相當(dāng)?shù)?，且是注射劑型，在治療過(guò)程中，其可以通過(guò)直腸或靜脈給藥的方式代替口服，所以福沙吡坦二甲葡胺對(duì)于口服阿瑞匹坦來(lái)說(shuō)是個(gè)很好的補(bǔ)充。
福沙匹坦二甲葡胺的化學(xué)名為：1-脫氧-1-(甲基氨基)-d-葡萄糖醇[3-[[(2r,3s)-2-[(1r)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-嗎啉基]甲基]-2,5-二氫-5-氧代-1h-1,2,4-三唑-1-基]膦酸鹽，其結(jié)構(gòu)式如下：
而福沙匹坦磷酸酯作為制備福沙匹坦二甲葡胺的必備中間體的制備，是商業(yè)化中非常重要的一環(huán)，原研專利cn1075812c和wo2010018595均報(bào)道了同一種合成方法，如下式所示，即用阿瑞匹坦與焦亞磷酸四芐酯，在超低溫條件下反應(yīng)，以六甲基氨基鈉為堿來(lái)制備福沙匹坦磷酸酯中間體。整個(gè)反應(yīng)條件相對(duì)苛刻，需要利用強(qiáng)堿在低溫下進(jìn)行，工藝復(fù)雜，條件嚴(yán)苛，且工藝收率不高。
專利wo201145817報(bào)道了另一種合成方法。如下式所示，該方法是將堿和反應(yīng)溶劑 進(jìn)行了變化，采用dmf(n,n-二甲基甲酰胺)、環(huán)丁砜、dmso(二甲亞砜)或nmp(n-甲基吡咯烷酮)為溶劑，采用氫氧化鋰，氫氧化鈉，氫氧化鉀，dbu或者dbn為堿制備福沙匹坦磷酸酯中間體。該條件利用高沸點(diǎn)溶劑，后處理產(chǎn)生大量廢水，整個(gè)工藝環(huán)境友好度差，不適合大量商業(yè)化生產(chǎn)。
鑒于目前福沙匹坦磷酸酯中間體的制備路線較少，且成本較高，故開(kāi)發(fā)工藝簡(jiǎn)潔、條件溫和、收率較高的合成路線是非常必要的。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是提供一種福沙匹坦磷酸酯中間體(fosaprepitantphosphate，iv)的制備方法，該制備方法原料易得，條件溫和，收率高，工藝簡(jiǎn)潔，適合工業(yè)化生產(chǎn)。具體合成方法如下所示：
其中，r1、r2各自獨(dú)立地選自c1-c7烷基或芐基。優(yōu)選為甲基、乙基，芐基；
本發(fā)明涉及一種福沙匹坦磷酸酯中間體的制備方法，其特征在于，阿瑞匹坦(aprepitant，i)與亞磷酸酯(ii)在鹵代烷烴和堿的作用下在溶劑中發(fā)生磷?；磻?yīng)得到福沙匹坦關(guān)鍵中間體的福沙匹坦磷酸酯中間體(fosaprepitantphosphate，iv)。
所述的鹵代烷烴選自鹵代甲烷類化合物，如：四氯化碳、四溴甲烷、三氯氟甲烷、三氯溴甲烷、二氯二氟甲烷、三碘甲烷。
所述的堿選自常用有機(jī)堿，如吡啶，三乙胺，二異丙基乙胺，4-二甲氨基吡啶，1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)，或常用的無(wú)機(jī)堿，如氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋰，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸銫。優(yōu)選為三乙胺，二異丙基乙胺，4-二甲氨基吡啶，氫氧化鈉，氫氧化鉀。
所述的溶劑選自常用極性溶劑，如二氯甲烷，乙腈，氯仿，四氫呋喃，甲基叔丁基醚。
所述的磷?；磻?yīng)溫度為-10℃～30℃。
所述反應(yīng)中阿瑞吡坦的用量與亞磷酸酯(ii)的摩爾比為1比1.0到1比2.0；阿瑞吡坦用量和鹵代烷烴的摩爾比為1比2.0到1比10.0；阿瑞吡坦用量和堿的摩爾比為1比1.0到1比2.0；
本發(fā)明另外提供了一種式iv化合物或其可藥用鹽，如式iv-1或式iv-2所示，該化合物是阿瑞匹坦(aprepitant，i)與亞磷酸酯(ii)在鹵代烷烴(iii)和堿的作用下在溶劑中發(fā)生磷?；磻?yīng)得到福沙匹坦關(guān)鍵中間體的福沙匹坦磷酸酯中間體(fosaprepitantphosphate，iv)。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明所述的福沙匹坦磷酸酯中間體(fosaprepitantphosphate，iv)的制備方法具有原料易得，條件溫和，收率高，工藝簡(jiǎn)潔等優(yōu)點(diǎn)，降低了生產(chǎn)成本，有利于工業(yè)生產(chǎn)。
具體實(shí)施例
為了進(jìn)一步了解本發(fā)明，下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明具體實(shí)施方案進(jìn)行描述，但是應(yīng)當(dāng)理解，這些描述只是為進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明的特征和優(yōu)點(diǎn)，而不是對(duì)本發(fā)明權(quán)利要求的限制。本發(fā)明使用的起始物料阿瑞吡坦可大宗采購(gòu)。
實(shí)施例1：福沙匹坦磷酸酯中間體(fosaprepitantphosphate，iv，其中r1、r2為芐基)
在500ml反應(yīng)瓶中加入二氯甲烷200ml和(aprepitant，i)20g，25℃時(shí)攪拌至溶清。再依次加入亞磷酸二芐酯9.8g，四氯化碳11.5g，將反應(yīng)降溫至0-5℃，滴加3.79g三乙胺，保持0-10℃反應(yīng)16-24小時(shí)直至tlc顯示原料消失。向反應(yīng)液中加入稀鹽酸調(diào)節(jié)ph至中性，加入100ml水后用200ml*2次二氯甲烷萃取。合并二氯甲烷層以100ml*2次的5％nacl溶液水洗。將二氯甲烷層以無(wú)水硫酸鎂干燥后，以甲基叔丁基醚打漿，得福沙匹坦磷酸酯中間體(fosaprepitantphosphate，iv)27.5g，收率92.4％。1hnmr(400mhz, cdcl3):δ1.15-1.25(m,2h),1.45(d,3h),2.48(td,1h),2.75(d,1h),2.86(d,2h),3.2(m,1h),3.46(m,2h),3.64(m,1h),4.19(td,1h),4.30(d,1h),4.87(q,1h),5.22(m,4h),7.07(d,2h),7.12(s,2h),7.28(m,4h),7.34(m,4h),7.63(s,1h),9.44(s,1h).mass:795.2[m+h]+。
實(shí)施例2：福沙匹坦磷酸酯中間體(fosaprepitantphosphate，iv，其中r1、r2為甲基)
在500ml反應(yīng)瓶中加入甲基叔丁基醚100ml和(aprepitant，i)10g，25℃時(shí)攪拌至溶清。再依次加入亞磷酸二甲酯3.1g和三氯溴甲烷18.6g，將反應(yīng)降溫至0-5℃，滴加3.6g二異丙基乙胺，反應(yīng)升至20-30℃反應(yīng)16-24小時(shí)直至tlc顯示原料消失。向反應(yīng)液中加入稀鹽酸調(diào)節(jié)ph至中性，加入50ml水后用100ml*2次二氯甲烷萃取。合并二氯甲烷層以50ml*2次的5％nacl溶液水洗。將二氯甲烷層以無(wú)水硫酸鎂干燥后，以甲基叔丁基醚打漿，得福沙匹坦磷酸酯中間體(fosaprepitantphosphate，iv，其中r1、r2為甲基)10.9g，收率90.6％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.08(s,1h),7.77(q,j＝1.8hz,1h),7.64(t,j＝2.1hz,1h),7.37(dt,j＝3.0,1.5hz,1h),7.31(ddd,j＝7.1,5.8,1.1hz,2h),7.18–7.10(m,2h),5.58(d,j＝7.0hz,1h),4.68(qt,j＝6.8,1.0hz,1h),4.17–4.00(m,3h),3.98(dt,j＝7.0,1.0hz,1h),3.81(d,j＝12.5hz,1h),3.39(d,j＝10.8hz,6h),2.93(ddd,j＝12.5,11.2,3.5hz,1h),2.44(dt,j＝12.6,1.8hz,1h),1.49(d,j＝6.9hz,3h).mass:643.1[m+h]+。
實(shí)施例3：福沙匹坦磷酸酯中間體(fosaprepitantphosphate，iv，其中r1、r2為乙基)
在500ml反應(yīng)瓶中加入氯仿133ml和(aprepitant，i)13.3g，25℃時(shí)攪拌至溶清。再依次加入亞磷酸二乙酯6.87g和三碘甲烷98.0g，將反應(yīng)降溫至0-5℃，滴加6.1g的4-二甲氨基吡啶，反應(yīng)升至10-20℃反應(yīng)16-24小時(shí)直至tlc顯示原料消失。向反應(yīng)液中加入稀鹽酸調(diào)節(jié)ph至中性，加入130ml水后用270ml*2次二氯甲烷萃取。合并二氯甲烷層以130ml*2次的5％nacl溶液水洗。將二氯甲烷層以無(wú)水硫酸鎂干燥后，以甲基叔丁基醚打漿，得福沙匹坦磷酸酯中間體(fosaprepitantphosphate，iv，其中r1、r2為乙基)15.1g，收率90.4％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.13(s,1h),7.77(q,j＝1.7hz,1h),7.64(q,j＝2.5,2.0hz,1h),7.37(t,j＝1.8hz,1h),7.31(ddd,j＝7.0,5.8,1.1hz,2h),7.14(dd,j＝8.9,7.5hz,2h),5.59(d,j＝6.9hz,1h),4.73–4.64(m,1h),4.18–4.02(m,5h),4.04–3.95(m,2h),3.92–3.78(m,2h),3.64(dp,j＝12.5,8.1hz,1h),2.94(ddd,j＝12.5,11.1,3.5hz,1h),2.43(dt,j＝12.7,1.9hz,1h),1.49(d,j＝6.9hz,3h),1.20(t,j＝8.0hz,3h),1.12(t,j＝7.9hz,3h).mass:671.2[m+h]+。
實(shí)施例4：福沙匹坦磷酸酯中間體(fosaprepitantphosphate，iv，其中r1、r2為芐基)
在500ml反應(yīng)瓶中加入乙腈200ml和(aprepitant，i)20g，25℃時(shí)攪拌至溶清。 再依次加入亞磷酸二芐酯14.7g，四氯化碳28.9g，將反應(yīng)降溫至-10-0℃，滴加含有3.1gkoh的水溶液25ml，保持反應(yīng)0-10℃反應(yīng)16-24小時(shí)直至tlc顯示原料消失。向反應(yīng)液中加入稀鹽酸調(diào)節(jié)ph至中性，加入100ml水后用200ml*2次二氯甲烷萃取。合并二氯甲烷層以100ml*2次的5％nacl溶液水洗。將二氯甲烷層以無(wú)水硫酸鎂干燥后，以甲基叔丁基醚打漿，得福沙匹坦磷酸酯中間體(fosaprepitantphosphate，iv)25.8g，收率88.4％。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ1.15-1.25(m,2h),1.45(d,3h),2.48(td,1h),2.75(d,1h),2.86(d,2h),3.2(m,1h),3.46(m,2h),3.64(m,1h),4.19(td,1h),4.30(d,1h),4.87(q,1h),5.22(m,4h),7.07(d,2h),7.12(s,2h),7.28(m,4h),7.34(m,4h),7.63(s,1h),9.44(s,1h).mass:795.2[m+h]+。
實(shí)施例5：福沙匹坦磷酸酯中間體(fosaprepitantphosphate，iv，其中r1、r2為芐基)
在500ml反應(yīng)瓶中加入四氫呋喃200ml和(aprepitant，i)20g，25℃時(shí)攪拌至溶清。再依次加入亞磷酸二芐酯12.8g，四氯化碳28.9g，將反應(yīng)降溫至-10-0℃，滴加含有2.5gnaoh的水溶液20ml，保持反應(yīng)0-10℃反應(yīng)16-24小時(shí)直至tlc顯示原料消失。向反應(yīng)液中加入稀鹽酸調(diào)節(jié)ph至中性，加入100ml水后用200ml*2次二氯甲烷萃取。合并二氯甲烷層以100ml*2次的5％nacl溶液水洗。將二氯甲烷層以無(wú)水硫酸鎂干燥后，以甲基叔丁基醚打漿，得福沙匹坦磷酸酯中間體(fosaprepitantphosphate，iv)26.2g，收率89.8％。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ1.15-1.25(m,2h),1.45(d,3h),2.48(td,1h),2.75(d,1h),2.86(d,2h),3.2(m,1h),3.46(m,2h),3.64(m,1h),4.19(td,1h),4.30(d,1h),4.87(q,1h),5.22(m,4h),7.07(d,2h),7.12(s,2h),7.28(m,4h),7.34(m,4h),7.63(s,1h),9.44(s,1h).mass:795.2[m+h]+。
本發(fā)明提出的一種福沙匹坦磷酸酯中間體的制備方法已通過(guò)實(shí)施例進(jìn)行了描述，相關(guān)技術(shù)人員明顯能在不脫離本發(fā)明內(nèi)容、精神和范圍內(nèi)對(duì)本文所述的福沙匹坦磷酸酯中間體的制備方法進(jìn)行改動(dòng)或適當(dāng)變更與組合，來(lái)實(shí)現(xiàn)本發(fā)明技術(shù)。特別需要指出的是，所有相類似的替換和改動(dòng)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的，它們都被視為包括在本發(fā)明的精神、范圍和內(nèi)容中。