本發(fā)明屬藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種頭孢美唑鈉的制備方法。

背景技術(shù)：
頭孢美唑鈉，由日本三共制藥株式會(huì)社開發(fā)研制，屬于第二代頭孢菌素類抗生素(結(jié)構(gòu)式如下所示)，1980年首次在日本上市，是一種廣譜、高效、低毒的抗生素，對(duì)革蘭氏陽性和陰性菌、厭氧菌均有抗菌作用，對(duì)葡萄球菌、溶血性鏈球菌、大腸桿菌、肺炎桿菌、克雷白桿菌、吲哚陰性和陽性變形桿菌等有良好的抗菌活性。頭孢美唑鈉的結(jié)構(gòu)式中國專利申請(qǐng)CN102127095A，公開了頭孢美唑鈉的制備方法，其將頭孢美唑酸和異辛酸鈉反應(yīng)后，通過結(jié)晶、洗滌、干燥得到成品，該方法大量使用有機(jī)溶劑，且有關(guān)物質(zhì)含量較高。中國專利申請(qǐng)CN101787040A，公開的頭孢美唑鈉的制備方法，其將制備所得氰甲巰基乙酰氯與(6R)-7β-氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基巰甲基)-8-氧雜-5-硫代-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯(簡(jiǎn)稱7-MAC)反應(yīng)，得頭孢美唑芐酯，然后脫掉二苯甲基，加入頭孢美唑酸的晶種，攪拌析晶得到頭孢美唑酸，再在FeCl3/乙醚/CH2Cl2溶液中，與碳酸氫鈉成鹽、凍干得到頭孢美唑鈉，該方法的收率為58-62％。以凍干法得到頭孢美唑鈉，避免了有機(jī)溶劑的大量使用，但是該方法需經(jīng)過頭孢美唑酸的結(jié)晶、干燥環(huán)節(jié)，生產(chǎn)周期相對(duì)較長(zhǎng)，且在頭孢美唑酸溶液中加入碳酸氫鈉，后凍干得到頭孢美唑，所得產(chǎn)品純度較低。中國專利申請(qǐng)CN104557978A，公開了一種頭孢美唑鈉的制備方法，其以7-MAC為起始原料，經(jīng)與氰甲巰基乙酰氯反應(yīng)得到頭孢美唑二苯甲酯，然后脫去保護(hù)基，再成鹽、凍干即得到頭孢美唑鈉成品。該方法所得頭孢美唑鈉成品中，其關(guān)鍵雜質(zhì)頭孢美唑內(nèi)酯及5-巰甲基四氮唑的含量均較高。2001年12月“β-內(nèi)酰胺類抗生素過敏反應(yīng)的研究”獲得國家科學(xué)進(jìn)步獎(jiǎng)證，獲獎(jiǎng)單位：中國藥品生物制品研究所(現(xiàn)更名：中國食品藥品檢驗(yàn)研究院)。福安藥業(yè)集團(tuán)慶余堂制藥有限公司于2015年與中國食品藥品檢驗(yàn)研究院化學(xué)室達(dá)成合作協(xié)議應(yīng)用“β-內(nèi)酰胺類抗生素過敏反應(yīng)的研究”進(jìn)行科技成果轉(zhuǎn)化，以此對(duì)頭孢類抗生素改進(jìn)生產(chǎn)工藝，從而降低頭孢類抗生素雜質(zhì)，達(dá)到提高產(chǎn)品質(zhì)量降低頭孢類抗生素過敏反應(yīng)的目的。因此，本發(fā)明的發(fā)明人通過對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的進(jìn)一步研究，得到了一種制備頭孢美唑鈉的新方法，該制備方法所得產(chǎn)品具有純度高、雜質(zhì)含量更低、穩(wěn)定性好等優(yōu)勢(shì)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明提供了一種頭孢美唑鈉的制備方法，其有效控制了成品中頭孢美唑內(nèi)酯及5-巰甲基四氮唑兩個(gè)雜質(zhì)的含量。本發(fā)明提供了一種頭孢美唑鈉的制備方法，包括如下操作步驟：(1)頭孢美唑二苯甲酯的制備以(6R)-7β-氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基巰甲基)-8-氧雜-5-硫代-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯(簡(jiǎn)稱7-MAC)為起始原料，加入氯仿攪拌溶解；加入堿，滴加氰甲巰基乙酰氯，攪拌，反應(yīng)得頭孢美唑二苯甲酯；(2)頭孢美唑酸的制備將步驟(1)所得的頭孢美唑二苯甲酯在三氯化鋁-苯甲醚體系中反應(yīng)0.5-3小時(shí)，加入冷卻至-10℃以下的丙酮：水：濃鹽酸(重量比為8-9:8-9:1)的混合液終止反應(yīng)，分層，取有機(jī)相加入活性炭脫色1h，過濾，得頭孢美唑酸的有機(jī)溶液，降溫至0-5℃?zhèn)溆茫?3)頭孢美唑鈉的制備配置濃度為5-20重量％的碳酸氫鈉溶液，控溫-15～-10℃加入步驟(2)所得的頭孢美唑酸有機(jī)溶液，攪拌，靜置分層，取水層，加入活性炭攪拌脫色，再控制0-5℃，加入中性氧化鋁攪拌脫色，過濾，所得濾液凍干，即得頭孢美唑鈉。在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的一種頭孢美唑鈉的制備方法，包括如下操作步驟：(1)頭孢美唑二苯甲酯的制備以7-MAC為起始原料，加入氯仿攪拌溶解，冷卻至-40～0℃，加入堿，滴加氰甲巰基乙酰氯，加畢，攪拌0.5-2h，加入純化水：氯化鈉：濃鹽酸(重量比為9：1：2)的混合液終止反應(yīng)，靜置分層，取有機(jī)相，干燥，濃縮，得頭孢美唑二苯甲酯；(2)頭孢美唑酸的制備a)將二氯甲烷降溫至5-10℃，攪拌下加入三氯化鋁；b)在a)得到的混合液中滴加苯甲醚，控溫0-5℃，加畢降溫至-20～-25℃；c)在-20～-25℃攪拌下加入步驟(1)所得的頭孢美唑二苯甲酯，反應(yīng)0.5-3小時(shí)，加入冷卻至-10℃以下的丙酮：水：濃鹽酸(重量比為8-9:8-9:1)的混合液終止反應(yīng)，分層，取有機(jī)相加入活性炭脫色1h，過濾，得頭孢美唑酸的有機(jī)溶液，降溫至0-5℃?zhèn)溆茫?3)頭孢美唑鈉的制備配置濃度為5-20重量％的碳酸氫鈉溶液，控溫-15～-10℃加入步驟(2)所得的頭孢美唑酸有機(jī)溶液，攪拌15-30min，靜置分層，取水層，加入活性炭攪拌脫色，再控制0-5℃，加入中性氧化鋁攪拌脫色，過濾，所得濾液凍干，即得頭孢美唑鈉。本發(fā)明提供的頭孢美唑鈉的制備方法，其中，步驟(1)中，7-MAC與氰甲巰基乙酰氯的摩爾比為1：1.1-1.5。本發(fā)明所述的頭孢美唑鈉的制備方法，其中，步驟(1)所述的堿為無機(jī)堿或有機(jī)堿，所述的無機(jī)堿選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、或氫氧化鉀；所述的有機(jī)堿選自吡啶、或4-二低級(jí)烷基取代的吡啶(例如二甲氨基吡啶、或二乙基吡啶)，優(yōu)選地，選自吡啶、或二甲氨基吡啶。本發(fā)明所述的頭孢美唑鈉的制備方法，步驟(2)中所述三氯化鋁的加入量，為7-MAC摩爾數(shù)的3-3.5倍；苯甲醚的加入量為三氯化鋁重量的2.0-3.0倍。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種頭孢美唑鈉的制備方法，包括如下步驟：(1)頭孢美唑二苯甲酯的制備以7-MAC為起始原料，加入氯仿攪拌溶解，冷卻至-15～0℃，加入吡啶，滴加氰甲巰基乙酰氯，1.5小時(shí)加畢，攪拌，加入純化水：氯化鈉：濃鹽酸(重量比9：1：2)的混合液終止反應(yīng)，靜置分層，取有機(jī)相，干燥，濃縮，得頭孢美唑二苯甲酯；這里，7-MAC與氰甲巰基乙酰氯的摩爾比為1：1.1-1.5；(2)頭孢美唑酸的制備a)將二氯甲烷降溫至5-10℃，攪拌下加入三氯化鋁；b)在a)得到的混合液中滴加苯甲醚，控溫-5℃，加畢降溫至-20～-25℃；c)在-20～-25℃攪拌下加入步驟(1)所得的頭孢美唑二苯甲酯，反應(yīng)0.5-3小時(shí)，加入冷卻至-10℃以下的丙酮：水：濃鹽酸(重量比為8-9:8-9:1)的混合液終止反應(yīng)，分層，取有機(jī)相加入活性炭脫色1h，過濾，得頭孢美唑酸的有機(jī)溶液，降溫至0-5℃?zhèn)溆?；這里，三氯化鋁的加入量，為7-MAC摩爾數(shù)的3-3.5倍；苯甲醚的加入量為三氯化鋁重量的2.-0-3.0倍；(3)頭孢美唑鈉的制備配置濃度為6重量％的碳酸氫鈉溶液，控溫-15～-10℃加入步驟(2)所得的頭孢美唑酸有機(jī)溶液，攪拌20min，靜置分層，取水層，加入活性炭攪拌脫色，再控制0-5℃，加入中性氧化鋁攪拌脫色，過濾，所得濾液凍干，即得頭孢美唑鈉。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，所述濃鹽酸是指濃度為36-38重量％的氯化氫水溶液，亦即市場(chǎng)上銷售的濃鹽酸。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明頭孢美唑鈉的制備方法，不僅所得頭孢美唑二苯甲酯純度高、外觀成形性好，有利于工業(yè)操作和下一步反應(yīng)；而且，在頭孢美唑酸制備一步，省去了結(jié)晶和干燥環(huán)節(jié)，減少了大量的廢溶劑以及高COD廢水排放；在步驟(2)中，通過降低反應(yīng)溫度，使得所得產(chǎn)品中關(guān)鍵雜質(zhì)的含量明顯降低。在步驟(3)中，將所得的頭孢美唑鈉水溶液直接凍干，產(chǎn)品破壞情況遠(yuǎn)小于結(jié)晶法得到頭孢美唑酸再用堿溶解凍干，極大提高了產(chǎn)品質(zhì)量。具體實(shí)施方式通過以下實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說明，對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言，下列實(shí)施例不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制。實(shí)施例1在干燥潔凈的三口瓶中，加入7-MAC50g，氯仿600ml攪拌溶解，冷卻至-15℃，加入吡啶14g，滴加氰甲巰基乙酰氯18g，加畢，攪拌1小時(shí)，加入純化水：氯化鈉：濃鹽酸(9：1:2)的混合液40ml終止反應(yīng)，靜置分層，取有機(jī)相，干燥，濃縮，得頭孢美唑二苯甲酯57.5g，摩爾收率94.7％，HPLC純度99.35％。頭孢美唑二苯甲酯純度檢測(cè)條件(下同)：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以磷酸鹽緩沖液(取磷酸二氫鉀2.72g，加水溶解并稀釋至1000ml)-乙腈(50∶50)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為214nm，Mz-2峰與相鄰雜質(zhì)峰的分離度應(yīng)符合要求。檢測(cè)方法：取供試品約25mg，精密稱定，置50mL的容量瓶中，加乙腈溶解，在用流動(dòng)相稀釋至刻度搖勻即得。測(cè)定步驟：分別將等體積(20μl)的空白溶劑及供試品溶液注入高效液相色譜儀，記錄色譜圖，按面積歸一化法計(jì)算。取800ml二氯甲烷降溫至5-10℃，攪拌下加入三氯化鋁45g，滴加苯甲醚115g，控溫15-20℃，加畢降溫至-20～-25℃；保溫?cái)嚢杓尤腩^孢美唑二苯甲酯50g，反應(yīng)0.5小時(shí)，加入冷卻至-15℃的丙酮：水：濃鹽酸(重量比：8:8.2:1)的混合液50ml終止反應(yīng)，分層，取有機(jī)相加入活性炭脫色1h，過濾，得頭孢美唑酸的有機(jī)溶液，降溫至0-5℃?zhèn)溆?；配置濃度?重量％的碳酸氫鈉溶液100g，控溫-15～-12℃加入上步所得的頭孢美唑酸有機(jī)溶液，攪拌20min，靜置分層，取水層，加入活性炭4g攪拌脫色，再控制0-5℃，加入中性氧化鋁800g攪拌脫色，過濾，所得濾液凍干，即得頭孢美唑鈉33g，以7-MAC為起始原料計(jì)，總收率為73.6％，HPLC純度99.5％。頭孢美唑鈉純度檢測(cè)的條件與方法(同上)：實(shí)施例2在干燥潔凈的三口瓶中，加入7-MAC50g，加入氯仿600ml攪拌溶解，冷卻至-15℃，加入二甲氨基吡啶10g，滴加氰甲巰基乙酰氯18g，加畢，攪拌1小時(shí)，加入純化水：氯化鈉：濃鹽酸(9：1:2)的混合液45ml終止反應(yīng)，靜置分層，取有機(jī)相，干燥，濃縮，得頭孢美唑二苯甲酯58.1g，摩爾收率95.7％，HPLC純度99.3％。取800ml二氯甲烷降溫至5-10℃，攪拌下加入三氯化鋁45g，滴加苯甲醚115g，控溫15-20℃，加畢降溫至-20～-25℃；保溫?cái)嚢杓尤腩^孢美唑二苯甲酯50g，反應(yīng)0.5小時(shí)，加入冷卻至-15℃的丙酮：水：濃鹽酸(重量比8:8.2:1)的混合液50ml終止反應(yīng)，分層，取有機(jī)相加入活性炭脫色1h，過濾，得頭孢美唑酸的有機(jī)溶液，降溫至0-5℃?zhèn)溆?；配置濃度?重量％的碳酸氫鈉溶液100g，控溫-15～13℃加入上步所得的頭孢美唑酸有機(jī)溶液，攪拌20min，靜置分層，取水層，加入活性炭4g攪拌脫色，再控制0-5℃，加入中性氧化鋁800g攪拌脫色，過濾，所得濾液凍干，即得頭孢美唑鈉33.2g，以7-MAC為起始原料計(jì)，總收率為74％，HPLC純度99.6％。實(shí)施例3、產(chǎn)品含量與關(guān)鍵雜質(zhì)對(duì)比研究分別取本發(fā)明實(shí)施例1、實(shí)施例2以及中國發(fā)明專利CN104557978A實(shí)施例1和2所得產(chǎn)品，參照藥典標(biāo)準(zhǔn)對(duì)測(cè)定樣品的含量藥典標(biāo)準(zhǔn)中的關(guān)鍵雜質(zhì)頭孢美唑內(nèi)酯、5-巰甲基四氮唑進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果如下表所示：結(jié)果表明，相比于對(duì)比文件，本發(fā)明所得頭孢美唑鈉產(chǎn)品中，關(guān)鍵雜質(zhì)含量明顯更低、且總雜遠(yuǎn)低于標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。附：測(cè)定方法：取對(duì)照溶液20μl注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的20％，精密量取空白試液、供試品溶液和對(duì)照溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的3.5倍。供試品溶液的色譜圖中如顯現(xiàn)雜質(zhì)峰，量取各雜質(zhì)峰面積，頭孢美唑內(nèi)酯、5-巰甲基四氮唑按加校正因子的自身對(duì)照法進(jìn)行計(jì)算，頭孢美唑內(nèi)酯、5-巰甲基四氮唑的相對(duì)保留時(shí)間見下表。結(jié)果計(jì)算：式中：A樣內(nèi)酯—供試品溶液中頭孢美唑內(nèi)酯峰面積A對(duì)—對(duì)照溶液中主成分峰面積A樣四唑—供試品溶液中5-巰甲基四氮唑峰面積A其它雜質(zhì)—供試品溶液中除特定雜質(zhì)外其他單個(gè)雜質(zhì)的峰面積A除內(nèi)酯和四唑外總和—供試品溶液中除頭孢美唑內(nèi)酯和5-巰甲基四氮唑雜質(zhì)峰面積的和結(jié)果判定：頭孢美唑內(nèi)酯不得大于0.5％，5-巰甲基四氮唑不得大于0.5％，各雜質(zhì)峰面積的和(頭孢美唑內(nèi)酯、5-巰甲基四氮唑均按照校正后的峰面積計(jì)算)不得大于2.0％。實(shí)施例4注射用頭孢美唑鈉粉針劑的制備將頭孢美唑鈉100g，按照每瓶1g有效成分進(jìn)行分裝，制備得到頭孢美唑鈉粉針劑。