一種兒童型頭孢美唑鈉與低鈉載體藥物組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種兒童型頭孢美唑鈉與低鈉載體藥物組合物，屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]頭孢美唑鈉，化學(xué)名稱為:(6R，7S)-7-[[2_(氰甲基硫)乙酰]氨基]_7_甲氧基-3-[ (1-甲基四唑-5-基)硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽，中文別名:先鋒密林。
[0003]頭孢美唑鈉為第二代頭孢菌素，具有廣泛的抗革蘭氏陰性、陽性及厭氧菌的作用。其抗革蘭氏陰性菌及厭氧菌的抗菌譜比第一代廣，也不同于第三代頭孢菌素，它對葡萄球菌和其他革蘭氏陽性菌也有較強(qiáng)的抗菌作用。特別對大腸桿菌、肺炎桿菌及奇異變形桿菌效果很好，對吲哚陽性變形桿菌也有效。對假單胞菌屬和不動桿菌屬耐藥。本品對內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定(包括耐青霉素及頭孢菌素的酶)。給健康人靜注lg，10分鐘時血藥濃度188微克/毫升；靜滴Ig歷時I小時，滴完時為76微克/毫升；6小時血藥濃度分別為1.9微克/暈升、2.7微克/暈升tl/2約I小時。在膽汁中有較尚濃度。在體內(nèi)幾乎不被代謝，6小時內(nèi)有85%?90%原型藥物由尿中排出，尿藥濃度甚高。臨床用于敏感菌所致的敗血癥、呼吸系統(tǒng)感染、膽道感染、腹膜炎、泌尿系統(tǒng)感染、子宮感染。同時也適用于對青霉素、頭孢菌素及氨基糖甙類無效的感染。
[0004]申請?zhí)枮?01010100852.X公開了一種頭孢美唑鈉的精制方法，頭孢美唑鈉化合物通過酸堿反應(yīng)，大孔樹脂和活性炭吸附，以達(dá)到純化目的，增加了生產(chǎn)步驟，導(dǎo)致總收率降低，大孔樹脂吸附頭孢美唑后，用大量溶媒洗脫，后處理復(fù)雜，大大增加了生產(chǎn)成本。
[0005]目前，頭孢美唑鈉國內(nèi)各制劑生產(chǎn)廠家主要是依靠進(jìn)口原料進(jìn)行分裝制得，中國也有廠家生產(chǎn)本品，但收率和產(chǎn)品純度都較低。兒童身體各方面仍處于生長階段，藥物中有關(guān)物質(zhì)引起的副作用會表現(xiàn)得尤為明顯，控制藥物中有關(guān)物質(zhì)含量在小兒用藥方面顯得尤為重要。如何提高小兒用頭孢美唑鈉的純度是目前亟待解決的問題，具有重大的社會效益和經(jīng)濟(jì)效益。
[0006]由于兒童腎臟沒有發(fā)育成熟，沒有能力代謝血液中過多的鈉。如果血鈉過多，對兒童的傷害是很難恢復(fù)的，且年齡越小收到傷害越大，特別是新生兒。新生兒和嬰幼兒腎臟對酸、堿與水代謝調(diào)節(jié)能力差，腎小球的濾過率僅為成人的1/4?1/2。
[0007]針對兒童的生理特點(diǎn)，減少頭孢美唑鈉在使用中可能的臨床風(fēng)險，發(fā)明了一種能符合兒童階段生理特點(diǎn)的兒童型頭孢美唑鈉與低鈉載體藥物組合物，即低鈉的載體輸液與頭孢美唑鈉組合應(yīng)用包裝。
[0008]臨床使用中需要分別購買聯(lián)合應(yīng)用，并沒有頭孢美唑鈉和低鈉的載體輸液藥物組合制劑的組合包裝出現(xiàn)在市場上和醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]本發(fā)明的目的是提供一種兒童型頭孢美唑鈉藥物組合物即頭孢美唑鈉與低鈉載體輸液的藥物組合制劑，尤其是組合應(yīng)用包裝，和一種頭孢美唑鈉制備方法，其可以解決現(xiàn)有技術(shù)中的上述缺點(diǎn)。
[0010]一種兒童型頭孢美唑鈉與低鈉載體藥物組合物，為頭孢美唑鈉葡萄糖氯化鈉鉀注射液或頭孢美唑鈉葡萄糖氯化鈉注射液。
[0011]優(yōu)選地，該頭孢美唑鈉葡萄糖氯化鈉鉀注射液包括如下質(zhì)量的各組分:
[0012]頭孢美唑鈉0.25g-1.0g;
[0013]葡萄糖5_9g;
[0014]氯化鈉0.1-0.2g;
[0015]氯化鉀0.1-0.2g;
[0016]加水至100mL。
[0017]優(yōu)選地，該頭孢美唑鈉葡萄糖氯化鈉注射液包括如下質(zhì)量的各組分:
[0018]頭孢美唑鈉0.25g-1.0g;
[0019]葡萄糖5_9g ;
[0020]氯化鈉0.1-0.2g ；
[0021]加水至10mL。
[0022]優(yōu)選地，該藥物組合物可以為組合應(yīng)用包裝。
[0023]優(yōu)選地，該頭孢美唑鈉通過以下步驟制備得到:
[0024](I)將頭孢美唑鈉粗品溶于水，加活性炭，攪拌脫色，過濾；
[0025](2)攪拌下濾液中加入萃取劑，轉(zhuǎn)移至并充滿耐壓容器中，去除氣泡后密封振蕩，控溫冷凍后取出；
[0026](3)去除有機(jī)相，固體融化后，0-5°C下，緩慢滴加丙酮，慢速攪拌，養(yǎng)晶，過濾，丙酮洗滌，真空干燥，得到頭孢美唑鈉成品。
[0027]優(yōu)選地，步驟(I)中，頭孢美唑鈉溶液濃度不超過0.3g/ml。
[0028]優(yōu)選地，萃取劑為乙酸乙酯、氯仿、乙醚或以上幾種混合。
[0029]優(yōu)選地，步驟⑵中，所述萃取劑與步驟⑴中水的體積比為1:100?200。
[0030]優(yōu)選地，控溫冷凍溫度大于萃取劑的熔點(diǎn)。
[0031]優(yōu)選地，步驟(2)中，冷凍至水相部分或完全凍結(jié)后取出。
[0032]上述技術(shù)方案具有如下有益效果:冷凍過程中，溶劑水凝固成冰，體積膨脹增大，使得密閉的耐壓容器中的內(nèi)部壓力增加，從而提高了頭孢美唑鈉中的有機(jī)雜質(zhì)在萃取劑中的溶解度，降低了成品中的雜質(zhì)含量；同時水凝固成冰的過程中，由于有機(jī)雜質(zhì)在冰中被擠出，進(jìn)一步提高了萃取效率，降低雜質(zhì)含量；通過該制備方法制得的頭孢美唑鈉相對于傳統(tǒng)工藝，具有雜質(zhì)少、純度高等優(yōu)點(diǎn)。同時，采用了頭孢美唑鈉與低鈉的載體輸液藥物組合包裝，相對于二者的配伍混合使用，簡化了步驟，提高了兒童用藥的安全性；減少了由于兒童腎臟沒有發(fā)育成熟，沒有能力代謝血液中過多的鈉所帶來的臨床風(fēng)險，提高了兒童用藥的臨床應(yīng)用質(zhì)量。
【具體實(shí)施方式】
[0033]下面進(jìn)一步闡述本發(fā)明的【具體實(shí)施方式】:
[0034]實(shí)施例1
[0035](I)稱取頭孢美唑鈉粗品100g，加水1000ml，升溫至30?40°C攪拌至全部溶解，加入1g活性炭，攪拌脫色，過濾；
[0036](2)攪拌下向上述濾液中加入1ml乙酸乙酯，轉(zhuǎn)移至100ml耐壓容器中，確保充滿且氣泡去除，密封容器，振蕩，控溫-18°C冷凍8h后取出；
[0037](3)去除有機(jī)相，待冰融化后，轉(zhuǎn)移至結(jié)晶罐，0_5°C下，約I小時滴加5000ml丙酮，慢速攪拌30min，繼續(xù)養(yǎng)晶lh，抽濾，用乙醇洗滌，真空干燥，得到頭孢美唑鈉成品。最大單雜 0.33%，總雜 0.54%。
[0038]實(shí)施例2
[0039](I)稱取頭孢美唑鈉粗品100g，加水1000ml，升溫至30?40°C攪拌至全部溶解，加入1g活性炭，攪拌脫色，過濾；
[0040](2)攪拌下向上述濾液中加入5ml氯仿，轉(zhuǎn)移至100ml耐壓容器中，確保充滿且氣泡去除，密封容器，振蕩，控溫-18°C冷凍3h后取出；
[0041](3)去除有機(jī)相，待冰融化后，轉(zhuǎn)移至結(jié)晶罐，0-5°C下，約I小時滴加5000ml丙酮，慢速攪拌30min，繼續(xù)養(yǎng)晶lh，抽濾，用乙醇洗滌，真空干燥，得到頭孢美唑鈉成品。最大單雜 0.41%，總雜 0.70%。
[0042]實(shí)施例3
[0043](I)稱取頭孢美唑鈉粗品100g，加水1000ml，升溫至30?40°C攪拌至全部溶解，加入1g活性炭，攪拌脫色，過濾；
[0044](2)攪拌下向上述濾液中加入1ml乙醚，轉(zhuǎn)移至1000ml耐壓容器中，確保充滿且氣泡去除，密封容器，振蕩，控溫-18°C冷凍8h后取出；
[0045](3)去除有機(jī)相，待冰融化后，轉(zhuǎn)移至結(jié)晶罐，0-5°C下，約I小時滴加5000ml丙酮，慢速攪拌30min，繼續(xù)養(yǎng)晶lh，抽濾，用乙醇洗滌，真空干燥，得到頭孢美唑鈉成品。最大單雜 0.37%，總雜 0.65%。
[0046]實(shí)施例4(對比例)
[0047]按照申請?zhí)枮?01010100852.X實(shí)施例1制備頭孢美唑鈉。最大單雜0.72%，總雜
1.13%。
[0048]實(shí)施例5
[0049]葡萄糖氯化鈉鉀注射液的配制:
[0050]配置1:葡萄糖8g、氯化鈉0.18g、氯化鉀0.15g，加注射用水至10mL，用0.22 μ m
微孔濾膜除菌過濾。
[0051]配置2:葡萄糖5g、氯化鈉0.llg、氯化鉀0.lg，加注射用水至lOOmL，用0.22 μπι微孔濾膜除菌過濾。
[0052]實(shí)施例6
[0053]葡萄糖氯化鈉注射液的配制:
[0054]配置3:葡萄糖8g、氯化鈉0.18g，加注射用水至lOOmL，用0.22 μπι微孔濾膜除菌過濾。
[0055]配置4:葡萄糖5g、氯化鈉0.llg，加注射用水至lOOmL，用0.22 μπι微孔濾膜除菌過濾。
[0056]實(shí)施例7
[0057]組合包裝藥物的制備:
[0058]將實(shí)施例1-3的兒童型頭孢美唑鈉與實(shí)施例5-6的葡萄糖氯化鈉鉀注射液或葡萄糖氯化鈉注射液分別根據(jù)0.25g: 100ml，0.5g: 100ml, 0.75g: 100ml, 1.0g: 100ml進(jìn)行組合包裝。
[0059]以上詳細(xì)描述了本發(fā)明的較佳具體實(shí)施例。應(yīng)當(dāng)理解，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員無需創(chuàng)造性勞動就可以根據(jù)本發(fā)明的構(gòu)思作出諸多修改和變化。因此，凡本技術(shù)領(lǐng)域中技術(shù)人員依本發(fā)明的構(gòu)思在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上通過邏輯分析、推理或者有限的實(shí)驗(yàn)可以得到的技術(shù)方案，皆應(yīng)在由權(quán)利要求書所確定的保護(hù)范圍內(nèi)。
【主權(quán)項】
1.一種兒童型頭孢美唑鈉與低鈉載體藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物為頭孢美唑鈉葡萄糖氯化鈉鉀注射液或頭孢美唑鈉葡萄糖氯化鈉注射液。2.如權(quán)利要求1所述的兒童型頭孢美唑鈉與低鈉載體藥物組合物，其特征在于，所述頭孢美唑鈉葡萄糖氯化鈉鉀注射液包括如下質(zhì)量的各組分: 頭孢美唑鈉0.25g-l.0g ； 葡萄糖5-9g; 氯化鈉0.1-0.2g ； 氯化鉀0.1-0.2g ； 加水至10mL。3.如權(quán)利要求1所述的兒童型頭孢美唑鈉與低鈉載體藥物組合物，其特征在于，所述頭孢美唑鈉葡萄糖氯化鈉注射液包括如下質(zhì)量的各組分: 頭孢美唑鈉0.25g-l.0g ； 葡萄糖5-9g; 氯化鈉0.1-0.2g ； 加水至10mL。4.如權(quán)利要求1或2或3所述的兒童型頭孢美唑鈉與低鈉載體藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物可以為組合應(yīng)用包裝。5.如權(quán)利要求1所述的兒童型頭孢美唑鈉與低鈉載體藥物組合物，其特征在于，所述頭孢美唑鈉化合物通過以下步驟制備得到: (1)將頭孢美唑鈉粗品溶于水，加活性炭，攪拌脫色，過濾； (2)攪拌下濾液中加入萃取劑，轉(zhuǎn)移至并充滿耐壓容器中，去除氣泡后密封振蕩，控溫冷凍后取出； (3)去除有機(jī)相，固體融化后，0-5°C下，緩慢滴加丙酮，慢速攪拌，養(yǎng)晶，過濾，丙酮洗滌，真空干燥，得到頭孢美唑鈉成品。6.如權(quán)利要求5所述的兒童型頭孢美唑鈉與低鈉載體藥物組合物，其特征在于，所述步驟(I)中，頭孢美唑鈉溶液濃度不超過0.3g/ml。7.如權(quán)利要求5所述的兒童型頭孢美唑鈉與低鈉載體藥物組合物，其特征在于，所述萃取劑為乙酸乙酯、氯仿、乙醚或以上幾種混合。8.如權(quán)利要求5所述的兒童型頭孢美唑鈉與低鈉載體藥物組合物，其特征在于，所述步驟(2)中，所述萃取劑與步驟(I)中水的體積比為1:100?200。9.如權(quán)利要求5所述的兒童型頭孢美唑鈉與低鈉載體藥物組合物，其特征在于，所述控溫冷凍溫度大于萃取劑的熔點(diǎn)。10.如權(quán)利要求5所述的兒童型頭孢美唑鈉與低鈉載體藥物組合物，其特征在于，所述步驟(2)中，冷凍至水相部分或完全凍結(jié)后取出。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種兒童型頭孢美唑鈉藥物組合物即頭孢美唑鈉與低鈉載體輸液的藥物組合制劑，尤其是組合應(yīng)用包裝，包括注射用頭孢美唑鈉與低鈉載體輸液。低鈉載體輸液包含葡萄糖氯化鈉注射液(15～200∶1)、葡萄糖氯化鈉鉀注射液(15～200∶1∶0～1)等。本發(fā)明相對于二者的配伍混合使用，簡化了臨床應(yīng)用步驟；減少了由于兒童腎臟沒有發(fā)育成熟，沒有能力代謝血液中過多的鈉所帶來的臨床風(fēng)險，提高了兒童用藥的臨床應(yīng)用質(zhì)量和安全性。
【IPC分類】A61K31/546, A61K47/04, C07D501/12, C07D501/57, A61P31/04, A61K9/08
【公開號】CN104906033
【申請?zhí)枴緾N201510280242
【發(fā)明人】陳宇東, 厲達(dá)中
【申請人】浙江長典醫(yī)藥有限公司
【公開日】2015年9月16日
【申請日】2015年5月28日