壓力敏感性水膠及其使用方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明有關(guān)于一種膠體，特別是一種應(yīng)用于生醫(yī)材料領(lǐng)域的壓力敏感性水膠。
【背景技術(shù)】
[0002] 環(huán)境敏感性水膠（environmentallysensitivehydrogels)在生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用已經(jīng) 愈來(lái)愈廣泛。另外，水膠已經(jīng)在許多臨床的應(yīng)用上進(jìn)行使用，例如細(xì)胞治療及傷口敷藥。
[0003] 膠體（gel)為非流動(dòng)性的、為一種固體的半固態(tài)膠狀分散物，藉由流體介質(zhì)增量 劑而使膠體的體積增加并分布在整個(gè)膠體溶液。對(duì)于水膠來(lái)說(shuō)，其流體介質(zhì)包含水。水膠 的相是可以改變，舉例來(lái)說(shuō)，由液態(tài)改變成膠體或是由膠體改變成液態(tài)。這些相變化是可逆 或是不可逆，而這樣的相變化可能是可被應(yīng)用的，比如說(shuō)在水膠的輸送（例如傳輸或移除） 上有所幫助。水膠在不同的環(huán)境因子可能產(chǎn)生不同的相變化。舉例來(lái)說(shuō)，水膠接觸到不同 的環(huán)境因子可能會(huì)產(chǎn)生由液態(tài)變成膠體的相變化或反之亦然。這些環(huán)境因子可能包括了溫 度、酸堿值（pH)、光、壓力、幅射及電流。這些水膠相轉(zhuǎn)變所需之環(huán)境因子，可能會(huì)影響水膠 的應(yīng)用。
[0004] 生物組織中的兩個(gè)主要成份包括了水和膠原蛋白（collagen)。膠原蛋白為 動(dòng)物體內(nèi)含量豐富的結(jié)構(gòu)性蛋白質(zhì)（structuralprotein)，是一種天然的生物高分子 (biopolymer)。膠原蛋白是一種可以在生物體內(nèi)自然分解、生物兼容性佳且具有低毒性，可 以廣泛的使用在醫(yī)藥及臨床應(yīng)用上，其包括止血材（Hemostaticmaterial)、組織填充整型 (tissueaugmentation)、傷口敷料（wounddressings)、藥物釋放（drugdelivery)，心臟 辦膜修補(bǔ)（cardiacvalvereplacement)、血管壁手術(shù)（bloodvesselrepair)和手術(shù)縫合 線（surgicalsutures)等生醫(yī)植入式材料。膠原蛋白可透過(guò)各種配方的調(diào)整、型態(tài)重組、溶 液配置、物理加工制程，或化學(xué)交聯(lián)的技術(shù)，膠原蛋白可以處理成多種型態(tài)，如片材、管材、 海綿、粉末或柔軟的纖維織品，以及亦可以調(diào)配成膠體的水膠。
[0005] 膠原蛋白的分子結(jié)構(gòu)是由三個(gè)a-chain所組成。藉由在結(jié)構(gòu)中彼此間的氫鍵及 疏水性的相互作用使得三個(gè)a-chain形成三股螺旋的結(jié)構(gòu)。膠原蛋白分子間聚集可形成 右手超螺旋結(jié)構(gòu)，亦即膠原蛋白微纖維。每一個(gè)膠原蛋白微纖維可再與相鄰的膠原蛋白微 纖維達(dá)到一定程度的叉合，此一結(jié)構(gòu)個(gè)別來(lái)說(shuō)可能不夠穩(wěn)定，但在膠原蛋白纖維內(nèi)，其有序 程度接近晶體。由于膠原蛋白結(jié)構(gòu)之穩(wěn)定是基于氫鍵和疏水性作用，因此結(jié)構(gòu)會(huì)受到PH 值、溫度及環(huán)境中電解質(zhì)濃度的影響。舉例來(lái)說(shuō)，在低的pH值時(shí)，膠原蛋白成呈現(xiàn)溶解的 特性。在室溫及中性環(huán)境，膠原蛋白將微結(jié)構(gòu)重整并且析出呈網(wǎng)狀纖維水膠結(jié)構(gòu)（network fibrillarstructure)〇
[0006] 由于膠原蛋白在酸性環(huán)境下有高的溶解度，當(dāng)膠原蛋白在制備或是調(diào)整配方時(shí)， 膠原蛋白可以溶于酸性溶液中，例如醋酸（aceticacid)、乳酸（lacticacid)或是丁酸 (butyricacid)。接著再以透析（Dialysis)或是其他合適的手段用以中和酸性的膠原蛋 白溶液。更進(jìn)一步來(lái)說(shuō)，膠原蛋白纖維形成的速率在中性溶液中，受到溫度影響。當(dāng)溫度高 于4°C，膠原蛋白重整其微結(jié)構(gòu)并且將膠體析出。因此溫度控制在透析步驟中相當(dāng)?shù)闹匾?假設(shè)溫度沒(méi)有控制好，會(huì)產(chǎn)生不均相的膠原蛋白纖維。
[0007] 由于前述膠原蛋白特性，利用溫度來(lái)誘使結(jié)構(gòu)變化之溫度敏感性水膠已被制備 過(guò)。膠原蛋白水膠材料已被用于臨床應(yīng)用，其包括真皮填充物，藥物釋放和細(xì)胞療法，雖然 溫度敏感性膠原蛋白水膠已有臨床應(yīng)用，但在工藝上還是相當(dāng)?shù)暮臅r(shí)、費(fèi)能，且該水膠在臨 床應(yīng)用上可能不夠穩(wěn)定。
[0008] 目前，基于與溫度敏感性水膠（temperature-sensitivehydrogels)的相 似機(jī)制，可應(yīng)用于壓力敏感性水膠。不限制于特定的理論，當(dāng)水膠高分子置于靜水 壓環(huán)境（hydrostaticconditions)時(shí)，壓力變化將造成低臨界溶解溫度（LCST,low criticalsolutiontemperature)，且誘使水膠體積產(chǎn)生變化。如poly(N-iso-prop ylacrylamide),poly(N-n-propylacrylamide),poly(N,N-diethylacrylamide),及 poly(N-isopropylacrylamide)。當(dāng)溫度接近低臨界溶解溫度時(shí)，這些水膠在低靜水壓時(shí)會(huì) 被壓縮堆棧，而在較高靜水壓下時(shí)，水膠的體積會(huì)膨潤(rùn)脹大。然而，此種在低臨界溶解溫度 時(shí)的壓力敏感機(jī)制僅針對(duì)特定的高分子，如上所述的高分子，無(wú)法應(yīng)用于其他的高分子例 如膠原蛋白。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的實(shí)施例，揭露一種壓力敏感性水膠。
[0010] 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，其壓力敏感性水膠組成包含溶劑、高分子還有酸性氣體。此 組成可為液相，當(dāng)其中酸性氣體溶于溶劑中，且高分子溶于溶劑中。此組成可為膠體，其中 酸性氣體未溶于液態(tài)溶劑中且高分子由溶劑中析出。
[0011] 根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施例，其壓力敏感性水膠的組成具有水膠，其水膠以液態(tài)存 在并且在第一壓力下具有第一酸堿值，且以膠體存在時(shí)其在第二壓力下具有第二酸堿值。
[0012] 所述的各實(shí)施例的壓力敏感性水膠的組成可包含下列一個(gè)或多個(gè)特征：水膠包含 溶劑、高分子及酸性氣體；在第一壓力下，其高分子和酸性氣體溶解于溶劑中，在第二壓力 下，高分子和酸性氣體由溶劑中析出；其中第一酸堿值低于第二酸堿值；以及第一壓力可 高于第二壓力。
[0013] 根據(jù)本發(fā)明的再一實(shí)施例，形成壓力敏感性水膠的制作方法包括將由高分子及溶 劑所組成水膠置于酸性氣體的環(huán)境中，隨著壓力上升，會(huì)有較多的酸性氣體溶于溶劑中以 形成較為酸性的溶液。而此較酸性溶液會(huì)造成高分子溶解于溶液中以形成液態(tài)，而后水膠 處于較低壓力環(huán)境下，以允許酸性氣體由溶液中釋放出來(lái)，以形成酸性較弱的溶液，而此酸 性較弱的溶液會(huì)造成高分子由溶劑中析出以形成膠體。
[0014] 根據(jù)本發(fā)明的再一實(shí)施例，為組織修復(fù)的方法，包含釋放一加壓水膠成份至組織 的標(biāo)靶范圍以及允許水膠減壓。水膠由高分子、溶劑及酸性氣體的混合物構(gòu)成。加壓的水 膠可以是液體狀態(tài)，減壓之后的水膠可以是膠體狀態(tài)。
[0015] 但是應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明并不限于以下所敘述及圖示中應(yīng)用的細(xì)節(jié)及結(jié)構(gòu)的安排。 本發(fā)明除了揭露了內(nèi)容敘述之外還包含了能夠以以各種方式進(jìn)行及實(shí)踐的實(shí)施例。此外， 它是可以理解的是，本文所用措辭、術(shù)語(yǔ)于以及摘要是為了描述的目的，而不具有任何限制 性。
[0016] 因此，本領(lǐng)域的技術(shù)人員理解所述概念時(shí)，本發(fā)明基于可容易地用作設(shè)計(jì)其它結(jié) 構(gòu)、方法和系統(tǒng)可用于實(shí)施本發(fā)明的若干目的的基礎(chǔ)。很重要的是，權(quán)利要求書應(yīng)視為包括 這種等同構(gòu)造，只要它們不脫離本發(fā)明所揭露的精神和范圍。很重要的是，權(quán)利要求書應(yīng)視 為包括這種等同構(gòu)造，只要它們不脫離本發(fā)明所揭露的精神和范圍。
[0017]
【附圖說(shuō)明】
[0018] 附圖是包含在說(shuō)明書中并構(gòu)成本說(shuō)明書的一部分，且表示出本發(fā)明所公開(kāi)的實(shí)施 例，并且與說(shuō)明書一起用于解釋本發(fā)明的原理。
[0019] 圖1是根據(jù)本發(fā)明所揭露的技術(shù)，表示6組水膠的膠體狀態(tài)外觀。
[0020] 圖2是根據(jù)圖1的水膠在接近30分鐘之后由注射針筒釋放出來(lái)的外觀圖式。
[0021] 圖3是根據(jù)本發(fā)明所揭露的技術(shù)，表示5組水膠在膠體狀態(tài)時(shí)的外觀圖式。
[0022] 圖4是根據(jù)圖3的水膠在接近30分鐘之后由注射針筒釋放出來(lái)的外觀圖式。
[0023] 圖5是根據(jù)本發(fā)明所揭露的技術(shù)，表示7組水膠在膠體狀態(tài)時(shí)的外觀圖式。
[0024] 圖6是根據(jù)圖5的水膠在接近30分鐘之后由注射針筒釋放出來(lái)的外觀圖式。
[0025] 圖7是根據(jù)本發(fā)明所揭露的技術(shù)，表示4組水膠在膠體狀態(tài)時(shí)的外觀圖式。
[0026] 圖8是根據(jù)圖7的水膠在接近30分鐘之后由注射針筒釋放出來(lái)的外觀圖式。
[0027] 圖9是根據(jù)本發(fā)明所揭露的技術(shù)，表示4組水膠在膠體狀態(tài)時(shí)的外觀圖式。
[0028] 圖10是根據(jù)圖9的水膠在接近30分鐘之后由注射針筒釋放出來(lái)的外觀圖式。
[0029] 圖Ila是根據(jù)本發(fā)明所揭露的技術(shù)，表示于實(shí)施例中水膠在膠體狀態(tài)時(shí)的外觀圖 式。
[0030] 圖Ilb是根據(jù)圖Ila的水膠，表示在膠體狀態(tài)時(shí)的外觀圖式。
[0031] 圖12a是根據(jù)圖Ila水膠，表示于實(shí)施例中水膠在膠體狀態(tài)時(shí)的外觀圖式。
[0032] 圖12b是根據(jù)圖Ila的水膠，表示于實(shí)施例中水膠在膠體狀態(tài)時(shí)的外觀圖式。
[0033] 圖13根據(jù)本發(fā)明所揭露的技術(shù)，表示于實(shí)施例中藥物傳輸水膠的藥物傳輸行為。
【具體實(shí)施方式】
[0034] 對(duì)于本發(fā)明的較佳實(shí)施例，則會(huì)詳細(xì)描述如下，然而除了這些詳細(xì)描述之外，本發(fā) 明還可以廣泛地施行在其他的實(shí)施例中，且本發(fā)明的范圍不受限定，其以之后的專利范圍 為準(zhǔn)。
[0035] 雖然本發(fā)明在此申請(qǐng)內(nèi)容中是針對(duì)應(yīng)用于醫(yī)療應(yīng)用的壓力敏感性水膠來(lái)做描述， 可以理解的是，本發(fā)明所使用的設(shè)備和本發(fā)明的方法可做任何適當(dāng)?shù)膽?yīng)用，不限于農(nóng)業(yè)、工 業(yè)、環(huán)境、或商業(yè)應(yīng)用。另外，膠原蛋白水膠是利用高分子網(wǎng)絡(luò)（polymernetwork)，任何可 以適用的網(wǎng)絡(luò)組成，包括膠體網(wǎng)絡(luò)（colloidnetwork)，皆可能可以使用，并且水膠體可包 括任何用的天然或合成的高分子。同樣根據(jù)本發(fā)明的膠體不限于"水"膠，并且可以包括 任何其他適合的液體，或者是水與其他不同于水之外的液體的組成