專利名稱：注射用頭孢美唑鈉組合物粉針劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學制藥領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及一種注射用頭孢美唑鈉組合物 粉針劑。
背景技術(shù)：
頭孢美唑化學名為(6R，7S)-7_[2-[(氰甲基)硫代]乙酰胺基]_7_甲氧 基-3-[ [ (1-甲基-IH-四唑-5-基)硫代]甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4. 2. 0] 辛-2-烯-2-羧酸鈉鹽，分子式為C15H16N7NaO5S3，分子質(zhì)量為493. 52，化學結(jié)構(gòu)式如下 頭孢美唑為白色、類白色粉末或塊狀物，無嗅、味苦，易引濕，在水中易溶。頭孢美唑的其他名稱還有頭孢美唑鈉、甲氧氰甲硫頭孢菌素、頭孢美他唑等。頭孢 美唑是一種廣譜、高效、低毒抗生素，其抗菌譜與頭孢西丁相似，性能與第2代頭孢菌素相 近。它對革蘭氏陽性和陰性菌、厭氧菌均有抗菌作用；對葡萄球菌、溶血性鏈球菌、大腸桿 菌、肺炎桿菌、克雷白桿菌、噴哚陰性和陽性變形桿菌等有良好的抗菌活性。頭孢美唑系日本Sankyo (三共制藥株式會社)開發(fā)研制，1980年4月首次在日本 上市，1982年在香港上市，1985年在印度尼西亞上市，1992年在泰國上市，國內(nèi)首次進口注 冊時間為1992年。大量臨床試驗表明，該藥對革蘭陽性及陰性菌均具有良好的抗菌效能， 對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、脆弱擬桿菌以及厭氧菌也有良好的抗菌活性；對各 種β -內(nèi)酰胺酶有很強耐受性和穩(wěn)定性，體內(nèi)分布好，不良反應(yīng)少。頭孢美唑注射劑由日本三共株式會社出品。廣東順峰藥業(yè)有限公司通過運用超低 溫冷凍成型技術(shù)和先進制藥設(shè)備，制得無菌凍干粉末，再采用意大利進口的全自動、封閉式 恒溫恒濕無菌分裝設(shè)備進行分裝。目前市售的頭孢美唑鈉藥物為注射用頭孢美唑鈉無菌粉末，一股為普通的注射用 頭孢美唑鈉無菌分裝制劑或運用超低溫冷凍成型技術(shù)制備的無菌凍干粉末。但普通的注射 用無菌分裝制劑，顆粒粒徑較大，導致混合粉末均勻性較差，復溶慢，而且復溶后澄明度差， 分裝過程中流動性較差，裝量差異較大；而運用超低溫冷凍成型技術(shù)制備的無菌凍干粉末 存在如下缺點凍干粉末不均勻、色澤較差、純裝量存在差異，澄明度存在問題，制備的產(chǎn)品 純度較低，物質(zhì)的穩(wěn)定性問題沒有得到完全解決，仍然不易長期保存等，而且凍干粉針工藝 比較復雜，成本較高。針對注射用無菌粉末存在的上述問題，申請?zhí)枮?00810138179. 1的中國專利申請?zhí)岢隽藢⒊⒎鬯榧夹g(shù)應(yīng)用于化學藥物的注射用無菌粉末的制備中，實施例6詳細記載 了利用預粉碎、超微粉碎和無菌分裝制備頭孢美唑鈉的注射用無菌粉末的方法。雖然利用 超微粉碎技術(shù)解決了一些注射用無菌粉末存在的上述問題，但由于設(shè)備制造成本高，一次 性投資大，能耗高，能量利用率只有2%左右，一股認為要高出其它粉碎方法數(shù)倍，粉碎加工 成本太大。從而使得其應(yīng)用受到了一定的限制，而且采用超微粉碎技術(shù)制備的頭孢美唑鈉 注射用無菌粉末純度不高、澄明度不好的缺點。
針對上述頭孢美唑鈉藥物存在的上述問題，本發(fā)明人經(jīng)過長期認真的研究，提出 了申請?zhí)枮?00910305622.4的專利申請，即將無菌精制技術(shù)應(yīng)用于化學藥物的頭孢美唑 鈉藥物——注射用頭孢美唑鈉無菌粉末的制備中，不僅解決了常規(guī)注射用頭孢美唑鈉無菌 粉末所存在的上述一系列問題，還產(chǎn)生了意想不到的效果，獲得了具有純度高、雜質(zhì)的含量 幾乎沒有、質(zhì)量更優(yōu)良更穩(wěn)定、澄明度更好等優(yōu)點的頭孢美唑鈉藥物，而且操作方法簡單易 行，適于工業(yè)化應(yīng)用。本發(fā)明人在上述研究的基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)上述方法僅僅只是通過重結(jié)晶來對原料頭孢 美唑鈉進行純化以提高其純度，且上述重結(jié)晶過程面臨頭孢美唑鈉產(chǎn)品平均粒度小，粒度 分布不均一，而由于粒度偏小導致的聚結(jié)是引發(fā)頭孢美唑鈉產(chǎn)品質(zhì)量不合格的重要因素之 一，也由此直接導致產(chǎn)品的其它質(zhì)量指標受到影響。本發(fā)明人通過大量的試驗，對溶劑、攪 拌速度、流加速率等進行了大量的研究，驚喜地得到了一種粒度較大、粒度分布均一的頭孢 美唑鈉晶體，從而完成了本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種注射用頭孢美唑鈉組合物無菌粉末，所述注射用頭孢 美唑鈉組合物無菌粉末中含有頭孢美唑鈉晶體，該晶體粒度較大、粒度分布均一，從而很好 地解決了由粒度偏小、粒度分布不均一而導致的上述問題。為實現(xiàn)本發(fā)明的第一目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案一種注射用頭孢美唑鈉組合物無菌粉末，其中，所述注射用頭孢美唑鈉組合物無 菌粉末含有頭孢美唑鈉99. 0 99. 9wt%和苯甲酸鈉0. 1 1. 0%，其中所述頭孢美唑鈉為 頭孢美唑鈉晶體。根據(jù)前述的注射用頭孢美唑鈉組合物無菌粉末，其中，所述的頭孢美唑鈉晶體的 主粒度分布在80 120 μ m。根據(jù)前述的注射用頭孢美唑鈉組合物無菌粉末，其中，所述頭孢美唑鈉晶體使用 Cu-K α射線測量得到的X-射線粉末衍射圖中特征峰在2 θ為11. Γ、12.8°、14.4°、 16.6° ,19. 5° ,20. 3° ,20. 9° ,22. 2° ,23. 1° ,23. 8° 和 24. 9° 顯示。本發(fā)明所述的注射用頭孢美唑鈉組合物無菌粉末采用如下方法制備1)制備頭孢美唑鈉晶體a)將頭孢美唑鈉溶于水中，得到頭孢美唑鈉水溶液；b)在攪拌下向頭孢美唑鈉水溶液中流加無水乙醇，至有渾濁出現(xiàn)；c)再在攪拌下向渾濁溶液中流加丙酮和異丙醇的混合溶液，至結(jié)晶析出；d)靜置養(yǎng)晶，過濾，濾餅用無水乙醇洗滌，真空干燥得到頭孢美唑鈉晶體；2)無菌分裝
在無菌生產(chǎn)環(huán)境條件下，將苯甲酸鈉和步驟1)所制備的頭孢美唑鈉晶體按所述 的用量進行投料混勻，然后分裝于抗生素玻璃瓶中，加塞、軋蓋、燈檢、檢驗合格，貼簽、包裝 即得注射用頭孢美唑鈉組合物無菌粉末。本發(fā)明中，步驟a)中所述的頭孢美唑鈉水溶液的濃度為1. 4 2. 6kg/L。本發(fā)明中，無水乙醇與丙酮和異丙醇的混合溶液的體積比為1 1 1 4。丙酮和異丙醇的混合溶液中，丙酮和異丙醇的體積比為1 2 1 4。本發(fā)明中，步驟b)所述的攪拌速度為250 300r/min，步驟c)中所述的攪拌速度 為 120 180r/min。攪拌速度是結(jié)晶過程中一個非常重要的操作因素，對結(jié)晶成核與晶體生長都有影響。大量實驗表明流體力學條件對溶析結(jié)晶過程產(chǎn)品的粒度、晶形有顯著影響。結(jié)晶過程一 股都有攪拌來保證一定水平的混合，攪拌轉(zhuǎn)速過低，析出的結(jié)晶體不能均勻懸浮在母液中， 局部過飽和度增大，對結(jié)晶過程的傳熱、傳質(zhì)都不利；攪拌轉(zhuǎn)速過高，晶漿內(nèi)流體剪應(yīng)力增 大，易二次成核，致使產(chǎn)品的粒度分布不均勻，甚至出現(xiàn)雙峰。另外，溶析過程易發(fā)生聚結(jié)， 攪拌轉(zhuǎn)速低時，粒子聚結(jié)嚴重，溶劑包藏明顯，致使產(chǎn)品的純度、晶形、粒度分布等均受到影 響。本發(fā)明考察了不同攪拌速度對頭孢美唑鈉產(chǎn)品粒度的影響。本發(fā)明中，無水乙醇在一個 較快的攪拌速度下加入，以減少晶核形成時間；晶核形成后，為避免過飽和濃度瞬時過高， 晶體析晶過快，產(chǎn)生粘團，在過飽和溶液析出晶體后，在一個較低的轉(zhuǎn)速下加入析出劑—— 丙酮和異丙醇的混合溶液，使微細晶體逐步長大，形成均勻粒度大小的晶體，同時使吸附于 晶體的雜質(zhì)逐步脫離晶體而達到純化。同時，采用本發(fā)明的轉(zhuǎn)速，可以形成粒度較大、粒度 分布均一的頭孢美唑鈉晶體。本發(fā)明中，步驟b)中所述的流加速率為10 15ml/min。本發(fā)明中，步驟c)中所述的流加速率為5 Sml/min。析出劑丙酮和異丙醇的混合溶液、無水乙醇的流加速率對頭孢美唑鈉結(jié)晶過程的 影響是很大的。在開始流加無水乙醇的過程時，溶液尚未達到臨界區(qū)，允許析出劑以較大 的速率加入，以減少反應(yīng)時間。但在流加過程中，要注意避免局部濃度過高達到臨界區(qū)，防 止局部區(qū)域的抱晶。當無水乙醇滴加到一定量，無水乙醇——水體系達到一定飽和度時， 溶液開始變得渾濁，出現(xiàn)晶體的析出，這時達到臨界區(qū)，進入晶體成核階段。在晶體成核階 段，采用了另一種析出劑——丙酮和異丙醇的混合溶液，并采用了較慢的流加速率，這時為 了避免爆發(fā)成核，以得到較大的晶核，通過抑制成核速率，使晶體充分長大而得到較大的晶 體。成核結(jié)晶過程應(yīng)該在恒定的過飽和度下進行，這樣可以避免結(jié)晶過程中出現(xiàn)二次成核， 以保證產(chǎn)品質(zhì)量。這一階段，丙酮的流加速率控制尤為重要。本發(fā)明中，步驟d)中所述的靜置養(yǎng)晶是指在溫度22 28°C下養(yǎng)晶20 30min。析出晶體后養(yǎng)晶一段時間是很必要的，一方面養(yǎng)晶可以使新晶核在結(jié)晶液中充分 分散，結(jié)晶液表面的小晶體不斷被沖刷進入結(jié)晶體系中成為新的晶核，為生長提供更多的 表面積，另一方面使新晶核不斷長大，充分消耗體系的過飽和度。本發(fā)明在溫度22 28°C 下養(yǎng)晶20 30min可以得到粒度較大、粒度分布均一的頭孢美唑鈉晶體。本發(fā)明還提供一種頭孢美唑鈉晶體的制備方法，該方法包括如下步驟1)制備頭孢美唑鈉晶體a)將頭孢美唑鈉溶于水中，得到頭孢美唑鈉水溶液；
b)在攪拌下向頭孢美唑鈉水溶液中流加無水乙醇，至有渾濁出現(xiàn)；c)再在攪拌下向渾濁溶液中流加丙酮和異丙醇的混合溶液，至結(jié)晶析出；d)靜置養(yǎng)晶，過濾，濾餅用無水乙醇洗滌，真空干燥得到頭孢美唑鈉晶體。上述方法中，步驟a)中所述的頭孢美唑鈉水溶液的濃度為1. 4 2. 6kg/L。上述方法中，無水乙醇與丙酮和異丙醇的混合溶液的體積比為1 1 1 4。丙酮和異丙醇的混合溶液中，丙酮和異丙醇的體積比為1 2 1 4。 上述方法中，步驟b)所述的攪拌速度為250 300r/min，步驟c)中所述的攪拌速 度為 120 180r/min。攪拌速度是結(jié)晶過程中一個非常重要的操作因素，對結(jié)晶成核與晶體生長都有影 響。大量實驗表明流體力學條件對溶析結(jié)晶過程產(chǎn)品的粒度、晶形有顯著影響。結(jié)晶過程一 股都有攪拌來保證一定水平的混合，攪拌轉(zhuǎn)速過低，析出的結(jié)晶體不能均勻懸浮在母液中， 局部過飽和度增大，對結(jié)晶過程的傳熱、傳質(zhì)都不利；攪拌轉(zhuǎn)速過高，晶漿內(nèi)流體剪應(yīng)力增 大，易二次成核，致使產(chǎn)品的粒度分布不均勻，甚至出現(xiàn)雙峰。另外，溶析過程易發(fā)生聚結(jié)， 攪拌轉(zhuǎn)速低時，粒子聚結(jié)嚴重，溶劑包藏明顯，致使產(chǎn)品的純度、晶形、粒度分布等均受到影 響。本發(fā)明考察了不同攪拌速度對頭孢美唑鈉產(chǎn)品粒度的影響。本發(fā)明中，無水乙醇在一個 較快的攪拌速度下加入，以減少晶核形成時間；晶核形成后，為避免過飽和濃度瞬時過高， 晶體析晶過快，產(chǎn)生粘團，在過飽和溶液析出晶體后，在一個較低的轉(zhuǎn)速下加入析出劑—— 丙酮和異丙醇的混合溶液，使微細晶體逐步長大，形成均勻粒度大小的晶體，同時使吸附于 晶體的雜質(zhì)逐步脫離晶體而達到純化。同時，采用本發(fā)明的轉(zhuǎn)速，可以形成粒度較大、粒度 分布均一的頭孢美唑鈉晶體。上述方法中，步驟b)中所述的流加速率為10 15ml/min。上述方法中，步驟c)中所述的流加速率為5 Sml/min。析出劑丙酮和異丙醇的混合溶液、無水乙醇的流加速率對頭孢美唑鈉結(jié)晶過程的 影響是很大的。在開始流加無水乙醇的過程時，溶液尚未達到臨界區(qū)，允許析出劑以較大 的速率加入，以減少反應(yīng)時間。但在流加過程中，要注意避免局部濃度過高達到臨界區(qū)，防 止局部區(qū)域的抱晶。當無水乙醇滴加到一定量，無水乙醇——水體系達到一定飽和度時， 溶液開始變得渾濁，出現(xiàn)晶體的析出，這時達到臨界區(qū)，進入晶體成核階段。在晶體成核階 段，采用了另一種析出劑——丙酮和異丙醇的混合溶液，并采用了較慢的流加速率，這時為 了避免爆發(fā)成核，以得到較大的晶核，通過抑制成核速率，使晶體充分長大而得到較大的晶 體。成核結(jié)晶過程應(yīng)該在恒定的過飽和度下進行，這樣可以避免結(jié)晶過程中出現(xiàn)二次成核， 以保證產(chǎn)品質(zhì)量。這一階段，丙酮的流加速率控制尤為重要。上述方法中，步驟d)中所述的靜置養(yǎng)晶是指在溫度22 28 °C下養(yǎng)晶20 30min。析出晶體后養(yǎng)晶一段時間是很必要的，一方面養(yǎng)晶可以使新晶核在結(jié)晶液中充分 分散，結(jié)晶液表面的小晶體不斷被沖刷進入結(jié)晶體系中成為新的晶核，為生長提供更多的 表面積，另一方面使新晶核不斷長大，充分消耗體系的過飽和度。本發(fā)明在溫度22 28°C 下養(yǎng)晶20 30min可以得到粒度較大、粒度分布均一的頭孢美唑鈉晶體。采用上述方法制備的頭孢美唑鈉晶體使用Cu-K α射線測量得到的X-射線粉 末衍射圖中特征峰在 2 θ 為 11.1°、12. 8°、14. 4°、16. 6°、19. 5°、20. 3°、20. 9°、 22.2° ,23. 1° ,23. 8° 和 24. 9° 顯示。
發(fā)明人對申請?zhí)枮?00910305622. 4的專利申請中經(jīng)重結(jié)晶處理后的頭孢美唑鈉 也使用Cu-K α射線測量，得到的X-射線粉末衍射圖與本發(fā)明不同。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點(1)本發(fā)明所提供的注射用頭孢美唑鈉組合物無菌粉末中含有頭孢美唑鈉晶體， 該晶體主粒度較大、粒度分布均一，從而很好地解決了由粒度偏小、粒度分布不均一而導致 的上述問題；(2)本發(fā)明所提供的注射用頭孢美唑鈉組合物無菌粉末產(chǎn)品質(zhì)量合格，穩(wěn)定性好。


圖1為本發(fā)明頭孢美唑鈉晶體的X-射線粉末衍射圖；
圖2為流加無水乙醇時的流加速度對頭孢美唑鈉晶體粒度分布的影響；圖3為流加丙酮和異丙醇的混合溶液時的流加速度對頭孢美唑鈉晶體粒度分布 的影響。
具體實施例方式以下為本發(fā)明的具體實施方式
，所述的實施例是為了進一步描述本發(fā)明，而不是 限制本發(fā)明。實施例1頭孢美唑鈉晶體的制備a)在室溫條件下，將14kg頭孢美唑鈉溶于IOL水中，得到0. 4kg/L的頭孢美唑鈉 水溶液；b)在攪拌速度為250r/min的攪拌下向上述頭孢美唑鈉水溶液中以速率為IOml/ min流加70L無水乙醇，有渾濁出現(xiàn)；c)再在攪拌速度為120r/min的攪拌下向上述渾濁溶液中以流加速率為5ml/min 流加70L丙酮和異丙醇的混合溶液(丙酮和異丙醇的體積比為1 2)，有大量晶體析出；d)在溫度22°C下養(yǎng)晶20min，過濾，濾餅用無水乙醇洗滌3次，真空干燥得到 13. 3kg頭孢美唑鈉晶體。所得頭孢美唑鈉晶體的主粒度為80 μ m，使用Cu-K α射線測量得到的X-射線 粉末衍射圖中特征峰在 2 θ 為 11. 1°、12. 8°、14. 4°、16. 6°、19. 5°、20. 3°、20. 9°、 22.2° ,23. 1° ,23. 8° 和 24. 9° 顯示，如圖 1 所示。實施例2頭孢美唑鈉晶體的制備a)在室溫條件下，將16kg頭孢美唑鈉溶于IOL水中，得到0. 6kg/L的頭孢美唑鈉 水溶液；b)在攪拌速度為300r/min的攪拌下向上述頭孢美唑鈉水溶液中以速率為15ml/ min流加75L無水乙醇，有渾濁出現(xiàn)；c)再在攪拌速度為180r/min的攪拌下向上述渾濁溶液中以流加速率為Sml/min 流加150L丙酮和異丙醇的混合溶液(丙酮和異丙醇的體積為1 4)，有大量晶體析出；d)在溫度28°C下養(yǎng)晶30min，過濾，濾餅用無水乙醇洗滌3次，真空干燥得到 15. 4kg頭孢美唑鈉晶體。所得頭孢美唑鈉晶體的主粒度為120 μ m，使用Cu-K α射線測量得到的X-射線粉末衍射圖與實施例1的一致。實施例3頭孢美唑鈉晶體的制備a)在室溫條件下，將15kg頭孢美唑鈉溶于IOL水中，得到0. 5kg/L的頭孢美唑鈉 水溶液； b)在攪拌速度為280r/min的攪拌下向上述頭孢美唑鈉水溶液中以速率為12ml/ min流加73L無水乙醇，有渾濁出現(xiàn)；c)再在攪拌速度為160r/min的攪拌下向上述渾濁溶液中以流加速率為6ml/min 流加219L丙酮和異丙醇的混合溶液(丙酮和異丙醇的體積比為1 3)，有大量晶體析出；d)在溫度25°C下養(yǎng)晶25min，過濾，濾餅用無水乙醇洗滌3次，真空干燥得到 14. 4kg頭孢美唑鈉晶體。所得頭孢美唑鈉晶體的主粒度為100 μ m，使用Cu-K α射線測量得到的X-射線粉 末衍射圖與實施例1的一致。實施例4頭孢美唑鈉晶體的制備a)在室溫條件下，將20kg頭孢美唑鈉溶于IOL水中，得到0. 55kg/L的頭孢美唑鈉 水溶液；b)在攪拌速度為270r/min的攪拌下向上述頭孢美唑鈉水溶液中以速率為13ml/ min流加72L無水乙醇，有渾濁出現(xiàn)；c)再在攪拌速度為170r/min的攪拌下向上述渾濁溶液中以流加速率為7ml/min 流加288L丙酮和異丙醇的混合溶液(丙酮和異丙醇的體積比為1 2)，有大量晶體析出；d)在溫度24°C下養(yǎng)晶23min，過濾，濾餅用無水乙醇洗滌3次，真空干燥得到
18.4kg頭孢美唑鈉晶體。所得頭孢美唑鈉晶體的主粒度為110 μ m，使用Cu-K α射線測量得到的X-射線粉 末衍射圖與實施例1的一致。實施例5頭孢美唑鈉晶體的制備a)在室溫條件下，將22kg頭孢美唑鈉溶于IOL水中，得到0. 6kg/L的頭孢美唑鈉 水溶液；b)在攪拌速度為260r/min的攪拌下向上述頭孢美唑鈉水溶液中以速率為14ml/ min流加76L無水乙醇，有渾濁出現(xiàn)；c)再在攪拌速度為140r/min的攪拌下向上述渾濁溶液中以流加速率為Sml/min 流加76L丙酮和異丙醇的混合溶液(丙酮和異丙醇的體積比為1 2. 5)，有大量晶體析出；d)在溫度24°C下養(yǎng)晶27min，過濾，濾餅用無水乙醇洗滌3次，真空干燥得到
19.6kg頭孢美唑鈉晶體。所得頭孢美唑鈉晶體的主粒度為90 μ m,使用Cu-K α射線測量得到的X-射線粉 末衍射圖與實施例1的一致。實施例6注射用頭孢美唑鈉組合物無菌粉末規(guī)格1·Og (以 C15H17N7O5S3 計)處方實施例1所制備的頭孢美唑鈉晶體 1000g(以C15H17N7O5S3計)_
共制成1000瓶制備方法取實施例1所制備的頭孢美唑鈉晶體1000g(以C15H17N7O5S3計)，在無菌條件下分 裝至1000瓶抗生素玻璃瓶中，每瓶裝量為1. Og(以C15H17N7O5S3計)，加塞、軋蓋、燈檢、檢驗 合格，貼簽、包裝即得注射用頭孢美唑鈉組合物無菌粉末。實施例7注射用頭孢美唑鈉組合物無菌粉末
規(guī)格0·5g (以 C15H17N7O5S3 計)處方實施例1所制備的頭孢美唑鈉晶體 500g(以C15H17N7O5S3計)_共制成1000瓶制備方法取實施例1所制備的頭孢美唑鈉晶體500g(以C15H17N7O5S3計)，在無菌條件下分 裝至1000瓶抗生素玻璃瓶中，每瓶裝量為0. 5g(以C15H17N7O5S3計)，加塞、軋蓋、燈檢、檢驗 合格，貼簽、包裝即得注射用頭孢美唑鈉組合物無菌粉末。實施例8注射用頭孢美唑鈉組合物無菌粉末規(guī)格2.Og (以 C15H17N7O5S3 計)處方實施例1所制備的頭孢美唑鈉晶體2000g(以C15H17N7O5S3計)_共制成1000瓶制備方法取實施例2所制備的頭孢美唑鈉晶體2000g(以C15H17N7O5S3計)，在無菌條件下分 裝至1000瓶抗生素玻璃瓶中，每瓶裝量為2. Og(以C15H17N7O5S3計)，加塞、軋蓋、燈檢、檢驗 合格，貼簽、包裝即得注射用頭孢美唑鈉組合物無菌粉末。實施例9注射用頭孢美唑鈉組合物無菌粉末規(guī)格1.Og (以 C15H17N7O5S3 計)處方實施例1所制備的頭孢美唑鈉晶體990g(以C15H17N7O5S3計)苯甲酸鈉IOg_共制成1000瓶制備方法在無菌生產(chǎn)環(huán)境條件下，取實施例3所制備的頭孢美唑鈉晶體990g (以C15H17N7O5S3 計)和苯甲酸鈉I0g，混合均勻，然后分裝至1000瓶抗生素玻璃瓶中，每瓶裝量為1. Og,加 塞、軋蓋、燈檢、檢驗合格，貼簽、包裝即得注射用頭孢美唑鈉組合物無菌粉末。實施例10注射用頭孢美唑鈉組合物無菌粉末規(guī)格1.Og (以 C15H17N7O5S3 計)處方
實施例1所制備的頭孢美唑鈉晶體999g(以C15H17N7O5S3計)苯甲酸鈉Ig_共制成1000瓶制備方法在無菌生產(chǎn)環(huán)境條件下，取實施例3所制備的頭孢美唑鈉晶體999g (以C15H17N7O5S3 計)和苯甲酸鈉lg，混合均勻，然后分裝至1000瓶抗生素玻璃瓶中，每瓶裝量為l.Og，加 塞、軋蓋、燈檢、檢驗合格，貼簽、包裝即得注射用頭孢美唑鈉組合物無菌粉末。實施例11注射用頭孢美唑鈉組合物無菌粉末規(guī)格1.Og (以 C15H17N7O5S3 計)處方實施例1所制備的頭孢美唑鈉晶體 995g(以C15H17N7O5S3計)苯甲酸鈉5g_共制成1000瓶制備方法在無菌生產(chǎn)環(huán)境條件下，取實施例3所制備的頭孢美唑鈉晶體995g(以C15H17N7O5S3 計)和苯甲酸鈉5g，混合均勻，然后分裝至1000瓶抗生素玻璃瓶中，每瓶裝量為l.Og，加 塞、軋蓋、燈檢、檢驗合格，貼簽、包裝即得注射用頭孢美唑鈉組合物無菌粉末。實施例12注射用頭孢美唑鈉組合物無菌粉末規(guī)格1·Og (以 C15H17N7O5S3 計)處方實施例1所制備的頭孢美唑鈉晶體 997g(以C15H17N7O5S3計)苯甲酸鈉3g_共制成1000瓶制備方法在無菌生產(chǎn)環(huán)境條件下，取實施例4所制備的頭孢美唑鈉晶體997g (以C15H17N7O5S3 計)和苯甲酸鈉3g，混合均勻，然后分裝至1000瓶抗生素玻璃瓶中，每瓶裝量為l.Og，加 塞、軋蓋、燈檢、檢驗合格，貼簽、包裝即得注射用頭孢美唑鈉組合物無菌粉末。試驗例1試驗研究表明，攪拌對結(jié)晶過程的收率沒有明顯的影響，但是會影響產(chǎn)品的粒度 分布。晶體的粒度分布是固體產(chǎn)品的一個重要質(zhì)量指標。以M alvem Mastersizer S粒度 測量儀為代表的激光測量技術(shù)是目前表征晶體粒度分布的主流，具有精度高、準確性好等 優(yōu)點。在其它操作條件相同的情況下，確保系統(tǒng)達到全混，本試驗例考察了流加無水乙醇時 的不同攪拌速度對頭孢美唑鈉晶體粒度分布的影響。見圖2。流加無水乙醇時，由于溶析結(jié)晶過程易發(fā)生聚結(jié)，攪拌速度低時，粒子聚結(jié)嚴重， 溶劑包藏明顯，致使產(chǎn)品的粒度分布受到影響。從圖2可以看出，流加無水乙醇時的攪拌速 度高時有利于獲得平均粒度大的頭孢美唑鈉晶體。
本發(fā)明人經(jīng)過大量的試驗，發(fā)現(xiàn)流加無水乙醇時的攪拌速度為250 300r/min時 可以形成主粒度大、粒度分布均一的頭孢美唑鈉晶體。隨著晶體的形成，如果繼續(xù)在一個較大的攪拌速度下流加丙酮和異丙醇的混合溶 液，會增大二次成核速率減小晶體粒度，為避免過飽和濃度瞬時過高，晶體析晶過快，產(chǎn)生 粘團，在過飽和溶液析出晶體后，在一個較低的轉(zhuǎn)速下加入析出劑——丙酮和異丙醇的混 合溶液，使微細晶體逐步長大，形成均勻粒度大小的晶體，同時使吸附于晶體的雜質(zhì)逐步脫 離晶體而達到純化。
本發(fā)明人在其它操作條件相同的情況下，確保系統(tǒng)達到全混，考察了流加丙酮和 異丙醇的混合溶液時的不同攪拌速度對頭孢美唑鈉晶體粒度分布的影響。見圖3。從圖3可以看出，與上述結(jié)果相反，流加丙酮和異丙醇的混合溶液時的攪拌速度 低時有利于獲得平均粒度大的頭孢美唑鈉晶體。本發(fā)明人經(jīng)過大量的試驗，發(fā)現(xiàn)流加丙酮和異丙醇的混合溶液時的攪拌速度為 120 180r/min時可以形成主粒度大、粒度分布均一的頭孢美唑鈉晶體。試驗例2該試驗例為本發(fā)明的頭孢美唑鈉藥物的穩(wěn)定性試驗。1、影響因素試驗實施例6的注射用頭孢美唑鈉組合物無菌粉末在模擬上市包裝 的條件下，在高溫(60°C)下放置10天，除在高溫條件下有關(guān)物質(zhì)有所增加，高濕、光照條件 下略有變化外。其他各項指標無明顯變化。在光照和高濕條件下各項指標均無明顯變化。 說明擬定的包裝材料和方案符合要求。參考注射用頭孢美唑鈉標準，制定本品的貯藏條件 為密封，在陰涼干燥處保存。試驗結(jié)果見表1所示表1、注射用頭孢美唑鈉影響因素試驗結(jié)果 結(jié)果表明注射用頭孢美唑鈉在高溫、高濕和光照條件下各項指標均無明顯變化。對本發(fā)明其它實施例的注射用頭孢美唑鈉進行了相同的試驗，具有相似的結(jié)果。2、加速試驗實施例6的注射用頭孢美唑鈉組合物無菌粉末經(jīng)加速試驗(在溫度 40。C、相對濕度75 % ) 6個月考察，有關(guān)物質(zhì)略有增加，含量略有降低，其余各項指標未發(fā)生 明顯變化，均在規(guī)定范圍內(nèi)，加速試驗6個月末期無菌和細菌內(nèi)毒素檢查均符合規(guī)定。表明 本品按上述包裝，在溫度40°C、相對濕度75%的條件下基本穩(wěn)定。注射用頭孢美唑鈉模擬上市包裝，在溫度40°C，相對濕度75%條件下放置6個月， 分別于第1、2、3、6月取樣，按質(zhì)量標準中項目和方法進行考察，并與0天結(jié)果比較。試驗結(jié)果見表2所示表2、注射用頭孢美唑鈉加速試驗結(jié)果 對本發(fā)明其它實施例的注射用頭孢美唑鈉進行了相同的試驗，具有相似的結(jié)果。3、長期試驗實施例6的注射用頭孢美唑鈉組合物無菌粉末經(jīng)長期試驗(室溫留 樣)12個月考察，各項指標均未發(fā)生明顯變化，均在規(guī)定限度內(nèi)。長期試驗12個月無菌和 細菌內(nèi)毒素檢查均符合規(guī)定。表明本品按上述包裝，在室溫留樣的條件下基本穩(wěn)定。注射用頭孢美唑鈉模擬上市包裝，在室溫下，分別于第3、6、9、12個月取樣，按質(zhì) 量標準中項目和方法進行考察，并與0天結(jié)果比較。試驗結(jié)果見表3所示表3、注射用頭孢美唑鈉長期試驗結(jié)果 對本發(fā)明其它實施例的注射用頭孢美唑鈉進行了相同的試驗，具有相似的結(jié)果。
權(quán)利要求
一種注射用頭孢美唑鈉組合物無菌粉末，其特征在于，所述注射用頭孢美唑鈉組合物無菌粉末含有頭孢美唑鈉99.0～99.9wt％和苯甲酸鈉0.1～1.0％，其中所述頭孢美唑鈉為頭孢美唑鈉晶體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用頭孢美唑鈉組合物無菌粉末，其特征在于，所述的頭 孢美唑鈉晶體的主粒度分布在80 120 u m。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的注射用頭孢美唑鈉組合物無菌粉末，其特征在于，所述頭 孢美唑鈉晶體使用Cu-K a射線測量得到的X-射線粉末衍射圖中特征峰在2 0為11. 1°、 12. 8° ,14. 4° ,16. 6° ,19. 5° ,20. 3° ,20. 9° ,22. 2° ,23. 1° ,23. 8° 和 24. 9° 顯示。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任意一項所述的注射用頭孢美唑鈉組合物無菌粉末，其特征在 于，所述的注射用頭孢美唑鈉組合物無菌粉末采用如下方法制備1)制備頭孢美唑鈉晶體a)將頭孢美唑鈉溶于水中，得到頭孢美唑鈉水溶液；b)在攪拌下向頭孢美唑鈉水溶液中流加無水乙醇，至有渾濁出現(xiàn)；c)再在攪拌下向渾濁溶液中流加丙酮和異丙醇的混合溶液，至結(jié)晶析出；d)靜置養(yǎng)晶，過濾，濾餅用無水乙醇洗滌，真空干燥得到頭孢美唑鈉晶體；2)無菌分裝在無菌生產(chǎn)環(huán)境條件下，將苯甲酸鈉和步驟1)所制備的頭孢美唑鈉晶體按所述的用 量進行投料混勻，然后分裝于抗生素玻璃瓶中，加塞、軋蓋、燈檢、檢驗合格，貼簽、包裝即得 注射用頭孢美唑鈉組合物無菌粉末。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的注射用頭孢美唑鈉組合物無菌粉末，其特征在于，步驟a)中 所述的頭孢美唑鈉水溶液的濃度為1. 4 2. 6kg/L。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的注射用頭孢美唑鈉組合物無菌粉末，其特征在于，無水乙醇 與丙酮和異丙醇的混合溶液的體積比為1 1 1 4;丙酮和異丙醇的混合溶液中，丙酮 和異丙醇的體積比為1 2 1 4。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的注射用頭孢美唑鈉組合物無菌粉針，其特征在于，步驟b)所 述的攪拌速度為250 300r/min，步驟c)中所述的攪拌速度為120 180r/min。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的注射用頭孢美唑鈉組合物無菌粉末，其特征在于，步驟b)中 所述的流加速率為10 15ml/min。
9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的注射用頭孢美唑鈉組合物無菌粉末，其特征在于，步驟c)中 所述的流加速率為5 Sml/min。
10.根據(jù)權(quán)利要求4所述的注射用頭孢美唑鈉組合物無菌粉末，其特征在于，步驟d)中 所述的靜置養(yǎng)晶是指在溫度22 28°C下養(yǎng)晶20 30min。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種注射用頭孢美唑鈉組合物無菌粉末，該注射用頭孢美唑鈉組合物無菌粉末含有頭孢美唑鈉99.0～99.9wt％和苯甲酸鈉0.1～1.0％，其中所述頭孢美唑鈉為頭孢美唑鈉晶體，其主粒度分布在80～120μm。本發(fā)明所提供的注射用頭孢美唑鈉組合物無菌粉末中含有頭孢美唑鈉晶體，該晶體粒度較大、粒度分布均一，質(zhì)量合格，穩(wěn)定性好。
文檔編號A61P31/04GK101862296SQ20101022191
公開日2010年10月20日 申請日期2010年7月9日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月9日
發(fā)明者李明華, 李明杰, 陳雨 申請人:山東羅欣藥業(yè)股份有限公司