專利名稱：一種高純度的頭孢美唑鈉化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種高純度的頭孢美唑鈉化合物，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
頭孢美唑鈉，其化學(xué)名稱為(6R，7S)-7-[2-[(氰甲基)硫代]乙酰胺基]_7-甲氧 基-3- [ [ (1-甲基-1H-四唑-5-基)硫代]甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4. 2. 0] 辛-2-烯-2-羧酸鈉鹽，分子式C15H16N7Na05S3，分子量493. 52，結(jié)構(gòu)式為
0-
ONa
(I) 頭孢美唑鈉為第二代頭孢菌素，臨床上用于敏感菌引起的呼吸系統(tǒng)感染、膽道感
染、泌尿系感染、婦產(chǎn)科細(xì)菌感染、皮膚軟組織感染及手術(shù)后預(yù)防感染等。 頭孢美唑鈉的合成方法有文獻(xiàn)報道以7-ACA、對甲苯磺酰氯為主要原料，分四步進(jìn)
行反應(yīng)，總收率為57% 。目前，頭孢美唑鈉國內(nèi)各制劑生產(chǎn)廠家主要是依靠進(jìn)口原料藥進(jìn)行
分裝制得，中國也有一些廠家生產(chǎn)本品，但現(xiàn)有方法得到的產(chǎn)品都存在著純度差、顏色差、
含量低等缺陷，影響了其制劑的質(zhì)量效果。特別是頭孢美唑鈉在臨床中常用作注射劑，純度
低甚至?xí)?dǎo)致無法預(yù)見的不良反應(yīng)，從而限制了藥物的使用。 現(xiàn)有技術(shù)中還未提出一種簡單有效的方法來提高頭孢美唑鈉的純度。本領(lǐng)域亟需 一種純度較高的頭孢孟多酯鈉，解決上述問題。

發(fā)明內(nèi)容
我們經(jīng)過艱苦的探索，試圖找到一種適合工業(yè)上使用的、簡單、有效的精制方法， 極大地提高頭孢美唑鈉的純度。 在實驗開始時，我們通過本領(lǐng)域的常用手段例如結(jié)晶、直接活性炭吸附等等來精 制，但是盡管純度有所提高，但是基本上與未精制前沒有顯著的區(qū)別，因此我們認(rèn)識到，必 須通過一定的轉(zhuǎn)換來精制。經(jīng)過無數(shù)次的試驗，我們發(fā)現(xiàn)，可通過化合物之間的酸堿轉(zhuǎn)換和 大孔吸附樹脂、活性炭的二次吸附，得到純度極高的頭孢美唑鈉。這是現(xiàn)有技術(shù)中不曾教導(dǎo) 過的。 正是基于上述試驗和發(fā)現(xiàn)，發(fā)明人完成了此發(fā)明。 本發(fā)明的目的在于提供一種頭孢美唑鈉化合物的精制方法，通過酸堿反應(yīng)，大孔 吸附樹脂、活性炭吸附，達(dá)到精制純化的目的，最終得到高純度的頭孢美唑鈉化合物，優(yōu)化了制劑產(chǎn)品質(zhì)量，保障了臨床用藥的安全。
本發(fā)明提供的頭孢美唑鈉化合物的精制方法，包括如下步驟
(1)頭孢美唑鈉和酸反應(yīng)，析出不溶物頭孢美唑； (2)將頭孢美唑溶解于溶劑中，經(jīng)大孔吸附樹脂后用溶劑洗脫純化，收集洗脫液， 活性炭吸附，過濾； (3)將純化的頭孢美唑和堿反應(yīng)，生成頭孢美唑鈉。 上述所述的精制方法，其中所述的酸包括有機(jī)酸和無機(jī)酸，選自鹽酸、硫酸、硝酸、 氫溴酸、乙酸、甲酸、檸檬酸中的一種或幾種，優(yōu)選為鹽酸。 上述所述的精制方法，其中所述的溶劑選自乙腈、丙酮、乙醇、甲醇、乙醚、異丙醇、 正丁醇、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯中的一種或幾種，優(yōu)選為乙腈和乙酸乙酯體積為 1 : 2的混合溶劑。 上述所述的精制方法，其中所述的大孔吸附樹脂為苯乙烯型大孔吸附樹脂，優(yōu)選 為D1300型大孔吸附樹脂或BS-55型大孔吸附樹脂。 上述所述的精制方法，其中所述的堿選自氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、乙酸鈉、異 辛酸鈉中的一種或幾種，優(yōu)選為氫氧化鈉。 在本發(fā)明一個優(yōu)選的實施方案中，適當(dāng)控制pH可以獲得更好的精制效果。因此在 上述所述的精制方法中，頭孢美唑鈉和酸反應(yīng)至溶液pH值優(yōu)選為2-4，更優(yōu)選為2. 2-2. 6。 在本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案中，頭孢美唑酸和堿反應(yīng)至溶液pH值優(yōu)選為6-9，更優(yōu)選 為7-8。 在本發(fā)明一個優(yōu)選的實施方案中，上述精制方法，其中純化過程為加入溶液總體 積0. 1-0. 2 (g/ml)的活性炭，室溫攪拌吸附20-30分鐘。 在本發(fā)明一個優(yōu)選的實施方案中，所述的頭孢美唑鈉化合物的精制方法，包括如 下步驟 (1)頭孢美唑鈉和酸反應(yīng)至溶液pH值為2-4，析出不溶物頭孢美唑； (2)將頭孢美唑溶解于溶劑中，經(jīng)苯乙烯型大孔吸附樹脂后用溶劑洗脫純化，收集
洗脫液，活性炭吸附，過濾； (3)將純化的頭孢美唑和堿反應(yīng)至溶液pH值為6-9，生成頭孢美唑鈉。 在本發(fā)明一個進(jìn)一步優(yōu)選的實施方案中，所述的頭孢美唑鈉化合物的精制方法，
包括如下步驟 (1)將頭孢美唑鈉溶于水中，加入0. 5-2mol/L的酸溶液至pH值為2. 2-2. 6，析出 不溶物，攪拌反應(yīng)30-60分鐘，過濾，40-5(TC減壓干燥，得頭孢美唑； (2)將頭孢美唑于溶劑中，加入D1300型大孔吸附樹脂或BS-55型大孔吸附樹脂， 室溫攪拌吸附20-30分鐘，用溶劑洗脫純化，收集洗脫液，加入溶液總體積0. 1-0. 2% (g/ ml)的活性炭，室溫攪拌吸附20-30分鐘，過濾脫碳，收集濾液； (3)向濾液中滴加l-10X堿溶液至pH值7-8，析出不溶物，室溫攪拌反應(yīng)30-60分 鐘，過濾，40-5(TC減壓干燥，得頭孢美唑鈉。 本發(fā)明提供的頭孢美唑鈉化合物的精制方法，通過酸堿反應(yīng)，大孔吸附樹脂和活 性炭吸附，大大提高了頭孢美唑鈉的純度和含量，優(yōu)化了制劑的產(chǎn)品質(zhì)量，保障了臨床用藥 的安全；本方法工藝簡單，成本低，收率高，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實施例方式
以下通過實施例進(jìn)一步解釋或說明本發(fā)明的內(nèi)容，但這些實施例不應(yīng)被理解為對
本發(fā)明保護(hù)范圍的限制。 實施例1頭拘,美唑鈉的精制 (1)將200g頭孢美唑鈉溶于2000ml水中，加入0.5mol/L的鹽酸溶液至pH值為 2. 2，析出不溶物，攪拌反應(yīng)60分鐘，過濾，4(TC減壓干燥，得頭孢美唑180. 8g ;
(2)將180. 8g頭孢美唑溶于2000ml體積比為1 : 2的乙腈和乙酸乙酯溶液中， 加入D1300型大孔吸附樹脂，室溫攪拌吸附20分鐘，用體積比為1 : 2的乙腈和乙酸乙酯 溶液洗脫純化，收集洗脫液，加入3. Olg的活性炭，室溫攪拌吸附30分鐘，過濾脫碳，收集濾 液； (3)向濾液中滴加4X氫氧化鈉溶液至pH值8.0，析出不溶物，室溫攪拌反應(yīng)60分 鐘，過濾，4(TC減壓干燥，得頭孢美唑鈉182. 2g，收率91. 1%， HPLC純度為99. 7% 。
實施例2頭拘,美唑鈉的精制 (1)將200g頭孢美唑鈉溶于2000ml水中，加入2mol/L的硫酸溶液至p H值為
2. 6，析出不溶物，攪拌反應(yīng)30分鐘，過濾，5(TC減壓干燥，得頭孢美唑182. 6g ; (2)將182. 6g頭孢美唑溶于2000ml甲醇中，加入BS-55型大孔吸附樹脂，室溫攪
拌吸附30分鐘，用甲醇洗脫純化，收集洗脫液，加入4. 02g的活性炭，室溫攪拌吸附20分
鐘，過濾脫碳，收集濾液； (3)向濾液中滴加10%碳酸鈉溶液至pH值7. 0，析出不溶物，室溫攪拌反應(yīng)30分 鐘，過濾，5(TC減壓干燥，得頭孢美唑鈉181. 8g，收率90. 9%， HPLC純度為99. 6% 。
實施例3頭孢美唑鈉的精制 (1)將200g頭孢美唑鈉溶于23000ml水中，加入lmol/L的甲酸溶液至pH值為
2. 7，析出不溶物，攪拌反應(yīng)40分鐘，過濾，5(TC減壓干燥，得頭孢美唑181. 2g ; (2)將181. 2g頭孢美唑溶于2000ml異丙醇中，加入D1300型大孔吸附樹脂，室溫
攪拌吸附30分鐘，用異丙醇洗脫純化，收集洗脫液，加入2. 08g的活性炭，室溫攪拌吸附30
分鐘，過濾脫碳，收集濾液； (3)向濾液中滴加2%乙酸鈉溶液至pH值7. 5，析出不溶物，室溫攪拌反應(yīng)45分 鐘，過濾，4(TC減壓干燥，得頭孢美唑鈉183. 4g，收率91. 7%， HPLC純度為99. 7% 。
實施例4頭孢美唑鈉的精制 (1)將200g頭孢美唑鈉溶于2000ml水中，加入lmol/L的鹽酸溶液至pH值為2. 5， 析出不溶物，攪拌反應(yīng)60分鐘，過濾，45t:減壓干燥，得頭孢美唑183. Og ;
(2)將183. Og頭孢孟多酯酸溶于2000ml體積比為1 : 2的乙腈和乙酸乙酯溶液 中，加入BS-55型大孔吸附樹脂，室溫攪拌吸附20分鐘，用體積比為1 : 2的乙腈和乙酸乙 酯溶液洗脫純化，收集洗脫液，加入3. 32g的活性炭，室溫攪拌吸附30分鐘，過濾脫碳，收集 濾液； (3)向濾液中滴加8X氫氧化鈉溶液至pH值7. 3，析出不溶物，室溫攪拌反應(yīng)60分 鐘，過濾，45t:減壓干燥，得頭孢美唑鈉182. 4g，收率91. 2%， HPLC純度為99. 8% 。
權(quán)利要求
一種式(I)所示的頭孢美唑鈉化合物，包括如下步驟(1)頭孢美唑鈉和酸反應(yīng)，析出不溶物頭孢美唑；(2)將頭孢美唑溶解于溶劑中，經(jīng)大孔吸附樹脂后用溶劑洗脫純化，收集洗脫液，活性炭吸附，過濾；(3)將純化的頭孢美唑和堿反應(yīng)，生成頭孢美唑鈉。FSA00000006631300011.tif
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的精制方法，其特征在于所述的酸選自有機(jī)酸和無機(jī)酸中的一 種或多種。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的精制方法，其特征在于所述的酸選自鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴 酸、乙酸、甲酸、檸檬酸中的一種或多種，優(yōu)選為鹽酸。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的精制方法，其特征在于所述的溶劑為乙腈、丙酮、乙醇、甲 醇、乙醚、異丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯中的一種或多種，優(yōu)選為乙腈和乙 酸乙酯體積為1 : 2的混合溶劑。
5. 根據(jù)權(quán)利要求l-4所述的精制方法，其特征在于所述的大孔吸附樹脂為苯乙烯型大 孔吸附樹脂，選自D1300型大孔吸附樹脂或BS-55型大孔吸附樹脂。
6. 根據(jù)權(quán)利要求l-5所述的精制方法，其特征在于所述的堿選自氫氧化鈉、碳酸鈉、碳 酸氫鈉、乙酸鈉、異辛酸鈉中的一種或多種，優(yōu)選為氫氧化鈉。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1-6所述的精制方法，其特征在于和酸反應(yīng)至溶液pH值為2-4。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的精制方法，其特征在于和酸反應(yīng)至溶液pH值為2. 2-2. 6。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1-8所述的精制方法，其特征在于和堿反應(yīng)至溶液pH值為6-9。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的精制方法，其特征在于和堿反應(yīng)至溶液pH值為7-8。
全文摘要
本發(fā)明提供一種頭孢美唑鈉化合物，通過酸堿反應(yīng)，大孔吸附樹脂和活性炭吸附，達(dá)到純化的目的，最終得到高純度的頭孢美唑鈉化合物，優(yōu)化了制劑產(chǎn)品質(zhì)量，保障了臨床用藥的安全。
文檔編號C07D501/12GK101787039SQ20101010085
公開日2010年7月28日 申請日期2010年1月26日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月26日
發(fā)明者陶靈剛 申請人:陶靈剛