專利名稱：末端帶羥基或胺基的含碳氟鏈或/和碳氫鏈磷脂酰膽堿封端劑及用其封端的聚氨酯材料的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于含碳氟鏈或/和碳氫鏈磷脂酰膽堿封端劑及用其封端的聚氨酯材料技術領域，具體涉及末端帶羥基或胺基的含碳氟鏈或/和碳氫鏈磷脂酰膽堿封端劑及用其封端的聚氨酯材料。

背景技術：
聚氨酯以其優(yōu)異的力學強度、高彈性、耐磨性、潤滑性、耐疲勞性、良好的生物相容性、可加工性等，廣泛應用于生物醫(yī)學領域(植入醫(yī)用裝置及人工器官)，比如心臟起搏器絕緣線、人工血管、介入導管等。盡管聚氨酯具有良好的生物相容性，但在長期使用過程中，與血液接觸后，仍然不能避免血栓的形成。因此至今在臨床上還不能將聚氨酯用于制備小直徑的人工血管。這也說明現(xiàn)有聚氨酯的生物相容性還遠遠不能滿足臨床醫(yī)學應用的要求。如何進一步提高聚氨酯的生物相容性成為聚氨酯改性的研究重點。
磷脂分子層是一切生命細胞的表面，而磷脂酰膽堿是血紅細胞膜中磷脂分子的重要組成部分，位于磷脂分子層的最外層。Chapman等人Lemm，Ed.；Kluwer AcademicPublishersDordrecht，1993，p30用血液接觸、血小板激活、血小板黏附、以及激活補體等實驗，證明磷脂酰膽堿(PC)具有優(yōu)異的血液相容性。1990年，Ishihara等人Polym.J.22(1990)355.報道了有關高產率高純度2-甲基丙烯酰氧乙基磷脂酰膽堿(MPC)的優(yōu)化合成方法，并將2-甲基丙烯酰氧乙基磷脂酰膽堿(MPC)與不同結構乙烯基化合物共聚制備了一系列側鏈帶磷脂酰膽堿極性基頭(PC基團)的聚合物。他們Biomaterials 12(1991)121；J.Biomed.Mater.Res.39(1998)323；J.Membr.Sci.208(2002)39研究發(fā)現(xiàn)這類聚合物即使是與沒有抗凝的全血接觸，也能很好的減少蛋白的吸附和變性，更能防止細胞被激活，從而進一步阻止血栓的形成，細胞毒性反應和免疫排斥反應的發(fā)生。目前一些含MPC結構單元的聚合物材料作為生物醫(yī)用材料Nature materials，3(2004)829已經開始應用于臨床醫(yī)學領域。最近幾年又有研究報道將磷脂酰膽堿引入聚合物中，不但能夠明顯減少導致人體致病細菌的粘附FEMS.Microbiol.Lett，248(2005)37，而且有助于一些特異性細胞的吸附和生長J.Biomed.Mater.Res A，72(2005)1；J.Biomater.Sci.Polym.Ed，15(2004)1423，這一發(fā)現(xiàn)將進一步拓寬磷脂化聚合物的應用領域。從以上這些研究報道可知，將磷脂酰膽堿(PC基團)這種帶有兩性離子極性基頭的特殊官能團引入聚合物中，在材料表面形成類生物膜的結構，能有效提高材料的生物相容性(如血液相容性)。
將磷脂酰膽堿(PC基團)這種帶有兩性離子極性基頭的特殊官能團引入聚氨酯中制備磷脂化聚氨酯的研究主要集中在以下幾個方面 1)類磷脂化聚氨酯的研究上世紀九十年代中期，日本的Tadao，Nakaya等人合成了一系列的類似于磷脂結構的單體，并將其引入聚氨酯的主鏈Chem.Mater.1996，8，1441；1997，9，1570或側鏈Macromol.chem.phys.，1995，196，3143；Biomaterials，1996，17，2179中。該研究結果表明類磷脂結構單元的引入能在一定程度上提高聚氨酯的血液相容性，但由于其與天然磷脂結構存在明顯的差異，故對材料生物相容性的改善比較有限，且這類磷脂結構的引入使材料吸水性明顯增加，力學性能急劇變差，有的甚至不能成膜。
2)磷脂化聚氨酯的研究由于磷脂酰膽堿極性基頭是天然磷脂分子的重要組成部分，因而當材料表面富集磷脂酰膽堿極性基頭便能有效的提高材料生物相容性。1998年，Yu Jun LiChem.Mater，1998，10，1596和Lin-Yue LBiomaterials，1998，19，31分別報道合成了含磷脂酰膽堿極性基頭的二醇，并將其作為擴鏈劑引入聚氨酯中。研究表明這些含磷脂酰膽堿極性基頭的聚氨酯能夠有效地抑制血小板在材料表面的粘附，但因側鏈上的磷酯酰膽堿基團與主鏈間只相隔一個亞甲基，不能運動，使得材料表面不能富集磷脂酰膽堿極性基頭。為了獲得磷脂化表面，只有采用增加含磷脂酰膽堿基團擴鏈劑用量的技術措施，從而導致本體吸水性增加，力學性能變差。為減少材料本體磷脂酰膽堿的的含量，譚鴻等人Biomacromolecules.，2006，7，2591設計合成了一種新的含長氟碳鏈的磷脂酰膽堿二醇作為聚氨酯的擴鏈劑，磷脂酰膽堿連于氟碳鏈的末端，由于氟碳鏈的低表面自由能很容易向材料表面富集同時幫助連于其末端的磷脂酰膽堿基團遷移至材料表面或次表面。研究表明當含磷脂酰膽堿擴鏈劑的用量僅占5％，材料表面的蛋白吸附量就可明顯減少，而且與之前的文獻報道相比材料吸水率降低，力學性能相對較好。但是在以上的研究報道中我們仍然發(fā)現(xiàn)，當以這類含磷脂酰膽堿的二醇作為擴鏈劑后，合成的聚氨酯分子量普遍明顯下降，這是成為導致材料力學性能與普通聚氨酯相比下降的的主要原因。
3)表面磷脂化聚氨酯的研究將2-甲基丙烯酰氧乙基磷脂酰膽堿(MPC)接枝到聚氨酯的表面Chem.Mater.1999，11，763；Biomaterials，2002，23，263能有效的降低血小板的粘附，再利用適當的交聯(lián)劑對接枝于聚氨酯表面的MPC進行交聯(lián)Chem.Mater.1999，11，2155使磷脂酰膽堿基團在聚氨酯表面有序排列則抑制血小板粘附的能力更強，但也有研究報道將磷脂接枝到聚醚聚氨酯的表面后，并不能抑制蛋白質在表面的吸附，它的生物相容性與聚醚聚氨酯沒有顯著的差異J.Biomed.Mater.Res.，1998，40，195。
4)磷脂化聚合物與聚氨酯復合材料的研究 2-甲基丙烯酰氧乙基磷脂酰膽堿(MPC)能與不同結構的乙烯基單體共聚制備系列側鏈帶有磷脂酰膽堿基團的MPC聚合物，這類MPC聚合物具有優(yōu)異的生物相容性。Yoneyama等人J.Biomed.Mater.Res.，1998，43，15將MPC聚合物與聚醚聚氨酯進行共混，雖然使獲得的磷脂化聚氨酯復合材料同樣具有優(yōu)異的生物相容性。但由于MPC聚合物與聚氨酯的相容性較差，將此共混材料浸于水中10天J.Biomed.Mater.Res.，1996，32391，就有少量的MPC共聚物滲出。Iwasaki等人J.Biomed Mater.Res.，2000，52701.制備了交聯(lián)型磷脂聚合物共聚物與聚氨酯的半互穿網絡的生物復合材料，雖然該材料具有優(yōu)異的力學性能和良好的生物相容性，但是不能進行二次加工，而Morimoto等人Biomaterials，2004，25，1098將MPC聚合物與聚氨酯表層實現(xiàn)半互穿網絡，材料的生物相容性與Iwasaki的研究結果類似，但也只在一定程度上克服了Iwasaki等人制備的磷脂化聚氨酯復合材料遇到的問題。


發(fā)明內容
本發(fā)明的首要目的是針對目前磷脂化聚氨酯存在的問題，提供一種新的、可與聚氨酯反應的末端帶羥基或胺基的含碳氟鏈或/和碳氫鏈磷脂酰膽堿封端劑。
本發(fā)明的另一個目的是提供了用上述含碳氟鏈或/和碳氫鏈磷脂酰膽堿封端劑封端的聚氨酯材料。該材料的分子量不受磷脂酰膽堿封端劑引入的影響，從而可保證材料在保持良好的本體物理-機械性能的同時具有優(yōu)異的生物相容性。
本發(fā)明提供的新的、可與聚氨酯反應的末端帶羥基或胺基的含碳氟鏈或/和碳氫鏈磷脂酰膽堿封端劑或為末端帶羥基或胺基的含碳氟單鏈磷脂酰膽堿，其結構式如下
式中S代表羥基或胺基，p，q為1～10的整數，Q代表一個化學鍵、氧或硫原子，Rf為含碳2～20的全氟亞烷基，或為末端帶羥基或胺基的含碳氟雙鏈磷脂酰膽堿，其結構式如下
式中S代表羥基或胺基，優(yōu)選胺基，m為5-10的整數，n，r，p，q為1-4的整數，Q代表一個化學鍵、氧或硫原子，J，Z代表酰胺鍵，酯基，氧或硫原子，Rf為含碳原子2-20的全氟亞烷基，或為末端帶羥基或胺基的含碳氟和碳氫混雙鏈磷脂酰膽堿，其結構式如下
式中S代表羥基或胺基，優(yōu)選胺基，A為含碳原子5-20的烷基或含碳原子5-10的全氟烷基，p，q，r為1-4的整數，Q代表一個化學鍵、氧或硫原子，J，Z代表酰胺鍵，酯基，氧或硫原子，B為含碳原子2-20的全氟亞烷基或含碳原子為2-10的亞烷基，或為末端帶羥基或胺基的含碳氫雙鏈磷脂酰膽堿，結構式如下
式中S代表羥基或胺基，優(yōu)選胺基，m為5-20的整數，p，q為1-4的整數，Q代表一個化學鍵、氧或硫原子，J，Z代表酰胺鍵，酯基，氧或硫原子。
本發(fā)明提供的上述末端帶羥基或胺基的含碳氟鏈或/和碳氫鏈磷脂酰膽堿封端劑是采用現(xiàn)有的化工原料，通過已有的化學制備方法來制備的。采用的主要化工原料有
式中n為5-20的整數。
已有的化學制備方法是1)制備單碳氟鏈磷脂酰膽堿封端劑時首先采用williamson醚合成法，以含氟二醇I和溴乙酸為原料，得到兩端為羧基的含氟二元酸，然后采用還原反應將含氟二元酸轉變成含碳氟鏈的二醇，用乙酰氯對新合成的含碳氟鏈二醇的一個羥基進行乙?；Ｗo，最后根據文獻T.Umeda，T.Nakaya，M.Imoto.Markromol.Chem.Rapid.Commun.，1982(3)，457-459.公開的方法即可將該化合物中一端未保護的羥基轉換成磷脂酰膽堿基團，然后脫除另一端羥基保護基即可得目標產物。2)因制備其它三類含碳氟鏈或/和碳氫鏈雙鏈磷脂酰膽堿封端劑時采用的方法類似，所以下面以含碳氫雙鏈磷脂酰膽堿封端劑的制備為例予以說明。首先用二碳酸二叔丁酯(BOC酸酐)對絲氨酸II中的胺基進行保護得到BOC-絲氨酸，然后采用williamson成醚的方法將BOC-絲氨酸與鹵代烷烴VI反應，再采用還原反應將得到產物中的羧基還原成羥基，最后根據文獻T.Umeda，T.Nakaya，M.Imoto.Markromol.Chem.Rapid.Commun.，1982(3)，457-459.公開的方法將前述產物中羥基轉換成磷脂酰膽堿基團，脫除胺基保護基后，得化合物IX。其后用BOC酸酐III對乙二胺的一個氨基進行保護，再采用常規(guī)DCC(N，N-二環(huán)己基碳二亞胺)縮合法使得乙二胺中未被保護的胺基和化合物VIII中的羧基反應，再將所得含羧基的化合物與化合物IX中的胺基利用DCC縮合得化合物X，脫除胺基保護基后得目標產物。


本發(fā)明提供的用上述的末端帶羥基或胺基的含碳氟鏈或/和碳氫鏈磷脂酰膽堿封端劑封端的聚氨酯材料，該材料是由聚醚二元醇、聚碳酸酯二元醇和聚硅氧烷二元醇中的至少一種構成柔性鏈段，與二異氰酸酯和擴鏈劑構成的剛性鏈段交替共聚形成的分子鏈兩端帶異氰酸基團的預聚物，再用末端帶羥基或胺基的含碳氟鏈或/和碳氫鏈磷脂酰膽堿封端劑封端制備獲得，該聚氨酯材料的重均分子量為5000-70000。
用上述的末端帶羥基或胺基的含碳氟鏈或/和碳氫鏈磷脂酰膽堿封端劑封端的聚氨酯材料具體或為末端帶羥基或胺基的含碳氟單鏈磷脂酰膽堿封端的聚氨酯材料，其結構式為
式中S代表氧原子或亞胺基(NH)，p，q為1～10的整數，Q代表一個化學鍵、氧或硫原子，Rf為含碳原子2-20的全氟亞烷基，R1代表烷基或芳基，R2代表聚氨酯軟段組成中的聚醚鏈段，聚碳酸酯鏈段或聚硅氧烷鏈段，m，n代表聚合物重復結構單元數，該聚氨酯材料的重均分子量為5000-70000，或為末端帶羥基或胺基的含碳氟雙鏈磷脂酰膽堿封端的聚氨酯材料，其結構式為
式中S代表氧原子或亞胺基(NH)，m為5-10的整數，n，r，p，q為1-4的整數，Q代表一個化學鍵、氧或硫原子，J，Z代表酰胺鍵，酯基，氧或硫原子，Rf為含碳原子2-20的全氟亞烷基，R1代表烷基或芳基，R2代表聚氨酯軟段組成中的聚醚鏈段，聚碳酸酯鏈段或聚硅氧烷鏈段，其中x，y代表聚合物的重復結構單元數，該聚氨酯材料的重均分子量為5000-70000，或為末端帶羥基或胺基的含碳氟和碳氫混雙鏈磷脂酰膽堿封端的聚氨酯材料，其結構式為
式中S代表氧原子或亞胺基(NH)，A為含碳原子5-20的烷基或含碳原子5-10的全氟烷基，p，q，r為1-4的整數，Q代表一個化學鍵、氧或硫原子，J，Z代表酰胺鍵，酯基，氧或硫原子，B為含碳原子2-20的全氟亞烷基或含碳原子為2-10的亞烷基，R1代表烷基或芳基，R2代表聚氨酯軟段組成中的聚醚鏈段，聚碳酸酯鏈段或聚硅氧烷鏈段，其中x，y代表聚合物的重復結構單元數，該聚氨酯材料的重均分子量為5000-70000，或為末端帶羥基或胺基的含碳氫雙鏈磷脂酰膽堿封端的聚氨酯材料，其結構式為
式中S代表氧原子或亞胺基(NH)，m為5-20的整數，p，q為1-4的整數，Q代表一個化學鍵、氧或硫原子，J，Z代表酰胺鍵，酯基，氧或硫原子，R1代表烷基或芳基，R2代表聚氨酯軟段組成中的聚醚鏈段，聚碳酸酯鏈段或聚硅氧烷鏈段，其中x，y代表聚合物的重復結構單元數，該聚氨酯材料的重均分子量為5000-70000。是采用現(xiàn)有的化工原料，通過已有的化學制備方法來制備的 本發(fā)明提供的上述用末端帶羥基或胺基的含碳氟鏈或/和碳氫鏈磷脂酰膽堿封端劑封端的聚氨酯材料是采用這樣一種方法來制備的先將聚二元醇和二異氰酸酯溶于干燥的N，N-二甲基乙酰胺(DMAc)溶劑中，然后加入以總固含量重量計為0.1‰～1‰的催化劑，在60-75℃預聚1-2小時，再加入分子量低于1000的低分子二元醇或二元胺擴鏈劑，升溫至65-70℃反應1小時，再將末端帶羥基或胺基的含碳氟鏈或/和碳氫鏈磷脂酰膽堿封端劑按配比加入，升溫至80℃保持1小時，再升溫至85-100℃反應4-5小時，停止攪拌，冷卻，即得固含量約為15％的磷脂酰膽堿封端的聚氨酯溶液。所采用的原料單體配方按摩爾百分比為 聚二元醇 15～30％ 二異氰酸酯40～45％ 低分子二元醇或二元胺擴鏈劑0～8％ 含碳氟鏈或/和碳氫鏈磷脂酰膽堿封端劑 20～40％。
上述制備方法中的聚二元醇可選用聚丙二醇、聚乙二醇、聚四氫呋喃醚二醇、聚(1，2-丙二醇)二醇、聚(1，4-丁二醇碳酸酯)二醇、聚(1，6-己二醇碳酸酯)二醇、聚(1，6-己二醇-1，2-乙二醇碳酸酯)二醇、聚(1，5-戊二醇-1，6-己二醇碳酸酯)二醇、α，ω-羥基己基-聚二甲基硅氧烷、α，ω-羥基聚二甲基硅氧烷、α，ω-羥基丙基-聚二甲基硅氧烷、聚乳酸(PLA)、聚己內酯(PCL)、聚羥基乙酸(PGA)、聚戊內酯(PVL)中的任一種或兩種混合使用，其分子量為500～5000，優(yōu)選500～3000。
上述制備方法中的二異氰酸酯可選用芳香族二異氰酸酯或脂肪族二異氰酸酯中的任一種。選用的芳香族二異氰酸酯具體可為4，4’-二苯基甲烷二異氰酸酯(MDI)、2，4-或2，6-甲苯二異氰酸酯(TDI)、1，4-苯撐二異氰酸酯、1，5-萘二異氰酸酯、四甲基對苯二異氰酸酯等。選用的脂肪族二異氰酸酯具體可為1，6-己二異氰酸酯(HDI)、異佛爾酮二異氰酸酯(IPDI)、4，4’-二環(huán)己基甲烷二異氰酸酯(HMDI)、1，4-二環(huán)己基二異氰酸酯等。
上述制備方法中選用的分子量低于1000的低分子二元醇擴鏈劑為含碳原子2～10的脂肪族二元醇中的至少一種，如乙二醇、一縮二乙二醇、1，4-丁二醇、新戊二醇、1，6-己二醇、1，8-辛二醇、1，2-丙二醇和1，3-丙二醇等。選用的低分子二元胺擴鏈劑為含碳原子2～10的脂肪族二元胺中的至少一種，如乙二胺、1，3-丙二胺、1，4-丁二胺、1，5-戊二胺、1，6-己二胺、1，7-庚二胺、1，8-辛二胺、1，4-環(huán)己基二胺等。
本發(fā)明與已有技術相比，具有以下優(yōu)點 1、由于本發(fā)明提供的磷脂酰膽堿封端劑帶有可反應基團羥基或胺基，不僅可與聚氨酯末端上的異氰酸酯基團發(fā)生反應而用于聚氨酯的封端，且使封端的磷脂酰膽堿基團位于具有高活動性的聚氨酯末端，因而使磷脂酰膽堿基團容易移至材料表面從而獲得磷脂化表面的聚氨酯，賦予該材料優(yōu)良的生物相容性。
2、由于本發(fā)明提供的用末端帶羥基或胺基的含碳氟鏈或/和碳氫鏈磷脂酰膽堿封端劑封端的聚氨酯材料是由分子鏈兩端帶異氰酸基團的預聚物，再加入含碳氟鏈或/和碳氫鏈磷脂酰膽堿單體封端制備獲得的，因而聚氨酯材料的分子量主要是由預聚物的分子量決定，而含氟磷脂酰膽堿的引入不會影響材料的分子量，從而使材料能保持其優(yōu)異的物理機械性能。
3、由于本發(fā)明提供的用末端帶羥基或胺基的含碳氟鏈或/和碳氫鏈磷脂酰膽堿封端劑封端的聚氨酯材料，其分子量主要由其預聚物的分子量大小決定，因而控制預聚物階段的分子量，就可使這類含碳氟鏈或/和碳氫鏈磷脂酰膽堿聚氨酯作為大分子添加劑，加入到聚合物中，使材料在獲得優(yōu)良的生物相容性的同時減少材料本體中磷脂酰膽堿的含量，以降低了材料的成本，并保持本體材料優(yōu)異的物理機械性能。
4、本發(fā)明提供的含碳氟鏈或/和碳氫鏈磷脂酰膽堿封端的聚氨酯材料的適用范圍廣，可以方便地進行二次加工，用來制作人工血管、人工心臟起搏器導線、人工心臟瓣膜，以及介入導管等等。

具體實施例方式 下面給出的實施例是對本發(fā)明進行具體描述，但值得指出的是以下實施例只是用于對本發(fā)明進行進一步說明，不能理解為對本發(fā)明保護范圍的限制，該領域技術熟練人員根據本發(fā)明上述內容對本發(fā)明作出的一些非本質的改進和調整仍屬于本發(fā)明的保護范圍。
下面實施例所用的代號分別為 PTMG＝聚四亞甲基醚二醇PPG＝聚(1，2-丙二醇)二醇 PDMS＝α，ω-羥基己基-聚二甲基硅氧烷 PHPCD＝聚(1，6-己二醇-1，5-戊二醇碳酸酯)二醇，其中己二醇鏈節(jié)與戊二醇鏈節(jié)摩爾比為3∶2。
MDI＝4，4’-二苯基甲烷二異氰酸酯HDI＝1，6-己二異氰酸酯 HMDI＝4，4’-二環(huán)己基甲烷二異氰酸酯DMAc＝N，N-二甲基乙酰胺 (1)含碳氟單鏈磷脂酰膽堿單體封端劑 HDFOPC＝2-(2，2，3，3，4，4，5，5，6，6，7，7，8，8，9，9-十六氟-10-(2-羥基乙氧基)癸氧)乙基磷脂酰膽堿，其結構式如下
(2)含碳氫雙鏈磷脂酰膽堿單體封端劑 ADDPC＝2-(10-(2-氨基乙胺基)-10-氧癸酰胺基)-3-癸氧基丙基磷脂酰膽堿，其結構式如下
(3)含碳氟和碳氫混雙鏈磷脂酰膽堿單體封端劑 ADFPC＝2-(2-(10-(2-(2-氨基乙胺基)-2-氧乙氧基)-2，2，3，3，4，4，5，5，6，6，7，7，8，8，9，9-十六氟癸氧基)乙酰胺基)-3-癸氧基丙基磷脂酰膽堿，其結構式如下
(4)含碳氟雙鏈磷脂酰膽堿單體封端劑 AFFPC＝2-(2-(10-(2-(2-氨基乙胺基)-2-氧乙氧基)-2，2，3，3，4，4，5，5，6，6，7，7，8，8，9，9-十六氟癸氧基)乙酰胺基)-3-(2-(2，2，3，3，4，4，5，5，6，6，7，7，8，8，8-十五氟辛氧基)乙氧基)丙基磷脂酰膽堿，其結構式如下
由于本發(fā)明實施例所采用的磷脂酰膽堿單體均是新化合物，故在制備本發(fā)明提供的磷脂酰膽堿封端的聚氨酯材料前，首先要制備這些新化合物(HDFOPC，ADFPC，AFFPC，ADDPC)。
實施例1 本實施例制備的是HDFOPC，在本實施例中所用代號分別為 HDFDAC(10-(1-羧基甲氧基)-2，2，3，3，4，4，5，5，6，6，7，7，8，8，9，9-十六氟癸氧基)乙酸 HDFOOL2-(2，2，3，3，4，4，5，5，6，6，7，7，8，8，9，9-十六氟-10-(2-羥基乙氧基)癸氧基)乙醇 ACDFOOL2-(2，2，3，3，4，4，5，5，6，6，7，7，8，8，9，9-十六氟-10-(2-羥基乙氧基)癸氧基)乙基乙酸酯 COP亞乙基環(huán)磷酰氯。
制備HDFOPC的方法和步驟如下 第一步HDFOOL的合成 將2克HDFDAC(3.46mmol)制備方法見專利CN1569917A溶于30ml無水四氫呋喃中，溫度降至-15℃左右，加入0.95ml N-甲基嗎啡啉(8.65mmol)，然后加入0.95ml氯甲酸異丁酯(7.3mmol)，反應15分鐘后，加入過量的硼氫化鈉，反應2小時后，加入少量水分解未反應的硼氫化鈉，將反應液濃縮后，加入乙酸乙酯溶液，并用稀鹽酸、飽和氯化鈉、蒸餾水洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去乙酸乙酯得粗產品，硅膠柱層析乙酸乙酯和石油醚梯度洗脫得到1.25克HDFOOL(2.24mmol)，收率64.7％。
Ms(+)理論值550g/mol，實測值551.1g/mol。
1HNMR(CDCl3，400MHz)，δppm3.736～3.797(m，8H，-CH2CH2-)，3.994～4.063(m，4H，-CH2CF2-)。
第二步ACDFOOL的合成 將4.0克HDFOOL(7.3mmol)加入到60ml無水四氫呋喃中，溫度降至0℃左右，加入1.1ml三乙胺(8.0mmol，)，再將0.52ml乙酰氯(7.3mmol)緩慢的滴加到上述反應溶液中，滴完后自然升至室溫反應4小時，過濾除三乙胺鹽酸鹽，將濾液濃縮后，加入乙酸乙酯溶解，并用稀鹽酸，飽和食鹽水，蒸餾水洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去乙酸乙酯得粗產品。硅膠柱層析乙酸乙酯和石油醚梯度洗脫得到2.07克ACDFOOL(3.5mmol)，收率48％。
Ms(+)理論值592g/mol，實測值593.2g/mol。
1HNMR(CDCl3，400MHz)，δppm2.086(s，3H，-CH3-)，3.741～3.788(m，4H，-CH2O-)，3.825～3.948(t，2H，-CH2OH)，3.975～4.063(m，4H，-CH2CF2-)，4.234～4.257(t，2H，-COOCH2-)。
第三步HDFOPC的合成 將7.6克ACDFOOL(12.8mmol)溶于40ml無水乙醚和20ml無水乙腈的混合溶劑中，溫度降至-15℃左右，加入1.97ml三乙胺(14.1mmol)，然后將1.83克亞乙基磷酰氯COP(12.8mmol)緩慢的滴加到上述溶液中，保持-15℃左右1小時，自然升至室溫反應，反應2小時，抽率除去三乙胺鹽酸鹽，濾液旋蒸除去乙醚溶劑得黃色油狀物。加入40ml無水乙腈并轉移至壓力瓶中，溫度降至-15℃左右，加入過量的三甲胺，密封，油浴升溫至60-65℃，反應24小時，然后將乙腈減壓蒸去，油狀物用甲醇溶解，氨水水解，用C18反相硅膠水-甲醇柱層析得8.2克HDFOPC(11.5mmol)收率90％。
Ms(+)理論值715g/mol，實測值716.3g/mol。
1HNMR(DMSO，400MHz)，δppm3.132(s，9H，-N+(CH3)3)，3.494～3.546(m，4H，-CH2O-，-CH2N+)，3.607～3.632(t，2H，-CH2OH)，3.705-3.732(t，2H，-OCH2C-)，3.748～3.771(m，2H，-CH2OP-)，4.019～4.024(Br，2H，-OPCH2-)，4.158～4.247(m，4H，-CH2CF2-)，4.861～4.887(t，1H，-CH2OH)。
實施例2 本實施例制備的是ADDPC，在本實施例中所用代號分別為 (BOC)2O叔丁氧碳酸酐 BOC-Serine2-(叔丁氧羰基胺基)-3-(羥基)丙酸 BDPA2-(叔丁氧羰基胺基)-3-(癸氧基)丙酸 BDOHP2-(叔丁氧羰基胺基)-3-(癸氧基)丙醇 ACDOHPC2-胺基-3(癸氧基)丙基磷脂酰膽堿 HOSuN-羥基琥珀酰亞胺 BSA10-(2-(叔丁氧羰基胺基)乙胺基)-10-氧癸酸 BSSI琥珀酰亞胺基10-(2-(叔丁氧羰基胺基)乙胺基)-10-氧癸酸酯 BDDPC2-(10-(2-(叔丁氧羰基胺基)乙胺基)-10-氧癸酰胺基)-3-癸氧基丙基磷脂酰膽堿 ADDPC2-(10-(2-氨基乙胺基)-10-氧癸酰胺基)-3-癸氧基丙基磷脂酰膽堿制備ADDPC的方法和步驟如下 第-步BOC-Serine的合成 將30克(0.2857mol)L-絲氨酸溶于40ml水中，加入200ml 1mol/L的NaOH溶液。再將62.3克(0.2857mol)(BOC)2O溶于100ml 1，4-二氧六環(huán)加到上述溶液中，0℃反應1小時，自然升至室溫，反應5小時，減壓除去部分水和1，4-二氧六環(huán)。用乙酸乙酯多次提取產物，合并乙酸乙酯層，用飽和食鹽水，蒸餾水洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾減壓除乙酸乙酯得41克(0.2mol)BOC-Serine，收率70％。
Ms(+)理論值205g/mol，測定值206.1g/mol。
第二步BDPA的合成 將5.19克BOC-Serine(25.3mmol)溶于50ml二甲基亞砜中，緩慢加入2.0g NaH(50.6mmol)，反應20min后，將5.2ml溴癸烷(25.3mmol)溶于10ml THF中緩慢滴加到上述的二甲基亞砜溶液中，滴加完后反應3小時，加入冰水除未分解的NaH，旋蒸除去THF，稀鹽酸調pH值至2-3，乙酸乙酯200ml左右分多次提取，合并乙酸乙酯層，用飽和食鹽水，蒸餾水洗滌，無水硫酸鎂干燥，除去乙酸乙酯得粗產品。硅膠柱層析采用石油醚和乙酸乙酯梯度洗脫得5.5克BDPA(15.8mmol)，收率62.6％。
Ms(+)理論值345g/mol，測定值368.3g/mol(345+Na+)。
Ms(-)理論值345g/mol，測定值344.0g/mol。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δppm0.863～0.896(t，3H，-CH3)，1.261(br，14H，-(CH2)7-)，1.459(s，9H，-C(CH3)3)，1.540～1.586(m，2H，-0-C-CH2)，3.450～3.483(m，2H，-OCH2)，3.621～3.664，3.876～3.892(2H，-CHCH2O-)，4.422(br，1H，-CH-)，5.351～5.36(d，1H，-NH-)。
第三步BDOHP的合成 將5克BDPA(14.5mmol)溶于50ml無水四氫呋喃中，溫度降至-15℃左右，加入1.74mmlN-甲基嗎啡啉(15.9mmol)，然后緩慢加入1.89ml氯甲酸異丁酯(14.5mmol)，反應10分鐘后，加入0.83克硼氫化鈉(22mmol)，反應3小時，加入少量水除去未反應的硼氫化鈉，旋蒸除去THF，乙酸乙酯溶解濃縮物，稀鹽酸，飽和食鹽水，蒸餾水洗滌，無水硫酸鎂干燥，除去乙酸乙酯得粗產品6.2克，硅膠柱層析采用氯仿和甲醇梯度洗脫得2.992克BDOHP(9.06mmol)收率，62.5％。
Ms(+)理論值331g/mol，測定值354.2g/mol(331+Na+)。。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δppm0.864～0.898(t，3H，-CH3)，1.264(br，14H，-(CH2)7-)，1.456(s，9H，-C(CH3)3)，1.542～1.577(m，2H，-0-C-CH2)，3.414～3.447(m，2H，-OCH2)，3.575～3.627(2H，-CHCH2O-)，3.676～3.712(m，1H，-CH2O)，3.765(br，1H，-CH-)，3.803-3.839(m，1H，-CH2O)，5.1(br，1H，-NH-)。
第四步ACDOHPC的合成 將5.6克BDOHP(16.9mmol)溶于40ml無水乙醚中，氮氣保護下，溫度降至-15℃左右，加入2.6ml三乙胺(18.6mmol)，然后緩慢的將2.4克亞乙基磷酰氯COP(16.9mmol)緩慢的滴加到上述溶液中，保持-15℃左右1小時，自然升至室溫，反應2小時，抽慮除去三乙胺鹽酸鹽，旋蒸除去乙醚，加入60ml無水乙腈并轉移至壓力瓶中，溫度降至-15℃左右，加入過量的三甲胺加入過量的三甲胺，密封，油浴升溫至60-65℃，反應24小時，然后將乙腈減壓蒸去，得油狀物粗產品8.8克。將粗產品(8.8克)用少量甲小時溶解，加入10ml飽和氯化氫乙醇溶液，室溫攪拌2小時，減壓除去溶劑，乙醚多次沉淀，得ACDOHPC鹽酸鹽粗產品，此鹽酸鹽產品直接用于下一步的合成。
Ms(+)理論值396g/mol，測定值397.3g/mol。
1HNMR(DMSO，400MHz)δppm0.841-0.858(t，3H，CH3)，1.249(br，14H，-(CH2)7)，1.509(br，2H，O-C-CH2)，3.190(s，9H，-N+(CH3)3)， 3.583(br，2H，-CH2-)，3.727(br，2H，-CH2-)，4.092(br，2H，-CH2-)，4.374(br，3H，-CH2-，-CH-)。
第五步BSA的合成 將2克(10mmol)的1，10-癸二酸溶于50ml無水四氫呋喃中，溫度降至-10℃左右，加入1.1ml(10.3mmol)的N-甲基嗎啡啉和1.3ml(10.3mmol)的氯甲酸異丁酯，反應10分鐘后，將1.6克(10mmol)BDA(BDA的合成見參考文獻SyntheticCommunications，1990，20(16)，2559-2564)溶于四氫呋喃中加入上述反應液中，反應30min后自然升至室溫反應2小時。過濾除鹽，濾液旋蒸除去溶劑，乙酸乙酯提取產物，然后用稀HCl洗滌，飽和食鹽水，蒸餾水洗滌至中性，無水硫酸鎂干燥，減壓除去溶劑得粗產品。該粗產品直接用于下一步反應。
Ms(+)理論值344g/mol，測定值367.3g/mol(344+Na+)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δppm1.311(br，8H，-(CH2)4-)，1.436(s，9H，-C(CH3)3)，1.608～1.625(m，4H，-CH2)，2.160-2.196(t，2H，-CO-CH2-)，2.322～2.358(m，2H，-CH2-COOH)，3.277(br，2H，-NHCH2-)，3.339～3.378(m，2H，-CH2NH-)，4.993(1H，-OOC-NH-)，6.343(s，1H，-NH-CO-)。
第六步BSSI的合成 將2克(5.8mmol)粗BSA溶于四氫呋喃中，加入0.67克(5.8mmol)HOSu，冰浴條件下，將1.25克(6.1mmol)環(huán)己基碳二亞胺(DCC)溶于四氫呋喃緩慢加入上述反應液中，自然升至室溫反應48小時。過濾除去DCU，濾液濃縮后溶于二氯甲烷(如有不溶物則再次過濾，其濾物為未反應的BSA和未除盡的DCU)，飽和食鹽水，蒸餾水洗，無水硫酸鈉干燥，除二氯甲烷得粗產品，硅膠柱層析甲醇氯仿梯度洗脫得1.27克(2.87mmol)BSSI，收率50％。
Ms(+)理論值441g/mol，測定值464.3(M++Na)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δppm1.326(br，8H，-(CH2)4-)，1.454(s，9H，-C(CH3)3)，1.616～1.644(m，2H，-CH2C-CO-)，1.712～1.786(m，2H，-CO-C-CH2-)，2.594～2.631(t，2H，-CH2CO-)，2.852～2.859(m，4H，-N(C＝O)2CH2CH2)，3.279(br，2H，-NHCH2-)，3.347～3.387(m，2H，-CH2NH-)，4.945(s，1H，-OOC-NH-)，6.232(s，1H，-NH-CO-)。
第七步BDDPC的合成 將3.9克(9mmol)ACDOHPC溶于少量蒸餾水中，加入1.25ml(9mmol)三乙胺，然后將溶于1，4二氧六環(huán)的3.97克(9mmol)BSSI緩慢加入上述反應溶液，35℃反應48小時，旋蒸除去水和1，4二氧六環(huán)得粗產品。用C-18反相硅膠水-甲醇柱層析得純5.8克(8.1mmol)BDDPC，收率90％。
Ms(+)理論值722.6g/mol，測定值745.5(722+Na+)。
第八步ADDPC的合成 將5.7克(7.9mmol)BDDPC溶于少量無水甲醇中，加入10ml飽和氯化氫乙醇溶液，反應1小時，除去溶劑，乙醚多次沉淀得ADDPC的鹽酸鹽粗產品。將ADDPC鹽酸鹽粗產品溶于適量的甲醇中，加飽和碳酸氫鈉溶液，調pH至9左右，過濾除鹽，將濾液蒸干得ADDPC粗產品。用C-18反相硅膠水-甲醇柱層析得純3.9克(6.3mmol)ADDPC，收率80％。
Ms(+)理論值622.8g/mol，測定值623.6g/mol。
實施例3 本實施例制備的是ADFPC，在本實施例中所用代號分別為 BAEFAC2-(10-(2-(2-(叔丁氧羰基胺基)乙胺基)-2-氧乙氧基)-2，2，3，3，4，4，5，5，6，6，7，7，8，8，9，9-十六氟癸氧基)乙酸 ACDFOPCACDOHPC2-胺基-3(癸氧基)丙基磷脂酰膽堿 ADFPC2-(2-(10-(2-(2-氨基乙胺基)-2-氧乙氧基)-2，2，3，3，4，4，5，5，6，6，7，7，8，8，9，9-十六氟癸氧基)乙酰胺基)-3-(癸氧基)丙基磷脂酰膽堿 DCC環(huán)己基碳二亞胺DCUN，N-二環(huán)己基脲 制備ADFPC的方法和步驟如下 第一步BAEFAC的合成 將5克(8.65mmol)的HDFDAC制備方法見專利CN1569917A溶于100ml無水四氫呋喃中，溫度降至-10℃左右，加入1.14ml(10.4mmol)的N-甲基嗎啡啉和1.13ml(8.65mmol)的氯甲酸異丁酯，反應10分鐘后，將1.38克(8.65mmol)BDABDA的合成見參考文獻Synthetic Communications，1990，20，2559溶于四氫呋喃加入到上述反應液中，反應30min后自然升至室溫反應2小時。過濾，將濾液旋蒸除去溶劑，乙酸乙酯提取產物，然后用稀HCl洗滌三次，飽和食鹽水，蒸餾水洗滌至中性，無水硫酸鎂干燥，減壓除去溶劑得粗產品。硅膠柱層析氯仿和甲醇梯度洗脫得3.1克(4.3mmol)BAEFAC.收率50％。
Ms(+)理論值720g/mol，測定值742.9g/mol(720+Na+)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δppm1.346(9H，s，-C(CH3)3)，2.98(2H，q，-NH-CH2)，3.10(2H，q，CH2-NH-)，3.92(2H，s，CH2-O-)，4.05(2H，s，-CH2-COOH)，4.27(4H，q，-CH2-CF2-)，6.84(1H，t，-NH-CH2-)，7.84(1H，t，-CH2-NH-)。
第二步ADFPC的合成 將1.8克(4.17mmol)ACDOHPC鹽酸鹽制備過程見實施例2ADDPC中描述溶于氯仿中，加入0.46ml(4.17mmol)N-甲基嗎啡啉，再將3克(4.17mmol)BAEFAC溶于氯仿加入上述反應溶液中，冰浴降至0℃，加入0.9克(4.37mmol)DCC，自然升至室溫，反應48小時，過濾除DCU，然后旋蒸除去溶劑，將濃縮物再用二氯甲烷溶解過濾，此過程反復多次，得粗產品。將粗產品溶于少量無水甲醇中，加入10ml飽和氯化氫乙醇溶液，反應1小時，除去溶劑，乙醚多次沉淀得ADFPC的鹽酸鹽粗產品。將ADFPC鹽酸鹽粗產品溶于適量的甲醇中，加飽和碳酸氫鈉溶液，調pH至9左右，過濾除鹽，將濾液蒸干得ADFPC粗產品。用C-18反相硅膠水-甲醇柱層析得3.3克(3.3mmol)ADFPC，收率80％。
Ms(+)理論值998.8g/mol，測定值999.7g/mol。
實施例4 本實施例制備的是AFFPC，在本實施例中所用代號分別為 PFDAC2-(2，2，3，3，4，4，5，5，6，6，7，7，8，8，8-十五氟辛氧基)乙酸 PFDAOL2-(2，2，3，3，4，4，5，5，6，6，7，7，8，8，8-十五氟辛氧基)乙醇 PFMSE2-(2，2，3，3，4，4，5，5，6，6，7，7，8，8，8-十五氟辛氧基)乙基甲基磺酸酯 BDOL2-(叔丁氧羰基胺基)-3-羥基丙醇 BPFOL2-(叔丁氧羰基胺基)-3-(2-(2，2，3，3，4，4，5，5，6，6，7，7，8，8，8-十五氟辛氧基)乙氧基)丙醇 BPFPC2-(叔丁氧羰基胺基)-3-(2-(2，2，3，3，4，4，5，5，6，6，7，7，8，8，8-十五氟辛氧基)乙氧基)丙基磷脂酰膽堿 APFPC2-胺基-3-(2-(2，2，3，3，4，4，5，5，6，6，7，7，8，8，8-十五氟辛氧基)乙氧基)丙基磷脂酰膽堿 BFFPC2-(2-(10-(2-(2-(叔丁氧羰基胺基)乙胺基)-2-氧乙氧基)-2，2，3，3，4，4，5，6，6，7，7，8，8，9，9-十六氟癸氧基)乙酰胺基)-3-(2-(2，2，3，3，4，4，5，5，6，6，7，7，8，8，8-十五氟辛氧基)乙氧基)丙基磷脂酰膽堿 AFFPC2-(2-(10-(2-(2-氨基乙胺基)-2-氧乙氧基)-2，2，3，3，4，4，5，5，6，6，7，7，8，8，9，9-十六氟癸氧基)乙酰胺基)-3-(2-(2，2，3，3，4，4，5，5，6，6，7，7，8，8，8-十五氟辛氧基)乙氧基)丙基磷脂酰膽堿 DCC環(huán)己基碳二亞胺 DCUN，N-二環(huán)己基脲 制備AFFPC的方法和步驟如下 第一步PFDAC的合成 將0.6克氫化鈉(15mmol)(60％)懸浮于30ml無水四氫呋喃中，再將2克(5mmol)的PDFOL溶于40ml DMSO滴加于懸浮的氫化鈉溶液中，攪拌五分鐘，將0.69克(5mmol)溴乙酸溶于無水四氫呋喃加入上述反應溶液中，反應2小時。加入水，再加稀鹽酸調PH＝1-2，乙酸乙酯提取產物，飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，過濾除溶劑得1.29克(2.8mmol)PDF AC，收率56％。
Ms(-)理論值458g/mol，測定值457.4g/mol。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δppm4.100-4.167(2H，m，-CH2-CF2-)，4.326(2H，s，CH2-C＝O)第二步PDFAOL的合成 將5克(10.9mmol)PDFAC溶于100ml無水四氫呋喃，溫度降至-10℃左右，加入1.44ml(13.1mmol)N-甲基嗎啡啉和1.43ml(10.9mmol)氯甲酸異丁酯，攪拌十分鐘后，加入1.24克(32.7mmol)硼氫化鈉，自然升至室溫，反應5小時，加水分解未反應的硼氫化鈉，除去溶劑，乙酸乙酯提取產物，稀鹽酸，飽和碳酸氫鈉，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，過去旋蒸除去溶劑得粗產品？克。硅膠柱層析采用石油醚乙酸乙酯梯度洗脫得3.5克(7.9mmol)PDFAOL.收率72.3％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δppm3.738-3.800(4H，m，-CH2-CH2-)，3.998-4.067(2H，m，-CH2-CF2-)。
Ms(+)理論值444g/mol，測定值445.2g/mol。
第三步PFMSE的合成 將5克(11.3mmol)PDFAOL溶于100ml無水四氫呋喃中，溫度降至0℃，加入1.88ml(13.5mmol)三乙胺，然后再將0.91ml(11.8mmol)甲基磺酰氯緩慢的滴加到上述反應溶液中，室溫反應3小時，過濾除去三乙胺鹽酸鹽。將濾液濃縮，加入乙酸乙酯，稀HCl洗一次，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，旋蒸除去溶劑得5.2克(9.9mmol)產品.收率88％。
Ms(+)理論值522g/mol，測定值523.4g/mol。
第四步BDOL的合成 將4.1克(20mmol)BOC-serine溶于50ml無水四氫呋喃，溫度降至-10℃左右，加入2.64ml(24mmol)N-甲基嗎啡啉和2.62ml(20mmol)氯甲酸異丁酯，攪拌十分鐘后，加入2.3克(60mmol)硼氫化鈉，自然升至室溫，反應5小時，加水分解未反應的硼氫化鈉，除去四氫呋喃，加乙酸乙酯提取產物，稀鹽酸洗一次，飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，過濾，除去溶劑得粗產品4.6克。硅膠柱層析采用石油醚乙酸乙酯梯度洗脫得2克BDOL，收率52.3％。
Ms(+)理論值191g/mol，測定值214.1g/mol(191+Na+)。
第五步BPFOL的合成 將0.23克NaH(5.7mmol)(60％)懸浮于20ml無水四氫呋喃中，再將0.36克(1.9mmol)的BDOL溶于10ml四氫呋喃滴加于懸浮的氫化鈉溶液中，攪拌五分鐘，再將1克(1.9mmol)PFMSE溶于四氫呋喃滴加入上述反應溶液中，反應4-5小時。加入少量水除去過量的NaH，除去溶劑，再加稀鹽酸調PH＝3-4乙酸乙酯提取產物，飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，過濾除溶劑得粗產品，硅膠柱層析采用石油醚/乙酸乙酯梯度洗脫得2.3克(3.7mmol)BPFOL，收率65％。
Ms(+)理論值617g/mol，測定值618.2g/mol。
第六步APFPC的合成 將10克BPFOL(16.2mmol)溶于80ml無水乙醚中，氮氣保護下，冰鹽冷卻至一15℃左右，加入2.5ml三乙胺(17.8mmol)，然后緩慢的將2.3克亞乙基磷酰氯COP(16.2mmol)緩慢的滴加到上述溶液中，保持-15℃左右1小時，自然升至室溫，反應2小時，抽慮除去三乙胺鹽酸鹽，旋蒸除去乙醚，加入60ml無水乙腈并轉移至壓力瓶中，溫度降至-15℃左右，加入過量的三甲胺加入過量的三甲胺，密封，油浴升溫至60-65℃，反應24小時，然后將乙腈減壓蒸去，得14.5克BPFPC粗產品。將14.5克BPFPC粗產品用少量甲醇溶解，加入制備的飽和HCl乙醇溶液(約15ml)，室溫攪拌2小時，除去減壓除去溶劑，乙醚多次沉淀，既得APFPC鹽酸鹽。此鹽酸鹽產品直接用于下一步的合成。
Ms(+)理論值682.4g/mol，測定值683.6g/mol。
第七步AFFPC的合成 將3.6克(5mmol)APFPC鹽酸鹽溶于氯仿中，加入0.6ml(5.5mmol)N-甲基嗎啡啉，再將3.6克(5mmol)BAEFAC制備過程見實施例3ADFPC中描述溶于氯仿加入上述反應溶液中，冰浴降至0℃，加入1.1克(5.5mmol)DCC，自然升至室溫，反應48小時，過濾除DCU，然后旋蒸除去溶劑，將濃縮物再用二氯甲烷溶解過濾，此過程反復多次，得BFFPC粗產品。將粗產品溶于少量無水甲醇中，加入10ml飽和氯化氫乙醇溶液，反應1小時，除去溶劑，乙醚多次沉淀得ADFPC的鹽酸鹽粗產品。將ADFPC鹽酸鹽粗產品溶于適量的甲醇中，加飽和碳酸氫鈉溶液，調pH至9左右，過濾除鹽，將濾液蒸干得ADFPC粗產品。用C-18反相硅膠水-甲醇柱層析得4.5克(3.5mmol)AFFPC，收率70％。
Ms(+)理論值1284.7g/mol，測定值1285.8g/mol。
實施例5～8 首先在一個裝有攪拌器、溫度計、回流裝置的反應釜中加入干燥的DMAc溶劑，其加入量與加入的反應物重量比為5∶1，然后按照表1所列的配方量，加入不同分子量的聚醚二元醇或聚碳酸酯二元醇或聚硅氧烷二醇與聚碳酸酯二元醇混合物進行攪拌溶解，升溫至40℃，再按表1的配方量加入二異氰酸酯(MDI)，和以總固含量重量計為0.1‰的辛酸亞錫，升溫至60～65℃反應2小時；按表1配方量加入1，4-丁二醇，同時升溫至65-70℃，保持1小時，再按表1所列的配方量加入HDFOPC，充分攪拌使反應物完全溶解，同時升溫到80℃保持1小時，再升溫至95-100℃保持5小時，停止攪拌，冷卻。即得固含量約為15％的含碳氟單鏈磷脂酰膽堿聚氨酯溶液(表1中加入量的單位均為克)。
實施例9～12 首先在一個裝有攪拌器、溫度計、回流裝置的反應釜中加入干燥的DMAc溶劑，其加入量與加入的反應物重量比為5∶1，然后按照表2所列的配方量，加入不同分子量的聚醚二元醇或聚碳酸酯二元醇進行攪拌溶解，升溫至40℃，按表2所列的配方量加入二異氰酸酯(HDI)，和以總固含量重量計為1‰的二丁基二月桂酸錫，升溫至70℃反應2小時，再按表2的配方量加入擴鏈劑，繼續(xù)攪拌反應1小時，最后按表2所列的配方量加入封端劑AFFPC或ADFPC，充分攪拌使反應物完全溶解，同時升溫到80℃保持1小時，再升溫至85-90℃反應4小時，停止攪拌，冷卻。即得固含量約為15％的含碳氟雙鏈或碳氟和碳氫混雙鏈的磷脂酰膽堿聚氨酯溶液(表2中加入量的單位均為克)。
實施例13-15 首先在一個裝有攪拌器、溫度計、回流裝置的反應釜中加入干燥的DMAc溶劑，其加入量與加入的反應物重量比為5∶1，然后按照表2所列的配方量，加入不同分子量的聚醚二元醇或聚碳酸酯二元醇進行攪拌溶解，升溫至40℃，按配方量加入二異氰酸酯(MDI或HMDI)，和以總固含量重量計為0.5‰的辛酸亞錫，升溫至70℃反應1小時，按表2所列的配方加入擴鏈劑繼續(xù)攪拌反應1小時，最后按表2所列的配方量加入封端劑AFFPC或ADFPC，充分攪拌使反應物完全溶解，同時升溫到80℃左右保持1小時，再升溫至85-90℃反應5小時，停止攪拌，冷卻。即得固含量約為15％的含碳氟雙鏈或碳氟和碳氫混雙鏈的磷脂酰膽堿聚氨酯溶液(表2中加入量的單位均為克)。
實施例16 本實施例合成工藝同實施例10，只有原料配方和封端劑不同，原料配方見表2。即得固含量約為15％的碳氫雙鏈磷脂酰膽堿聚氨酯溶液。
實施例17 本比較例合成工藝同實施例15，只有原料配方和封端劑不同，原料配方見表2。即得固含量約為15％的碳氫雙鏈磷脂酰膽堿聚氨酯溶液。
實施例18-22 將實施例8所制備的樣品與聚碳酸酯聚氨酯(PCU)(制備方法見專利CN1569917A按表3所示的比例，用DMAc溶解共混，獲得固含量為10％的聚合物溶液(表3中的加入量均為克)。
表1
表2
注聚氨酯材料的重均分子量的測定方法為凝膠滲透色譜法(GPC) 表3
PCU*聚碳酸酯型聚氨酯的制備方法見專利CN1569917A。
本發(fā)明提供的含碳氟鏈或/和碳氫鏈磷脂酰膽堿封端的聚氨酯可以作為大分子添加劑加入到其他醫(yī)用聚氨酯材料中，以減少材料本體中含碳氟鏈或/和碳氫鏈磷脂酰膽堿的含量，保持本體材料優(yōu)異的物理機械性能。為了考察本發(fā)明提供的含碳氟鏈或/和碳氫鏈磷脂酰膽堿封端聚氨酯在與其他材料共混后的遷移能力，本發(fā)明對實施例18-22所獲得的材料、純PCU和實施例8的產物進行了表面接觸角和力學性能的測試比較。
1、水接觸角的測定比較將各種材料先分別用DMAc溶解配成5％(wt/v)的溶液，然后滴到干凈的玻片上，于50℃烘箱干燥24h，60℃真空烘箱干燥48h。再用德國KRUSS光學接觸角測量儀DSA100，在室溫條件下，用3ul水測定接觸角，測定結果為5個平行測定值的平均值，具體數據見表4。
表4
從表4的接觸角測定數據可見，僅添加0.5％的含碳氟鏈或/和碳氫鏈磷脂酰膽堿聚氨酯，本體聚氨酯的表面水接觸角的就可增加，說明含碳氟鏈或/和碳氫鏈磷脂酰膽堿封端聚氨酯已遷移到本體材料表面。當添加含量為5％時，本體材料表面的水觸角和未加有PCU的含碳氟鏈或/和碳氫鏈磷脂酰膽堿封端聚氨酯的接觸角相同，這結果表明本體材料表面已經完全由添加的聚氨酯富集。因此本發(fā)明提供的含碳氟鏈或/和碳氫鏈磷脂酰膽堿聚氨酯具有較強的遷移能力，在本體材料中只要添加少量的含碳氟鏈或/和碳氫鏈磷脂酰膽堿封端的聚氨酯(含量＜5％)就可以獲得和含碳氟鏈或/和碳氫鏈磷脂酰膽堿封端聚氨酯相同的表面結構的材料，大大降低了材料本體的磷脂酰膽堿的含量。
2、力學性能測試比較將以上各種材料先分別用DMAc溶解配成10％(wt/v)的溶液后澆鑄成膜，膜厚約為1mm，然后采用啞鈴形標準樣刀制成樣片，每種材料各5片，再用深圳SANS CMT4104型電子拉力機進行測試。所得測試結果為五次測試的平均值，具體數據見表5。
表5
從表5的力學性能數據比較可以看出，添加少量的含碳氟鏈或/和碳氫鏈磷脂酰膽堿封端的聚氨酯不會改變其本體材料的力學強度。
權利要求
1.末端帶羥基或胺基的含碳氟鏈或/和碳氫鏈磷脂酰膽堿封端劑，該封端劑或為末端帶羥基或胺基的含碳氟單鏈磷脂酰膽堿，其結構式如下
式中S代表羥基或胺基，p，q為1～10的整數，Q代表一個化學鍵、氧或硫原子，Rf為含碳2～20的全氟亞烷基，或為末端帶羥基或胺基的含碳氟雙鏈磷脂酰膽堿，其結構式如下
式中S代表羥基或胺基，優(yōu)選胺基，m為5-10的整數，n，r，p，q為1-4的整數，Q代表一個化學鍵、氧或硫原子，J，Z代表酰胺鍵，酯基，氧或硫原子，Rf為含碳原子2-20的全氟亞烷基，或為末端帶羥基或胺基的含碳氟和碳氫混雙鏈磷脂酰膽堿，其結構式如下
式中S代表羥基或胺基，A為含碳原子5-20的烷基或含碳原子5-10的全氟烷基，p，q，r為1-4的整數，Q代表一個化學鍵、氧或硫原子，J，Z代表酰胺鍵，酯基，氧或硫原子，B為含碳原子2-20的全氟亞烷基或含碳原子為2-10的亞烷基，或為末端帶羥基或胺基的含碳氫雙鏈磷脂酰膽堿，結構式如下
式中S代表羥基或胺基，優(yōu)選胺基，m為5-20的整數，p，q為1-4的整數，Q代表一個化學鍵、氧或硫原子，J，Z代表酰胺鍵，酯基，氧或硫原子。
2.用權利要求1所述的末端帶羥基或胺基的含碳氟鏈或/和碳氫鏈磷脂酰膽堿封端劑封端的聚氨酯材料，該材料是由聚醚二元醇、聚碳酸酯二元醇和聚硅氧烷二元醇中的至少一種構成柔性鏈段，與二異氰酸酯和擴鏈劑構成的剛性鏈段交替共聚形成的分子鏈兩端帶異氰酸基團的預聚物，再用末端帶羥基或胺基的含碳氟鏈或碳氫鏈磷脂酰膽堿封端劑封端制備獲得，該聚氨酯材料的重均分子量為5000-70000。
3.用權利要求2所述的末端帶羥基或胺基的含碳氟鏈或/和碳氫鏈磷脂酰膽堿封端劑封端的聚氨酯材料，該材料或為末端帶羥基或胺基的含碳氟單鏈磷脂酰膽堿封端的聚氨酯材料，其結構式為
式中S代表氧原子或亞胺基(NH)，p，q為1～10的整數，Q代表一個化學鍵、氧或硫原子，Rf為含碳原子2-20的全氟亞烷基，R1代表烷基或芳基，R2代表聚氨酯軟段組成中的聚醚鏈段，聚碳酸酯鏈段或聚硅氧烷鏈段，m，n代表聚合物重復結構單元數，該聚氨酯材料的重均分子量為5000-70000，或為末端帶羥基或胺基的含碳氟雙鏈磷脂酰膽堿封端的聚氨酯材料，其結構式為
式中S代表氧原子或亞胺基(NH)，m為5-10的整數，n，r，p，q為1-4的整數，Q代表一個化學鍵、氧或硫原子，J，Z代表酰胺鍵，酯基，氧或硫原子，Rf為含碳原子2-20的全氟亞烷基，R1代表烷基或芳基，R2代表聚氨酯軟段組成中的聚醚鏈段，聚碳酸酯鏈段或聚硅氧烷鏈段，其中x，y代表聚合物的重復結構單元數，該聚氨酯材料的重均分子量為5000-70000，或為末端帶羥基或胺基的含碳氟和碳氫混雙鏈磷脂酰膽堿封端的聚氨酯材料，其結構式為
式中S代表氧原子或亞胺基(NH)，A為含碳原子5-20的烷基或含碳原子5-10的全氟烷基，p，q，r為1-4的整數，Q代表一個化學鍵、氧或硫原子，J，Z代表酰胺鍵，酯基，氧或硫原子，B為含碳原子2-20的全氟亞烷基或含碳原子為2-10的亞烷基，R1代表烷基或芳基，R2代表聚氨酯軟段組成中的聚醚鏈段，聚碳酸酯鏈段或聚硅氧烷鏈段，其中x，y代表聚合物的重復結構單元數，該聚氨酯材料的重均分子量為5000-70000，或為末端帶羥基或胺基的含碳氫雙鏈磷脂酰膽堿封端的聚氨酯材料，其結構式為
式中S代表氧原子或亞胺基(NH)，m為5-20的整數，p，q為1-4的整數，Q代表一個化學鍵、氧或硫原子，J，Z代表酰胺鍵，酯基，氧或硫原子，R1代表烷基或芳基，R2代表聚氨酯軟段組成中的聚醚鏈段，聚碳酸酯鏈段或聚硅氧烷鏈段，其中x，y代表聚合物的重復結構單元數，該聚氨酯材料的重均分子量為5000-70000。
全文摘要
本發(fā)明公開的末端帶羥基或胺基的含碳氟鏈或/和碳氫鏈磷脂酰膽堿封端劑或為末端帶羥基或胺基的含碳氟單鏈磷脂酰膽堿，或為末端帶羥基或胺基的含碳氟雙鏈磷脂酰膽堿，或為末端帶羥基或胺基的含碳氟和碳氫混雙鏈磷脂酰膽堿，或為末端帶羥基或胺基的含碳氫雙鏈磷脂酰膽堿。本發(fā)明還公開了分別用上述封端劑封端的聚氨酯材料。由于本發(fā)明提供的封端劑可使磷脂酰膽堿基團位于具有高活動性的聚氨酯末端，因而磷脂酰膽堿基團容易移至材料表面從而獲得磷脂化表面的聚氨酯，這不僅可賦予該材料優(yōu)良的生物相容性和保持其優(yōu)異的物理機械性能，且成本低，可以方便地進行二次加工，用來制作人工血管、人工心臟起搏器導線、人工心臟瓣膜，以及介入導管等。
文檔編號C07F9/09GK101787047SQ20101010023
公開日2010年7月28日 申請日期2010年1月22日 優(yōu)先權日2010年1月22日
發(fā)明者譚鴻, 傅強, 張笑晴, 譚東升, 周立娟, 李潔華 申請人:四川大學