喹噁啉-1,4-二氧化物在動物生產(chǎn)中的應用本申請是申請日為：2013年03月18日，專利申請?zhí)枺?01310087021.7，發(fā)明名稱為：抗菌性的喹噁啉-1,4-二氧化物的衍生物及其在動物生產(chǎn)中的應用的發(fā)明專利申請的分案申請。技術領域：本發(fā)明涉及新的抗菌性的喹噁啉-1,4-二氧化物的衍生物以及其在制備養(yǎng)殖動物重要傳染病的預防與治療用品和養(yǎng)殖動物的飼料用生長促進劑中的應用。

背景技術：
：雖然中國專利97110620.7(申請日1997.4.21)(公開號CN1197068A)描述了3-甲基-2-苯乙烯酮基-喹噁林-1,4-二氧化物(喹烯酮，quinocetone)的化合物及合成方法，但是在MonatsheftefuerChemie,1995,vol.126,#11p.1217–1224已經(jīng)具體公開了此化合物結構。美國專利US3344022,3371090,3344022,3644360,4128642,4100284,4303657,4317824,4343942,4684649等專利描述了一系列的喹噁林-1,4-二氧化物的衍生物作為動物治療用藥及生長促進劑。目前美國及中國市場批準應用的喹噁啉類動物用生長促進劑如卡巴氧(carbadox),喹乙醇(olaquinodox)存在嚴重的一般毒性，三致毒性及活性問題。在中國市場上市的痢菌凈(乙酰甲喹，Maquidox)也存在嚴重毒性及活性問題，同時是一活潑反應性分子。

技術實現(xiàn)要素：
：本發(fā)明的目的是提供具有良好的抗菌活性、對畜禽低毒或者無毒、能夠作為飼料用生長促進劑，促進畜禽生長的喹噁啉-1,4-二氧化物的衍生物或其鹽。本發(fā)明的喹噁啉-1,4-二氧化物的衍生物或其鹽，其特征在于，喹噁啉-1,4-二氧化物的衍生物的結構式如式1或式2所示，其中式1和式2互為順反異構體式1和式2中的R1-R5選自于-OH、-CH3、C1到C6的烷烴、苯環(huán)、氫、芐基、鹵素、-O-CH3、-NO2，R6、R7基團選自于氫、鹵素、-O-CH3。所述的鹵素優(yōu)選為F或Cl。進一步優(yōu)選，式1和式2中的R6、R7是-H，R1是-H，R2是-F或-CH3，R3，R4，R5是-H。本發(fā)明的喹噁啉-1,4-二氧化物的衍生物或其鹽，其特征在于，喹噁啉-1,4-二氧化物的衍生物的結構式如式3、式4、式5或式6所示，其中式3、式4、式5和式6互為順反異構體式3、式4、式5和式6中的R1到R4基團選自于-OH，-CH3、C1到C6的烷烴、氫、鹵素、-O-CH3。所述的鹵素優(yōu)選為F或Cl。進一步優(yōu)選，式3、式4、式5和式6中的R1、R2、R3、R4是-H；或R1，R3是-F，R2，R4是—H。本發(fā)明還提供了如式1、式2、式3、式4、式5或式6所示的喹噁啉-1,4-二氧化物的衍生物或其鹽在制備動物疾病預防或治療藥物、或在制備動物促生長飼料添加劑中的應用。所述的動物為各個生長階段的豬、雞、鴨、鵝、肉牛、奶牛、羊、魚、蝦、狐、貂或貉等動物。所述的動物促生長飼料為全價配合飼料，添加如式1、式2、式3、式4、式5或式6所示的喹噁啉-1,4-二氧化物的衍生物或其鹽作為促生長飼料添加劑時的用量為全價配合飼料質量的5～500ppm。所述的喹噁啉-1,4-二氧化物的衍生物的鹽可以為鹽酸鹽。本發(fā)明的如式1、式2、式3、式4、式5或式6所示的喹噁啉-1,4-二氧化物的衍生物或其鹽具有良好的抗菌活性，對畜禽低毒或者無毒，其比目前已上市品種的喹噁啉類衍生物有更強的抗菌活性和更高的安全性，因此能夠作為飼料用生長促進劑，促進畜禽生長，在養(yǎng)殖行業(yè)具有非常好的應用前景。具體實施方式以下實施例是對本發(fā)明的進一步說明，而不是對本發(fā)明的限制。實施例1：2-(3-(3-氟苯基)丙烯?；?-3-甲基喹噁啉1，4-二氧化物(YST-003-002，如式7所示)的制備取氫氧化鈉(0.6g,15mmol,1eq)和100mL甲醇加入到250mL的茄形瓶中，冰浴降溫至0℃。2-乙?；?3-甲基喹噁啉1，4-二氧化物(3.27g,15mmol,1eq)加入其中，同時保持溶液的溫度在0℃，加入3-氟苯甲醛(2.23g,18mmol,1.2eq)冰浴下攪拌10～15分鐘有固體析出且TLC顯示原料2-乙?；?3-甲基喹噁啉1，4-二氧化物反應完全。過濾，濾餅用甲醇(100mL*3)洗滌，得到黃色的固體，旋干溶劑得產(chǎn)物2-(3-(3-氟苯)丙烯?；?-3-甲基喹噁啉1，4-二氧化物。順反異構體拆分過程：TLC(DCM100％)顯示有三個點,且產(chǎn)物在DCM中溶解性比較好，取5克該產(chǎn)品硅膠柱層析分離(300目硅膠分)DCM:MeOH＝100:1～10:1得到黃色絮狀固體，約4.5克(E)-2-(3-(3-氟苯基)丙烯?；?-3-甲基喹噁啉1，4-二氧化物,收率90％。因此推斷該化合物反式結構大于90％。NMR:δH(CDCl3,400MHz)8.7(1H,d),8.57(1H,d),7.86(2H,m),7.58(1H,d),7.37(2H,m),7.29(1H,m),7.15(2H,m),2.57(3H,s).δH(DMSO,400MHz)8.5(1H,d,Ar-H,J＝9.6Hz),8.4(1H,d,Ar-H,J＝9.2Hz),7.99(2H,m),7.8(1H,d,＝CH,J＝16.4Hz),7.64(1H,d,Ar-H,J＝10Hz),7.57(1H,d,Ar-H,J＝8Hz),7.48(1H,m),7.3(2H,m,＝CHandAr-H),2.35(3H,s).實施例2：2-(3-(2-氯-6-氟苯基)丙烯酰基)-3-甲基喹噁啉1，4-二氧化物(YST-003-010，如式8所示)的制備取氫氧化鈉(0.6g,15mmol,1eq)和100mL甲醇加入到250mL的茄形瓶中，冰浴降溫至0℃。2-乙?；?3-甲基喹噁啉1，4-二氧化物(3.27g,15mmol,1eq)加入其中，同時保持溶液的溫度在0℃，加入2-氯-6-氟苯甲醛(2.84g,18mmol,1.2eq)冰浴下攪拌10～15分鐘有固體析出且TLC顯示原料2-乙酰基-3-甲基喹噁啉1，4-二氧化物反應完全。過濾，濾餅用甲醇(100mL*3)洗滌，得到黃色的固體，旋干溶劑得產(chǎn)物2-(3-(2-氯-6-氟苯基)丙烯?；?-3-甲基喹噁啉1，4-二氧化物。順反拆分過程：參考實施例1。NMR:δH(CDCl3,400MHz)8.67(1H,d),8.58(1H,d),7.92(3H,m),7.4(1H,d),7.3(2H,m),7.0(1H,m),2.59(3H,s).實施例3：2-(3-(4-氟苯基)丙烯?；?-3-甲基喹噁啉1，4-二氧化物(YST-003-003，如式9所示)的制備取氫氧化鈉(0.6g,15mmol,1eq)和100mL甲醇加入到250mL的茄形瓶中，冰浴降溫至0℃。2-乙?；?3-甲基喹噁啉1，4-二氧化物(3.27g,15mmol,1eq)加入其中，同時保持溶液的溫度在0℃，加入3-氟苯甲醛(2.23g,18mmol,1.2eq)冰浴下攪拌10～15分鐘有固體析出且TLC顯示原料2-乙?；?3-甲基喹噁啉1，4-二氧化物反應完全。過濾，濾餅用甲醇(100mL*3)洗滌，得到黃色的固體，旋干溶劑得產(chǎn)物2-(3-(4-氟苯)丙烯酰基)-3-甲基喹噁啉1，4-二氧化物。順反拆分過程：參考實施例1。NMR:δH(CDCl3,400MHz)8.66(1H,d),8.57(1H,d),7.89(2H,m),7.58(3H,m),7.0(3H,m),2.57(3H,s).實施例4：2-(3-(2-甲氧苯基)丙烯?；?-3-甲基喹噁啉1，4-二氧化物(YST-003-007，如式10所示)的制備取氫氧化鈉(0.6g,15mmol,1eq)和100mL甲醇加入到250mL的茄形瓶中，冰浴降溫至0℃。2-乙?；?3-甲基喹噁啉1，4-二氧化物(3.27g,15mmol,1eq)加入其中，同時保持溶液的溫度在0℃，加入2-甲氧基苯甲醛(2.45g,18mmol,1.2eq)冰浴下攪拌10～15分鐘有固體析出且TLC顯示原料2-乙?；?3-甲基喹噁啉1，4-二氧化物反應完全。過濾，濾餅用甲醇(100mL*3)洗滌，得到黃色的固體，旋干溶劑得產(chǎn)物2-(3-(2-甲氧苯基)丙烯酰基)-3-甲基喹噁啉1，4-二氧化物。順反拆分過程：參考實施例1。NMR:δH(CDCl3,400MHz)8.69(1H,d),8.58(1H,d),7.89(3H,m),7.58(1H,d),7.41(1H,m),7.2(1H,s),6.98(1H,m),6.9(1H,d),3.83(3H,s),2.57(3H,s).實施例5：2-(3-(3-甲氧苯基)丙烯?；?-3-甲基喹噁啉1，4-二氧化物(YST-003-008，如式11所示)的制備取氫氧化鈉(0.6g,15mmol,1eq)和100mL甲醇加入到250mL的茄形瓶中，冰浴降溫至0℃。2-乙?；?3-甲基喹噁啉1，4-二氧化物(3.27g,15mmol,1eq)加入其中，同時保持溶液的溫度在0℃，加入3-甲氧基苯甲醛(2.45g,18mmol,1.2eq)冰浴下攪拌10～15分鐘有固體析出且TLC顯示原料2-乙?；?3-甲基喹噁啉1，4-二氧化物反應完全。過濾，濾餅用甲醇(100mL*3)洗滌，得到黃色的固體，旋干溶劑得產(chǎn)物2-(3-(3-甲氧苯基)丙烯?；?-3-甲基喹噁啉1，4-二氧化物。順反拆分過程：參考實施例1。NMR:δH(CDCl3,400MHz)8.68(1H,d),8.58(1H,d),7.89(2H,m),7.56(1H,d),7.3(1H,m),7.14(3H,m),6.97(1H,m),3.81(3H,s),2.57(3H,s).實施例6：2-(3-(2,6-二氟苯基)丙烯?；?-3-甲基喹噁啉1，4-二氧化物(YST-003-011，如式12所示)的制備取氫氧化鈉(0.6g,15mmol,1eq)和100mL甲醇加入到250mL的茄形瓶中，冰浴降溫至0℃。2-乙?；?3-甲基喹噁啉1，4-二氧化物(3.27g,15mmol,1eq)加入其中，同時保持溶液的溫度在0℃，加入2,6-二氟苯甲醛(2.56g,18mmol,1.2eq)冰浴下攪拌10～15分鐘有固體析出且TLC顯示原料2-乙酰基-3-甲基喹噁啉1，4-二氧化物反應完全。過濾，濾餅用甲醇(100mL*3)洗滌，得到黃色的固體，旋干溶劑得產(chǎn)物2-(3-(2,6-二氟苯基)丙烯酰基)-3-甲基喹噁啉1，4-二氧化物。順反拆分過程：參考實施例1。NMR:δH(CDCl3,400MHz)8.67(1H,d),8.58(1H,d),7.89(2H,m),7.78(1H,d),7.4(1H,d),7.36(1H,m),6.95(2H,m),2.58(3H,s).實施例7：2-(3-(2-氟苯基)丙烯酰基)-3-甲基喹噁啉1，4-二氧化物(YST-003-001，如式13所示)的制備取氫氧化鈉(0.6g,15mmol,1eq)和100mL甲醇加入到250mL的茄形瓶中，冰浴降溫至0℃。2-乙?；?3-甲基喹噁啉1，4-二氧化物(3.27g,15mmol,1eq)加入其中，同時保持溶液的溫度在0℃，加入2-氟苯甲醛(2.23g,18mmol,1.2eq)冰浴下攪拌10～15分鐘有固體析出且TLC顯示原料2-乙酰基-3-甲基喹噁啉1，4-二氧化物反應完全。過濾，濾餅用甲醇(100mL*3)洗滌，得到黃色的固體，旋干溶劑得產(chǎn)物2-(3-(2-氟苯)丙烯?；?-3-甲基喹噁啉1，4-二氧化物。順反拆分過程：參考實施例1。NMR:δH(CDCl3,400MHz)8.68(1H,d),8.59(1H,d),7.86(2H,m),7.78(1H,d),7.64(1H,m),7.4(1H,m),7.2(2H,m),7.1(1H,m),2.58(3H,s).實施例8：2-(3-(4-甲氧苯基)丙烯?；?-3-甲基喹噁啉1，4-二氧化物(YST-003-009，如式14所示)的制備取氫氧化鈉(0.6g,15mmol,1eq)和100mL甲醇加入到250mL的茄形瓶中，冰浴降溫至0℃。2-乙?；?3-甲基喹噁啉1，4-二氧化物(3.27g,15mmol,1eq)加入其中，同時保持溶液的溫度在0℃，加入4-甲氧基苯甲醛(2.45g,18mmol,1.2eq)冰浴下攪拌10～15分鐘有固體析出且TLC顯示原料2-乙酰基-3-甲基喹噁啉1，4-二氧化物反應完全。過濾，濾餅用甲醇(100mL*3)洗滌，得到黃色的固體，旋干溶劑得產(chǎn)物2-(4-(3-甲氧苯基)丙烯酰基)-3-甲基喹噁啉1，4-二氧化物。順反拆分過程：參考實施例1。NMR:δH(CDCl3,400MHz)8.67(1H,d),8.58(1H,d),7.89(2H,m),7.52(3H,m),7.0(1H,d),6.97(2H,d),3.84(3H,s),2.57(3H,s).實施例9：2-(3-(4-氯苯基)丙烯?；?-3-甲基喹噁啉1，4-二氧化物(YST-003-014，如式15所示)的制備取氫氧化鈉(0.6g,15mmol,1eq)和100mL甲醇加入到250mL的茄形瓶中，冰浴降溫至0℃。2-乙酰基-3-甲基喹噁啉1，4-二氧化物(3.27g,15mmol,1eq)加入其中，同時保持溶液的溫度在0℃，加入4-氯苯甲醛(2.52g,18mmol,1.2eq)冰浴下攪拌10～15分鐘有固體析出且TLC顯示原料2-乙酰基-3-甲基喹噁啉1，4-二氧化物反應完全。過濾，濾餅用甲醇(100mL*3)洗滌，得到黃色的固體，旋干溶劑得產(chǎn)物2-(3-(4-氯苯基)丙烯酰基)-3-甲基喹噁啉1，4-二氧化物。順反拆分過程：參考實施例1。NMR:δH(CDCl3,400MHz)8.65(1H,d),8.58(1H,d),7.89(2H,m),7.75(3H,m),7.36(2H,d),7.1(1H,d),2.56(3H,s).實施例10：2-(3-(3,4-二氯苯基)丙烯?；?-3-甲基喹噁啉1，4-二氧化物(YST-003-016，如式16所示)的制備取氫氧化鈉(0.6g,15mmol,1eq)和100mL甲醇加入到250mL的茄形瓶中，冰浴降溫至0℃。2-乙?；?3-甲基喹噁啉1，4-二氧化物(3.27g,15mmol,1eq)加入其中，同時保持溶液的溫度在0℃，加入3,4-二氯苯甲醛(3.13g,18mmol,1.2eq)冰浴下攪拌10～15分鐘有固體析出且TLC顯示原料2-乙?；?3-甲基喹噁啉1，4-二氧化物反應完全。過濾，濾餅用甲醇(100mL*3)洗滌，得到黃色的固體，旋干溶劑得產(chǎn)物2-(3-(3,4-二氯苯基)丙烯?；?-3-甲基喹噁啉1，4-二氧化物。順反拆分過程：參考實施例1。NMR:δH(CDCl3,400MHz)8.65(1H,d),8.58(1H,d),7.89(2H,m),7.67(1H,s),7.55(1H,d),7.48(1H,d),7.40(1H,d),7.1(1H,d),2.57(3H,s).實施例11：2-甲基-3-(3-對甲苯基丙烯?；?喹噁啉1，4-二氧化物(YST-003-017，如式17所示)的制備取氫氧化鈉(0.6g,15mmol,1eq)和100mL甲醇加入到250mL的茄形瓶中，冰浴降溫至0℃。2-乙?；?3-甲基喹噁啉1，4-二氧化物(3.27g,15mmol,1eq)加入其中，同時保持溶液的溫度在0℃，加入對甲苯甲醛(2.16g,18mmol,1.2eq)冰浴下攪拌10～15分鐘有固體析出且TLC顯示原料2-乙酰基-3-甲基喹噁啉1，4-二氧化物反應完全。過濾，濾餅用甲醇(100mL*3)洗滌，得到黃色的固體，旋干溶劑得產(chǎn)物2-甲基-3-(3-對甲苯基丙烯?；?喹噁啉1，4-二氧化物。順反拆分過程：參考實施例1。NMR:δH(CDCl3,400MHz)8.67(1H,d),8.58(1H,d),7.89(2H,m),7.55(1H,d),7.46(2H,d),7.23(2H,d),7.1(1H,d),2.56(3H,s),2.4(3H,s).實施例12：2-(3-(3,4-二氟苯基)丙烯酰基)-3-甲基喹噁啉1，4-二氧化物(YST-003-020，如式18所示)的制備取氫氧化鈉(0.6g,15mmol,1eq)和100mL甲醇加入到250mL的茄形瓶中，冰浴降溫至0℃。2-乙?；?3-甲基喹噁啉1，4-二氧化物(3.27g,15mmol,1eq)加入其中，同時保持溶液的溫度在0℃，加入3,4-二氟苯甲醛(2.56g,18mmol,1.2eq)冰浴下攪拌10～15分鐘有固體析出且TLC顯示原料2-乙?；?3-甲基喹噁啉1，4-二氧化物反應完全。過濾，濾餅用甲醇(100mL*3)洗滌，得到黃色的固體，旋干溶劑得產(chǎn)物2-(3-(3,4-二氟苯基)丙烯酰基)-3-甲基喹噁啉1，4-二氧化物。順反拆分過程：參考實施例1。NMR:δH(CDCl3,400MHz)8.65(1H,d),8.58(1H,d),7.89(2H,m),7.54(1H,d),7.44(1H,m),7.3(1H,s),7.2(1H,m),7.07(1H,d),2.57(3H,s)實施例13：2-甲基-3-(3-鄰甲苯基丙烯酰基)喹噁啉1，4-二氧化物(YST-003-018，如式19所示)的制備取氫氧化鈉(0.6g,15mmol,1eq)和100mL甲醇加入到250mL的茄形瓶中，冰浴降溫至0℃。2-乙?；?3-甲基喹噁啉1，4-二氧化物(3.27g,15mmol,1eq)加入其中，同時保持溶液的溫度在0℃，加入鄰甲苯甲醛(2.16g,18mmol,1.2eq)冰浴下攪拌10～15分鐘有固體析出且TLC顯示原料2-乙?；?3-甲基喹噁啉1，4-二氧化物反應完全。過濾，濾餅用甲醇(100mL*3)洗滌，得到黃色的固體，旋干溶劑得產(chǎn)物2-甲基-3-(3-鄰甲苯基丙烯?；?喹噁啉1，4-二氧化物。順反拆分過程：參考實施例1。NMR:δH(CDCl3,400MHz)8.68(1H,d),8.58(1H,d),7.99(1H,d),7.88(2H,m),7.66(1H,d),7.33(1H,m),7.22(2H,m),7.1(1H,d),2.59(3H,s),2.4(3H,s).實施例14：2，2-(亞氨亞甲基)二(2-聯(lián)氨基-1-烯基)二(1-甲基-1-烯基)二(喹噁啉1，4-二氧化物)(YST-003-021，如式20所示)的制備步驟1：2-(二甲氧基甲基)喹噁啉1，4-二氧化物的制備丙酮醛縮二甲醇(71g，0.6mol，1eq)與四氫吡咯(43g,0.6mol,1eq)溶于約200ml的DCM中，冰浴冷卻至0℃，之后苯并呋咱(82g,0.6mol,1eq)的DCM溶液在1小時內攪拌下滴加進去，同時保持溶液的溫度在0℃。滴加完成后在冰浴下繼續(xù)反應4小時，TLC顯示原料苯并呋咱基本反應完全。旋干溶劑DCM，得粘稠液體，冰浴讓產(chǎn)物降溫，向反應瓶中加入石油醚，有固體析出，用砂芯漏斗過濾，濾餅用乙醇(250ml*3)洗滌，得到淡黃色固體(2-(二甲氧基甲基)喹噁啉1，4-二氧化物)66g。收率：46.6％。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.6(2H,m),δ8.5(1H,s),δ7.8(2H,d),δ5.9(1H,s),δ3.5(6H,s).步驟2：濃鹽酸200ml，甲醇1700ml和2-(二甲氧基甲基)喹噁啉1，4-二氧化物(70g，296.7mmol,2eq)加入到反應瓶中，室溫機械攪拌至2-(二甲氧基甲基)喹噁啉1，4-二氧化物完全溶解。之后加入二胺基胍鹽酸鹽(18.5g，148.3mmol,1eq)，室溫反應2天TLC顯示原料反應不完全，加熱至40～50℃繼續(xù)反應一天，TLC顯示原料基本反應完全。有黃色固體析出，吸濾，固體用甲醇洗滌，然后用DCM洗去少量未反應完全的原料，旋干，得到76g黃色固體[2，2-(亞氨亞甲基)二(2-聯(lián)氨基-1-烯基)二(1-甲基-1-烯基)二(喹噁啉1，4-二氧化物)]。HPLC:95.7％1HNMR(DMSO,400MHz):δ9.6(2H,s),δ9.1(3H,d),δ8.5(4H,m),δ7.98(4H,m).實施例15：2-(3-(3,5-二氟苯基)丙烯?；?-3-甲基喹噁啉1，4-二氧化物(YST-003-029，如式21所示)的制備取氫氧化鈉(0.6g,15mmol,1eq)和100mL甲醇加入到250mL的茄形瓶中，冰浴降溫至0℃。2-乙酰基-3-甲基喹噁啉1，4-二氧化物(3.27g,15mmol,1eq)加入其中，同時保持溶液的溫度在0℃，加入2,6-二氟苯甲醛(2.56g,18mmol,1.2eq)冰浴下攪拌10～15分鐘有固體析出且TLC顯示原料2-乙?；?3-甲基喹噁啉1，4-二氧化物反應完全。過濾，濾餅用甲醇(100mL*3)洗滌，得到黃色的固體，旋干溶劑得產(chǎn)物2-(3-(2,6-二氟苯基)丙烯?；?-3-甲基喹噁啉1，4-二氧化物。順反拆分過程：參考實施例1。δH(DMSO,400MHz)8.5(1H,d),8.4(1H,d),7.99(2H,m),7.8(1H,d),7.5(2H,d),7.36(2H,m),2.36(3H,s).實施例16：2-甲基-3-(3-間甲苯基丙烯?；?喹噁啉1，4-二氧化物(YST-003-042，如式22所示)的制備取氫氧化鈉(0.6g,15mmol,1eq)和100mL甲醇加入到250mL的茄形瓶中，冰浴降溫至0℃。2-乙?；?3-甲基喹噁啉1，4-二氧化物(3.27g,15mmol,1eq)加入其中，同時保持溶液的溫度在0℃，加入間甲苯甲醛(2.16g,18mmol,1.2eq)冰浴下攪拌10～15分鐘有固體析出且TLC顯示原料2-乙?；?3-甲基喹噁啉1，4-二氧化物反應完全。過濾，濾餅用甲醇(100mL*3)洗滌，得到黃色的固體，旋干溶劑得產(chǎn)物2-甲基-3-(3-間甲苯基丙烯酰基)喹噁啉1，4-二氧化物。順反拆分過程：參考實施例1。NMR:δH(CDCl3,400MHz)8.65(1H,d),8.58(1H,d),7.89(2H,m),7.55(1H,d),7.37(2H,d),7.27(2H,m),7.1(1H,d),2.56(3H,s),2.35(3H,s).NMR:δH(DMSO,400MHz)8.65(1H,d),8.58(1H,d),7.99(2H,m),7.8(1H,d,＝CH,J＝16.4Hz)7.55(2H,s),7.27(2H,m),7.1(1H,d,＝CH,J＝16.4Hz),2.36(3H,s),2.29(3H,s).實施例17：2-(3-(3-氯苯基)丙烯?；?-3-甲基喹噁啉1，4-二氧化物(YST-003-043，如式23所示)的制備取氫氧化鈉(0.6g,15mmol,1eq)和100mL甲醇加入到250mL的茄形瓶中，冰浴降溫至0℃。2-乙酰基-3-甲基喹噁啉1，4-二氧化物(3.27g,15mmol,1eq)加入其中，同時保持溶液的溫度在0℃，加入間氯苯甲醛(2.52g,18mmol,1.2eq)冰浴下攪拌10～15分鐘有固體析出且TLC顯示原料2-乙?；?3-甲基喹噁啉1，4-二氧化物反應完全。過濾，濾餅用甲醇(100mL*3)洗滌，得到黃色的固體，旋干溶劑得產(chǎn)物2-(3-(3-氯苯基)丙烯?；?-3-甲基喹噁啉1，4-二氧化物。產(chǎn)率為64.7％。順反拆分過程：參考實施例1。δH(DMSO,400MHz)8.5(1H,d),8.4(1H,d),7.9(2H,m),7.8(2H,d),7.79(1H,d),7.5(1H,m),7.34(1H,s).7.3(1H,s),2.35(3H,s).實施例18：2-(3-(3,5-二甲苯基)丙烯?；?-3-甲基喹噁啉1，4-二氧化物(YST-003-044，如式24所示)的制備取氫氧化鈉(0.6g,15mmol,1eq)和100mL甲醇加入到250mL的茄形瓶中，冰浴降溫至0℃。2-乙?；?3-甲基喹噁啉1，4-二氧化物(3.27g,15mmol,1eq)加入其中，同時保持溶液的溫度在0℃，加入3,5-二甲基苯甲醛(2.41g,18mmol,1.2eq)冰浴下攪拌10～15分鐘有固體析出且TLC顯示原料2-乙?；?3-甲基喹噁啉1，4-二氧化物反應完全。過濾，濾餅用甲醇(100mL*3)洗滌，得到黃色的固體，旋干溶劑得產(chǎn)物2-(3-(3,5-二甲苯基)丙烯?；?-3-甲基喹噁啉1，4-二氧化物。順反拆分過程：參考實施例1。δH(DMSO,400MHz)8.5(1H,d),8.4(1H,d),7.99(2H,m),7.6(1H,d),7.36(2H,s),7.16(1H,d),7.1(1H,s),2.3(3H,s),2.2(6H,s).實施例19：2-(3-(3,5-二氯苯基)丙烯?；?-3-甲基喹噁啉1，4-二氧化物(YST-003-045，如式25所示)的制備取氫氧化鈉(0.6g,15mmol,1eq)和100mL甲醇加入到250mL的茄形瓶中，冰浴降溫至0℃。2-乙?；?3-甲基喹噁啉1，4-二氧化物(3.27g,15mmol,1eq)加入其中，同時保持溶液的溫度在0℃，加入3,5-二氯苯甲醛(3.13g,18mmol,1.2eq)冰浴下攪拌10～15分鐘有固體析出且TLC顯示原料2-乙?；?3-甲基喹噁啉1，4-二氧化物反應完全。過濾，濾餅用甲醇(100mL*3)洗滌，得到黃色的固體，旋干溶劑得產(chǎn)物2-(3-(3,5-二氯苯基)丙烯酰基)-3-甲基喹噁啉1，4-二氧化物。順反拆分過程：參考實施例1。δH(CDCl3,400MHz)8.67(1H,d),8.59(1H,d),7.93(2H,m),7.5(4H,m),7.1(1H,d),2.58(3H,s).實施例20：2-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯?；?喹噁啉1，4-二氧化物(YST-003-046，如式26所示)的制備取氫氧化鈉(0.6g,15mmol,1eq)和100mL甲醇加入到250mL的茄形瓶中，冰浴降溫至0℃。2-乙酰基-3-甲基喹噁啉1，4-二氧化物(3.27g,15mmol,1eq)加入其中，同時保持溶液的溫度在0℃，加入吡啶-3-甲醛(1.92g,18mmol,1.2eq)冰浴下攪拌10～15分鐘有固體析出且TLC顯示原料2-乙酰基-3-甲基喹噁啉1，4-二氧化物反應完全。過濾，濾餅用甲醇(100mL*3)洗滌，得到黃色的固體，旋干溶劑得產(chǎn)物2-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯?；?喹噁啉1，4-二氧化物。順反拆分過程：參考實施例1。δH(DMSO,400MHz),δ8.8(1H,s),δ8.6(2H,m),δ8.4(1H,d),δ8.2(1H,d),δ8.0(2H,m),δ7.9(1H,d),δ7.47(1H,m),δ7.4(1H,d),δ2.36(3H,s).實施例21：2-甲基-3-(3-(吡啶-4-基)丙烯?；?喹噁啉1，4-二氧化物(YST-003-047，如式27所示)的制備取氫氧化鈉(0.6g,15mmol,1eq)和100mL甲醇加入到250mL的茄形瓶中，冰浴降溫至0℃。2-乙?；?3-甲基喹噁啉1，4-二氧化物(3.27g,15mmol,1eq)加入其中，同時保持溶液的溫度在0℃，加入吡啶-4-甲醛(1.92g,18mmol,1.2eq)冰浴下攪拌20分鐘，TLC顯示原料2-乙?；?3-甲基喹噁啉1，4-二氧化物反應完全。向反應液中加入約100mL水，萃取分層，旋干有機相得粗品，粗品用甲醇洗滌得2-甲基-3-(3-(吡啶-4-基)丙烯酰基)喹噁啉1，4-二氧化物產(chǎn)率為39.1％。順反拆分過程：參考實施例1。δH(DMSO,400MHz)δ8.68(3H,s),δ8.58(1H,d),δ7.9(2H,m),δ7.6(1H,d),δ7.4(2H,d),δ7.3(1H,m).δ2.6(3H,d).實施例22：2-(3-(3-乙苯基)丙烯酰基)-3-甲基喹噁啉1，4-二氧化物(YST-003-049，如式28所示)的制備取氫氧化鈉(0.6g,15mmol,1eq)和100mL甲醇加入到250mL的茄形瓶中，冰浴降溫至0℃。2-乙?；?3-甲基喹噁啉1，4-二氧化物(3.27g,15mmol,1eq)加入其中，同時保持溶液的溫度在0℃，加入3-乙基苯甲醛(2.4g,18mmol,1.2eq)冰浴下攪拌10～15分鐘有固體析出且TLC顯示原料2-乙酰基-3-甲基喹噁啉1，4-二氧化物反應完全。過濾，濾餅用甲醇(100mL*3)洗滌，得到黃色的固體，TLC顯示有兩個點，硅膠色譜柱分離得2-(3-(3-乙苯基)丙烯酰基)-3-甲基喹噁啉1，4-二氧化物。順反拆分過程：參考實施例1。δH(CDCl3,400MHz)8.66(1H,d),8.59(1H,d),7.89(2H,m),7.59(1H,d),7.39(2H,s),7.3(2H,m),7.1(1H,d),2.65(2H,m),2.57(3H,s),1.23(3H,m).實施例23：2-甲基-3-(3-(3-硝基苯)丙烯酰基)喹噁啉1，4-二氧化物(YST-003-051，如式29所示)的制備取氫氧化鈉(0.6g,15mmol,1eq)和100mL甲醇加入到250mL的茄形瓶中，冰浴降溫至0℃。2-乙?；?3-甲基喹噁啉1，4-二氧化物(3.27g,15mmol,1eq)加入其中，同時保持溶液的溫度在0℃，加入3-硝基苯甲醛(2.72g,18mmol,1.2eq)冰浴下攪拌10～15分鐘有固體析出且TLC顯示原料2-乙酰基-3-甲基喹噁啉1，4-二氧化物反應完全。過濾，濾餅用甲醇(100mL*3)洗滌，得到黃色的固體，旋干溶劑得產(chǎn)物2-甲基-3-(3-(3-硝基苯)丙烯?；?喹噁啉1，4-二氧化物。順反拆分過程：參考實施例1。δH(DMSO,400MHz)δ8.54(1H,d),δ8.5(1H,s),δ8.4(1H,d),δ8.2(2H,d),δ8.0(3H,m),δ7.7(1H,m),δ7.4(1H,d),δ2.5(3H,s).實施例24：2-甲基-3-(3-(萘-2-基)丙烯?；?喹噁啉1，4-二氧化物(YST-003-058，如式30所示)的制備取氫氧化鈉(0.6g,15mmol,1eq)和100mL甲醇加入到250mL的茄形瓶中，冰浴降溫至0℃。2-乙?；?3-甲基喹噁啉1，4-二氧化物(3.27g,15mmol,1eq)加入其中，同時保持溶液的溫度在0℃，加入2-萘醛(2.8g,18mmol,1.2eq)冰浴下攪拌1小時有固體析出且TLC顯示原料2-乙?；?3-甲基喹噁啉1，4-二氧化物反應完全。過濾，濾餅用甲醇(100mL*3)洗滌，但有雜點，柱層析分離得產(chǎn)物2-甲基-3-(3-(萘-2-基)丙烯?；?喹噁啉1，4-二氧化物。順反拆分過程：參考實施例1。δH(CDCl3,500MHz)8.55(1H,d),8.4(1H,d),8.2(1H,s),7.94～8.03(6H,m),7.89(1H,d),7.5(2H,m),7.3(1H,d),2.4(3H,s).實施例25：2，2-(亞氨亞甲基)二(2-聯(lián)氨基-1-烯基)二(1-甲基-1-烯基)二(6-甲氧基喹噁啉1，4-二氧化物)(YST-003-056，如式31所示)3,3'-(1E,1'E)-2,2'-(iminomethylene)bis(hydrazin-2-yl-1-ylidene)bis(methan-1-yl-1-ylidene)bis(6-methoxyquinoxaline1,4-dioxide)的制備步驟1：3-甲氧基苯并呋咱(式32)的制備氫氧化鉀(1.23g,22mmol,1.1eq)溶于約40毫升乙醇中，之后4-甲氧基-2-硝基苯胺(3.36g,20mmol,1eq)加入其中，氮氣保護下，次氯酸鈉溶液(40mL,66mmol,3eq)滴加到該混合溶液中，常溫反應2小時，TLC(PE：EA＝5:1)顯示原料4-甲氧基-2-硝基苯胺反應完全，且有固體析出，過濾，濾餅用二氯甲烷洗滌，旋干有機相得到3-甲氧基苯并呋咱，收率50％。步驟2：2-(二甲氧基甲基)-7-甲氧基喹噁啉1，4-二氧化物的制備3-甲氧基苯并呋咱(1.4g,8.4mmol,1eq)，丙酮醛縮二甲醇(2g,17mmol,2eq)和四氫吡咯(1.2g,17mmol,2eq)溶于約30毫升1，4-二氧六環(huán)中，該混合液升溫至50～60℃反應約1小時，TLC顯示原料基本反應完全。往反應液中加入水和二氯甲烷，萃取，分層，旋干有機相，之后加入石油醚有固體析出，過濾，濾餅用甲醇洗滌，旋干濾餅得產(chǎn)物2-(二甲氧基甲基)-7-甲氧基喹噁啉1，4-二氧化物。NMRδH(CDCl3,400MHz)8.51(2H,d),7.87(1H,s),7.4(1H,d),5.9(1H,s),4.0(3H,s),3.55(6H,s).步驟3：3,3'-(1E,1'E)-2,2'-(iminomethylene)bis(hydrazin-2-yl-1-ylidene)bis(methan-1-yl-1-ylidene)bis(6-methoxyquinoxaline1,4-dioxide)的制備2-(二甲氧基甲基)-7-甲氧基喹噁啉1，4-二氧化物(1.5g,5.6mmol,2eq)溶解到10mL濃鹽酸，12mL甲醇中，然后加入二胺基胍鹽酸鹽(0.35g,2.8mmol,1eq),室溫反應過夜，溶液中黃色固體析出，抽濾，濾餅用甲醇洗滌，旋干濾餅得產(chǎn)物。NMRδH(DMSO,400MHz)δ9.6(1H,s),δ8.9(1H,s),δ8.4(1H,d),δ7.8(1H,d),δ7.6(1H,d),δ4.0(3H,s).實施例26：2-甲基-3-(3-(3-(三氟甲基)苯基)丙烯酰基)喹噁啉1，4-二氧化物(YST-003-052，如式34所示)的制備取四氫吡咯(1g,15mmol,1eq)和100mL二氯甲烷加入到250mL的茄形瓶中，冰浴降溫至0℃。2-乙?；?3-甲基喹噁啉1，4-二氧化物(3.27g,15mmol,1eq)加入其中，同時保持溶液的溫度在0℃，加入3-三氟甲基苯甲醛(3.13g,18mmol,1.2eq)冰浴下攪拌20分鐘，TLC顯示原料2-乙?；?3-甲基喹噁啉1，4-二氧化物反應完全。加入約100mL水，萃取分層，旋干有機相，然后加入甲醇有固體析出，過濾，濾餅用甲醇(100mL*3)洗滌，得到黃色的固體，旋干溶劑得產(chǎn)物2-甲基-3-(3-(3-(三氟甲基)苯基)丙烯酰基)喹噁啉1，4-二氧化物。順反拆分過程：參考實施例1。δH(DMSO,400MHz)δ8.56(1H,d),δ8.4(1H,d),δ8.1(1H,d),δ8.0(4H,m),δ7.8(1H,d),δ7.6(1H,m),δ7.4(1H,d),δ2.5(3H,s).實施例27：喹噁啉-1,4-二氧化物衍生物的體外抗菌活性測試1、試驗材料：(1)培養(yǎng)基：I、LB液體培養(yǎng)基：用于大腸桿菌和沙門氏菌的培養(yǎng)，配方如下：II、TSB液體培養(yǎng)基，使用時添加體積百分比2％小牛血清，用于金黃色葡萄球菌的培養(yǎng)，配方如下：III、液體硫乙醇酸鹽培養(yǎng)基(FT培養(yǎng)基)：用于產(chǎn)氣莢膜梭菌的培養(yǎng)，配方如下：(2)供試菌株：大腸桿菌CAU0159、大腸桿菌CAU0195、大腸桿菌CAU0020、大腸桿菌CAU0053、大腸桿菌CAU0147、雞傷寒沙門氏菌CAU0206、雞傷寒沙門氏菌CAU0205、雞傷寒沙門氏菌QAU0399、鴨沙門氏菌CAU0118、豬霍亂沙門氏菌CEC19940146、金黃色葡萄球菌CAU0871、金黃色葡萄球菌CAU0868、金黃色葡萄球菌CAU0869、金黃色葡萄球菌CAU0866、金黃色葡萄球菌CAU0804、產(chǎn)氣莢膜梭菌CAU0859、產(chǎn)氣莢膜梭菌CAU0855、產(chǎn)氣莢膜梭菌CAU0795、產(chǎn)氣莢膜梭菌CAU0591和產(chǎn)氣莢膜梭菌HNAU166：均購自國家獸醫(yī)微生物菌種保存中心。(3)測試樣品喹烯酮、喹乙醇、卡巴氧和痢菌凈：均購自SIGMA公司。樣品YST-003-001等：由實施例1-26制備。2、試驗方法(試管二倍稀釋法)試驗方法采用試管二倍稀釋法，以對百里香酚對金黃色葡萄球菌的抗菌活性測試為例(測試不同化合物對不同細菌抗菌活性的方法相同)。若測試樣品對大腸桿菌和沙門氏菌的抗菌活性時，培養(yǎng)基用LB液體培養(yǎng)基。而測試產(chǎn)氣莢膜梭菌時用新鮮的FT培養(yǎng)基，培養(yǎng)時表面覆蓋一層石蠟油，以維持厭氧環(huán)境。具體的試驗方法如下：A、挑選12支無菌試管編號1～12；B、無菌加入9.5毫升TSB液體培養(yǎng)基至第1管內，無菌加入5.0毫升TSB液體培養(yǎng)基至第2到11管內；C、在第1管中加入待測樣品溶液0.5毫升，然后將第1管混合均勻后取5.0毫升至第2管，依次至第10管，再從第10管取5.0毫升丟去，第11管為不加測試樣品作陽性對照；D、另準備TSB液體培養(yǎng)基管(第12管)5.0毫升不加測試樣品、細菌，作為陰性對照；E、第1～11管分別加入待測試的細菌(細菌濃度約為108cfu/ml)菌液50.0微升(細菌菌齡為16-18h)；F、37℃靜止培養(yǎng)16h。G、結果判定：肉眼觀察有無細菌生長，陽性可見混濁生長，陰性可見澄清(陰性和陽性對照必須正確)。按試管編號，不出現(xiàn)細菌生長的最后一管中藥物濃度即待測樣品對金黃色葡萄球菌的最小抑菌濃度(μg/mL)。3、試驗結果測試了實施例1-26所合成的衍生物及目前臨床使用的喹噁啉類抗菌劑的體外抗菌活性，測試結果顯示YST-003-002、YST-003-042、YST-003-045和YST-003-052具較強的抗革蘭氏陽性細菌，抗菌效果優(yōu)于目前批準使用的卡巴氧、痢菌凈、喹乙醇和喹唏酮。而YST-003-021具有效果優(yōu)于卡巴氧、痢菌凈、喹乙醇和喹唏酮等的抗革蘭氏陰菌活性(表1-4)。此外，同時比較了樣品YST-003-002和YST-003-042的順反式異構體及混合形式的生物學效應，結果順反式結構的抗菌活性相近。表1：喹噁啉-1,4-二氧化物衍生物對金黃色葡萄球菌的體外最小抑菌濃度(MIC，μg/mL)注：表中未特別注明的測試樣品均是順反式結構的混合物，下同。表2：喹噁啉-1,4-二氧化物衍生物對產(chǎn)氣莢膜梭菌的體外最小抑菌濃度(MIC，μg/mL)表3：喹噁啉-1,4-二氧化物衍生物對大腸桿菌的體外最小抑菌濃度(MIC，μg/mL)表4：喹噁啉-1,4-二氧化物衍生物對沙門氏菌的體外最小抑菌濃度(MIC，μg/mL)實驗例28：喹噁啉-1,4-二氧化物衍生物對小鼠急性毒性試驗1.材料1.1受試物喹烯酮、喹乙醇、YST-003-002、YST-003-021、YST-003-042和YST-003-052等。1.2實驗動物廣東省醫(yī)學實驗動物中心提供的昆明種SPF級健康小白鼠，體重18～22g。2.方法選用體重18-22g的健康昆明種小白鼠，每個劑量組10只，雌雄各半，禁食不禁水16小時后，最高劑量按20000mg/kgBW劑量給予受試物，灌胃量0.4ml/10gBW，1次可以灌入者，灌胃一次；一次不可灌入者，灌胃兩次，每次間隔4h以上，觀察一周，記錄小鼠中毒表現(xiàn)及死亡情況。3.結果急性毒性試驗結果顯示YST-003-002、YST-003-021、YST-003-042和YST-003-052對小鼠急性毒性試驗的LD50均大于20000mg/kg體重，屬于無毒物質，其毒性低于喹乙醇和喹烯酮(表5)。表5：喹噁啉-1,4-二氧化物衍生物小鼠急性毒性試驗結果實施例29：喹噁啉-1,4-二氧化物衍生物對肉雞的急性毒性試驗1.材料1.1受試物喹烯酮、喹乙醇、YST-003-002、YST-003-021和YST-003-042等。1.2實驗動物黃羽快大型肉雞，14日齡，廣東科澤家禽公司。2.方法選用體重相當?shù)?4日齡健康黃羽快大肉雞，每個劑量組10只，雌雄各半，禁食不禁水16小時后，最高劑量按20000mg/kgBW劑量給予受試物，灌胃量0.4ml/10gBW，觀察一周，記錄試驗雞的中毒表現(xiàn)及死亡情況。3.結果急性毒性試驗結果顯示YST-003-002、YST-003-021、YST-003-042對黃羽快大型肉雞急性毒性試驗的LD50均大于20000mg/kg體重，屬于無毒物質，其毒性低于喹乙醇和喹烯酮(表6)。表6：喹噁啉-1,4-二氧化物衍生物對肉雞的急性毒性試驗結果實施例30：喹噁啉-1,4-二氧化物衍生物對肉鴨的急性毒性試驗1.材料1.1受試物喹烯酮、喹乙醇、YST-003-002、YST-003-021和YST-003-042等。1.2實驗動物櫻桃谷肉鴨，14日齡，廣東江門農(nóng)大家禽公司提供。2.方法選用體重相當?shù)?4日齡健康櫻桃谷肉鴨，每個劑量組10只，雌雄各半，禁食不禁水16小時后，最高劑量按20000mg/kgBW劑量給予受試物，灌胃量0.4ml/10gBW，觀察一周，記錄試驗鴨的中毒表現(xiàn)及死亡情況。3.結果急性毒性試驗結果顯示YST-003-002、YST-003-021、YST-003-042對櫻桃谷肉鴨急性毒性試驗的LD50均大于20000mg/kg體重，屬于無毒物質，其毒性低于喹乙醇和喹烯酮(表7)。表7：喹噁啉-1,4-二氧化物衍生物對肉鴨的急性毒性試驗結果實施例31：喹噁啉-1,4-二氧化物衍生物的30天喂養(yǎng)試驗(肉雞)1.材料1.1受試物：喹烯酮、喹乙醇、YST-003-002、YST-003-021、YST-003-0421.2劑量設計：受試物喹烯酮、YST-003-002、YST-003-021和YST-003-042設三個劑量組，高劑量為5000mg/Kg飼料，中劑量為2500mg/Kg飼料，低劑量為1250mg/Kg飼料；喹乙醇設三個劑量組，高劑量為200mg/Kg飼料，中劑量為100mg/Kg飼料，低劑量為50mg/Kg飼料。1.3樣品處理：受試物粉碎成粉末，拌入飼料，供實驗動物自由攝食。1.4實驗動物：快大黃肉雞7日齡。2方法2.1試驗方法：快大黃羽肉雞，7日齡，共240只，每組15只，隨機分組。5個受試物共用一個對照組。實驗開始及實驗期每周稱一次體重和攝食量。每天進行大體觀察，記錄動物一般表現(xiàn)、行為、中毒表現(xiàn)及死亡情況。2.2觀察指標2.2.1每周統(tǒng)計試驗雞的平均增重及平均食物利用率(增重100克體重所消耗食物的量)。2.2.2終期血液生化學指標：血清中谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、總膽紅素(TBIL)、乳酸脫氫酶(LDH)、肌酸激酶(CK)、總蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、肌酐(CREA)、血糖(GLU)、鈉(Na)、鉀(K)、氯(Cl)、鈣(Ca)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(CHOL)濃度。2.3統(tǒng)計處理：數(shù)據(jù)用SPSS13.0軟件包進行方差分析。3.結果綜合死亡、增重、食物利用率、臟器重、臟器/體重比生化指標變化可以看出，YST-003-042和YST-003-021的毒性最低(詳見表8-12)。表8：各組快大雞死亡情況(只)表9：各組實驗動物平均體重變化(g)表10：各組實驗動物平均飼料利用率表11：各組實驗動物的臟器重量(g)**與對照組相比有極顯著性差異(P<0.01)；*與對照組相比有顯著性差異(P<0.05)表12：各組實驗動物臟/體比值**與對照組相比有極顯著性差異(P<0.01)；*與對照組相比有顯著性差異(P<0.05)實施例32：喹噁啉-1,4-二氧化物衍生物的遺傳毒性(小鼠精子畸形試驗)1.材料1.1受試物喹烯酮，喹乙醇，卡巴氧，YST-003-002，YST-003-021，YST-003-0421.2實驗動物廣東省醫(yī)學實驗動物中心提供的昆明種SPF級健康小白鼠。2方法2.1劑量設計受試物設2500mg/kgBW一個劑量組，其中喹乙醇及卡巴氧因為毒性太高以此劑量連續(xù)灌胃5天導致試驗動物死亡，分別將劑量降低到625mg/kgBW及200mg/kgBW。另設陰性對照組和陽性對照組。陰性對照組給予等量的0.5％的羧甲基纖維素，陽性對照組選用受試劑量為40mg/kgBW的環(huán)磷酰胺。2.2試驗方法選擇昆明種雄性小鼠，體重25-35g，編號隨機分組，每組5只。每天灌胃一次，連續(xù)灌胃5天，灌胃量均為0.2ml/10gBW，首次染毒后第35天處死動物取雙側副睪按常規(guī)制片、染色，高倍鏡下每只小鼠觀察1000條完整精子,計數(shù)含有精子畸形的數(shù)量和類型，計算各組精子畸形發(fā)生率(‰)，按秩和檢驗方法作統(tǒng)計學處理。3結果從小鼠精子畸形率的統(tǒng)計結果看，YST-003-002，YST-003-021，YST-003-042和喹烯酮試驗組的精子畸形率與陰性對照組相近，而卡巴氧和喹乙醇的精子畸形率較高(表13)。表13：小鼠精子畸形試驗結果**與陰性對照組相比有極顯著性差異(P<0.01)實施例33：喹噁啉-1,4-二氧化物衍生物的遺傳毒性(小鼠骨髓細胞微核試驗)1.材料1.1受試物喹烯酮，喹乙醇，卡巴氧，YST-003-002，YST-003-021，YST-003-0421.2實驗動物廣東省醫(yī)學實驗動物中心提供的昆明種SPF級健康小白鼠。2方法2.1劑量設計受試物設2500mg/kgBW一個劑量組。另設陰性對照組和陽性對照組。陰性對照組給予等量的0.5％的羧甲基纖維素，陽性對照組選用受試劑量為40mg/kgBW的環(huán)磷酰胺。2.2試驗方法采用30小時給受試物法進行試驗。選擇昆明種小鼠，體重25-30g，編號隨機分組,每組6只，雌雄各半。灌胃量為0.2ml/10gBW，24小時后以同樣的劑量進行第二次染毒，6小時后,處死小鼠取胸骨骨髓材料制片、染色、油鏡下每只小鼠觀察1000個嗜多染紅細胞(PCE),計數(shù)含有微核的嗜多染紅細胞數(shù)，計算各組微核發(fā)生率(‰)，同時計數(shù)200個PCE時觀察到的正染紅細胞(NCE)，求出嗜多染紅細胞數(shù)與成熟紅細胞比值(PCE/RBC)，按秩和檢驗方法作統(tǒng)計學處理。3結果從小鼠骨髓微核試驗微核率的統(tǒng)計分析結果顯示YST-003-002，YST-003-021，YST-003-042和喹烯酮的遺傳毒性低，而卡巴氧和喹乙醇的遺傳毒性高(表14)。表14：小鼠骨髓細胞微核試驗結果**與陰性對照組相比有極顯著性差異(P<0.01)實施例34：部分喹噁啉-1,4-二氧化物衍生物對肉雞的促生長效果試驗1.試驗材料和方法1.1試驗動物和飼養(yǎng)選取612羽1日齡健康、生長狀態(tài)相同且體重相近(10g以內)的快大黃羽母雞苗作為試驗對象，購于江門市新會區(qū)大澤鎮(zhèn)科澤家禽發(fā)展有限公司。試驗雞如表15分組并給予不同的藥物添加劑，試驗期間網(wǎng)上飼養(yǎng)，自由采食。1.2飼料：選用江門市新會區(qū)大澤鎮(zhèn)科大飼料有限公司快大小雞配合飼料作為基礎日糧，不添加抗生素。1.3試驗樣品：喹烯酮、YST-003-002、YST-003-021表15：試驗動物分組及添加劑用法、用量2.試驗結果統(tǒng)計結果顯示，在飲料中分別添加30ppm的喹烯酮、YST-003-002或YST-003-021均能顯著改善增重和飼料報酬(表16)。表16：YST-003-002等對肉雞生產(chǎn)性能影響的試驗結果注：同列肩標字母完全不同則差異顯著(P<0.05)實施例35：喹噁啉-1,4-二氧化物衍生物對豬的促生長效果試驗180頭體重相近(62-66kg以內)的杜大長三元雜瘦肉型生長肥育豬，隨機分成6個試驗組，每組三個重復，每個重10頭豬。分別在飼料中添不同的藥物添加劑。試驗期間自由采食，試驗期一個月，統(tǒng)計試驗期間的增重及飼料報酬。結果顯示YST-003-002、YST-003-021和YST-003-042均可以提高試驗豬的增重，并改善飼料報酬(表17)。表17：YST-003-042等對生長肥育豬生產(chǎn)性能影響的試驗結果組別藥物劑量(ppm)平均日增重(kg/頭.d)料肉比1空白對照-0.78±0.06a3.21±0.33a2YST-003-042500.88±0.02b3.01±0.40b3YST-003-046500.77±0.05a3.19±0.31a4YST-003-021500.91±0.08a2.96±0.32a5YST-003-002500.89±0.07b3.03±0.39a6喹烯酮500.86±0.05b3.04±0.38a注：同列肩標字母完全不同則差異顯著(P<0.05)實施例36：喹噁啉-1,4-二氧化物衍生物對鴨的促生長效果試驗1、試驗材料1日齡櫻桃谷肉鴨，廣州農(nóng)豐種鴨場。807型全價肉鴨料：不含任何抗生素類生長促進劑，順德福中福飼料公司。試驗場：英賽特江門動物試驗場2、試驗方法500只1日齡櫻桃谷肉鴨隨機分成4組，每組100只。各組在飼料中添加不同生長促進劑(表18)，統(tǒng)計1-46日齡各組的存活率、增重及飼料報酬。試驗過程為網(wǎng)上籠養(yǎng)。表18：YST-003-021等對肉鴨生產(chǎn)性能影響的試驗分組3、試驗結果飼養(yǎng)實驗結果顯示，在飼料中分別添加YST-003-002，YST-003-021，YST-003-042后，與不加藥物對照組及喹烯酮組相比均有明顯的促生長作用(表19)。表19：YST-003-021等對肉鴨生產(chǎn)性能影響的試驗結果上述實施例為本發(fā)明較佳的實施方式，但本發(fā)明的實施方式并不受上述實施例的限制，其他的任何未背離本發(fā)明的精神實質與原理下所作的改變、修飾、替代、組合、簡化，均應為等效的置換方式，都包含在本發(fā)明的保護范圍之內。