一種喹喔啉衍生物的高效合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)，具體涉及一種喹喔啉衍生物的高效合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 喹喔啉又叫苯并吡嗪，1，4_二氮雜萘，是一類非常重要的雜環(huán)化合物，在藥物化 學(xué)、材料科學(xué)等領(lǐng)域有廣泛應(yīng)用，僅2010年以來有關(guān)喹喔啉的合成及應(yīng)用研究報(bào)道的相關(guān) 文獻(xiàn)就將近6800篇（以"quinoxalines"為研究主題在SciFinder數(shù)據(jù)庫中檢索得到的結(jié) 果）.
[0003] 總的來說，現(xiàn)有的最主要合成方法可用以下的例子表示，以起始原料為鄰苯二胺、 鄰位鹵代或鄰位硝基化的芳胺為原料與鄰二羰基化合物、鄰位官能團(tuán)化的酮類化合物、炔 烴化合物或環(huán)氧化合物等來合成。
[0005] 由于氨基鄰位官能團(tuán)化的芳胺種類要遠(yuǎn)遠(yuǎn)少于鄰位非官能團(tuán)化的普通芳胺，其價(jià) 格也要比鄰位非官能團(tuán)化的普通芳胺貴得多，所以發(fā)展處以鄰位非官能團(tuán)化的普通芳胺為 原料來合成喹喔啉類化合物將具有重要的應(yīng)用價(jià)值。在此領(lǐng)域中相關(guān)的報(bào)道有：
[0006] l.Ila 2005年的合成報(bào)道（Venkatesh，C. ; Singh，B. ;Mahata，P.K. ;Ila，H.; Jun jappa，H· Org · Lett ·，2005，7，2169 ·)，但這一合成方法只能合成出2-位上的取代基為甲 硫基，3-位上的取代基為氯的喹喔啉化合物；
[0008] I la的報(bào)道
[0009] 2.Kaufmann's的報(bào)道（a)Synthesis 2008,2575;b)J.Org.Chem.2009，74,4727;c) Eur.J.Org.Chem. ,2013,2091.).這一合成方法只能合成出單N-氧化的喹喔啉化合物，要得 到N-沒有氧化的喹喔啉化合物，還需將其還原，并且2,3_位上的取代基也僅局限于氯等。
[0011] Kaufmann's的報(bào)道
[0012] 3. Kobayashi等的報(bào)道（；Org .Lett. ,2011，13,6280.)和焦寧等人的報(bào)道 (Angew.Chem. Int .Ed. ,2014,53，10495 ·)。這些合成方法只能合成出單N-氧化的喹喔啉化 合物，要得到N-沒有氧化的喹喔啉化合物需要進(jìn)一步還原，并且2，3-位上的取代基也僅局 限于腈基或芳基等。
[0014] Kobayashi 等的報(bào)道
[0016] 焦寧等人的報(bào)道
[0017] 4.溫州大學(xué)的Zhang Xing-Guo等報(bào)道(Chem.Commun. ,2014,50,14554)，他們以帶 三氟甲基的烯胺為原料，以硝基甲烷為氮源，在過氧叔丁基的氧化下得到喹喔啉化合物。
[0019] Zhang Xing-Gu。等報(bào)道的方法
[0020]最近，發(fā)明人申請(qǐng)了 2,3_二取代喹喔啉衍生物的制備方法的發(fā)明專利，專利公開 號(hào)為CN104086491A，其主要工藝是以羰基化合物1及普通芳胺為原料，1先與亞硝酸反應(yīng)得 2，2再與芳胺縮合成3，3在三氯氧磷存在下于乙腈中發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)得到目標(biāo)化合物4。
等的發(fā)明專利CN104086491A的制備方法

【發(fā)明內(nèi)容】

[0022]本發(fā)明的主要內(nèi)容是發(fā)展了一種合成喹喔啉類化合物的新路線，新路線以普通芳 胺跟酮酸酯、3-氧代腈或1，3_二羰基合成得到的烯胺化合物為原料，經(jīng)烷基亞硝酸酯亞硝 基化后，在乙酸酐下經(jīng)6π電子環(huán)化反應(yīng)合成得到2,3_二取代喹喔啉化合物。其技術(shù)路線可 用下式表示：以羰基化合物1(EWG為吸電子基團(tuán)，包括酯基、腈基和酮羰基等)及鄰位非官能 團(tuán)化的普通芳胺為原料，縮合得到烯胺5后，與烷基亞硝酸酯反應(yīng)得到烯胺5的亞硝基化產(chǎn) 物6，6直接在乙酸酐中經(jīng)6JI電子環(huán)化反應(yīng)得到目標(biāo)化合物2。
[0024] 其中，1)R'可為芳基、雜環(huán)、烷基、酯基等;R可為一個(gè)或多個(gè)處于苯環(huán)不同位置上 的氛，烷基，烷氧基，鹵素，二氣甲基，酯基，臆基等;EWG為酯基、臆基和酬幾基等。
[0025] 本的喹喔啉衍生物的制備方法包括如下步驟：
[0026] (1)向25mL圓底燒瓶中加入稀胺（lmmol)、乙腈（5~10mL)，室溫下攪拌溶解后，一 次性加入異丁基亞硝酸酯（1.2mmol)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)5~20min后，TLC監(jiān)測(cè)(V乙酸乙酯:V石 油醚=1:2~1:10)，原料點(diǎn)基本消失.停止反應(yīng)，直接旋蒸蒸去溶劑得到粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物不 經(jīng)提純可直接進(jìn)行接下來的反應(yīng).
[0027] (2)反應(yīng)瓶中加入重蒸的乙酸酐（5mL)，加熱回流反應(yīng)8~24h. TLC監(jiān)測(cè)（V乙酸乙 酯:V石油醚=1: 2~1:10)，原料點(diǎn)基本消失后，停止反應(yīng).冷卻至室溫，向反應(yīng)液中加入飽 和NaHC03至不再有氣泡產(chǎn)生，用乙酸乙酯萃?。?0mLX 3)，無水Na2S04干燥，過濾，減壓蒸去 溶劑，殘留物快速柱層析(洗脫劑為V乙酸乙酯:V石油醚= 1:4~1:20)得到相應(yīng)的喹喔啉衍 生物.
[0028]本發(fā)明跟專利CN104086491A的方法比較主要有以下差別及優(yōu)勢(shì)：1是工藝上有差 另IJ:專利CN104086491A的方法是先用亞硝酸將酮酸酯氧化成肟，然后與芳胺縮合，最后再用 三氯氧磷在溶劑乙腈中進(jìn)行關(guān)環(huán)得到目標(biāo)化合物，而本發(fā)明是酮酸酯、3-氧代腈或1，3_二 羰基先與芳胺縮合得到烯胺化合物，然后烯胺化合物再與烷基亞硝酸酯反應(yīng)得到亞硝基化 烯胺，生成的烯胺無需分離純化，直接在乙酸酐中反應(yīng)得到喹喔啉化合物;2是本發(fā)明專利 可適用的底物和芳胺的種類更加廣，1的底物可以拓展到3-氧代腈，或拓展到更多的1，3_二 酮化合物及酮酸酯化合物，而芳胺可以拓展到可以制備得到苯環(huán)上有強(qiáng)吸電子的基團(tuán)，因 此本專利方法可合成得到種類更多的喹喔啉化合物。
[0029] 本發(fā)明跟溫州大學(xué)的Zhang Xing-Guo等報(bào)道（Chem.Commun. ,2014,50,14554)方 法比較有以下差別及優(yōu)勢(shì)：1是工藝上有差別：他們的方法是以帶三氟甲基的烯胺為原料， 以硝基甲烷為氮源，在過氧叔丁基的氧化下得到喹喔啉化合物，而本發(fā)明是烯胺化合物與 烷基亞硝酸酯反應(yīng)得到亞硝基化烯胺，然后直接在乙酸酐中反應(yīng)得到喹喔啉化合物。2是因 此本專利方法可合成得到種類更多的喹喔啉化合物，Zhan g X i n g -Gu 〇等報(bào)道 (0^111.(：〇臟1111.，2014,50，14554)方法可合成得到的目標(biāo)化合物的2-位上只有三氟甲基，3-位上只能是芳環(huán)和雜環(huán)。而我們可合成得到的目標(biāo)化合物，其2-位上可以為酯基、腈基和酮 羰基等，3-位可為芳基、雜環(huán)、烷基、酯基等。
【具體實(shí)施方式】
[0030] 實(shí)施例1
[0032] 1、向25mL圓底燒瓶中加入稀胺（1 mmo 1)、乙腈(5~1 OmL)，室溫下攪拌溶解后，一次 性加入異丁基亞硝酸酯（1.2mmol)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)5~20min后，TLC監(jiān)測(cè)鍵=1: 2 ~1:10)，原料點(diǎn)基本消失.停止反應(yīng)，直接旋蒸蒸去溶劑得到粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物不經(jīng)提純可直 接進(jìn)行接下來的反應(yīng).
[0033] 2、向反應(yīng)瓶中加入重蒸的乙酸酐（5mL),加熱回流反應(yīng)8~24h.TLC監(jiān)測(cè)（Vzir*: V石湖?= 1: 2~1:10),原料點(diǎn)基本消失后，停止反應(yīng).冷卻至室溫，向反應(yīng)液中加入飽和 NaHC03至不再有氣泡產(chǎn)生，用乙酸乙酯萃取（10mLX3)，無水Na2S〇4干燥，過濾，減壓蒸去溶 劑，殘留物快速柱層析(洗脫劑為Vzarii: Vesi= 1:4~1:20)得到相應(yīng)的喹喔啉衍生物.
[0034] 產(chǎn)物為黃色油狀物，產(chǎn)率為83%，化合物的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)表征:? NMR(500MHz，⑶α3)δ 1.20(t，J = 7.1Hz，3H，CH3CH2-)，4.02(s，3H，CH3〇-)，4.35(q，J = 7.1Hz，2H，CH3CH2-)，7.52 ~ 7.55(m，5H，Ar-H)，7.73~7.74(m，2H，Ar-H)，8.08(d，J = 8.9Hz，lH，Ar-H);13CNMR(125MHz， CDC13)513.76,55.96,62.33,106.53,125.43,128.53,128.59,129.24,130.27,138.01, 138.67,141.67,145.46,149.90,161.29,166.82.
[0035] 實(shí)施例2
[0036]
合物為黃色固體，產(chǎn)率77%，m.p.68°C，其合成方法同實(shí)施例 1，化合物的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)表征為：4 NMR(500MHz，CDC13)δ 1 · 19(t，J = 7 · 2Hz，3H，CH3CH2-)，2 · 64 (s，3H，CH3-)，4.35(q，J = 7.1Hz，2H，CH3CH2-) ,7.51~7.53(m，3H，Ar-H)，7.70((1, J = 8.5Hz， lH，Ar-H) ,7.74~7.75(m，2H，Ar-H)，8.00(s，lH，Ar-H)，8.09((1, J = 8.6Hz，lH，Ar-H);13C 匪R(125MHz，CDC13)δ 13.75,21.93,62.32,128.28,128.56,128.61，128.84,129.42， 134.12,137.97,140.04,140.82,141.28,145.61,151.42,166.77.
[0037] 實(shí)施例3
[0038]
合物為黃色油狀物，產(chǎn)率68% .其合成方法同實(shí)施例1，結(jié)構(gòu)數(shù) 據(jù)表征為：咕 NMR(500MHz，CDCl3)Sl.20(t，J = 7.2Hz，3H，CH3CH2-)，4.36(q，J = 7.2Hz，2H， CH3CH2-)，7.53~7.554(m，3H，Ar-H)，7.65~7.69(m，lH，Ar-H)，7.75~7.76(m，2H，Ar-H)， 7.85~7.87(m，lH，Ar-H)，8.20~8.23(m，lH，Ar-H) ;13CNMR(125MHz，CDCl3)Sl3.74,62.54， 112.88,113.05,122.17,122.38,128.54,128.74,129.70,131.46,131.54,137.47,139.55， 140.66,140.77,146.52,151.60,151.62,162.03,164.05,166.42.
[0039] 實(shí)施例4
[0040]
物為黃色固體，產(chǎn)率67%，m.p. 90~92°C.其合成方法同實(shí) 施例 1，結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)表征為:? NMR(500MHz，CDCl3)Sl.21(t，J =