本發(fā)明涉及一種取代茚酮即5-羥基-1-茚酮的合成方法。
背景技術：
5-羥基-1-茚酮及相關的衍生物在藥物化學及有機合成匯總具有廣泛的應用。目前該類化合物的合成主要有以下三種方法合成5-羥基-1-茚酮：
方法一是以間羥基苯丙酸為原料，在熔融的三氯化鋁-氯化鈉中分子內環(huán)化得到相應產物(j.med.chem.1994,1275-1281)，該方法的同時得到5-羥基-1-茚酮和7-羥基-1-茚酮，不易分離；反應需要高溫加熱，能耗高；更大的缺點是不易后處理，反應完成后往往不得不將反應瓶敲碎處理反應。該方法的合成路線如下：
方法二是以5-氨基-1-茚酮為原料，通過sandermyer反應將相應的氨基轉化為羥基(j.org.chem.1962,70-76)，該方法存在原料不易得到,需要通過多步合成。該方法的合成路線如下：
方法三是以5-甲氧基-1-茚酮為原料，通過水解甲氧基成為羥基(j.org.chem.2002,6406-6414)，該方法原料5-甲氧基-1-茚酮也需要多步合成得到。該方法的合成路線如下：
綜上所述，目前已知的5-羥基-1-茚酮的合成方法原料存在不易得到、選擇性不高收率低，后處理困難等缺點。
技術實現要素：
本發(fā)明的目的是開發(fā)一種高選擇性制備5-羥基-1-茚酮新的制備方法。主要解決現有合 成方法原料不易得到，后處理困難，選擇性低收率低的技術問題。
本發(fā)明的技術方案：
本發(fā)明以2,6-二氯苯酚(化合物i)與3-氯丙酰氯反應得到化合物ii，ii在路易斯酸存在下反應得到化合物iii，iii脫溴得到iv，反應式如下：
上述工藝中，第一步反應條件為2,6-二氯苯酚溶于乙腈，并加入1當量三乙胺做堿，3-氯丙酰氯的加入當量為1.1當量，0℃下攪拌1小時，再在室溫下攪拌2小時；第二步反應條件為ii溶于二氯甲烷，加入2當量鈦酸四丁酯做路易斯酸；第三步反應條件為把iii加入到甲醇中，并加入鈀催化劑，通入氫氣反應。
本發(fā)明的有益效果：
本發(fā)明解決了目前已知的制備方法原料不易得到，反應選擇性低收率低的缺點。以工業(yè)常用原料2,6-二氯苯酚與3-氯丙酰氯反應得到化合物ii，ii在路易斯酸存在下反應得到化合物iii，iii脫氯得到5-羥基-1-茚酮，即iv。該工藝第二步關環(huán)反應選擇性高，收率高，易于放大，可以實現5-羥基-1-茚酮的高效快速制備。
具體實施方式
以下提供本發(fā)明的具體實施例，以展示可能的實施過程，但并不限制本發(fā)明。
實施例1
(1)化合物ii的制備：
將化合物i即2,6-二氯苯酚(22g,0.1mol)溶于250ml乙腈，加入三乙胺(0.1mol)，冷卻至0℃，滴加3-氯丙酰氯(12.6g,0.1mol)，0℃攪拌1小時，室溫攪拌2小時，tlc點板檢測反應進行完畢，反應液先后經過水洗，1mnaoh洗，水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸 鈉干燥，過濾除去干燥劑，減壓濃縮得到化合物ii29.6g,收率87％。
(2)化合物iii的制備：
將化合物ii(27g,0.085mol)加入到400ml二氯甲烷中，再加入鈦酸四丁酯(57.8g，0.17mol)，加熱至40℃,攪拌反應14小時，tlc點板檢測反應進行完畢，加入水，萃取，靜置，分層，分出有機相，用無水硫酸鈉干燥，過濾除去干燥劑，減壓濃縮得到化合物iii的粗品，粗品用乙酸乙酯重結晶，得到白色固體iii22.2g,收率86％。
(3)5-羥基-1-茚酮的制備
將化合物iii(21g,0.072mol)加入到420ml甲醇中，加入10％鈀炭1.8g，氬氣保護，加熱至40℃攪拌反應6小時，tlc點板檢測反應進行完畢，把反應液冷卻至室溫，加入水和乙酸乙酯，萃取，靜置，分層，分出有機相，用飽和食鹽水和飽和碳酸氫鈉水溶液分別洗滌三次，用無水硫酸鈉干燥，過濾除去干燥劑i，減壓濃縮得到化合物iv即5-羥基-1-茚酮9.8g,收率92％。
1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δppm7.66(d,1h),6.98(s,1h),6.85(d,1h),6.40(s,1h),3.08(t,2h),2.57(m,2h)；m/z＝149(m+h)+。