被取代的吡咯并嘧啶化合物、其組合物和使用其的治療方法本申請要求2013年1月16日提交的美國臨時申請?zhí)?1/753,259的權(quán)益，所述美國臨時申請的全部內(nèi)容以引用方式并入本文。技術(shù)領(lǐng)域本文提供某些吡咯并嘧啶化合物；包括有效量的這類化合物的組合物；以及用于治療或預(yù)防乳腺癌,尤其是三陰性乳腺癌的方法，其包括向有這類需要的對象施用有效量的這類吡咯并嘧啶化合物。發(fā)明背景每年世界各地確診超過130萬新發(fā)乳腺癌病例。盡管過去十年在預(yù)防、手術(shù)切除、化療和靶向療法方面取得了進展，但是，據(jù)估計，每年全球大約有45萬婦女將死于這種疾病。三陰性乳腺癌(TNBC)是一種涵蓋共享如下三種限定特征的異質(zhì)亞組的腫瘤的亞型：缺乏雌激素受體(ER)和孕激素受體(PR)，以及缺乏人表皮生長因子受體2(HER2)的過表達。多數(shù)TNBC具有相當高的組織學(xué)分級，90％以上的TNBC據(jù)報道是關(guān)于浸潤性導(dǎo)管組織學(xué)的。這些腫瘤也占轉(zhuǎn)移性乳腺癌的很大比例。目前，標準化療仍然是術(shù)前和輔助設(shè)置中治療TNBC患者的基石。然而，TNBC腫瘤不論分級和階段，都有復(fù)發(fā)的高風(fēng)險。即使TNBC只占乳腺癌的15％至20％，其也要為由于缺乏有效的試劑而不成比例數(shù)目的乳腺癌死亡病例負責(zé)。因此，TNBC對醫(yī)生和患者來說仍然是一個重大挑戰(zhàn)。尋找這種疾病的有效療法是藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)努力的一項重點。本申請第2節(jié)中對任何參考文獻的引用或證明不應(yīng)被解釋為承認所述參考文獻是本申請的現(xiàn)有技術(shù)。發(fā)明概述本文提供具有下式(I)的化合物：以及其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、對映體和同位素體(isotopologues)，其中R1、R2、R3以及L如本文所定義。式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、對映體或同位素體(每種在本文中被稱為“吡咯并嘧啶化合物”)可用于治療或預(yù)防乳腺癌，尤其是三陰性乳腺癌(TNBC)。在一個方面，本文提供如本披露中(例如(作為舉例)表1中)所述的吡咯并嘧啶化合物。在一個方面，本文提供包括如本文所述的有效量的吡咯并嘧啶化合物以及藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或溶媒的藥物組合物。在某些實施方式中，該藥物組合物適于腸胃外給藥。在一個方面，本文提供用于治療或預(yù)防乳腺癌，尤其是三陰性乳腺癌(TNBC)的方法，其包括向有這類需要的對象施用有效量的如本文所述的吡咯并嘧啶化合物。在另一方面，本文提供用于治療或預(yù)防乳腺癌，尤其是三陰性乳腺癌(TNBC)的方法，其包括向有這類需要的對象施用有效量的如本文所述的吡咯并嘧啶化合物和藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或溶媒。在另一方面，本文提供用于制備如本文所述的吡咯并嘧啶化合物的方法?？梢酝ㄟ^參考發(fā)明詳述和實施例(其意在舉例說明非限制性實施方式)更全面地理解本發(fā)明實施方式。發(fā)明詳述定義“烷基”基團是具有1至10個碳原子，通常1至8個碳原子，或者在一些實施方式中，1至6個、1至4個或2至6個或2至4個碳原子的飽和、部分飽和或不飽和的直鏈或支鏈非環(huán)狀烴。代表性的烷基基團包括-甲基、-乙基、-正-丙基、-正-丁基、-正-戊基和-正-己基；而飽和支鏈烷基包括-異丙基、-仲-丁基、-異丁基、-叔-丁基、-異戊基、新戊基、叔-戊基、-2-甲基戊基、-3-甲基戊基、-4-甲基戊基、-2,3-二甲基丁基等。2-甲基戊基不飽和烷基的例子包括，但不限于乙烯基、烯丙基、-CH＝CH(CH3)、-CH＝C(CH3)2、-C(CH3)＝CH2、-C(CH3)＝CH(CH3)、-C(CH2CH3)＝CH2、-C≡CH、-C≡C(CH3),-C≡C(CH2CH3)、-CH2C≡CH、-CH2C≡C(CH3)和-CH2C≡C(CH2CH3)等等。烷基基團可以是被取代或未被取代的。當說本文所述的烷基基團是“被取代的”時，它們可用如發(fā)現(xiàn)于本文中所披露的示例性化合物和實施方式中的那些取代基的任何一種或多種取代基；以及鹵素(氯代、碘代、溴代或氟代)；烷基；羥基；烷氧基；烷氧基烷基；氨基；烷氨基；羧基；硝基；氰基；巰基；硫醚；亞胺；酰亞胺；脒；胍；烯胺；氨羰基；酰氨基；膦酸酯；磷化氫；硫羰基；亞硫?；?；砜；磺酰胺；酮；醛；酯；尿素；氨基甲酸乙酯；肟；羥基胺；烷氧基；芳烷氧基胺；N-氧化物；肼；酰肼；腙；疊氮化物；異氰酸鹽；異硫氰酸鹽；氰酸鹽；硫代氰酸鹽：B(OH)2或O(烷基)氨羰基取代?！碍h(huán)烷基”基團是具有可任選地被1至3個烷基基團取代的單環(huán)或多個稠合環(huán)或橋環(huán)的含有3至10個碳原子的飽和或部分飽和的環(huán)烷基基團。在一些實施方式中，該環(huán)烷基基團具有3至8個環(huán)成員，而在其它實施方式中，環(huán)碳原子數(shù)的范圍從3至5、3至6或3至7。這種環(huán)烷基基團包括，通過舉例的方式，單環(huán)結(jié)構(gòu)，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、1-甲基環(huán)丙基、2-甲基環(huán)戊基、2-甲基環(huán)辛基等；或者多環(huán)或橋環(huán)結(jié)構(gòu)，如1-二環(huán)[1.1.1]戊基、雙環(huán)[2.1.1]己基、雙環(huán)[2.2.1]庚基、雙環(huán)[2.2.2]辛基、金剛烷基等。非飽和環(huán)烷基的例子包括環(huán)己烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己二烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯等等。環(huán)烷基基團可以是被取代或未被取代的。這類被取代的環(huán)烷基基團包括，通過舉例的方式，環(huán)己醇等。“芳基”基團是具有單環(huán)(例如，苯基)或多個稠環(huán)(例如，萘基或蒽基)的含有6至14個碳原子的芳香族碳環(huán)基團。在一些實施方式中，芳基基團含有6-14個碳原子，而在其他的實施方式中，在該基團的環(huán)部分中含有6至12甚或6至10個碳原子。具體的芳基包括苯基、聯(lián)苯基、萘基等。芳基可以是被取代或未被取代的。短語“芳基基團”還包括含有稠合環(huán)(如稠合的芳族-脂族環(huán)體系)的基團(例如，茚滿基、四氫萘基等)?！半s芳基”基團是在雜芳環(huán)體系中具有一至四個雜原子作為環(huán)原子的芳環(huán)體系，其中該原子的其余部分是碳原子。在一些實施方式中，雜芳基含有3至6個環(huán)原子，而在其他的實施方式中，在該基團的環(huán)部分中含有6至9甚或6至10個原子。合適的雜原子包括氧、硫和氮。在某些實施方式中，該雜芳環(huán)體系是單環(huán)或雙環(huán)。非限制性的例子包括但不限于基團如吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、苯異噁唑基(例如，苯并[d]異噁唑基)、噻唑基、吡咯基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基(例如，吲哚基-2-酮基或異吲哚基-1-酮基)、氮雜吲哚基(吡咯并吡啶或1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基)、吲唑基、苯并咪唑基(例如，1H-苯并[d]咪唑基)、咪唑并吡啶基(例如，氮雜苯并咪唑基或1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基)、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、苯并三唑基(例如，1H-苯并[d][1,2,3]三唑基)、苯并噁唑基(例如，苯并[d]噁唑基)、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、異噁唑并吡啶基、噻萘基、嘌呤基、黃嘌呤基、腺嘌呤基、鳥嘌呤基、喹啉基、異喹啉基(例如，3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮基)、四氫喹啉基、喹喔啉基和喹唑啉基基團?！半s環(huán)基”是芳族(也稱為雜芳基)或非芳香族環(huán)烷基，其中環(huán)碳原子的一至四個獨立地被來自由O、S和N組成的群組的雜原子取代。在一些實施方式中，雜環(huán)基基團包括3至10個環(huán)成員，而其他這類基團具有3至5、3至6或3至8個環(huán)成員。雜環(huán)基也可以與任何環(huán)原子(即雜環(huán)的任何碳原子或雜原子)上其它基團相結(jié)合。雜環(huán)烷基可以被取代或未被取代的。雜環(huán)基基團包括不飽和、部分飽和以及飽和的環(huán)系，例如(作為舉例)，咪唑基、咪唑啉基和咪唑烷基團(例如，咪唑烷-4-酮或咪唑烷-2,4-二酮基)。短語雜環(huán)基包括稠環(huán)類，包括包含稠合芳族和非芳族基團的那些稠環(huán)類，例如(作為舉例)，1-和2-氨基萘滿、苯并三唑基(例如，1H-苯并[d][1,2,3]三唑基)、苯并咪唑基(例如，1H-苯并[d]咪唑基)、2,3-二氫苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯基(dioxinyl)和苯并[1,3]二氧代基。該短語還包括含有雜原子(例如，但不限于奎寧環(huán)基)的橋連多環(huán)系統(tǒng)。雜環(huán)基基團的代表性例子包括，但不限于氮丙啶基、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)庚基、氧雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基(例如，咪唑啉-4-酮基或咪唑啉-2,4-二酮基)、吡唑烷基、噻唑烷基、四氫噻吩基、四氫呋喃基、二氧雜環(huán)戊烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、苯異噁唑基(例如，苯并[d]異噁唑基)、噻唑基、噻唑啉基、異噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基(例如，哌嗪-2-酮基)、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫吡喃基(例如，四氫-2H-吡喃基)、四氫硫代吡喃基、氧硫雜環(huán)己烷基、二氧代基(dioxyl)、二噻烷基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、二氫吡啶基、二氫二噻英、二氫二硫酮基、1,4-二氧雜螺旋[4.5]癸烷基、高哌嗪基、喹嚀基、吲哚基(例如，吲哚基-2-酮基或異吲哚啉-1-酮基)、二氫吲哚基、異吲哚基、異二氫氮雜茚基、氮雜吲哚基(吡咯并吡啶基或1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基)、吲唑基、吲嗪基、苯并三唑基(例如，1H-苯并[d][1,2,3]三唑基)、苯并咪唑基(例如，1H-苯并[d]咪唑基或1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮基)、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噁嗪基、苯并二噻英、苯并噁噻英、苯并噻嗪基、苯并噁唑基(例如，苯并[d]噁唑基)、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯基、吡唑并吡啶基(例如，1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶基)、咪唑并吡啶基(例如，氮雜苯并咪唑基或1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基)、三唑并吡啶基、異噁唑并吡啶基、嘌呤基、黃嘌呤基、腺嘌呤基、鳥嘌呤基、喹啉基、異喹啉基(例如，3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮基)、喹嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基、蝶啶基、噻萘基、二氫苯并噻嗪基、二氫苯并呋喃基、二氫吲哚基、二氫苯并二氧雜環(huán)己烯基、四氫吲哚基、四氫吲唑基、四氫苯并咪唑基、四氫苯并三唑基、四氫吡咯并吡啶基、四氫吡唑并吡啶基、四氫咪唑并吡啶基、四氫三唑并吡啶基、四氫嘧啶-2(1H)-酮和四氫喹啉基團。代表性的非芳族雜環(huán)基團不包括含有稠合芳族基團的稠合環(huán)物種。非芳族雜環(huán)基基團的例子包括氮丙啶基、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)庚基、吡咯烷基、咪唑烷基(例如，咪唑啉-4-酮基或咪唑啉-2,4-二酮基)、吡唑烷基、噻唑烷基、四氫噻吩基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基(例如，哌嗪-2-酮基)、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫吡喃基(例如，四氫-2H-吡喃基)、四氫噻喃基、氧硫雜環(huán)己烷基、二噻烷基、1,4-二氧雜螺旋[4.5]癸烷基、高哌嗪基、喹嚀基或四氫嘧啶-2(1H)-酮。代表性被取代的雜環(huán)基基團可以是被單取代或被取代超過一次，例如但不限于用各種取代基(例如下面列出的那些取代基)2-，3-，4-，5-，或6-取代的或二取代的吡啶基或嗎啉基基團?！碍h(huán)烷基烷基”基團是下式的基團：-烷基-環(huán)烷基，其中烷基和環(huán)烷基如上所定義。被取代的環(huán)烷基烷基基團可以是在該基團的烷基、環(huán)烷基或者烷基和環(huán)烷基部分被取代的。代表性環(huán)烷基烷基基團包括但不限于甲基環(huán)丙基、甲基環(huán)丁基、甲基環(huán)戊基、甲基環(huán)己基、乙基環(huán)丙基、乙基環(huán)丁基、乙基環(huán)戊基、乙基環(huán)己基、丙基環(huán)戊基、丙基環(huán)己基等?！胺纪榛被鶊F是下式的基團：-烷基-芳基，其中烷基和芳基如上所定義。被取代的芳烷基基團可以是在該基團的烷基、芳基或烷基和芳基部分被取代的。代表性芳烷基基團包括但不限于芐基和苯乙基基團以及稠合的(環(huán)烷基芳基)烷基基團(如4-乙基-茚滿基)?！半s環(huán)烷基”基團是下式的基團：-烷基-雜環(huán)基，其中烷基和雜環(huán)基如上所定義。被取代的雜環(huán)烷基基團可以是在該基團的烷基、雜環(huán)基或烷基和雜環(huán)基部分被取代的。代表性雜環(huán)烷基基團包括但不限于4-乙基嗎啉基、4-丙基嗎啉基、呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、吡啶-3-基甲基、四氫呋喃-2-基乙基和吲哚-2-基丙基?！胞u素”是氯代、碘代、溴代或氟代。“羥烷基”基團是用一個或多個羥基基團取代的如上所述的烷基。“烷氧基”基團是-O-(烷基)，其中烷基如上所定義?！巴檠趸榛被鶊F是-(烷基)-O-(烷基)，其中烷基如上所定義?！鞍被被鶊F是下式的基團：-NH2。“羥基氨基”基團是下式的基團：-N(R#)OH或-NHOH，其中R#是如本文所定義的被取代或未被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基基團?！巴榘被被鶊F是下式的基團：-N(R#)O-烷基或-NHO-烷基，其中R#如上所定義?！胺纪檠醢被被鶊F是下式的基團：-N(R#)O-芳基或-NHO-芳基，其中R#如上所定義?！巴榘被被鶊F是下式的基團：-NH-烷基或N(烷基)2，其中每個烷基均獨立地如上所定義。“氨羰基”基團是下式的基團：-C(＝O)N(R#)2、-C(＝O)NH(R#)或-C(＝O)NH2，其中每個R#均如上所定義。“酰氨基”基團是下式的基團：-NHC(＝O)(R#)或-N(alkyl)C(＝O)(R#)，其中每個烷基和R#均獨立地如上所定義?！癘(烷基)氨羰基”基團是下式的基團：-O(烷基)C(＝O)N(R#)2、-O(烷基)C(＝O)NH(R#)或-O(烷基)C(＝O)NH2，其中每個R#獨立地如上所定義?！癗-氧化物”基團是下式的基團：-N+-O-。“羧基”基團是下式的基團：-C(＝O)OH。“酮”基團是下式的基團：-C(＝O)(R#)，其中R#如上所定義。“醛”基團是下式的基團：-CH(＝O)。“酯”基團是下式的基團：-C(＝O)O(R#)或-OC(＝O)(R#)，其中R#如上所定義?！澳蛩亍被鶊F是下式的基團：-N(烷基)C(＝O)N(R#)2、-N(烷基)C(＝O)NH(R#)、–N(烷基)C(＝O)NH2、-NHC(＝O)N(R#)2、-NHC(＝O)NH(R#)或-NHC(＝O)NH2#，其中每個烷基以及R#獨立地如上所定義。“亞胺”基團是下式的基團：-N＝C(R#)2或–C(R#)＝N(R#)，其中每個R#獨立地如上所定義?！磅啺贰被鶊F是下式的基團：-C(＝O)N(R#)C(＝O)(R#)或-N((C＝O)(R#))2，其中每個R#獨立地如上所定義。“尿烷”基團是下式的基團：-OC(＝O)N(R#)2、-OC(＝O)NH(R#)、-N(R#)C(＝O)O(R#)或-NHC(＝O)O(R#)，其中每個R#獨立地如上所定義?！半摺被鶊F是下式的基團：-C(＝N(R#))N(R#)2、-C(＝N(R#))NH(R#)、-C(＝N(R#))NH2、-C(＝NH)N(R#)2、-C(＝NH)NH(R#)、-C(＝NH)NH2、-N＝C(R#)N(R#)2、-N＝C(R#)NH(R#)、-N＝C(R#)NH2、-N(R#)C(R#)＝N(R#)、-NHC(R#)＝N(R#)、-N(R#)C(R#)＝NH或-NHC(R#)＝NH，其中每個R#獨立地如上所定義?！半摇被鶊F是下式的基團：-N(R#)C(＝N(R#))N(R#)2、-NHC(＝N(R#))N(R#)2、-N(R#)C(＝NH)N(R#)2、-N(R#)C(＝N(R#))NH(R#)、-N(R#)C(＝N(R#))NH2、-NHC(＝NH)N(R#)2、-NHC(＝N(R#))NH(R#)、-NHC(＝N(R#))NH2、-NHC(＝NH)NH(R#)、-NHC(＝NH)NH2、-N＝C(N(R#)2)2、-N＝C(NH(R#))2或-N＝C(NH2)2，其中每個R#獨立地如上所定義?！跋┌贰被鶊F是下式的基團：-N(R#)C(R#)＝C(R#)2、-NHC(R#)＝C(R#)2、-C(N(R#)2)＝C(R#)2、-C(NH(R#))＝C(R#)2、-C(NH2)＝C(R#)2、-C(R#)＝C(R#)(N(R#)2)、-C(R#)＝C(R#)(NH(R#))或-C(R#)＝C(R#)(NH2)，其中每個R#獨立地如上所定義?！半俊被鶊F是下式的基團：-C(＝NO(R#))(R#)、-C(＝NOH)(R#)、-CH(＝NO(R#))或-CH(＝NOH)，其中每個R#獨立地如上所定義?！磅ｋ隆被鶊F是下式的基團：-C(＝O)N(R#)N(R#)2、-C(＝O)NHN(R#)2、-C(＝O)N(R#)NH(R#)、-C(＝O)N(R#)NH2、-C(＝O)NHNH(R#)2或-C(＝O)NHNH2，其中每個R#獨立地如上所定義?！半隆被鶊F是下式的基團：-N(R#)N(R#)2、-NHN(R#)2、-N(R#)NH(R#)、-N(R#)NH2、-NHNH(R#)2或-NHNH2，其中每個R#獨立地如上所定義?！半辍被鶊F是下式的基團：-C(＝N-N(R#)2)(R#)2、-C(＝N-NH(R#))(R#)2、-C(＝N-NH2)(R#)2、-N(R#)(N＝C(R#)2)或-NH(N＝C(R#)2)，其中每個R#獨立地如上所定義?！隘B氮化物”基團是下式的基團：-N3。“異氰酸鹽”基團是下式的基團：-N＝C＝O?！爱惲蚯杷猁}”基團是下式的基團：-N＝C＝S。“氰酸鹽”基團是下式的基團：-OCN?！傲虼杷猁}”基團是下式的基團：-SCN。“硫醚”基團是下式的基團：-S(R#)，其中R#如上所定義?！傲螋驶被鶊F是下式的基團：-C(＝S)(R#)，其中R#如上所定義?！皝喠蝓；被鶊F是下式的基團：-S(＝O)(R#)，其中R#如上所定義。“砜”基團是下式的基團：-S(＝O)2(R#)，其中R#如上所定義?！盎酋；被被鶊F是下式的基團：-NHSO2(R#)或-N(烷基)SO2(R#)，其中每個烷基以及R#如上所定義。“磺酰胺”基團是下式的基團：-S(＝O)2N(R#)2或-S(＝O)2NH(R#)或-S(＝O)2NH2，其中每個R#獨立地如上所定義?！办⑺狨ァ被鶊F是下式的基團：-P(＝O)(O(R#))2、-P(＝O)(OH)2、-OP(＝O)(O(R#))(R#)或-OP(＝O)(OH)(R#)，其中每個R#獨立地如上所定義?！办ⅰ被鶊F是下式的基團：-P(R#)2，其中每個R#獨立地如上所定義。當本文中所描述的除烷基之外的基團被說成是“被取代的”，它們可以用任何一種或多種適當?shù)娜〈〈Ｈ〈恼f明性例子是那些發(fā)現(xiàn)于本文中所披露的示例性化合物和實施方式的取代基，以及鹵素(氯代、碘代、溴代或氟代)；烷基；羥基；烷氧基；烷氧基烷基；氨基；烷氨基；羧基；硝基；氰基；巰基；硫醚；亞胺；酰亞胺；脒；胍；烯胺；氨羰基；酰氨基；膦酸酯；膦；硫羰基；亞硫?；?；砜；磺酰胺；酮；醛；酯；尿素；尿烷；肟；羥基胺；烷氧基胺；芳烷氧基胺；N-氧化物；肼；酰肼；腙；疊氮化物；異氰酸鹽；異硫氰酸鹽；氰酸鹽；硫代氰酸鹽；氧(═O)；B(OH)2、O(烷基)氨羰基；環(huán)烷基，其可以是單環(huán)或稠合或非稠合多環(huán)(例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基)，或雜環(huán)基，其可以是單環(huán)或稠合或非稠合多環(huán)(例如，吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或噻嗪基)；單環(huán)或稠合或非稠合的多環(huán)芳基或雜芳基(例如，苯基、萘基、吡咯基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吖啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噻吩基或苯并呋喃基)芳氧基；芳烷基氧基；雜環(huán)氧基；以及雜環(huán)基烷氧基。如本文中所使用的，術(shù)語“吡咯并嘧啶化合物”(PyrrolopyrimidineCompound)是指式(I)的化合物，以及本文所提供的進一步的實施方式。在一個實施方式中，“吡咯并嘧啶化合物”是列于表1中的化合物。術(shù)語“吡咯并嘧啶化合物”包括本文提供的所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、對映體和同位素體。如本文中所使用的，術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指從藥學(xué)上可接受的無毒酸或堿(包括無機酸和堿以及有機酸和堿)制備得到的鹽。該式(I)的化合物的合適的藥學(xué)上可接受的堿加成鹽包括但不限于由鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅制成的金屬鹽或從賴氨酸、N,N’-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基-葡糖胺)和普魯卡因制成的有機鹽。合適的無毒酸包括但不限于無機酸和有機酸，例如乙酸、海藻酸、鄰氨基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、甲酸、富馬酸、糠酸、半乳糖醛酸、葡糖酸、葡糖醛、谷氨酸、乙醇酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、撲酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、丙酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、對氨基苯磺酸、硫酸、酒石酸和對甲苯磺酸。具體無毒酸包括鹽酸、氫溴酸、馬來酸、磷酸、硫酸和甲磺酸。具體鹽的例子因而包括鹽酸鹽和甲磺酸鹽。其它的為本領(lǐng)域眾所周知，見例如，Remington’sPharmaceuticalSciences,18theds.,MackPublishing,EastonPA(1990)或Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,19theds.,MackPublishing,EastonPA(1995)。如本文所用以及除非另行指明，術(shù)語“立體異構(gòu)體”或“立體異構(gòu)體純的”是指基本上不含該化合物的其它立體異構(gòu)體的一種立體異構(gòu)體的吡咯并嘧啶化合物。例如，具有一個手性中心的立體異構(gòu)純的化合物將基本上不含該化合物的相反對映體。具有兩個手性中心的立體異構(gòu)純的化合物將基本上不含該化合物的其他非對映體。典型的立體異構(gòu)純的化合物包含大于約80重量％的該化合物的一種立體異構(gòu)體和小于約20重量％的該化合物的其它立體異構(gòu)體，大于約90重量％的該化合物的一種立體異構(gòu)體和小于約10重量％的該化合物的其它立體異構(gòu)體，大于約95重量％的該化合物的一種立體異構(gòu)體和小于約5重量％的該化合物的其它立體異構(gòu)體或大于約97重量％的該化合物的一種立體異構(gòu)體和小于約3重量％的該化合物的其它立體異構(gòu)體。該吡咯并嘧啶化合物可以具有手性中心以及可以作為外消旋物、單個對映體或非對映體及其混合物而存在。所有這類異構(gòu)形式都包括在本文所披露的實施方式中，包括其混合物。立體異構(gòu)體純形式的這類吡咯并嘧啶化合物的用途以及這些形式的混合的用途被包含在本文所披露的實施方式中。例如，包含特定吡咯并嘧啶化合物的相等或不等量對映異構(gòu)體的混合物可被用于本文所披露的方法和組合物中。這些異構(gòu)體可使用諸如手性柱或手性拆分試劑的標準技術(shù)被不對稱地合成或者拆分。見，例如Jacques,J.,等人,Enantiomers,Racemates以及Resolutions(Wiley-Interscience,NewYork,1981)；Wilen,S.H.,等人,Tetrahedron33:2725(1977)；Eliel,E.L.,StereochemistryofCarbonCompounds(McGraw-Hill,NY,1962)；以及Wilen,S.H.,TablesofResolvingAgentsandOpticalResolutionsp.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.ofNotreDamePress,NotreDame,IN,1972)。還應(yīng)當指出，吡咯并嘧啶化合物可以包括E和Z異構(gòu)體或其混合物，以及順式和反式異構(gòu)體或其混合物。在某些實施方式中，該吡咯并嘧啶化合物被分離為E或Z異構(gòu)體。在其它實施方式中，該吡咯并嘧啶化合物是E和Z異構(gòu)體的混合物?！盎プ儺悩?gòu)體”是指一種化合物彼此平衡的異構(gòu)形式。異構(gòu)形式的濃度將取決于發(fā)現(xiàn)化合物的環(huán)境并且可以因，例如，該化合物是固體抑或是在有機或水溶液中而不同。例如，在水溶液中，吡唑可表現(xiàn)出如下的異構(gòu)形式，其被稱為彼此的互變異構(gòu)體：正如本領(lǐng)域技術(shù)人員所容易地理解的，各種官能團以及其他結(jié)構(gòu)可以表現(xiàn)出互變異構(gòu)現(xiàn)象以及式(I)的化合物的所有互變異構(gòu)體都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。還應(yīng)當指出的是，該吡咯并嘧啶化合物可以在一個或多個原子上含有非天然比例的原子同位素。例如，化合物可以用放射性同位素，例如氚(3H)、碘-125(125I)、硫-35(35S)或碳-14(14C)進行放射性同位素示蹤，或者可用，如氘(2H)、碳-13(13C)或氮-15(15N)進行同位素富集。如本文中所用，“同位素體”是同位素富集的化合物。術(shù)語“同位素富集的”是指原子具有的同位素組成非該原子的天然同位素組成。“同位素富集的”也可以指含有至少一個原子的化合物具有的同位素組成非該原子的天然同位素組成。術(shù)語“同位素組成”是指對于給定的原子所存在的各同位素的量。放射性同位素示蹤和同位素富集的化合物可用作治療劑，例如，乳腺癌治療劑、研究試劑，例如結(jié)合測定試劑，以及診斷劑，例如，體內(nèi)成像劑。如本文所述的吡咯并嘧啶化合物的所有同位素變體，無論是否是放射性的，旨在被涵蓋在本文所提供的實施方式的范圍之內(nèi)。在一些實施方式中，提供該吡咯并嘧啶化合物的同位素體，例如，同位素體是氘、碳-13或氮-15富集的吡咯并嘧啶化合物。應(yīng)當指出的是，如果所描述的結(jié)構(gòu)與該結(jié)構(gòu)的名稱之間存在差異，則更多地以所描述的結(jié)構(gòu)為準。如本文所用，“治療”是指紊亂、疾病或病癥或與紊亂、疾病或病癥有關(guān)的一種或多種癥狀的全部或部分的緩解；或那些癥狀進一步進展或惡化的減緩或停止；或該紊亂、疾病或病癥本身的一種或多種病因的緩解或根除。在一個實施方式中，該紊亂是乳腺癌，尤其是三陰性乳腺癌(TNBC)。在一些實施方式中，“治療”是指乳腺癌或與乳腺癌，尤其是三陰性乳腺癌(TNBC)有關(guān)的癥狀的全部或部分的緩解；或那些癥狀進一步進展或惡化的減緩或停止。本文所用，“預(yù)防”是指如下方法：全部或部分地延緩和/或防止乳腺癌，特別是三陰性乳腺癌(TNBC)的發(fā)作、復(fù)發(fā)或擴散；防止對象罹患乳腺癌，特別是三陰性乳腺癌(TNBC)；或降低對象罹患乳腺癌，特別是三陰性乳腺癌(TNBC)的風(fēng)險。與吡咯并嘧啶化合物關(guān)聯(lián)的術(shù)語“有效量”是指如本文所披露的，能夠治療或預(yù)防乳腺癌，尤其是三陰性乳腺癌(TNBC)或其癥狀的量。例如，藥物組合物中吡咯并嘧啶化合物的有效量可以處于實現(xiàn)所需效果的水平；例如，用于腸胃外給藥的單位劑量中約0.005mg/kg對象體重至約100mg/kg患者體重。對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，可以預(yù)期本文所披露的吡咯并嘧啶化合物的有效量可根據(jù)正在治療的適應(yīng)癥的嚴重程度而變化。如本文所用，術(shù)語“患者”和“對象”包括動物，包含但不限于動物，例如牛、猴、馬、羊、豬、雞、火雞、鵪鶉、貓、狗、小鼠、大鼠、兔或豚鼠；在一個實施方式中，哺乳動物；在另一個實施方式中，人類。在一個實施方式中，對象是患有乳腺癌，尤其是三陰性乳腺癌(TNBC)或其癥狀或有這種風(fēng)險的人類。在一個實施方式中，患者是患有組織學(xué)或細胞學(xué)證實的三陰性乳腺癌的人類，包括在標準的抗癌療法下仍有進展(或沒能耐受)標準的抗癌療法或?qū)ζ鋪碚f，不存在標準的抗癌療法的對象。如本文所用，以及除非另有說明，術(shù)語“癌癥”是指或描述通常以未調(diào)節(jié)的細胞生長為特征的哺乳動物體內(nèi)的生理病癥。乳腺癌的例子包括但不限于三陰性乳腺癌。如本文所用，“三陰性乳腺癌”是指不表達對應(yīng)于雌激素受體(ER)-和孕酮受體(PR)的蛋白質(zhì)并且不會過表達人類表皮生長因子受體2(Her2/neu)蛋白的乳腺癌。吡咯并嘧啶化合物本文提供具有下式的化合物(I)：以及其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、對映體和同位素體，其中：R1是被取代或未被取代的C1-8烷基、被取代的或未被取代的C3-8環(huán)烷基或被取代的或未被取代的非芳族雜環(huán)基；R2是被取代或未被取代的芳基；或被取代的或未被取代的雜芳基；R3是被取代或未被取代的雜環(huán)基；或被取代的或未被取代的芳基以及L是NH或O；前提是L是NH，R3不是吡啶基。本文提供具有下式的化合物(I)：以及其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、對映體和同位素體，其中：R1是被取代或未被取代的C1-8烷基、被取代的或未被取代的C3-8環(huán)烷基或被取代的或未被取代的非芳族雜環(huán)基；R2是被取代或未被取代的芳基；或被取代的或未被取代的雜芳基；R3是被取代或未被取代的雜環(huán)基；或被取代的或未被取代的芳基以及L是NH或O；前提是當L是NH時或當R2是吡唑基時，R3不是吡啶基；以及該化合物不是N-甲基-N-[反式-3-[[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(1-甲基-1H吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基]環(huán)丁基]-2-丙烯酰胺；或N-甲基-N-[反式-3-[[5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-[(1-甲基-1H吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基]環(huán)丁基]-2-丙烯酰胺。如本文所述的化合物不是選自如下的化合物：如本文所述，該化合物不是在一個實施方式中，該化合物不是N-甲基-N-[反式-3-[[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(1-甲基-1H吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基]環(huán)丁基]-2-丙烯酰胺(也被稱為N-甲基-N-((1r,3r)-3-((5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)環(huán)丁基)丙烯酰胺)或者N-甲基-N-[反式-3-[[5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-[(1-甲基-1H吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基]環(huán)丁基]-2-丙烯酰胺(也被稱為N-甲基-N-((1r,3r)-3-((5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)環(huán)丁基)丙烯酰胺)在仍然另一實施方式中，該化合物不是在一個實施方式中，本文提供式(I)的化合物，其中L是O。在式(I)的化合物的某些實施方式中，R1是被取代或未被取代的烷基，例如，R1是被取代或未被取代的甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、叔戊基或2,2-二甲基丙基。在某些實施方式中，R1是被取代或未被取代的甲基、乙基、異丙基、仲丁基、叔丁基或2,2-二甲基丙基。在式(I)的某些實施方式中，其中R1是烷基，該烷基被一種或多種-OR或-NR2取代，其中每個R獨立地是-H或被取代的或未被取代的(C1-4)烷基。例如R1是-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3或-CH2CH2NHCH3。在式(I)的化合物的其他實施方式中，R1是被取代或未被取代的C3-8環(huán)烷基，例如，R1是被取代或未被取代的環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。在一些這類實施方式中，該環(huán)烷基被一種或多種-CN、鹵素、-OR或被取代的或未被取代的C1-3烷基取代，其中每個R獨立地是–H或被取代的或未被取代的(C1-4)烷基。例如，在某些實施方式中，該環(huán)烷基被一種或多種-CN、-F、-OH或-CH3取代。在式(I)的化合物的一些其他的實施方式中，R1是被取代或未被取代的非芳族雜環(huán)基，例如，R1是被取代或未被取代的氧雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基或哌啶基。在式(I)的化合物的一些其他的實施方式中，R1是被取代或未被取代的C1-8烷基，其中每個R’獨立地是-CN、鹵素、-OR或C1-3烷基；R”是-H或C1-3烷基；每個R獨立地是–H或被取代的或未被取代的(C1-4)烷基；以及n是0-2。在一些這類實施方式，R1是被取代或未被取代的甲基、乙基、異丙基、仲丁基、叔丁基或2,2-二甲基丙基，以及R’是-CN、-F、-OH或-CH3；R”是-CH3；n是0、1或2；以及q是0或1。本文還提供式(I)的化合物，其中R2是被取代的苯基。在一些這類實施方式中，R2是苯基，其由如下一種或多種取代：被取代的或未被取代的C1-6烷基、鹵素、-CN、-OR5、-C(＝O)NR52、-C(＝O)(被取代的或未被取代的雜環(huán)基)、-C(＝O)(被取代的或未被取代的烷基雜環(huán)基)、-NHC(＝O)R5、-SO2NR52或被取代的或未被取代的雜芳基，其中每個R5獨立地是-H、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的環(huán)烷基、被取代的或未被取代的雜環(huán)基或被取代的或未被取代的烷基雜環(huán)基。例如，R2是苯基，其由如下一種或多種取代：-(C1-3烷基)、-(C1-3烷基)NR2、-CF3、-Cl、-F、-CN、-OCH3、-OCF3、-C(＝O)NR2、-C(＝O)NR(被取代的或未被取代的環(huán)烷基)、-C(＝O)NR(CH2)0-2CR2(CH2)0-2OR、-C(＝O)NR(CH2)0-2CR2(CH2)0-2NR2、-C(＝O)NR(CH2)0-2CR2(CH2)0-2C(＝O)NR2、-C(＝O)N(被取代的或未被取代的環(huán)烷基)(CH2)0-2OR、-C(＝O)NR(CH2)0-3(被取代的或未被取代的雜環(huán)基)、-C(＝O)(CH2)0-3(被取代的或未被取代的雜環(huán)基)、-C(＝NR)NR2、-NRC(＝O)R、-SO2NR2、-SO2R或被取代的或未被取代的雜環(huán)基，其中每個R獨立地是-H或被取代的或未被取代的(C1-4)烷基。在一些這類實施方式中，每個R獨立地是-H或-CH3。在式(I)的化合物的某些實施方式中，R2是苯基，其由如下一種或多種取代：–CH3，-CH2CH3，-CH2CH2CH3，-CH(CH3)2，-CH2NH2，-CF3，-Cl，-F，-CN，-OCH3，-OCF3，-C(＝O)NH2，-C(＝O)NHCH3，-C(＝O)N(CH3)2，-C(＝O)NC(CH3)3，-C(＝O)NHCH2CH2F，-C(＝O)NHCH2CHF2，-C(＝O)NHCH2CF3，-C(＝O)NHCH2CF2CH3，-C(＝O)NHCH2CN，-C(＝O)N(CH3)CH2CN，-C(＝O)NHCH2CH2CN，-C(＝O)N(CH3)CH2CH2CN，-C(＝O)NH-環(huán)丁基，-C(＝O)NH-(羥基-環(huán)丁基)，-C(＝O)NH-環(huán)戊基，-C(＝O)NH-(羥基-環(huán)戊基)，-C(＝O)NHCH2CH2OH，-C(＝O)NHCH2CH2OCH3，-C(＝O)N(CH3)CH2CH2OH，-C(＝O)N(CH3)CH2CH2OCH3，-C(＝O)NHCH2CH2CH2OH，-C(＝O)N(CH3)CH2CH2CH2OH，-C(＝O)N(CH3)CH2CH2CH2OCH3，-C(＝O)NHCH2CH(CH3)OH，-C(＝O)NHCH2C(CH3)2OH，-C(＝O)NHCH(CH3)CH2OH，-C(＝O)NHC(CH3)2CH2OH，-C(＝O)NHCH2CH2NH2，-C(＝O)NHCH2CH2NH(CH3)，-C(＝O)NHCH2CH2N(CH3)2，-C(＝O)NHCH2C(＝O)NH2，-C(＝O)N(CH3)CH2C(＝O)NH2，-C(＝O)NHCH2CH2C(＝O)NH2，-C(＝O)N(CH3)CH2CH2C(＝O)NH2，-C(＝O)N(環(huán)丙基)CH2CH2OH，-C(＝O)NH-氧雜環(huán)丁烷基，-C(＝O)N(CH3)-氧雜環(huán)丁烷基，-C(＝O)NH-(甲基-氧雜環(huán)丁烷基)，-C(＝O)NH-氮雜環(huán)丁烷基，-C(＝O)NH-(甲基氮雜環(huán)丁烷基)，-C(＝O)NH-(1-乙?；s環(huán)丁烷基)，-C(＝O)NH-吡咯烷基，-C(＝O)NH-哌啶基，-C(＝O)NH-四氫呋喃基，-C(＝O)N(CH3)-四氫呋喃基，-C(＝O)NH-四氫吡喃基，-C(＝O)N(CH3)-四氫吡喃基，-C(＝O)NHCH2-氧雜環(huán)丁烷基，-C(＝O)N(CH3)CH2-氧雜環(huán)丁烷基，-C(＝O)NHCH2-(甲基-氧雜環(huán)丁烷基)，-C(＝O)N(CH3)CH2-(甲基-氧雜環(huán)丁烷基)，-C(＝O)NHCH2-四氫呋喃基，-C(＝O)NHCH2-四氫吡喃基，-C(＝O)NHCH2-二噁烷基，-C(＝O)氮丙啶基，-C(＝O)(甲基-氮丙啶基)，-C(＝O)(二甲基-氮丙啶基)，-C(＝O)(羥基甲基-氮丙啶基)，-C(＝O)氮雜環(huán)丁烷基，-C(＝O)吡咯烷基，-C(＝O)(羥基-吡咯烷基)，-C(＝O)(羥基,甲氧基吡咯烷基)，-C(＝O)(二甲氧基吡咯烷基)，-C(＝O)嗎啉基，-C(＝O)哌嗪基，-C(＝O)(甲基哌嗪基)，-C(＝O)(羥基-哌啶基)，-C(＝O)(氟代哌啶基)，-(C＝O)(甲氧基-哌啶基)，-C(＝NH)NH2，-NHC(＝O)CH3，-SO2NHCH3，-SO2CH3或被取代的或未被取代的吡唑基。在一些其他的實施方式中，R2是苯基，其由如下一種或多種取代：-CH3，-CH2CH3，-CH2CH2CH3，-CH(CH3)2，-CH2NH2，-CF3，-Cl,-F，-CN，-OCH3，-OCF3，-C(＝O)NH2，-C(＝O)NHCH3，-C(＝O)N(CH3)2，-C(＝O)NC(CH3)3，-C(＝O)NHCH2CH2F，-C(＝O)NHCH2CF2CH3，-C(＝O)N(CH3)CH2CN，-C(＝O)N(CH3)CH2CH2CN，-C(＝O)NH-(3-羥基-環(huán)丁基)，-C(＝O)NH-環(huán)戊基，-C(＝O)NH-(2-羥基環(huán)戊基),-C(＝O)NHCH2CH2OH，-C(＝O)NHCH2CH2OCH3，-C(＝O)N(CH3)CH2CH2OH，-C(＝O)N(CH3)CH2CH2OCH3，-C(＝O)NHCH2CH2CH2OH，-C(＝O)N(CH3)CH2CH2CH2OH，-C(＝O)NHCH2CH(CH3)OH，-C(＝O)NHCH2C(CH3)2OH，-C(＝O)NHCH(CH3)CH2OH，-C(＝O)NHC(CH3)2CH2OH，-C(＝O)NHCH2CH2NH2，-C(＝O)NHCH2CH2NH(CH3)，-C(＝O)NHCH2CH2N(CH3)2，-C(＝O)N(CH3)CH2C(＝O)NH2，-C(＝O)N(CH3)CH2CH2C(＝O)NH2，-C(＝O)N(環(huán)丙基)CH2CH2OH，-C(＝O)NH-氧雜環(huán)丁烷基，-C(＝O)N(CH3)-氧雜環(huán)丁烷基，-C(＝O)NH-(3-甲基-氧雜環(huán)丁烷基)，-C(＝O)NH-(1-甲基氮雜環(huán)丁烷基)，-C(＝O)NH-(1-乙?；s環(huán)丁烷基)，-C(＝O)NH-哌啶基，-C(＝O)NH-四氫呋喃基，-C(＝O)NH-四氫吡喃基，-C(＝O)N(CH3)-四氫吡喃基，-C(＝O)NHCH2-氧雜環(huán)丁烷基，-C(＝O)N(CH3)CH2-(3-甲基-氧雜環(huán)丁烷基)，-C(＝O)NHCH2-四氫呋喃基，-C(＝O)NHCH2-四氫吡喃基，-C(＝O)NHCH2-二噁烷基，-C(＝O)氮丙啶基，-C(＝O)(2-甲基-氮丙啶基)，-C(＝O)(2,2-二甲基-氮丙啶基)，-C(＝O)(2-(羥基甲基)氮丙啶基)，-C(＝O)氮雜環(huán)丁烷基，-C(＝O)吡咯烷基，-C(＝O)(3-羥基-4-甲氧基吡咯烷基)，-C(＝O)(3,4-二甲氧基吡咯烷基)，-C(＝O)嗎啉基，-C(＝O)哌嗪基，-C(＝O)(4-甲基哌嗪基)，-C(＝O)(4-羥基-哌啶基)，-C(＝O)(4,4-二氟代哌啶基)，-(C＝O)(4-甲氧基-哌啶基)，-C(＝NH)NH2,-NHC(＝O)CH3，-SO2NHCH3，-SO2CH3或被取代的或未被取代的吡唑基。在式(I)的化合物的某些實施方式中，R2是被取代或未被取代的吡唑基、被取代的或未被取代的吡啶基、被取代的或未被取代的吲唑基或被取代的或未被取代的異吲哚酮。在一些這類實施方式中，R2被一種或多種鹵素、被取代的或未被取代的(C1-4)烷基、-OR、-C(＝O)NR2或被取代的或未被取代的雜環(huán)基取代，其中每個R獨立地是–H或被取代的或未被取代的(C1-4)烷基。例如，R2是吡唑基，其由如下一種或多種取代：-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2OCH3、-CH2C(CH3)2OH或四氫吡喃基。替代性地，R2是吡啶基，其由如下一種或多種取代：–OCH3、C(＝O)NHCH3或四氫吡喃基。在仍然其他的實施方式中，R2是由一種或多種-CH3取代的吲唑基或異吲哚酮。在R2的一些這類實施方式中，R1是被取代或未被取代的C1-8烷基，其中每個R’獨立地是-OR或C1-3烷基；R”是-H或C1-3烷基；每個R獨立地是-H或被取代的或未被取代的(C1-4)烷基；以及n是0-2。在式(I)的化合物的仍然其他的實施方式中，R3是被取代或未被取代的雜環(huán)基，例如，被取代的或未被取代的吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、苯并噁唑基、苯異噁唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑酮基、苯并噁二唑基、苯并咪唑基或喹啉基。在一些這類實施方式中，該雜環(huán)基被選自如下的一種或多種取代基取代：被取代的或未被取代的(C1-4)烷基、鹵素、-OR、-CN、-NR2、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R；或被取代的或未被取代的三唑基，其中每個R獨立地是–H或被取代的或未被取代的(C1-4)烷基。例如，該雜環(huán)基被選自如下的一種或多種取代基取代：-CH3、-CH(CH3)2、-F、-Cl、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CN、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)NH(CH3)、-NHC(＝O)CH3或被取代的或未被取代的三唑基。在一些這類實施方式中，該吡唑基被一種或多種-CH3或-Cl取代。在其他的實施方式中，該吡啶基被一種或多種-CH3、-F、-Cl、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CN、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)NH(CH3)或-NHC(＝O)CH3取代。在仍然其他的實施方式中，該苯并噁唑基被一種或多種-CH3、-CH(CH3)2、-F或-OCH2CH3取代。在式(I)的化合物的其他實施方式中，R3是被取代或未被取代的芳基，例如，R3是被取代或未被取代的苯基。在一些這類實施方式中，該苯基被選自如下的一種或多種取代基取代：被取代的或未被取代的C1-4烷基、鹵素、-CN、-OR、-NR2、-NRSO2R’、-NR(C＝O)NR2、-NR(C＝O)R’、-COOR、-(C＝O)NR2、-C(＝NH)NR2、-SO2R’；或被取代的或未被取代的雜芳基，其中每個R獨立地是–H或被取代的或未被取代的(C1-4)烷基以及R’是C1-3烷基。在仍然其他的實施方式中，該苯基被選自如下的一種或多種取代基取代：-CH3、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-C(CH3)2OH、-CN、-F、-Cl、-OH、-OCH3、-NH2、-N(CH3)2、-NHSO2CH3、-NH(C＝O)NH2、-NH(C＝O)CH3、-COOCH3、-(C＝O)NHCH3、-C(＝N)NH2、-SO2CH3、被取代的或未被取代的三唑基、被取代的或未被取代的吡唑基或被取代的或未被取代的咪唑基。在R3的一些這類實施方式，R1是被取代或未被取代的C1-8烷基，其中每個R’獨立地是-OR或C1-3烷基；R”是-H或C1-3烷基；每個R獨立地是-H或被取代的或未被取代的(C1-4)烷基；以及n是0-2。在一些這類實施方式中，R2是苯基，其由如下一種或多種取代：-(C1-3烷基)、-(C1-3烷基)NR2、-CF3、-Cl、-F、-CN、-OCH3、-OCF3、-C(＝O)NR2、-C(＝O)NR(被取代的或未被取代的環(huán)烷基)、-C(＝O)NR(CH2)0-2CR2(CH2)0-2OR、-C(＝O)NR(CH2)0-2CR2(CH2)0-2NR2、-C(＝O)NR(CH2)0-2CR2(CH2)0-2C(＝O)NR2、-C(＝O)N(被取代的或未被取代的環(huán)烷基)(CH2)0-2OR、-C(＝O)NR(CH2)0-3(被取代的或未被取代的雜環(huán)基)、-C(＝O)(CH2)0-3(被取代的或未被取代的雜環(huán)基)、-C(＝NR)NR2、-NRC(＝O)R、-SO2NR2、-SO2R或被取代的或未被取代的雜環(huán)基，其中每個R獨立地是–H或被取代的或未被取代的(C1-4)烷基。本文提供的進一步的實施方式包含上文闡述的一種或多種具體的實施方式的組合。在其他的實施方式中，濃度為10μM的該化合物抑制三陰性乳腺癌細胞增殖達至少約50％。在式(I)的化合物的某些實施方式中，該化合物被選自表1或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、對映體或同位素體。在某些實施方式中，本文提供的具有活性水平B的來自表1的化合物；或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、對映體或同位素體。在其他的實施方式中，本文提供具有活性水平C的來自表1的化合物；或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、對映體或同位素體。在仍然其他的實施方式中，本文提供具有活性水平D的來自表1的化合物；或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、對映體或同位素體。表1中提出的吡咯并嘧啶化合物在本文所述的乳腺癌細胞增殖測定法中得以檢測以及被發(fā)現(xiàn)具有作為抗乳腺癌劑的活性。在一個實施方式中，該吡咯并嘧啶化合物是如本文所述的化合物，其中濃度為10μM的該化合物抑制乳腺癌細胞增殖，例如三陰性乳腺癌細胞增殖，達至少約50％或更多。用于制作吡咯并嘧啶化合物的方法本文所述的吡咯并嘧啶化合物可使用常規(guī)的有機合成法和可市購的起始材料制成。通過示例的方式而非限制，式(I)的吡咯并嘧啶化合物可如下面所示的方案1、2和3，以及本文所闡述的實施例中所概述的來制備。應(yīng)當指出的是，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以修改示例性方案和實施例中所闡述的程序以獲得所希望的產(chǎn)物。方案1可如方案1所示制備適當衍生的吡咯并嘧啶的起始材料，其中Hal1、Hal2和Hal3各自是鹵素(例如Hal1是-Cl，Hal2是-Cl，以及Hal3是-I或Br)，以及PN是保護基(例如SEM、Boc、三苯甲基、甲苯磺?；?、芐基、4-甲氧基芐基、2,4-二甲氧基芐基或THP)。通過在溶劑，例如(作為舉例)DCM中用N-鹵代琥珀酰亞胺(分別如碘或溴琥珀酰亞胺)處理二鹵代吡咯并[2,3-d]嘧啶而引入Hal3(I或Br)。隨后，吡咯氮基可以可選地用保護基PN保護，例如(作為舉例)SEM(例如，在溶劑(如DMF或THF)中，在堿(如氫化鈉)的存在下用SEM-氯化物處理)；Boc(例如，可選地在DMAP的存在下，在溶劑(如DCM、乙腈、THF、NMP或DMF)中，在堿(如氫化鈉、TEA或DIEA)的存在下用Boc-酐處理)；三苯甲基(例如，在溶劑(如DCM、THF、NMP或DMF)中，在堿(如氫化鈉、TEA或DIEA)的存在下用三苯甲基氯處理)；甲苯磺?；?例如，在溶劑(如DCM、THF、NMP或DMF)中，在堿(如氫化鈉、TEA或DIEA)的存在下用甲苯磺酰氯處理)；芐基(例如，在溶劑(如DCM、THF或DMF)中，在堿(如氫化鈉、TEA或DIEA)的存在下用芐基溴處理)；4-甲氧基芐基(例如，在溶劑(如DCM、THF或DMF)中，在堿(如氫化鈉、TEA或DIEA)的存在下用4-甲氧基芐基溴處理)；2,4-二甲氧基芐基(例如，在溶劑(如DCM、THF或DMF)中，在堿(如氫化鈉、TEA或DIEA)的存在下用4-甲氧基芐基溴處理)；或THP(例如，在溶劑(如DCM、THF或1,4-二噁烷)中，在催化量的甲磺酸或?qū)妆交撬岬拇嬖谙掠?,4-二氫-2H-吡喃處理)。方案2如方案2所示，式(I)的化合物(其中L、R1、R2和R3如本文所定義)的制備可以起始于衍生的，可選地受保護的(即，如上所定義的保護基PN可以存在或不存在，其中當PN不存在時，它由氫取代)如上制備的吡咯并[2,3-d]嘧啶，其在升高的溫度(例如，60℃-100℃)下，在溶劑(如1,4-二噁烷/水)和堿(如碳酸鈉、碳酸鉀或磷酸鉀)中，在鈀催化劑(例如(作為舉例)四(三苯膦)鈀(0)或二氯[1,1’-雙(二苯基-膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷)的存在下，用適當?shù)呐鹚峄蚺鹚狨3-B(OR+)2(其中R+是-H、低級烷基或連同硼原子和它們所連接的原子，一起形成環(huán)狀硼酸酯)進行處理。典型的反應(yīng)條件和試劑可在本文中找到。可選地在升高的溫度(例如，20℃-90℃)下，在堿(例如，叔丁醇鈉、氫化鈉或碳酸鉀)的存在下，在溶劑(例如1,4-二噁烷或DMSO)中，用R1-LH處理所得化合物。然后通過在升高的溫度(例如，100℃-150℃)下，在鈀催化劑(例如，三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)或乙酸鈀(II))、配體(例如，4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽或[1,1'-二萘]-2,2'-二基雙[二苯基]-外消旋-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯(lián)萘膦)、堿(例如，碳酸銫、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀或碳酸鈉)的存在下用胺R2NH2處理而引入R2取代基。當PN存在時，脫保護得到式(I)的化合物。例如，當PN是Boc時，脫保護通過，例如在溶劑(如DCM或THF)中，用酸(如TFA或HCl)處理而實現(xiàn)；當PN是SEM時，脫保護通過，例如在DCM中用TFA處理以得到半縮醛胺，然后在溶劑(如甲醇、乙醇或1,4-二噁烷)中用氫氧化銨水溶液處理或在溶劑(如甲醇或1,4-二噁烷)中用四丁基氟化銨處理而實現(xiàn)；當PN是三苯甲基時，脫保護通過，例如在溶劑(如DCM或THF)中用酸(如TFA或HCl)處理而實現(xiàn)；當PN是甲苯磺?；?，脫保護通過，例如在溶劑(如水或甲醇)中用堿(如氫氧化鈉或氫氧化鉀)處理而實現(xiàn)；當PN是芐基時，脫保護通過，例如在溶劑(如甲醇、乙醇或乙酸乙酯)中，在氫氣氣氛的存在下用碳上鈀(10％)處理而實現(xiàn)；當PN是4-甲氧基芐基時，脫保護通過，例如純用酸(如TFA)或用酸(如TFA)在溶劑(如DCM或THF)中處理而實現(xiàn)；當PN是2,4-二甲氧基芐基時，脫保護通過，例如純用酸(如TFA)或用酸(如TFA)在溶劑(如DCM或THF)中處理而實現(xiàn)；或者當PN是THP時，脫保護通過，例如在溶劑(如DCM、THF或1,4-二噁烷)中，用酸(如TFA或HCl)處理而實現(xiàn)。替代性地，側(cè)鏈引入的順序是可以改變的，首先摻入R1-L，隨后引入R3和R2，最后使用上述的方法脫保護，以得到式(I)的化合物。方案3第三種方法示于方案3中。該衍生的，可選地受保護的(即，如上所定義的保護基PN可以存在或不存在，其中當PN不存在時，它由氫取代)如上的吡咯并[2,3-d]嘧啶用R1-LH處理，以引入L-R1取代基。隨后，用強堿(如正丁基鋰)和硼酸鹽(例如B(OR+)3)處理，其中R+是一種低級烷基(如甲基)，形成了吡咯并[2,3-d]嘧啶硼酸酯衍生物，其中R+是-H。替代性地，該吡咯并[2,3-d]嘧啶硼酸酯可以通過在溶劑(如1,4-二噁烷或DMF)中，在鈀催化劑(例如四(三苯膦)鈀(0)或二氯[1,1’-雙(二苯基-膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷)和堿(如乙酸鉀)的存在下用硼酸酯(例如[B(OR+)2]2)處理而形成，其中R+連同硼原子和它們所連接的原子，一起形成環(huán)狀硼酸酯，例如，4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(lián)(1,3,2-二氧硼戊環(huán))。R3側(cè)鏈的引入通過在升高的溫度(例如，60℃-100℃)下，在溶劑(例如(作為舉例)，1,4-二噁烷/水)和堿(如碳酸鈉、碳酸鉀或磷酸鉀)中，在鈀催化劑(例如(作為舉例)四(三苯膦)鈀(0)或二氯[1,1’-雙(二苯基-膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷)的存在下，用R3-Hal4處理得以實現(xiàn)。替代性地，如前所述，通過在升高的溫度(例如，60℃-100℃)下，在溶劑(如1,4-二噁烷/水)和堿(如碳酸鈉、碳酸鉀或磷酸鉀)中，在鈀催化劑(例如(作為舉例)四(三苯膦)鈀(0)或二氯[1,1’-雙(二苯基-膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷)的存在下，用適當?shù)呐鹚峄蚺鹚狨ヌ幚砗兄虚g體的Hal3而將R3引入。通過如上所述的方法，通過用R2-NH2以及可選地脫保護，如前所述獲得式(I)的化合物。在一個方面，本文提供用于制備式(I)的化合物的方法：該方法包括可選地在溶劑中，在適于提供式(I)的化合物的條件下，通過用如下進行處理而使式(Ia)的化合物脫保護a.當PN是Boc時，酸；b.當PN是SEM時，酸，繼之以氫氧化銨；或四丁基氟化銨；c.當PN是三苯甲基時，酸；d.當PN是甲苯磺酰基時，堿；e.當PN是芐基時，在Pd/C的存在下，氫氣；f.當PN是4-甲氧基芐基時，酸；g.當PN是2,4-二甲氧基芐基時，酸；h.當PN是THP時，酸；其中：R1是被取代或未被取代的C1-8烷基、被取代的或未被取代的C3-8環(huán)烷基或被取代的或未被取代的非芳族雜環(huán)基；R2是被取代或未被取代的芳基；或被取代的或未被取代的雜芳基；R3是被取代或未被取代的雜環(huán)基；或被取代的或未被取代的芳基以及L是NH或O。在一個實施方式中，當時L是NH，R3不是吡啶基。在另一實施方式中，當L是NH時或當R2是吡唑基時，R3不是吡啶基。在仍然另一實施方式中，該化合物不是N-甲基-N-[反式-3-[[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(1-甲基-1H吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基]環(huán)丁基]-2-丙烯酰胺；或N-甲基-N-[反式-3-[[5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-[(1-甲基-1H吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基]環(huán)丁基]-2-丙烯酰胺。在一個實施方式中，當PN是Boc時，該酸是TFA或HCl以及該溶劑是DCM或THF。在另一實施方式中，當PN是SEM時，該酸是TFA以及該溶劑是甲醇、乙醇或1,4-二噁烷。在另一實施方式中，當PN是三苯甲基時，該酸是TFA或HCl以及該溶劑是DCM或THF。在仍然另一實施方式中，當PN是甲苯磺?；鶗r，該堿是氫氧化鈉或氫氧化鉀以及該溶劑是水或甲醇。在某些實施方式中，當PN是芐基時，該溶劑是甲醇、乙醇或乙酸乙酯。在其他的實施方式,，當PN是4-甲氧基芐基時，該酸是TFA以及該溶劑是DCM或THF。在仍然其他的實施方式中，當PN是2,4-二甲氧基芐基時，該酸是TFA以及該溶劑是DCM或THF。在其他的實施方式中，當PN是THP時，該酸是TFA或HCl以及該溶劑是DCM，THF或1,4-二噁烷。在某些實施方式中，該方法進一步包括制備式(Ia)的化合物：該方法包括在適于提供式(Ia)的化合物的條件下，在催化劑、配體以及堿的存在下，在溶劑中接觸式(Ib)的化合物其中Hal2是帶胺R2NH2的鹵素。在一個實施方式中，Hal2是-Cl。在某些實施方式中，該溶劑是1,4-二噁烷。在另一實施方式中，該催化劑是三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)或乙酸鈀(II)。在某些實施方式中，該配體是4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽或[1,1'-二萘]-2,2'-二基雙[二苯基]-外消旋-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯(lián)萘膦。在某些實施方式中，該堿是碳酸銫、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀或碳酸鈉。在某些實施方式中，該接觸在升高的溫度下(例如，約100℃到約150℃之間)進行。在某些實施方式中，該方法進一步包括制備式(Ib)的化合物該方法包括在適于提供式(Ib)的化合物的條件下，在堿的存在下，在溶劑中，使式(Ic)的化合物(其中Hal1是鹵素)和R1LH接觸。在一個實施方式中，Hal1是-Cl。在一個實施方式中，該溶劑是1,4-二噁烷或DMSO。在某些實施方式中，該堿是叔丁醇鈉、氫化鈉或碳酸鉀。在一個實施方式中，該接觸在升高的溫度下(例如，約20℃和約90℃之間)進行。在某些實施方式中，該方法進一步包括制備式(Ic)的化合物該方法包括在適于提供式(Ic)的化合物的條件下，在催化劑以及堿的存在下，在溶劑中，使式(Id)的化合物(其中Hal3是鹵素)與硼酸或硼酸酯R3-B(OR+)2(其中R+是-H、低級烷基或連同硼原子和它們所連接的原子，一起形成環(huán)狀硼酸酯)接觸。在某些實施方式中，Hal3是-I或-Br。在R3-B(OR+)2的某些實施方式中，R+是-H或-(C(CH3)2-C(CH3)2-。在一個實施方式中，該催化劑是四(三苯基膦)鈀(0)或二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷。在某些實施方式中，該溶劑是1,4-二噁烷/水。在一些其他的實施方式中，該堿是碳酸鈉、碳酸鉀或磷酸鉀。在某些實施方式中，該接觸在升高的溫度下(例如，約60℃到約100℃之間)進行。在一些其他的實施方式中，該方法進一步包括制備式(Ib)的化合物該方法包括在適于提供式(Ib)的化合物的條件下，在催化劑以及堿的存在下，在溶劑中，使式(Ie)的化合物(其中Hal3是鹵素)與硼酸或硼酸酯R3-B(OR+)2(其中R+是H、低級烷基或連同硼原子和它們所連接的原子，一起形成環(huán)狀硼酸酯)接觸。在某些實施方式中，Hal3是-I或-Br。在R3-B(OR+)2的某些實施方式中，R+是-H或-(C(CH3)2-C(CH3)2-。在一個實施方式中，該催化劑是四(三苯基膦)鈀(0)或二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷。在某些實施方式中，該溶劑是1,4-二噁烷/水。在一些其他的實施方式中，該堿是碳酸鈉、碳酸鉀或磷酸鉀。在某些實施方式中，該接觸在升高的溫度下(例如，約60℃到約100℃之間)進行。在一些其他的實施方式中，該方法進一步包括制備式(Ie)的化合物該方法包括在適于提供式(Ie)的化合物的條件下，在堿的存在下，在溶劑中，使式(Id)的化合物(其中Hal1是鹵素)與R1LH接觸。在一個實施方式中，Hal1是-Cl。在一個實施方式中，該溶劑是1,4-二噁烷或DMSO。在某些實施方式中，該堿是叔丁醇鈉、氫化鈉或碳酸鉀。在一個實施方式中，該接觸在升高的溫度下(例如，約20℃和約90℃之間)進行。在某些實施方式中，該方法進一步包括制備式(Id)的化合物該方法包括在適于提供式(Id)的化合物的條件下，在堿的存在下，在溶劑中，保護式(If)的化合物其中PN是保護基。在一個實施方式中，其中PN是Boc，保護通過用Boc-酐處理進行，該堿是氫化鈉、TEA或DIEA以及該溶劑是DCM、乙腈、THF、NMP或DMF。在另一實施方式中，其中PN是SEM，保護通過用SEM-氯化物處理進行，該堿是氫化鈉以及該溶劑是DMF或THF。在另一實施方式中，其中PN是三苯甲基，保護通過用三苯甲基氯化物處理進行，該堿是氫化鈉、TEA或DIEA以及該溶劑是DCM、THF、NMP或DMF。在另一實施方式中，其中PN是甲苯磺?；?，保護通過用甲苯磺?；然锾幚磉M行，該堿是氫化鈉、TEA或DIEA以及該溶劑是DCM、THF、NMP或DMF。在仍然另一實施方式中，其中PN是芐基，保護通過用芐基溴處理進行，該堿是氫化鈉、TEA或DIEA以及該溶劑是DCM、THF或DMF。在某些實施方式中，其中PN是4-甲氧基芐基，保護通過用4-甲氧基芐基溴處理進行，該堿是氫化鈉、TEA或DIEA以及該溶劑是DCM、THF或DMF。在另一實施方式中，其中PN是2,4-二甲氧基芐基，保護通過用2,4-二甲氧基芐基溴處理進行，該堿是氫化鈉、TEA或DIEA以及該溶劑是DCM、THF或DMF。在某些實施方式中，該方法進一步包括制備式(If)的化合物該方法包括在適于提供式(If)的化合物的條件下，在堿的存在下，在溶劑中，使式(Ig)的化合物與N-鹵素琥珀酰亞胺接觸。在某些實施方式中，該N-鹵素琥珀酰亞胺是碘代琥珀酰亞胺或溴代琥珀酰亞胺。在其他的實施方式中，該溶劑是DCM。在某些實施方式中，該方法進一步包括制備式(Ib)的化合物該方法包括在適于提供式(Ib)的化合物的條件下，在鈀催化劑以及堿的存在下，在溶劑中，使式(Ih)的化合物(其中R+是-H或連同硼原子和它們所連接的原子，一起形成環(huán)狀硼酸酯)與R3-Hal4a接觸。在某些實施方式中，Hal4是-Br、-I或-Cl。在某些實施方式中，R+是-H或-(C(CH3)2-C(CH3)2-。在一個實施方式中，該催化劑是四(三苯基膦)鈀(0)或二氯[1,1'-雙(二苯基-膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷。在某些實施方式中，該溶劑是1,4-二噁烷/水。在一些其他的實施方式中，該堿是碳酸鈉、碳酸鉀或磷酸鉀。在某些實施方式中，該接觸在升高的溫度下(例如，約60℃到約100℃之間)進行。在某些實施方式中，該方法進一步包括制備式(Ih)的化合物該方法包括在適于提供式(Ih)的化合物的條件下，在溶劑中，在鈀催化劑以及堿的存在下，使式(Ie)的化合物a.在強堿的存在下接觸B(OR+)3，其中R+是低級烷基；或者b.接觸[B(OR+)2]2，其中R+連同硼原子和它們所連接的原子，一起形成環(huán)狀硼酸酯；其中Hal3是-I或-Br以及R+是-H或連同硼原子和它們所連接的原子，一起形成環(huán)狀硼酸酯。在某些實施方式中，Hal4是-Br、-I或-Cl。在式(Ih)的某些實施方式中，R+是-H或-(C(CH3)2-C(CH3)2-。在B(OR+)3的某些實施方式中，R+是甲基。在一些這類實施方式中，該強堿是正丁基鋰。在[B(OR+)2]2的某些實施方式中，R+是-(C(CH3)2-C(CH3)2-。在一個實施方式中，該催化劑是四(三苯基膦)鈀(0)或二氯[1,1'-雙(二苯基-膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷。在某些實施方式中，該溶劑是1,4-二噁烷/水或DMF。在一些其他的實施方式中，該堿是乙酸鉀。應(yīng)當注意的是，本領(lǐng)域的技術(shù)人員將知道如何修改示例性方案和實施例中所闡述的程序以獲得所希望的產(chǎn)物。使用方法該吡咯并嘧啶化合物具有作為藥物以治療、預(yù)防或改善動物或人類乳腺癌的功用。相應(yīng)地，本文提供該吡咯并嘧啶化合物的用途，包含對如下所闡述的那些乳腺癌的治療或預(yù)防。本文提供的該方法包括向有這類需要的對象施用有效量的一種或多種吡咯并嘧啶化合物。在另一方面，本文提供用于治療或預(yù)防乳腺癌的方法，其包括向有這類需要的對象施用如本文所述的有效量的吡咯并嘧啶化合物。在某些實施方式中，該乳腺癌是三陰性乳腺癌。藥物組合物以及給藥途徑該吡咯并嘧啶化合物可以以常規(guī)制劑形式(如注射劑、混懸液、溶液和乳液)被施用至對象。可用于提供吡咯并嘧啶化合物的靜脈內(nèi)制劑的適宜的溶媒為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。例子包含但不限于：USP注射用水；水性溶媒，例如但不限于氯化鈉注射液、林格氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化鈉注射液和乳酸林格氏注射液；可與水混溶的溶媒，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性溶媒，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯和苯甲酸芐酯。靜脈內(nèi)制劑可以通過用這類合適的液體溶媒復(fù)原吡咯并嘧啶化合物來制備。所需濃度的靜脈內(nèi)制劑可以通過用適當體積的液體溶媒復(fù)原合適量的吡咯并嘧啶化合物而獲得。期望濃度的靜脈內(nèi)制劑為需要靜脈內(nèi)制劑的患者提供了治療有效量的吡咯并嘧啶化合物以及保持該患者體內(nèi)治療有效水平的吡咯并嘧啶化合物。治療有效的劑量將取決于該靜脈制劑給藥至該患者的速率和該靜脈內(nèi)制劑的濃度。藥物組合物中吡咯并嘧啶化合物的有效量可以處于實現(xiàn)所需效果的水平；例如，用于腸胃外給藥的單位劑量中約0.005mg/kg對象體重至約100mg/kg患者體重。要施用給對象的吡咯并嘧啶化合物的劑量是相當廣泛可變的以及可由保健醫(yī)生判斷。在一般情況下，該吡咯并嘧啶化合物可以以約0.005mg/kg對象體重到約10mg/kg對象體重的劑量按每周一次到七次、每兩周一次、每三周一次或每四周一次施用于對象體內(nèi)，但是上述劑量可以根據(jù)該對象的年齡、體重和醫(yī)療狀況以及給藥的類型來適當?shù)馗淖?。在一個實施方式中，該劑量為約0.01mg/kg對象體重到約5mg/kg對象體重、約0.05mg/kg對象體重到約1mg/kg對象體重、約0.1mg/kg對象體重到約0.75mg/kg對象體重或約0.25mg/kg對象體重到約0.5mg/kg對象體重。在一個實施方式中，每周給藥一份劑量。在其他的實施方式中，每周兩次、三次或四次給藥一份劑量。在仍然其他的實施方式中，每兩周、每三周或每四周給藥一份劑量。在任何給定的情況下，該吡咯并嘧啶化合物的量將取決于諸如活性成分的溶解度、所使用的制劑和給藥途徑等因素。在另一實施方式中，本文提供用于治療或預(yù)防疾病或紊亂的方法，其包括向有這類需要的對象施用約0.375mg/劑量到約750mg/劑量、約0.75mg/劑量到約375mg/劑量、約3.75mg/劑量到約75mg/劑量、約7.5mg/劑量到約55mg/劑量或約18mg/劑量到約37mg/劑量的吡咯并嘧啶化合物。在另一實施方式中，本文提供用于治療或預(yù)防疾病或紊亂的方法，其包括向有這類需要的對象施用約1mg/劑量到約1200mg/劑量、約10mg/劑量到約1200mg/劑量、約100mg/劑量到約1200mg/劑量、約400mg/劑量到約1200mg/劑量、約600mg/劑量到約1200mg/劑量、約400mg/劑量到約800mg/劑量或約600mg/劑量到約800mg/劑量的吡咯并嘧啶化合物。在具體的實施方式中，本文披露的方法包括向有這類需要的對象施用400mg/劑量、600mg/劑量或800mg/劑量的吡咯并嘧啶化合物。在另一實施方式中，本文提供包括約1mg和200mg、約35mg和約1400mg、約125mg和約1000mg、約250mg和約1000mg或約500mg和約1000mg之間的吡咯并嘧啶化合物的單位劑量制劑。在具體的實施方式中，本文提供包括約100mg或400mg吡咯并嘧啶化合物的單位劑量制劑。在另一實施方式中，本文提供包括1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、35mg、50mg、70mg、100mg、125mg、140mg、175mg、200mg、250mg、280mg、350mg、500mg、560mg、700mg、750mg、1000mg或1400mg吡咯并嘧啶化合物的單位劑量制劑。吡咯并嘧啶化合物可以每日施用一次、兩次、三次、四次或更多次。在具體的實施方式中，將600mg或更少的劑量作為每日一次劑量施用以及按等于每日總劑量的一半的量每日施用多于600mg的劑量兩次。在另一實施方式中，本文提供包括有效量的吡咯并嘧啶化合物以及藥學(xué)上可接受的載體或溶媒的組合物，其中藥學(xué)上可接受的載體或溶媒可以包括賦形劑、稀釋劑或其混合物。在一個實施方式中，該組合物是一種藥物組合物。該組合物可以是溶液、注射液以及混懸液等的形式。組合物可配制成將單一劑量或方便部分的單一劑量包含在劑量單位(其可以是單一小瓶或方便體積的液體)中。在一個實施方式中，溶液制備自水溶性鹽，例如鹽酸鹽。在一般情況下，所有的該組合物根據(jù)藥物化學(xué)中已知的方法制備。該吡咯并嘧啶化合物的效果可通過適當?shù)闹苿┍谎舆t或延長?？梢酝ㄟ^將該吡咯并嘧啶化合物溶解或懸浮在允許其在血清中緩慢分散的油或乳化的溶媒中而將腸胃外制劑制成長效的。實施例以下實施例以說明而非限制的方式提出。使用支持立體化學(xué)的Cahn-Ingold-Prelog規(guī)則，為化學(xué)結(jié)構(gòu)生成系統(tǒng)名稱的ChemdrawUltra9.0(Cambridgesoft)中提供的自動名稱生成工具命名化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以修改示例性實施例中所闡述的程序以獲得所希望的產(chǎn)物。使用如下縮寫：化合物合成一般程序A.SEM基團的脫保護.用TFA(5-500當量)的DCM(TFA體積的1-5倍)溶液處理經(jīng)SEM保護的吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物。在室溫下將混合物攪拌1-24h。減壓除去溶劑以及在室溫至60℃下，在具有或不具有DCM(MeOH體積的0.5-2.5倍)的條件下，在MeOH或1,4-二噁烷(氫氧化銨溶液體積的1-5倍)中，用含水氫氧化銨(10-30％溶液，2-100當量)攪拌殘余物1-24小時。在該化合物包含水性酸敏感官能的情況下，用過量的甲醇氨溶液(2-7N)處理殘余物，然后加入含水氫氧化銨。最終產(chǎn)物通過過濾收集或使用標準技術(shù)純化。實施例1：2,4-二氯-5-碘代-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶2,4-二氯-5-碘代-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶.用2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(950g，5053mmol)和DCM(16L)填充50-L的帶夾套的反應(yīng)器。將所得的棕褐色懸浮液冷卻至16℃，以及在20分鐘內(nèi)分批加入N-碘代琥珀酰亞胺(1598g，7104mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物16小時，此后TLC分析(2:1己烷/乙酸乙酯)表明反應(yīng)完全。將所得的沉淀物過濾，用DCM(3x1.5L)洗滌，并于40℃減壓干燥達64小時以得到作為米色固體的1447g(收率：91％)目標化合物。MS(ESI)m/z314.0[M+1]+.2,4-二氯-5-碘代-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶.用氮氣沖洗并用2,4-二氯-5-碘代-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1437g，4578mmol)、無水DMF(5.75L)和SEM-Cl(1145g，6867mmol)填充50-L帶夾套的反應(yīng)器。將反應(yīng)溶液冷卻至0-5℃并在2小時內(nèi)用氫化鈉(含于礦物油的60％分散體，275g，6867mmol)分批處理。在1小時內(nèi)允許混合物溫?zé)嶂潦覝?，此后TLC分析表明反應(yīng)完全。將反應(yīng)混合物用飽和含水NH4Cl(4.5L)處理，用水(14L)稀釋并在室溫下攪拌16小時，得到棕色沉淀物。將該沉淀物過濾，并用水(3×3L)和己烷(2×3L)洗滌，得到2065g的粗制褐色固體。將粗制固體溶解在DCM(3L)中，并將溶液過濾以除去不溶物質(zhì)并濃縮成固體。在甲醇/水(4升，5：1)中將該固體研磨兩次并于45℃減壓干燥達64小時，得到作為米色固體的1100g(收率：54％)標題化合物。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm8.14(s,1H),5.54(s,2H),3.52(t,J＝7.94Hz,2H),0.84(t,J＝7.94Hz,2H),-0.08(s,9H).MS(ESI)m/z443.9[M+1]+.實施例2：4-(4-(環(huán)戊基氨基)-5-(4-羥基苯基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-n-甲基苯并酰胺2-氯代-N-環(huán)戊基-5-碘代-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺.將2,4-二氯-5-碘代-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1當量)、環(huán)戊胺(1當量)、叔丁醇鈉(7.5當量)以及1,4-二噁烷(0.28M)合并在具有攪拌棒的可密封容器中。將所得混合物放置在氮氣氣氛下，密封，劇烈攪拌，以及于70℃加熱。在冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物直接加載到硅膠柱上并用快速色譜法純化(Biotage)(含于己烷的0-20％乙酸乙酯)，得到作為黃色固體的標題化合物(94％收率)。MS(ESI)m/z459.3[M+1]+.4-(2-氯代-4-(環(huán)戊基氨基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯酚.將2-氯代-N-環(huán)戊基-5-碘代-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(1當量)、4-羥基苯基硼酸(1當量)、碳酸鉀(2.5當量)以及四(三苯基膦)鈀(0)(0.2當量)懸浮于1,4-二噁烷/水中以及用氮沖洗，于100℃攪拌達16小時。將反應(yīng)混合物直接加載到硅膠柱上并用含于己烷的5-100％乙酸乙酯純化。將包含所需產(chǎn)物的餾分合并以及減壓去除揮發(fā)性有機物，得到作為黃色固體的4-(2-氯代-4-(環(huán)戊基氨基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯酚(32.2％收率)。MS(ESI)m/z459.3[M+1]+.4-(4-(環(huán)戊基氨基)-5-(4-羥基苯基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯并酰胺。用氮沖洗含于1,4-二噁烷(0.13M)的4-(2-氯代-4-(環(huán)戊基氨基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯酚(1當量)、4-氨基-3-甲氧基-N-甲基苯并酰胺(1當量)、碳酸鉀(2.5當量)、(9,9-二甲基-9H-氧雜蒽-4,5-二基)雙(二苯基膦)(0.2當量)以及三(二亞芐基丙酮)-二鈀(0.2當量)的混合物并密封。將反應(yīng)混合物加熱到130℃達1.5小時。過濾反應(yīng)并減壓去除溶劑。將反應(yīng)混合物直接加載到硅膠柱上并用含于己烷的15-100％乙酸乙酯，繼之以100％乙酸乙酯純化。將包含所需產(chǎn)物的餾分合并以及減壓去除揮發(fā)性有機溶劑，得到作為棕色油的標題化合物(29.2％收率)。MS(ESI)m/z603.5[M+1]+.4-(4-(環(huán)戊基氨基)-5-(4-羥基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯并酰胺。根據(jù)一般程序A使[4-(4-(環(huán)戊基氨基)-5-(4-羥基苯基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯并酰胺脫保護。減壓去除溶劑并純化殘余物，得到所需產(chǎn)物(46.4％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm11.34(d,J＝2.34Hz,1H)9.54(s,1H)8.74(d,J＝8.98Hz,1H)8.28(d,J＝4.30Hz,1H)7.45-7.51(m,2H)7.44(s,1H)7.25(d,J＝8.20Hz,2H)6.79-6.93(m,3H)5.14(d,J＝7.03Hz,1H)4.32-4.51(m,1H)3.96(s,3H)2.79(d,J＝4.29Hz,3H)1.95(br.s.,2H)1.47-1.67(m,4H)1.37(d,2H).MS(ESI)m/z473.2[M+1]+.實施例3：4-((4-(環(huán)戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯并酰胺2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)苯并[d]噁唑.將含于1,4-二噁烷的6-溴代-2-甲基苯并[d]噁唑(1當量)、雙(頻哪醇合)二硼(2當量)、乙酸鉀(3當量)的懸浮液用氬脫氣達10分鐘。然后，加入1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)氯化物二氯甲烷加合物(0.05當量)以及進一步將溶液用氬脫氣達10分鐘。于110℃將反應(yīng)混合物加熱過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，減壓去除溶劑以及通過柱色譜法純化粗產(chǎn)物(100-200目的硅膠；作為洗脫液的含于正己烷的0-10％乙酸乙酯)，得到標題化合物。(收率：34％)，MS(ESI)m/z260[M+1]+.4-氨基-3-甲氧基-N-甲基苯并酰胺。向4-氨基-3-甲氧基苯甲酸(1當量)的N-N-二甲基甲酰胺(0.6M)溶液加入碳酸氫鈉(9.7當量)、HATU(2當量)以及甲基胺氫氯化物(10當量)。室溫下攪拌反應(yīng)混合物過夜。將反應(yīng)混合物傾倒于水上并用乙酸乙酯萃取。于硫酸鈉之上干燥有機層并減壓濃縮。通過柱色譜法純化粗產(chǎn)物(100-200目的硅膠，0-10％MeOH在DCM作為洗脫液)，得到標題化合物。(收率：63％)。MS(ESI)m/z181[M+1]+.6-(2,4-二氯-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲基苯并[d]噁唑.將2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)苯并[d]噁唑(1當量)、2,4-二氯-5-碘代-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1當量)、碳酸鈉(3當量)以及[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]-二氯鈀(II)與二氯甲烷的復(fù)合物(0.04當量)合并在1,4-二噁烷和水的5：1混合物(0.27M)中。將混合物加熱到85℃達1.5小時。在硅膠上(含于石油醚的0-10％乙酸乙酯)純化粗產(chǎn)物，得到不純的棕色油。在硅膠(含于石油醚的0-20％乙酸乙酯)上純化產(chǎn)物，得到作為白色固體的標題化合物(58％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.70(d,J＝8Hz,1H),7.62(s,1H),7.44(m,2H),5.68(s,2H),3.65(m,2H),2.69(s,3H),0.99(m,2H),0.05(s,9H).MS(ESI)m/z449.0[M+1]+.6-(2-氯代-4-(環(huán)戊基氧基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲基苯并[d]噁唑.將含于1,4-二噁烷(0.22M)的6-(2,4-二氯-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲基苯并[d]噁唑(1當量)、環(huán)戊醇(1.1當量)以及叔丁醇鈉(1當量)的溶液放入可密封的燒瓶中。將反應(yīng)混合物放入氮氣氣氛下，將該可密封的燒瓶密封以及于70℃攪拌混合物達3小時。將混合物冷卻至室溫并濃縮以提供油，其被懸浮于DCM以及被加載到二氧化硅柱(塞滿己烷)之上。用含于己烷的0-30％乙酸乙酯洗脫該柱。將包含產(chǎn)物的餾分合并以及濃縮至干燥，得到靜置后固化的作為淡黃色油的目標產(chǎn)物(收率：88％)。MS(ESI)m/z499.4[M+1]+.4-((4-(環(huán)戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯并酰胺.用N2將含于1,4-二噁烷(0.1M)的6-(2-氯代-4-(環(huán)戊基氧基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲基苯并[d]噁唑(1當量)、4-氨基-3-甲氧基-N-甲基苯并酰胺(1當量)以及碳酸銫(3當量)的混合物脫氣達10分鐘。然后將Pd(OAc)2(0.2當量)和BINAP(0.4當量)加入到這種混合物中。于110℃攪拌該混合物達6小時。將該混合物冷卻至室溫，過濾并濃縮為黑色殘余物。將殘余物溶解于DCM中并加載到二氧化硅柱(塞滿DCM)之上。用含于DCM的0-10％MeOH洗脫該柱。將包含產(chǎn)物的餾分合并以及濃縮至干燥，得到作為淡黃色固體的目標產(chǎn)物。將橙色固體溶解于DCM中并加載到二氧化硅柱(塞滿DCM)之上。用含于DCM的0-5％MeOH小心地洗脫該柱。將包含純產(chǎn)物的餾分合并以及濃縮至干燥，得到作為淡黃色固體的目標化合物(收率：61％)。MS(ESI)m/z643.2[M+1]+.4-((4-(環(huán)戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯并酰胺.根據(jù)一般程序A將4-((4-(環(huán)戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯并酰胺脫保護。然后將混合物濃縮至干燥并純化殘余物。(收率：44％)。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.73(d,J＝9.37Hz,1H),7.82-7.86(m,1H),7.57-7.63(m,1H),7.48-7.53(m,1H),7.41-7.47(m,2H),7.13(d,J＝0.78Hz,1H),5.64-5.71(m,1H),3.98(s,3H),2.90(s,3H),2.61(s,3H),1.96(d,J＝6.25Hz,2H),1.83-1.92(m,2H),1.60-1.77(m,4H)；MS(ESI)m/z512.9[M+1]+.實施例4：4-(4-(環(huán)戊基氧基)-5-(4-(甲基氨甲?；?苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯并酰胺4-(2-氯代-4-(環(huán)戊基氧基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-甲基苯并酰胺.將2-氯代-4-(環(huán)戊基氧基)-5-碘代-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1當量)以及(4-(甲基氨甲?；?苯基)硼酸(1.3當量)合并于1,4-二噁烷(0.3M)。向反應(yīng)混合物中加入溶解于水(3.6M)的碳酸鈉(3當量)，繼之以加入[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]-二氯鈀(II)與二氯甲烷(0.1當量)的復(fù)合物。氮氣鼓泡通過反應(yīng)混合物達2分鐘，然后于90℃加熱反應(yīng)達3小時。減壓去除溶劑以及通過硅膠色譜法(Biotage，含于超過2.2L的己烷的0-80％乙酸乙酯)純化產(chǎn)物。將包含...