相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用本專利申請(qǐng)要求2014年11月10日提交的美國(guó)申請(qǐng)62/077,703的優(yōu)先權(quán)的權(quán)益，該申請(qǐng)通過引用并入本文。本發(fā)明涉及用作布羅莫結(jié)構(gòu)域(bromodomain)抑制劑的化合物。
背景技術(shù)：
：：染色質(zhì)是組成染色體的dna和蛋白的復(fù)雜組合。已發(fā)現(xiàn)其在真核細(xì)胞核內(nèi)且分為異染色質(zhì)(聚集)和常染色質(zhì)(伸展)形式。染色質(zhì)的主要組分為dna和蛋白。組蛋白是染色質(zhì)的主要蛋白組分，其作為dna纏繞在其周圍的卷軸發(fā)揮作用。染色質(zhì)的功能是將dna包裝成為較小體積來適合細(xì)胞、強(qiáng)化dna以允許有絲分裂和減數(shù)分裂并作為控制表達(dá)和dna復(fù)制的機(jī)制發(fā)揮作用。染色質(zhì)結(jié)構(gòu)通過對(duì)組蛋白的一系列翻譯后修飾控制，特別是組蛋白h3和h4，且大多在延伸超過核心核小體結(jié)構(gòu)的"組蛋白尾"內(nèi)。組蛋白尾傾向于無(wú)蛋白-蛋白相互作用且也是組蛋白最易于發(fā)生翻譯后修飾的部分。這些修飾包括乙?；?、甲基化、磷酸化、泛素化、sumo化。這些表觀遺傳標(biāo)志物通過將標(biāo)簽置于組蛋白尾內(nèi)特定殘基上的特定酶寫入和清除，由此形成表觀遺傳密碼，其隨后由細(xì)胞解讀以允許對(duì)染色質(zhì)進(jìn)行基因特異性調(diào)節(jié)并由此進(jìn)行轉(zhuǎn)錄。對(duì)于全部種類的蛋白，組蛋白是對(duì)翻譯后修飾最敏感的蛋白。組蛋白修飾是動(dòng)態(tài)的，這是由于其可響應(yīng)特定刺激進(jìn)行添加或去除，且這些修飾指導(dǎo)染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)變化以及在基因轉(zhuǎn)錄中的改變。不同種類的酶即組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(hat)和組蛋白脫乙酰酶(hdac)乙?；蛎撘阴；囟ǖ慕M蛋白賴氨酸殘基(struhlk.,genesdev.,1989,12,5,599-606)。約110個(gè)氨基酸長(zhǎng)的布羅莫結(jié)構(gòu)域發(fā)現(xiàn)于大量的染色質(zhì)-相關(guān)蛋白中且已在約70個(gè)人蛋白中得以識(shí)別，其經(jīng)常鄰近其他蛋白基序(jeanmouginf.,等人,trendsbiochem.sci.,1997,22,5,151-153；和tamkunj.w.,等人,cell,1992,7,3,561-572)。布羅莫結(jié)構(gòu)域和修飾的組蛋白間的相互作用可能是染色質(zhì)結(jié)構(gòu)改變和基因調(diào)節(jié)下的重要機(jī)制。包含布羅莫結(jié)構(gòu)域的蛋白已牽涉包括癌癥、炎癥和病毒復(fù)制的疾病過程。參見例如prinjha等人,trendspharm.sci.,33(3):146-153(2012)和muller等人,expertrev.,13(29):1-20(2011年9月)。細(xì)胞類型特異性和適當(dāng)?shù)慕M織功能性需要受環(huán)境密切影響的不同轉(zhuǎn)錄程序的嚴(yán)密控制。該轉(zhuǎn)錄動(dòng)態(tài)平衡的改變直接與多種疾病癥態(tài)相關(guān)，尤其是癌癥、免疫炎癥、神經(jīng)系統(tǒng)病癥和代謝性疾病。布羅莫結(jié)構(gòu)域位于發(fā)揮控制不同疾病相關(guān)轉(zhuǎn)錄通路功能的核心染色質(zhì)修飾復(fù)合物中。其通過包含布羅莫結(jié)構(gòu)域的蛋白中的突變與癌癥以及免疫和神經(jīng)系統(tǒng)功能異常相關(guān)而凸顯。此外，最近的發(fā)現(xiàn)已經(jīng)證明，brd4的布羅莫結(jié)構(gòu)域的小分子抑制可能在從自身免疫到心臟肥大的多種人類疾病中具有臨床效用。這是可能的，因?yàn)閮?nèi)在機(jī)制存在于轉(zhuǎn)錄調(diào)控。因此，貫穿該家族對(duì)布羅莫結(jié)構(gòu)域的選擇性抑制將創(chuàng)造作為人功能異常的新型治療劑的各種機(jī)會(huì)。對(duì)于癌癥、免疫學(xué)病癥和其他布羅莫結(jié)構(gòu)域相關(guān)疾病的治療存在需求。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：一個(gè)方面包括式(i)化合物或其鹽：其中：r1為甲基、乙基、c3–12烷基、c2–12烯基、c2–12炔基、碳環(huán)基或雜環(huán)基，其中r1的任何甲基被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)rm取代，其中r1的任何乙基被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)rn取代，并且其中r1的任何c3–12烷基、c2-12烯基、c2–12炔基、碳環(huán)基或雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)ra取代；r2為h、c1–12烷基、c2–12烯基、c2–12炔基或c3–8環(huán)烷基，其中r2的每個(gè)c1–12烷基、c2–12烯基、c2–12炔基或c3–8環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)rb取代；q為碳環(huán)基或雜環(huán)基，其中碳環(huán)基或雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)rc取代；每個(gè)ra獨(dú)立地選自氧代、c1–6烷基、c2–6烯基、c2–6炔基、鹵代c1-6烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-f、-cl、-br、-i、-no2、-n(rv)2、-cn、-c(o)-n(rv)2、-s(o)-n(rv)2、-s(o)2-n(rv)2、-o-rv、-s-rv、-o-c(o)-rv、-o-c(o)-o-rv、-c(o)-rv、-c(o)-o-rv、-s(o)-rv、-s(o)2-rv、-o-c(o)-n(rv)2、-n(rv)-c(o)-orv、-n(rv)-c(o)-n(rv)2、-n(rv)-c(o)-rv、-n(rv)-s(o)-rv、-n(rv)-s(o)2-rv、-n(rv)-s(o)-n(rv)2和-n(rv)-s(o)2-n(rv)2；每個(gè)rb獨(dú)立地選自氧代、c1–6烷基、c2–6烯基、c2–6炔基、鹵代c1-6烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-f、-cl、-br、-i、-no2、-n(rw)2、-cn、-c(o)-n(rw)2、-s(o)-n(rw)2、-s(o)2-n(rw)2、-o-rw、-s-rw、-o-c(o)-rw、-o-c(o)-o-rw、-c(o)-rw、-c(o)-o-rw、-s(o)-rw、-s(o)2-rw、-o-c(o)-n(rw)2、-n(rw)-c(o)-orw、-n(rw)-c(o)-n(rw)2、-n(rw)-c(o)-rw、-n(rw)-s(o)-rw、-n(rw)-s(o)2-rw、-n(rw)-s(o)-n(rw)2和-n(rw)-s(o)2-n(rw)2，其中任何c1–6烷基、c2–6烯基、c2-6炔基、鹵代c1-6烷基、碳環(huán)基或雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氧代、鹵素、-no2、-n(rw)2、-cn、-c(o)-n(rw)2、-s(o)-n(rw)2、-s(o)2-n(rw)2、-o-rw、-s-rw、-o-c(o)-rw、-c(o)-rw、-c(o)-o-rw、-s(o)-rw、-s(o)2-rw、-c(o)-n(rw)2、-n(rw)-c(o)-rw、-n(rw)-s(o)-rw、-n(rw)-s(o)2-rw和c1–6烷基的基團(tuán)取代，所述c1–6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氧代和鹵素的基團(tuán)取代；每個(gè)rc獨(dú)立地選自氧代、c1–6烷基、c2–6烯基、c2–6炔基、鹵代c1-6烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-f、-cl、-br、-i、-no2、-n(ru)2、-cn、-c(o)-n(ru)2、-s(o)-n(ru)2、-s(o)2-n(ru)2、-o-ru、-s-ru、-o-c(o)-ru、-o-c(o)-o-ru、-c(o)-ru、-c(o)-o-ru、-s(o)-ru、-s(o)2-ru、-o-c(o)-n(ru)2、-n(ru)-c(o)-oru、-n(ru)-c(o)-n(ru)2、-n(ru)-c(o)-ru、-n(ru)-s(o)-ru、-n(ru)-s(o)2-ru、-n(ru)-s(o)-n(ru)2和-n(ru)-s(o)2-n(ru)2，其中任何c1–6烷基、c2–6烯基、c2-6炔基、鹵代c1-6烷基、碳環(huán)基或雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氧代、鹵素、-no2、-n(ru)2、-cn、-c(o)-n(ru)2、-s(o)-n(ru)2、-s(o)2-n(ru)2、-o-ru、-s-ru、-o-c(o)-ru、-c(o)-ru、-c(o)-o-ru、-s(o)-ru、-s(o)2-ru、-n(ru)-c(o)-ru、-n(ru)-s(o)-ru、-n(ru)-s(o)2-ru和c1–6烷基的基團(tuán)取代，所述c1–6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氧代和鹵素的基團(tuán)取代；每個(gè)rm獨(dú)立地選自氧代、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-f、-no2、-cn、-c(o)-n(rv)2、-s(o)-n(rv)2、-s(o)2-n(rv)2、-c(o)-rv、-c(o)-o-rv、-s(o)-rv和-s(o)2-rv，其中碳環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)-o-rv取代；每個(gè)rn獨(dú)立地選自氧代、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-f、-cl、-br、-i、-no2、-n(rv)2、-cn、-c(o)-n(rv)2、-s(o)-n(rv)2、-s(o)2-n(rv)2、-o-rv、-s-rv、-o-c(o)-rv、-o-c(o)-o-rv、-c(o)-rv、-c(o)-o-rv、-s(o)-rv、-s(o)2-rv、-o-c(o)-n(rv)2、-n(rv)-c(o)-orv、-n(rv)-c(o)-n(rv)2、-n(rv)-c(o)-rv、-n(rv)-s(o)-rv、-n(rv)-s(o)2-rv、-n(rv)-s(o)-n(rv)2和-n(rv)-s(o)2-n(rv)2；每個(gè)ru獨(dú)立地選自氫、c1–6烷基、c2–6烯基、c2–6炔基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，其中每個(gè)c1–6烷基、c2–6烯基、c2-6炔基、碳環(huán)基或雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氧代、鹵素、-n(rua)2、羥基、碳環(huán)基、雜環(huán)基和c1-c6烷基的基團(tuán)取代，所述c1-c6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氧代和鹵素的基團(tuán)取代；或兩個(gè)ru與它們所連接的氮一起形成雜環(huán)基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氧代、鹵素、c1-3烷基和雜芳基的基團(tuán)取代，其中c1-3烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氧代、羥基、-n(rua)2和鹵素的基團(tuán)取代并且雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)-n(rua)2取代；每個(gè)rv獨(dú)立地選自氫、c1–6烷基、c2–6烯基、c2–6炔基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，其中每個(gè)c1–6烷基、c2–6烯基、c2-6炔基、碳環(huán)基或雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氧代、鹵素、-n(rva)2、羥基、碳環(huán)基、雜環(huán)基和c1-c6烷基的基團(tuán)取代，所述c1-c6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氧代和鹵素的基團(tuán)取代；或兩個(gè)rv與它們所連接的氮一起形成雜環(huán)基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氧代、鹵素和c1–3烷基的基團(tuán)取代，所述c1–3烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氧代和鹵素的基團(tuán)取代；每個(gè)rw獨(dú)立地選自氫、c1–6烷基、c2–6烯基、c2–6炔基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，其中每個(gè)c1–6烷基、c2–6烯基、c2-6炔基、碳環(huán)基或雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氧代、鹵素、-n(rwa)2、羥基和c1-c6烷基的基團(tuán)取代，所述c1-c6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氧代和鹵素的基團(tuán)取代；或兩個(gè)rw與它們所連接的氮一起形成雜環(huán)基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氧代、鹵素和c1–3烷基的基團(tuán)取代，所述c1–3烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氧代和鹵素的基團(tuán)取代；每個(gè)rua獨(dú)立地選自氫和c1–6烷基；每個(gè)rva獨(dú)立地選自氫和c1–6烷基；和每個(gè)rwa獨(dú)立地選自氫和c1–6烷基。另一方面包括組合物，其包含式(i)化合物或其藥用鹽和藥用輔料、載體或媒介物。另一方面包括用于治療動(dòng)物中的布羅莫結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)的病癥的方法，其包括向所述動(dòng)物給予式(i)化合物或其藥用鹽。另一方面包括用于藥物治療的式(i)化合物或其藥用鹽。另一方面包括用于預(yù)防性或治療性處置布羅莫結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)的病癥的式(i)化合物或其藥用鹽。另一方面包括式(i)化合物或其藥用鹽在制備用于治療動(dòng)物(例如，哺乳動(dòng)物諸如人)中的布羅莫結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)的病癥的藥物中的用途。另一方面包括用于研究布羅莫結(jié)構(gòu)域的化合物。另一方面包括可用于制備式(i)化合物或其鹽的本文公開的合成中間體和合成方法。具體實(shí)施方式化合物和定義下面更詳細(xì)地描述了定義和術(shù)語(yǔ)。化學(xué)元素根據(jù)化學(xué)物理手冊(cè)(handbookofchemistryandphysics)cas版本第75版的元素周期表鑒定。除非另有說明，式i化合物包括給定結(jié)構(gòu)的對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體和幾何(或構(gòu)象)異構(gòu)體形式。例如，包括對(duì)于每個(gè)非對(duì)稱中心的r和s構(gòu)型、z和e雙鍵異構(gòu)體、z和e構(gòu)象異構(gòu)體、單一立體化學(xué)異構(gòu)體以及對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體和幾何(或構(gòu)象)混合物。除非另有說明，包括本文描繪的結(jié)構(gòu)的所有互變異構(gòu)形式。另外，除非另有說明，本文描繪的結(jié)構(gòu)還意在包括僅在一個(gè)或多個(gè)同位素富集原子的存在上不同的化合物。例如，包括式i化合物，其中由氘或氚獨(dú)立地替代或富集一個(gè)或多個(gè)氫，由13c-或14c碳獨(dú)立地替代或富集一個(gè)或多個(gè)碳，由15n氮獨(dú)立地替代或富集一個(gè)或多個(gè)氮，由33s、34s或36s硫獨(dú)立地替代或富集一個(gè)或多個(gè)硫，或由17o或18o氧獨(dú)立地替代或富集一個(gè)或多個(gè)氧。此類化合物可用作，例如分析工具、生物測(cè)定中的探針或治療劑。描述特定對(duì)映異構(gòu)體時(shí)，在某些實(shí)施方案中，可以基本上無(wú)相應(yīng)的對(duì)映異構(gòu)體提供，并且也可稱為“光學(xué)富集的”。如本文所用的“光學(xué)富集的”意指對(duì)映異構(gòu)體的混合物由明顯更大比例的一種對(duì)映異構(gòu)體構(gòu)成，并且可由對(duì)映體過量(ee％)描述。在某些實(shí)施方案中，對(duì)映異構(gòu)體的混合物由至少約90重量％的給定對(duì)映異構(gòu)體(約90％ee)構(gòu)成。在其它實(shí)施方案中，對(duì)映異構(gòu)體的混合物由至少約95重量％、98重量％或99重量％的給定對(duì)映異構(gòu)體(約95％、98％或99％ee)構(gòu)成。對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方法從外消旋混合物中分離，包括從一種立體異構(gòu)體比另一種更易溶的溶劑中重結(jié)晶；手性高效液相色譜法(hplc)；超臨界流體色譜法(sfc)；手性鹽形成并重結(jié)晶，然后通過以上任方法分離，或通過非對(duì)稱合成制備并且任選地進(jìn)一步富集。參見，例如，jacques等人，enantiomers，racematesandresolutions(wileyinterscience，newyork，1981)；wilen等人，tetrahedron33：2725(1977)；eliel，e.l.stereochemistryofcarboncompounds(mcgraw–hill，ny，1962)；wilen，s.h.tablesofresolvingagentsandopticalresolutionsp.268(e.l.eliel，ed.，univ.ofnotredamepress，notredame，in1972)。術(shù)語(yǔ)“雜原子”意指獨(dú)立地選自除碳或氫以外的原子的任何原子，例如，氧、硫、氮、磷或硅(包括氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；和任何氮的季銨化形式)中的一種或多種。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“鹵代”和“鹵素”是指選自氟(氟代、–f)、氯(氯代、–cl)、溴(溴代、–br)和碘(碘代、–i)的原子。術(shù)語(yǔ)“氧代”是指＝o或(＝o)2。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“不飽和的”意指部分具有一個(gè)或多個(gè)不飽和單元。單獨(dú)或作為較大部分的一部分使用的術(shù)語(yǔ)“碳環(huán)基”是指具有3至20個(gè)碳原子的飽和的、部分不飽和的或芳族環(huán)系。在一個(gè)實(shí)施方案中，碳環(huán)基包括3至12個(gè)碳原子(c3-c12)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，碳環(huán)基包括c3-c8、c3-c10或c5-c10。在其它實(shí)施方案中，碳環(huán)基，作為單環(huán)，包括c3-c8、c3-c6或c5-c6。在另一個(gè)實(shí)施方案中，碳環(huán)基，作為雙環(huán)，包括c7-c12。在另一個(gè)實(shí)施方案中，碳環(huán)基，作為螺系，包括c5-c12。單環(huán)碳環(huán)基的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、1-環(huán)戊-1-烯基、1-環(huán)戊-2-烯基、1-環(huán)戊-3-烯基、環(huán)己基、氘代環(huán)己基、1-環(huán)己-1-烯基、1-環(huán)己-2-烯基、1-環(huán)己-3-烯基、環(huán)己二烯基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)癸基、環(huán)十一烷基、苯基和環(huán)十二烷基；具有7至12個(gè)環(huán)原子的雙環(huán)碳環(huán)基包括[4,3]、[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]環(huán)系，例如雙環(huán)[2.2.1]庚烷、雙環(huán)[2.2.2]辛烷、萘和雙環(huán)[3.2.2]壬烷；并且螺碳環(huán)基包括螺[2.2]戊烷、螺[2.3]己烷、螺[2.4]庚烷、螺[2.5]辛烷和螺[4.5]癸烷。術(shù)語(yǔ)碳環(huán)基包括如本文所定義的芳環(huán)系。術(shù)語(yǔ)碳環(huán)基還包括環(huán)烷基環(huán)(例如飽和的或部分不飽和的單-、雙-或螺-碳環(huán))。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“烷基”是指飽和的直鏈或支鏈單價(jià)烴基。在一個(gè)實(shí)施方案中，烷基具有1至18個(gè)碳原子(c1-c18)。在其它實(shí)施方案中，烷基為c0-c6、c0-c5、c0-c3、c1-c12、c1-c10、c1-c8、c1-c6、c1-c5、c1-c4或c1-c3。c0烷基是指鍵。烷基的實(shí)例包括甲基(me，-ch3)、乙基(et，-ch2ch3)、1-丙基(n-pr，正丙基，-ch2ch2ch3)、2-丙基(i-pr，異丙基，-ch(ch3)2)、1-丁基(n-bu，正丁基，-ch2ch2ch2ch3)、2-甲基-1-丙基(i-bu，異丁基，-ch2ch(ch3)2)、2-丁基(s-bu，仲丁基，-ch(ch3)ch2ch3)、2-甲基-2-丙基(t-bu，叔丁基，-c(ch3)3)、1-戊基(正戊基，-ch2ch2ch2ch2ch3)、2-戊基(-ch(ch3)ch2ch2ch3)、3-戊基(-ch(ch2ch3)2)、2-甲基-2-丁基(-c(ch3)2ch2ch3)、3-甲基-2-丁基(-ch(ch3)ch(ch3)2)、3-甲基-1-丁基(-ch2ch2ch(ch3)2)、2-甲基-1-丁基(-ch2ch(ch3)ch2ch3)、1-己基(-ch2ch2ch2ch2ch2ch3)、2-己基(-ch(ch3)ch2ch2ch2ch3)、3-己基(-ch(ch2ch3)(ch2ch2ch3))、2-甲基-2-戊基(-c(ch3)2ch2ch2ch3)、3-甲基-2-戊基(-ch(ch3)ch(ch3)ch2ch3)、4-甲基-2-戊基(-ch(ch3)ch2ch(ch3)2)、3-甲基-3-戊基(-c(ch3)(ch2ch3)2)、2-甲基-3-戊基(-ch(ch2ch3)ch(ch3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-c(ch3)2ch(ch3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-ch(ch3)c(ch3)3、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“烯基”表示具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈單價(jià)烴基。烯基包括具有“順式”和“反式”定向，或可選地，“e”和“z”定向的自由基。在一個(gè)實(shí)例中，烯基具有2至18個(gè)碳原子(c2-c18)。在其它實(shí)例中，烯基為c2-c12、c2-c10、c2-c8、c2-c6或c2-c3。實(shí)例包括但不限于次乙基或乙烯基(-ch＝ch2)、丙-1-烯基(-ch＝chch3)、丙-2-烯基(-ch2ch＝ch2)、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基、己-1,3-二烯基。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“炔基”是指具有至少一個(gè)碳-碳三鍵的直鏈或支鏈單價(jià)烴基。在一個(gè)實(shí)例中，炔基具有2至18個(gè)碳原子(c2-c18)。在其它實(shí)例中，烯基為c2-c12、c2-c10、c2-c8、c2-c6或c2-c3。實(shí)例包括但不限于乙炔基(-c≡ch)、丙-1-炔基(-c≡cch3)、丙-2-炔基(炔丙基，-ch2c≡ch)、丁-1-炔基、丁-2-炔基和丁-3-炔基。術(shù)語(yǔ)“烷氧基”是指由式-or表示的直鏈或支鏈單價(jià)自由基，其中r為烷基、烯基、炔基或碳環(huán)基。烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基和環(huán)丙氧基。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“鹵代烷基”是指如本文所定義的被一個(gè)或多個(gè)(例如1、2、3或4個(gè))鹵素基團(tuán)取代的烷基。單獨(dú)或作為較大部分的一部分，如在“芳基烷基”、“芳基烷氧基”或“芳基氧基烷基”中使用的術(shù)語(yǔ)“芳基”是指單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)碳環(huán)系，其包括稠環(huán)，其中所述體系中的至少一個(gè)環(huán)為芳族的。術(shù)語(yǔ)“芳基”可與術(shù)語(yǔ)“芳環(huán)”互換使用。在一個(gè)實(shí)施方案中，芳基包括具有6-18個(gè)碳原子的基團(tuán)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，芳基包括具有6-10個(gè)碳原子的基團(tuán)。芳基的實(shí)例包括苯基、萘基、蒽基、聯(lián)苯基、菲基、萘并萘基(naphthacenyl)、1,2,3,4-四氫萘基、1h-茚基、2,3-二氫-1h-茚基等，其可被本文描述的一個(gè)或多個(gè)取代基取代或獨(dú)立地取代。特定的芳基為苯基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，芳基包括與一個(gè)或多個(gè)碳環(huán)稠合的芳環(huán)，諸如茚滿基或四氫萘基等，其中連接的自由基或點(diǎn)在芳族環(huán)上。單獨(dú)或作為較大部分，例如，“雜芳基烷基”或“雜芳基烷氧基”的一部分使用的術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是指具有5至14個(gè)環(huán)原子的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系，其中至少一個(gè)環(huán)為芳族的并且含有至少一個(gè)雜原子。在一個(gè)實(shí)施方案中，雜芳基包括4-6元單環(huán)芳族基團(tuán)，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子為獨(dú)立地任選地取代的氮、硫或氧。在另一個(gè)實(shí)施方案中，雜芳基包括5-6元單環(huán)芳族基團(tuán)，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子為獨(dú)立地任選地取代的氮、硫或氧。示例性雜芳基包括噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、噻三唑基、噁三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、四嗪基、四唑并[1,5-b]噠嗪基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、嘌呤基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、苯并咪唑基、吲哚基、1,3-噻唑-2-基、1,3,4-三唑-5-基、1,3-噁唑-2-基、1,3,4-噁二唑-5-基、1,2,4-噁二唑-5-基、1,3,4-噻二唑-5-基、1h-四唑-5-基、1,2,3-三唑-5-基和吡啶-2-基n-氧化物。術(shù)語(yǔ)“雜芳基”還包括其中雜芳基與一個(gè)或多個(gè)芳基、碳環(huán)基或雜環(huán)基環(huán)稠合的基團(tuán)，其中連接的自由基或點(diǎn)在雜芳基環(huán)上。非限制性實(shí)例包括吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4h-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基和吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4h)-酮。雜芳基可為單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”是指如本文所定義的“碳環(huán)基”，其中一個(gè)或多個(gè)(例如1、2、3或4個(gè))碳原子已被雜原子(例如o、n或s)替代。在一些實(shí)施方案中，雜環(huán)基是指飽和的環(huán)系，諸如3至12元飽和的雜環(huán)基環(huán)系。在一些實(shí)施方案中，雜環(huán)基是指雜芳基環(huán)系，諸如5至14元雜芳基環(huán)系。雜環(huán)基可任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自本文所定義的那些的取代基取代。術(shù)語(yǔ)雜環(huán)基還包括c3-c8雜環(huán)烷基，其為包含3-8個(gè)碳和一個(gè)或多個(gè)(1、2、3或4個(gè))雜原子的飽和或部分不飽和單-、雙-或螺-環(huán)體系。在一個(gè)實(shí)例中，雜環(huán)基包括3-12個(gè)環(huán)原子并且包括單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)和螺環(huán)系，其中所述環(huán)原子為碳，并且1-5個(gè)環(huán)原子為獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)任選地取代的選自氮、硫或氧的雜原子。在一個(gè)實(shí)例中，雜環(huán)基包括1至4個(gè)雜原子。在另一個(gè)實(shí)例中，雜環(huán)基包括具有一個(gè)或多個(gè)選自氮、硫或氧的雜原子的3至7元單環(huán)。在另一個(gè)實(shí)例中，雜環(huán)基包括具有一個(gè)或多個(gè)選自氮、硫或氧的雜原子的4至6元單環(huán)。在另一個(gè)實(shí)例中，雜環(huán)基包括3元單環(huán)。在另一個(gè)實(shí)例中，雜環(huán)基包括4元單環(huán)。在另一個(gè)實(shí)例中，雜環(huán)基包括5-6元單環(huán)。在一個(gè)實(shí)例中，雜環(huán)基包括0至3個(gè)雙鍵。任何氮或硫雜原子可任選地被氧化(例如no、so、so2)，并且任何氮雜原子可任選地被季銨化(例如[nr4]+cl-、[nr4]+oh-)。示例性雜環(huán)基包括氧雜環(huán)丙烷基、氮雜環(huán)丙烷基(aziridinyl)、硫雜環(huán)丙烷基(thiiranyl)、氮雜環(huán)丁烷基(azetidinyl)、氧雜環(huán)丁烷基(oxetanyl)、硫雜環(huán)丁烷基(thietanyl)、1,2-二硫雜環(huán)丁烷基、1,3-二硫雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、二氫-1h-吡咯基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、二氫噻吩基、四氫噻吩基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、1,1-二氧代-硫嗎啉基、二氫吡喃基、四氫吡喃基、六氫噻喃基、六氫嘧啶基、噁嗪烷基(oxazinanyl)、噻嗪烷基(thiazinanyl)、噻噁烷基(thioxanyl)、高哌嗪基、高哌啶基、氮雜環(huán)庚烷基(azepanyl)、氧雜環(huán)庚烷基(oxepanyl)、硫雜環(huán)庚烷基(thiepanyl)、氧氮雜基(oxazepinyl)、氧氮雜環(huán)庚烷基(oxazepanyl)、二氮雜環(huán)庚烷基、1,4-二氮雜環(huán)庚烷基、二氮雜基、硫雜基、硫氮雜庚烷基、四氫噻喃基、噁唑烷基、噻唑烷基、異噻唑烷基、1,1-二氧代異噻唑烷酮基、噁唑烷酮基、咪唑烷酮基、4,5,6,7-四氫[2h]吲唑基、四氫苯并咪唑基、4,5,6,7-四氫苯并[d]咪唑基、1,6-二氫咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶基、噻嗪基、噁嗪基、噻二嗪基、噁二嗪基、二噻嗪基、二噁嗪基、噁噻嗪基、噻三嗪基、噁三嗪基、二噻二嗪基、咪唑啉基、二氫嘧啶基、四氫嘧啶基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氫吲哚基、噻喃基、2h-吡喃基、4h-吡喃基、二氧雜環(huán)己基(dioxanyl)、1,3-二氧環(huán)戊烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、二噻烷基、二硫雜環(huán)戊烷基、嘧啶酮基、嘧啶二酮基、嘧啶-2,4-二酮基、哌嗪酮基、哌嗪二酮基、吡唑烷基咪唑啉基、3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷基、3,6-二氮雜雙環(huán)[3.1.1]庚烷基、6-氮雜雙環(huán)[3.1.1]庚烷基、3-氮雜雙環(huán)[3.1.1]庚烷基、3-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚烷基、氮雜雙環(huán)[2.2.2]己烷基、2-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷基、8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷基、2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷基、8-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷基、7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷基、氮雜螺[3.5]壬烷基、氮雜螺[2.5]壬烷基、氮雜螺[4.5]癸烷基、1-氮雜螺[4.5]癸-2-酮基、氮雜螺[5.5]十一烷基、四氫吲哚基、八氫吲哚基、四氫異吲哚基、四氫吲唑基、1,1-二氧代六氫噻喃基。含有硫或氧原子和1至3個(gè)氮原子的5元雜環(huán)的實(shí)例為噻唑基(包括噻唑-2-基和噻唑-2-基n-氧化物)、噻二唑基(包括1,3,4-噻二唑-5-基和1,2,4-噻二唑-5-基)、噁唑基(例如噁唑-2-基)和噁二唑基(諸如1,3,4-噁二唑-5-基和1,2,4-噁二唑-5-基)。含有2至4個(gè)氮原子的示例性5元環(huán)雜環(huán)基包括咪唑基，諸如咪唑-2-基；三唑基，諸如1,3,4-三唑-5-基；1,2,3-三唑-5-基、1,2,4-三唑-5-基，和四唑基，諸如1h-四唑-5-基。示例性苯并稠合5元雜環(huán)基為苯并噁唑-2-基、苯并噻唑-2-基和苯并咪唑-2-基。示例性6元雜環(huán)基含有1至3個(gè)氮原子并且任選地含有硫或氧原子，例如吡啶基，諸如吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基；嘧啶基，諸如嘧啶-2-基和嘧啶-4-基；三嗪基，諸如1,3,4-三嗪-2-基和1,3,5-三嗪-4-基；噠嗪基，尤其是噠嗪-3-基，和吡嗪基。吡啶n-氧化物和噠嗪n-氧化物及吡啶基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、噠嗪基和1,3,4-三嗪-2-基是其它示例性雜環(huán)基。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“部分不飽和的”是指在環(huán)原子之間包括至少一個(gè)雙鍵或三鍵的環(huán)部分，但該環(huán)部分不是芳族的。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“抑制劑”是指以可測(cè)量的親和力和活性結(jié)合并抑制布羅莫結(jié)構(gòu)域的化合物。在某些實(shí)施方案中，抑制劑的ic50或結(jié)合常數(shù)小于50μm，小于約1μm，小于約500nm，小于約100nm，或小于約10nm。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“可測(cè)量的親和力”和“可測(cè)量地抑制”是指在以下兩者之間布羅莫結(jié)構(gòu)域的活性可測(cè)量的降低：(i)包含式i化合物或其組合物和此類布羅莫結(jié)構(gòu)域的樣品；和(ii)包含此類布羅莫結(jié)構(gòu)域的不含所述化合物或其組合物的等效樣品?！八幱名}”包括酸和堿加成鹽兩者。應(yīng)當(dāng)理解，當(dāng)本文中的化合物或?qū)嵤├跃唧w鹽顯示時(shí)，考慮相應(yīng)游離堿，以及相應(yīng)游離堿的其它鹽(包括相應(yīng)游離堿的藥用鹽)?！八幱盟峒映甥}”是指保持游離堿的生物有效性和性質(zhì)并且不是在生物學(xué)上或在其它方面不合需要的，與無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸形成的那些鹽，所述無(wú)機(jī)酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸等，所述有機(jī)酸可選自脂肪族、脂環(huán)族、芳族、芳脂族、雜環(huán)、碳環(huán)和磺酸類有機(jī)酸，諸如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、天冬氨酸、抗壞血酸、谷氨酸、鄰氨基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、雙羥萘酸、苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、水楊酸等?！八幱脡A加成鹽”包括源自無(wú)機(jī)堿的那些，諸如鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁鹽等。特定地，堿加成鹽為銨、鉀、鈉、鈣和鎂鹽。源自藥用有機(jī)無(wú)毒堿的鹽包括伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺)、環(huán)胺和堿性離子交換樹脂，諸如異丙基胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙氨基乙醇、氨丁三醇、二環(huán)己胺、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡因、普魯卡因(procaine)、哈胺(hydrabamine)、膽堿、甜菜堿、乙二胺、葡糖胺、甲基葡萄糖胺、可可堿、嘌呤、哌嗪、哌啶、n-乙基哌啶、聚胺樹脂等的鹽。特定的有機(jī)無(wú)毒堿為異丙基胺、二乙胺、醇胺、氨丁三醇、二環(huán)己胺、膽堿和咖啡因。術(shù)語(yǔ)“互變異構(gòu)體”或“互變異構(gòu)體形式”是指不同能量的可經(jīng)由低能壘相互轉(zhuǎn)化的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體。例如，質(zhì)子互變異構(gòu)體(也稱為質(zhì)子移變互變異構(gòu)體)包括經(jīng)由質(zhì)子遷移的相互轉(zhuǎn)化，諸如酮-烯醇和亞胺-烯胺異構(gòu)化。價(jià)鍵互變異構(gòu)體包括通過一些成鍵電子重組的相互轉(zhuǎn)化?！叭軇┗铩笔侵敢环N或多種溶劑分子和本發(fā)明化合物的締合或絡(luò)合物。溶劑的實(shí)例包括水、異丙醇、乙醇、甲醇、dmso、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。術(shù)語(yǔ)“水合物”是指其中溶劑分子為水的絡(luò)合物?！爸委熡行Я俊笔侵副景l(fā)明化合物(i)治療特定疾病、病癥或障礙，(ii)減弱、改善或消除特定疾病、病癥或障礙的一種或多種癥狀，或(iii)預(yù)防或延遲本文描述的特定疾病、病癥或障礙的一種或多種癥狀發(fā)作的量。在癌癥的情況下，治療有效量的藥物可減少癌細(xì)胞的數(shù)量；減小腫瘤尺寸；抑制(即，在一定程度上減緩并且優(yōu)選終止)癌細(xì)胞浸潤(rùn)到周圍器官中；抑制(即，在一定程度上減緩并且優(yōu)選終止)腫瘤轉(zhuǎn)移；在一定程度上抑制腫瘤生長(zhǎng)；和/或在一定程度上減輕癌癥相關(guān)的一種或多種癥狀。對(duì)于癌癥治療而言，例如，可通過評(píng)估疾病進(jìn)展時(shí)間(ttp)和/或測(cè)定反應(yīng)率(rr)測(cè)量功效。在免疫病癥的情況下，治療有效量是足以減輕或緩和變態(tài)反應(yīng)性病癥、自身免疫性和/或炎性疾病的癥狀或急性炎癥反應(yīng)(例如哮喘)的癥狀的量。在一些實(shí)施方案中，治療有效量是本文描述的足以顯著降低耐藥或耐藥持久性癌細(xì)胞的活性或數(shù)量的化學(xué)實(shí)體的量?！爸委?treatment)”(和變型諸如“治療(treat)”或“治療(treating)”)是指試圖改變受治個(gè)體或細(xì)胞的自然過程的臨床干預(yù)，并且可以為預(yù)防或在臨床病理學(xué)過程中進(jìn)行。期望的治療效果包括以下的一種或多種：預(yù)防疾病發(fā)生或復(fù)發(fā)、減輕癥狀、減少疾病的任何直接或間接病理后果、疾病癥態(tài)穩(wěn)定(即，不惡化)、預(yù)防轉(zhuǎn)移、降低疾病進(jìn)展速率、改善或減輕疾病癥態(tài)、與不接受治療時(shí)的預(yù)期存活期相比延長(zhǎng)存活期和免除或改善預(yù)后。在某些實(shí)施方案中，式i化合物用于延遲疾病或病癥的發(fā)展或用于減緩疾病或病癥的進(jìn)展。需要治療的那些個(gè)體包括已經(jīng)患有所述病癥或病癥的那些以及易于患有所述病癥或病癥的那些，(例如，通過基因突變或基因或蛋白質(zhì)的異常表達(dá))或要預(yù)防所述病癥或病癥的那些。如本文所用的，“一個(gè)(a)”或“一種(an)”意指一個(gè)或多個(gè)，除非另有明確說明。如本文所用的，“另一”意指至少第二個(gè)或更多個(gè)。示例值一個(gè)實(shí)施方案提供式i化合物或其鹽，其中：r1為甲基、乙基、c3–12烷基、c2–12烯基、c2–12炔基、碳環(huán)基或雜環(huán)基，其中r1的任何甲基被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)rm取代，其中r1的任何乙基被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)rn取代，并且其中r1的任何c3–12烷基、c2-12烯基、c2–12炔基、碳環(huán)基或雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)ra取代；r2為h、c1–12烷基、c2–12烯基、c2–12炔基或c3–8環(huán)烷基，其中r2的每個(gè)c1–12烷基、c2–12烯基、c2–12炔基或c3–8環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)rb取代；q為碳環(huán)基或雜環(huán)基，其中碳環(huán)基或雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)rc取代；每個(gè)ra獨(dú)立地選自氧代、c1–6烷基、c2–6烯基、c2–6炔基、鹵代c1-6烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-f、-cl、-br、-i、-no2、-n(rv)2、-cn、-c(o)-n(rv)2、-s(o)-n(rv)2、-s(o)2-n(rv)2、-o-rv、-s-rv、-o-c(o)-rv、-o-c(o)-o-rv、-c(o)-rv、-c(o)-o-rv、-s(o)-rv、-s(o)2-rv、-o-c(o)-n(rv)2、-n(rv)-c(o)-orv、-n(rv)-c(o)-n(rv)2、-n(rv)-c(o)-rv、-n(rv)-s(o)-rv、-n(rv)-s(o)2-rv、-n(rv)-s(o)-n(rv)2和-n(rv)-s(o)2-n(rv)2；每個(gè)rb獨(dú)立地選自氧代、c1–6烷基、c2–6烯基、c2–6炔基、鹵代c1-6烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-f、-cl、-br、-i、-no2、-n(rw)2、-cn、-c(o)-n(rw)2、-s(o)-n(rw)2、-s(o)2-n(rw)2、-o-rw、-s-rw、-o-c(o)-rw、-o-c(o)-o-rw、-c(o)-rw、-c(o)-o-rw、-s(o)-rw、-s(o)2-rw、-o-c(o)-n(rw)2、-n(rw)-c(o)-orw、-n(rw)-c(o)-n(rw)2、-n(rw)-c(o)-rw、-n(rw)-s(o)-rw、-n(rw)-s(o)2-rw、-n(rw)-s(o)-n(rw)2和-n(rw)-s(o)2-n(rw)2，其中任何c1–6烷基、c2–6烯基、c2-6炔基、鹵代c1-6烷基、碳環(huán)基或雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氧代、鹵素、-no2、-n(rw)2、-cn、-c(o)-n(rw)2、-s(o)-n(rw)2、-s(o)2-n(rw)2、-o-rw、-s-rw、-o-c(o)-rw、-c(o)-rw、-c(o)-o-rw、-s(o)-rw、-s(o)2-rw、-c(o)-n(rw)2、-n(rw)-c(o)-rw、-n(rw)-s(o)-rw、-n(rw)-s(o)2-rw和c1–6烷基的基團(tuán)取代，所述c1–6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氧代和鹵素的基團(tuán)取代；每個(gè)rc獨(dú)立地選自氧代、c1–6烷基、c2–6烯基、c2–6炔基、鹵代c1-6烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-f、-cl、-br、-i、-no2、-n(ru)2、-cn、-c(o)-n(ru)2、-s(o)-n(ru)2、-s(o)2-n(ru)2、-o-ru、-s-ru、-o-c(o)-ru、-o-c(o)-o-ru、-c(o)-ru、-c(o)-o-ru、-s(o)-ru、-s(o)2-ru、-o-c(o)-n(ru)2、-n(ru)-c(o)-oru、-n(ru)-c(o)-n(ru)2、-n(ru)-c(o)-ru、-n(ru)-s(o)-ru、-n(ru)-s(o)2-ru、-n(ru)-s(o)-n(ru)2和-n(ru)-s(o)2-n(ru)2，其中任何c1–6烷基、c2–6烯基、c2-6炔基、鹵代c1-6烷基、碳環(huán)基或雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氧代、鹵素、-no2、-n(ru)2、-cn、-c(o)-n(ru)2、-s(o)-n(ru)2、-s(o)2-n(ru)2、-o-ru、-s-ru、-o-c(o)-ru、-c(o)-ru、-c(o)-o-ru、-s(o)-ru、-s(o)2-ru、-n(ru)-c(o)-ru、-n(ru)-s(o)-ru、-n(ru)-s(o)2-ru和c1–6烷基的基團(tuán)取代，所述c1–6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氧代和鹵素的基團(tuán)取代；每個(gè)rm獨(dú)立地選自氧代、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-f、-no2、-cn、-c(o)-n(rv)2、-s(o)-n(rv)2、-s(o)2-n(rv)2、-c(o)-rv、-c(o)-o-rv、-s(o)-rv和-s(o)2-rv，其中碳環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)-o-rv取代；每個(gè)rn獨(dú)立地選自氧代、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-f、-cl、-br、-i、-no2、-n(rv)2、-cn、-c(o)-n(rv)2、-s(o)-n(rv)2、-s(o)2-n(rv)2、-o-rv、-s-rv、-o-c(o)-rv、-o-c(o)-o-rv、-c(o)-rv、-c(o)-o-rv、-s(o)-rv、-s(o)2-rv、-o-c(o)-n(rv)2、-n(rv)-c(o)-orv、-n(rv)-c(o)-n(rv)2、-n(rv)-c(o)-rv、-n(rv)-s(o)-rv、-n(rv)-s(o)2-rv、-n(rv)-s(o)-n(rv)2和-n(rv)-s(o)2-n(rv)2；每個(gè)ru獨(dú)立地選自氫、c1–6烷基、c2–6烯基、c2–6炔基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，其中每個(gè)c1–6烷基、c2–6烯基、c2-6炔基、碳環(huán)基或雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氧代、鹵素、-n(rua)2、羥基、碳環(huán)基、雜環(huán)基和c1-c6烷基的基團(tuán)取代，所述c1-c6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氧代和鹵素的基團(tuán)取代；或兩個(gè)ru與它們所連接的氮一起形成雜環(huán)基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)的基團(tuán)取代獨(dú)立地選自氧代、鹵素、c1-3烷基和雜芳基，其中c1-3烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氧代、羥基、-n(rua)2和鹵素的基團(tuán)取代并且雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)-n(rua)2取代；每個(gè)rv獨(dú)立地選自氫、c1–6烷基、c2–6烯基、c2–6炔基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，其中每個(gè)c1–6烷基、c2–6烯基、c2-6炔基、碳環(huán)基或雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氧代、鹵素、-n(rva)2、羥基、碳環(huán)基、雜環(huán)基和c1-c6烷基的基團(tuán)取代，所述c1-c6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氧代和鹵素的基團(tuán)取代；或兩個(gè)rv與它們所連接的氮一起形成雜環(huán)基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氧代、鹵素和c1-3烷基的基團(tuán)取代，所述c1-3烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氧代和鹵素的基團(tuán)取代；每個(gè)rw獨(dú)立地選自氫、c1–6烷基、c2–6烯基、c2–6炔基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，其中每個(gè)c1–6烷基、c2–6烯基、c2-6炔基、碳環(huán)基或雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氧代、鹵素、-n(rwa)2、羥基和c1-c6烷基的基團(tuán)取代，所述c1-c6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氧代和鹵素的基團(tuán)取代；或兩個(gè)rw與它們所連接的氮一起形成雜環(huán)基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氧代、鹵素和c1–3烷基的基團(tuán)取代，所述c1–3烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氧代和鹵素的基團(tuán)取代；每個(gè)rua獨(dú)立地選自氫和c1–6烷基；每個(gè)rva獨(dú)立地選自氫和c1–6烷基；和每個(gè)rwa獨(dú)立地選自氫和c1–6烷基。一個(gè)實(shí)施方案提供式(i)化合物或其鹽，其中r1為甲基、乙基、c3–12烷基、c2–12烯基、c2–12炔基、碳環(huán)基或雜環(huán)基，其中r1的任何甲基被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)rm取代，其中r1的任何乙基被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)rn取代，并且其中r1的任何c3–12烷基、c2-12烯基、c2–12炔基、碳環(huán)基或雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)ra取代；r2為h、c1–12烷基、c2–12烯基、c2–12炔基或c3–8環(huán)烷基，其中r2的每個(gè)c1–12烷基、c2–12烯基、c2–12炔基或c3–8環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)rb取代；q為碳環(huán)基或雜環(huán)基，其中碳環(huán)基或雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)rc取代；每個(gè)ra獨(dú)立地選自氧代、c1–6烷基、c2–6烯基、c2–6炔基、鹵代c1-6烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-f、-cl、-br、-i、-no2、-n(rv)2、-cn、-c(o)-n(rv)2、-s(o)-n(rv)2、-s(o)2-n(rv)2、-o-rv、-s-rv、-o-c(o)-rv、-o-c(o)-o-rv、-c(o)-rv、-c(o)-o-rv、-s(o)-rv、-s(o)2-rv、-o-c(o)-n(rv)2、-n(rv)-c(o)-orv、-n(rv)-c(o)-n(rv)2、-n(rv)-c(o)-rv、-n(rv)-s(o)-rv、-n(rv)-s(o)2-rv、-n(rv)-s(o)-n(rv)2和-n(rv)-s(o)2-n(rv)2；每個(gè)rb獨(dú)立地選自氧代、c1–6烷基、c2–6烯基、c2–6炔基、鹵代c1-6烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-f、-cl、-br、-i、-no2、-n(rw)2、-cn、-c(o)-n(rw)2、-s(o)-n(rw)2、-s(o)2-n(rw)2、-o-rw、-s-rw、-o-c(o)-rw、-o-c(o)-o-rw、-c(o)-rw、-c(o)-o-rw、-s(o)-rw、-s(o)2-rw、-o-c(o)-n(rw)2、-n(rw)-c(o)-orw、-n(rw)-c(o)-n(rw)2、-n(rw)-c(o)-rw、-n(rw)-s(o)-rw、-n(rw)-s(o)2-rw、-n(rw)-s(o)-n(rw)2和-n(rw)-s(o)2-n(rw)2，其中任何c1–6烷基、c2–6烯基、c2-6炔基、鹵代c1-6烷基、碳環(huán)基或雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氧代、鹵素、-no2、-n(rw)2、-cn、-c(o)-n(rw)2、-s(o)-n(rw)2、-s(o)2-n(rw)2、-o-rw、-s-rw、-o-c(o)-rw、-c(o)-rw、-c(o)-o-rw、-s(o)-rw、-s(o)2-rw、-c(o)-n(rw)2、-n(rw)-c(o)-rw、-n(rw)-s(o)-rw、-n(rw)-s(o)2-rw和c1–6烷基的基團(tuán)取代，所述c1–6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氧代和鹵素的基團(tuán)取代；每個(gè)rc獨(dú)立地選自氧代、c1–6烷基、c2–6烯基、c2–6炔基、鹵代c1-6烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-f、-cl、-br、-i、-no2、-n(ru)2、-cn、-c(o)-n(ru)2、-s(o)-n(ru)2、-s(o)2-n(ru)2、-o-ru、-s-ru、-o-c(o)-ru、-o-c(o)-o-ru、-c(o)-ru、-c(o)-o-ru、-s(o)-ru、-s(o)2-ru、-o-c(o)-n(ru)2、-n(ru)-c(o)-oru、-n(ru)-c(o)-n(ru)2、-n(ru)-c(o)-ru、-n(ru)-s(o)-ru、-n(ru)-s(o)2-ru、-n(ru)-s(o)-n(ru)2和-n(ru)-s(o)2-n(ru)2，其中任何c1–6烷基、c2–6烯基、c2-6炔基、鹵代c1-6烷基、碳環(huán)基或雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氧代、鹵素、-no2、-n(ru)2、-cn、-c(o)-n(ru)2、-s(o)-n(ru)2、-s(o)2-n(ru)2、-o-ru、-s-ru、-o-c(o)-ru、-c(o)-ru、-c(o)-o-ru、-s(o)-ru、-s(o)2-ru、-c(o)-n(ru)2、-n(ru)-c(o)-ru、-n(ru)-s(o)-ru、-n(ru)-s(o)2-ru和c1–6烷基的基團(tuán)取代，所述c1–6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氧代和鹵素的基團(tuán)取代；每個(gè)rm獨(dú)立地選自氧代、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-f、-no2、-cn、-c(o)-n(rv)2、-s(o)-n(rv)2、-s(o)2-n(rv)2、-c(o)-rv、-c(o)-o-rv、-s(o)-rv和-s(o)2-rv；每個(gè)rn獨(dú)立地選自氧代、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-f、-cl、-br、-i、-no2、-n(rv)2、-cn、-c(o)-n(rv)2、-s(o)-n(rv)2、-s(o)2-n(rv)2、-o-rv、-s-rv、-o-c(o)-rv、-o-c(o)-o-rv、-c(o)-rv、-c(o)-o-rv、-s(o)-rv、-s(o)2-rv、-o-c(o)-n(rv)2、-n(rv)-c(o)-orv、-n(rv)-c(o)-n(rv)2、-n(rv)-c(o)-rv、-n(rv)-s(o)-rv、-n(rv)-s(o)2-rv、-n(rv)-s(o)-n(rv)2和-n(rv)-s(o)2-n(rv)2；每個(gè)ru獨(dú)立地選自氫、c1–6烷基、c2–6烯基、c2–6炔基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，其中每個(gè)c1–6烷基、c2–6烯基、c2-6炔基、碳環(huán)基或雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氧代、鹵素、-n(rua)2、羥基、碳環(huán)基、雜環(huán)基和c1-c6烷基的基團(tuán)取代，所述c1-c6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氧代和鹵素的基團(tuán)取代；或兩個(gè)ru與它們所連接的氮一起形成雜環(huán)基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氧代、鹵素和c1-3烷基的基團(tuán)取代，所述c1-3烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氧代和鹵素的基團(tuán)取代；每個(gè)rv獨(dú)立地選自氫、c1–6烷基、c2–6烯基、c2–6炔基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，其中每個(gè)c1–6烷基、c2–6烯基、c2-6炔基、碳環(huán)基或雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氧代、鹵素、-n(rva)2、羥基、碳環(huán)基、雜環(huán)基和c1-c6烷基的基團(tuán)取代，所述c1-c6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氧代和鹵素的基團(tuán)取代；或兩個(gè)rv與它們所連接的氮一起形成雜環(huán)基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氧代、鹵素和c1-3烷基的基團(tuán)取代，所述c1-3烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氧代和鹵素的基團(tuán)取代；每個(gè)rw獨(dú)立地選自氫、c1–6烷基、c2–6烯基、c2–6炔基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，其中每個(gè)c1–6烷基、c2–6烯基、c2-6炔基、碳環(huán)基或雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氧代、鹵素、-n(rwa)2、羥基和c1-c6烷基的基團(tuán)取代，所述c1-c6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氧代和鹵素的基團(tuán)取代；或兩個(gè)rw與它們所連接的氮一起形成雜環(huán)基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氧代、鹵素和c1–3烷基的基團(tuán)取代，所述c1–3烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氧代和鹵素的基團(tuán)取代；每個(gè)rua獨(dú)立地選自氫和c1–6烷基；每個(gè)rva獨(dú)立地選自氫和c1–6烷基；和每個(gè)rwa獨(dú)立地選自氫和c1–6烷基。關(guān)于上述式(i)的實(shí)施方案，提供以下示例性值。應(yīng)當(dāng)理解，本文提供的兩個(gè)或更多個(gè)實(shí)施方案可以組合。在某些實(shí)施方案中，r1為甲基，其被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)rm取代。在某些實(shí)施方案中，r1為乙基，其被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)rn取代。在某些實(shí)施方案中，r1為c3–12烷基、c2-12烯基、c2–12炔基、碳環(huán)基或雜環(huán)基，其中r1的任何c3–12烷基、c2-12烯基、c2–12炔基、碳環(huán)基或雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)ra取代。在某些實(shí)施方案中，r1為c3–6烷基或c3–6烯基，其中每個(gè)c3–6烷基和c3–6烯基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自碳環(huán)基、雜環(huán)基、-f、-cl、-br、-i、-n(rv)2、-cn、-c(o)-n(rv)2、-o-rv、-o-c(o)-rv、-c(o)-rv和-c(o)-o-rv的基團(tuán)取代。在某些實(shí)施方案中，r1為c3–6烷基或c3–6烯基，其中每個(gè)c3–6烷基和c3–6烯基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自碳環(huán)基、-f、-cl、-o-rv、-o-c(o)-rv、-c(o)-rv和-c(o)-o-rv的基團(tuán)取代。在某些實(shí)施方案中，r1為c3–6烷基或c3–6烯基，其中每個(gè)c3–6烷基和c3–6烯基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自c3–6環(huán)烷基的基團(tuán)取代。在某些實(shí)施方案中，r1為丁基、2-環(huán)丙基乙基、環(huán)戊基甲基、2-戊烯-1-基、環(huán)己基甲基、環(huán)丁基甲基、2-環(huán)己基乙基、戊基、2-甲基丙基、2-丁烯-1-基、丁基、2-呋喃基甲基、3-甲基丁-1-基、2-丙烯基、3-甲基-2-丁烯-1-基、3-丁烯-1-基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基或4-甲氧基芐基。在某些實(shí)施方案中，r2為h。在某些實(shí)施方案中，r2為c1–12烷基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)rb取代。在某些實(shí)施方案中，r2為甲基。在某些實(shí)施方案中，r2為h或c1–12烷基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)rb取代。在某些實(shí)施方案中，r2為h或c1–6烷基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)rb取代。在某些實(shí)施方案中，r2為h或c1–6烷基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)rb取代。在某些實(shí)施方案中，r2為h或c1–6烷基。在某些實(shí)施方案中，r2為h或c1–4烷基。在某些實(shí)施方案中，r2為h或甲基。在某些實(shí)施方案中，q為碳環(huán)基或雜環(huán)基，其中碳環(huán)基或雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)rc取代。在某些實(shí)施方案中，q為碳環(huán)基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)rc取代。在某些實(shí)施方案中，q為雜環(huán)基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)rc取代。在某些實(shí)施方案中，q為c3-c8環(huán)烷基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)rc取代。在某些實(shí)施方案中，q為芳基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)rc取代。在某些實(shí)施方案中，q為苯基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)rc取代。在某些實(shí)施方案中，q為：其中：環(huán)a任選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)rg取代，或環(huán)a任選地與碳環(huán)基或雜環(huán)基稠合形成多環(huán)基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)rg取代；re為氫、-f、-cl、-br、-i、-cn、-o-rx、c1–6烷基、c2–6烯基或c2–6炔基，其中每個(gè)c1–6烷基、c2–6烯基或c2–6炔基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氧代、-f、-cl、-br、-i、-no2、-n(rx)2、-cn、-c(o)-n(rx)2、-s(o)-n(rx)2、-s(o)2-n(rx)2、-o-rx、-s-rx、-o-c(o)-rx、-o-c(o)-o-rx、-c(o)-rx、-c(o)-o-rx、-s(o)-rx、-s(o)2-rx、-o-c(o)-n(rx)2、-n(rx)-c(o)-orx、-n(rx)-c(o)-n(rx)2-n(rx)-c(o)-rx、-n(rx)-s(o)-rx、-n(rx)-s(o)2-rx、-n(rx)-s(o)-n(rx)2和-n(rx)-s(o)2-n(rx)2的基團(tuán)取代；rf為氫、-f、-cl、-br、-i、-cn、-o-ry、c1–6烷基、c2–6烯基或c2–6炔基，其中每個(gè)c1–6烷基、c2–6烯基或c2–6炔基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氧代、-f、-cl、-br、-i、-no2、-n(ry)2、-cn、-c(o)-n(ry)2、-s(o)-n(ry)2、-s(o)2-n(ry)2、-o-ry、-s-ry、-o-c(o)-ry、-o-c(o)-o-ry、-c(o)-ry、-c(o)-o-ry、-s(o)-ry、-s(o)2-ry、-o-c(o)-n(ry)2、-n(ry)-c(o)-ory、-n(ry)-c(o)-n(ry)2、-n(ry)-c(o)-ry、-n(ry)-s(o)-ry、-n(ry)-s(o)2-ry、-n(ry)-s(o)-n(ry)2和-n(ry)-s(o)2-n(ry)2的基團(tuán)取代；每個(gè)rg獨(dú)立地選自氧代、c1–6烷基、c2–6烯基、c2–6炔基、鹵代c1-6烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-f、-cl、-br、-i、-no2、-n(rz)2、-cn、-c(o)-n(rz)2、-s(o)-n(rz)2、-s(o)2-n(rz)2、-o-rz、-s-rz、-o-c(o)-rz、-o-c(o)-o-rz、-c(o)-rz、-c(o)-o-rz、-s(o)-rz、-s(o)2-rz、-o-c(o)-n(rz)2、-n(rz)-c(o)-orz、-n(rz)-c(o)-n(rz)2、-n(rz)-c(o)-rz、-n(rz)-s(o)-rz、-n(rz)-s(o)2-rz、-n(rz)-s(o)-n(rz)2和-n(rz)-s(o)2-n(rz)2，其中任何c1–6烷基、c2–6烯基、c2-6炔基、鹵代c1-6烷基、碳環(huán)基或雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氧代、鹵素、-no2、-n(rz)2、-cn、-c(o)-n(rz)2、-s(o)-n(rz)2、-s(o)2-n(rz)2、-o-rz、-s-rz、-o-c(o)-rz、-c(o)-rz、-c(o)-o-rz、-s(o)-rz、-s(o)2-rz、-c(o)-n(rz)2、-n(rz)-c(o)-rz、-n(rz)-s(o)-rz、-n(rz)-s(o)2-rz、c1–6烷基(其任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氧代和鹵素的基團(tuán)取代)和雜環(huán)基(其任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氧代、鹵素和c1–6烷基的基團(tuán)取代)的基團(tuán)取代；每個(gè)rx獨(dú)立地選自氫、c1–6烷基、c2–6烯基和c2–6炔基，其中每個(gè)c1–6烷基、c2–6烯基或c2-6炔基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氧代、鹵素、氨基、羥基和c1-c6烷基的基團(tuán)取代；每個(gè)ry獨(dú)立地選自氫、c1–6烷基、c2–6烯基和c2–6炔基，其中每個(gè)c1–6烷基、c2–6烯基或c2-6炔基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氧代、鹵素、氨基、羥基和c1-c6烷基的基團(tuán)取代；和每個(gè)rz獨(dú)立地選自氫、c1–6烷基、c2–6烯基、c2–6炔基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，其中每個(gè)c1–6烷基、c2–6烯基、c2-6炔基、碳環(huán)基或雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氧代、鹵素、氰基、氨基、羥基、c1-烷氧基、碳環(huán)基和c1-c6烷基的基團(tuán)取代，所述c1-c6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氧代和鹵素的基團(tuán)取代；或兩個(gè)rz與它們所連接的氮一起形成雜環(huán)基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氧代、鹵素和c1–3烷基的基團(tuán)取代，所述c1–3烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氧代和鹵素的基團(tuán)取代。在某些實(shí)施方案中，re為氫。在某些實(shí)施方案中，rf為氫。在某些實(shí)施方案中，環(huán)a任選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)rg取代。在某些實(shí)施方案中，q為c3-c8雜環(huán)烷基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)rc取代。在某些實(shí)施方案中，q為雜芳基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)rc取代。在某些實(shí)施方案中，q為苯基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)rc取代，其中每個(gè)rc獨(dú)立地選自c1-6烷基、雜環(huán)基、-f、-cl、-cn、-c(o)-n(ru)2和-o-ru，其中任何c1–6烷基或雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氧代、鹵素、-no2、-n(ru)2、-cn、-c(o)-n(ru)2、-s(o)-n(ru)2、-s(o)2-n(ru)2、-o-ru、-s-ru、-o-c(o)-ru、-c(o)-ru、-c(o)-o-ru、-s(o)-ru、-s(o)2-ru、-c(o)-n(ru)2、-n(ru)-c(o)-ru、-n(ru)-s(o)-ru、-n(ru)-s(o)2-ru和c1–6烷基的基團(tuán)取代，所述c1–6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氧代和鹵素的基團(tuán)取代。在某些實(shí)施方案中，q為苯基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)rc取代，其中每個(gè)rc獨(dú)立地選自c1–6烷基、雜環(huán)基、-f、-cl、-cn、-c(o)-n(ru)2和-o-ru，其中任何c1–6烷基或雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自-o-ru和c1–6烷基的基團(tuán)取代，所述c1–6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氧代和鹵素的基團(tuán)取代。在某些實(shí)施方案中，q為苯基，其任選地被一個(gè)基團(tuán)-c(o)-n(ru)2取代和任選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)rc取代。在某些實(shí)施方案中，q為苯基，其被基團(tuán)-c(o)-n(ru)2取代，并且其任選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)rc取代，其中每個(gè)rc獨(dú)立地選自c1–6烷基、雜環(huán)基、-f、-cl、-cn、-c(o)-n(ru)2和-o-ru，其中任何c1–6烷基或雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自-o-ru和c1–6烷基的基團(tuán)取代，所述c1–6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氧代和鹵素的基團(tuán)取代。在某些實(shí)施方案中，q為苯基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)rc取代，并且其被選自二甲基氨基羰基、氨基羰基、環(huán)己基氨基羰基、異丙基氨基羰基、四氫呋喃基氨基羰基、n-(2,2-二氟乙基)-氨基羰基、環(huán)丁基氨基羰基、環(huán)丙基甲基氨基羰基、甲基氨基羰基、吡咯烷-1-基羰基、嗎啉代羰基、乙基氨基羰基、2-甲基丙基)氨基羰基、2-(二甲基氨基)乙基氨基羰基、2-羥基乙基氨基羰基、1-丙基氨基羰基、6-乙?；?2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基羰基、4-甲基哌嗪-1-基羰基和氮雜環(huán)丁烷-1-羰基的基團(tuán)-c(o)-n(ru)2取代。在某些實(shí)施方案中，q選自：3-(n,n-二甲基氨基羰基)苯基、4-氨基羰基-3-氟苯基、3-氨基羰基-5-氟苯基、4-叔丁基苯基、3-(n-環(huán)己基氨基羰基)苯基、4-(n-環(huán)己基氨基羰基)苯基、3-(n-異丙基氨基羰基)苯基、3-氰基-6-甲氧基苯基、3-氨基羰基-2-氟苯基、3-氨基羰基-6-氟苯基、苯基、3-(n-環(huán)己基氨基羰基)-6-甲氧基苯基、3-(n-四氫呋喃基氨基羰基)-6-甲氧基苯基、3-(n-(2,2-二氟乙基)氨基羰基)-6-甲氧基苯基、3-(n-環(huán)丁基氨基羰基)-6-甲氧基苯基、3-(n-(環(huán)丙基甲基)氨基羰基)-6-甲氧基苯基、4-甲基-1,3,4,5-四氫-1,5-苯并二氮雜-2-酮-7-基、3-(n,n-二甲基氨基羰基)-5-氟苯基、4-(n-甲基氨基羰基)苯基、3-(吡咯烷-1-基羰基)苯基、3-氨基羰基苯基、4-(甲基磺?；被?苯基、4-(嗎啉代羰基)苯基、3-(n,n-二甲基氨基羰基)-6-氟苯基、3-(n,n-二甲基氨基羰基)-2-氟苯基、3-(n,n-二甲基氨基羰基)-6-甲氧基苯基、3-(n-乙基氨基羰基)-6-甲氧基苯基、2-甲氧基-5-(n-甲基氨基羰基)苯基、2-甲氧基-5-(吡咯烷-1-基羰基)苯基、2-甲氧基-5-(n-(2-甲基丙基)氨基羰基)苯基、2-甲氧基-5-(n-(2-(二甲基氨基)乙基)氨基羰基)苯基、3-(n-(2-羥基乙基)氨基羰基)-6-甲氧基苯基、2-甲氧基-5-(n-丙-1-基氨基羰基)苯基、3-(6-乙酰基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基羰基)-6-甲氧基苯基、4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-甲氧基苯基、4-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基、4-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)苯基、4-(n,n-二甲基氨基羰基)苯基、3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基、3-(n-甲基氨基羰基)苯基、4-(羥基甲基)苯基、3-氯-4-(n,n-二甲基氨基羰基)苯基、3-氯-4-(氨基羰基)苯基和3-(氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)-6-甲氧基苯基。在某些實(shí)施方案中，q為：其中：環(huán)a任選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)rg取代，或環(huán)a任選地與碳環(huán)基或雜環(huán)基稠合形成多環(huán)基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)rg取代；re為氫、-f、-cl、-br、-i、-cn、-o-rx、c1–6烷基、c2–6烯基或c2–6炔基，其中每個(gè)c1–6烷基、c2–6烯基或c2–6炔基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氧代、-f、-cl、-br、-i、-no2、-n(rx)2、-cn、-c(o)-n(rx)2、-s(o)-n(rx)2、-s(o)2-n(rx)2、-o-rx、-s-rx、-o-c(o)-rx、-c(o)-rx、-c(o)-o-rx、-s(o)-rx、-s(o)2-rx、-n(rx)-c(o)-rx、-n(rx)-s(o)-rx和-n(rx)-s(o)2-rx的基團(tuán)取代；rf為氫、-f、-cl、-br、-i、-cn、-o-ry、c1–6烷基、c2–6烯基或c2–6炔基，其中每個(gè)c1–6烷基、c2–6烯基或c2–6炔基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氧代、-f、-cl、-br、-i、-no2、-n(ry)2、-cn、-c(o)-n(ry)2、-s(o)-n(ry)2、-s(o)2-n(ry)2、-o-ry、-s-ry、-o-c(o)-ry、-c(o)-ry、-c(o)-o-ry、-s(o)-ry、-s(o)2-ry、-n(ry)-c(o)-ry、-n(ry)-s(o)-ry和-n(ry)-s(o)2-ry的基團(tuán)取代；每個(gè)rg獨(dú)立地選自氧代、c1–6烷基、c2–6烯基、c2–6炔基、鹵代c1-6烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-f、-cl、-br、-i、-no2、-n(rz)2、-cn、-c(o)-n(rz)2、-s(o)-n(rz)2、-s(o)2-n(rz)2、-o-rz、-s-rz、-o-c(o)-rz、-o-c(o)-o-rz、-c(o)-rz、-c(o)-o-rz、-s(o)-rz、-s(o)2-rz、-o-c(o)-n(rz)2、-n(rz)-c(o)-orz、-n(rz)-c(o)-n(rz)2、-n(rz)-c(o)-rz、-n(rz)-s(o)-rz、-n(rz)-s(o)2-rz、-n(rz)-s(o)-n(rz)2和-n(rz)-s(o)2-n(rz)2，其中任何c1–6烷基、c2–6烯基、c2-6炔基、鹵代c1-6烷基、碳環(huán)基或雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氧代、鹵素、-no2、-n(rz)2、-cn、-c(o)-n(rz)2、-s(o)-n(rz)2、-s(o)2-n(rz)2、-o-rz、-s-rz、-o-c(o)-rz、-c(o)-rz、-c(o)-o-rz、-s(o)-rz、-s(o)2-rz、-n(rz)-c(o)-rz、-n(rz)-s(o)-rz、-n(rz)-s(o)2-rz和c1–6烷基和雜芳基的基團(tuán)取代，其中c1-3烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氧代、羥基、-n(rua)2和鹵素的基團(tuán)取代并且雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)-n(rua)2取代；每個(gè)rx獨(dú)立地選自氫、c1–6烷基、c2–6烯基和c2–6炔基，其中每個(gè)c1–6烷基、c2–6烯基或c2-6炔基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氧代、鹵素、氨基、羥基和c1-c6烷基的基團(tuán)取代；每個(gè)ry獨(dú)立地選自氫、c1–6烷基、c2–6烯基和c2–6炔基，其中每個(gè)c1–6烷基、c2–6烯基或c2-6炔基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氧代、鹵素、氨基、羥基和c1-c6烷基的基團(tuán)取代；和每個(gè)rz獨(dú)立地選自氫、c1–6烷基、c2–6烯基、c2–6炔基、碳環(huán)基和雜環(huán)基，其中每個(gè)c1–6烷基、c2–6烯基、c2-6炔基、碳環(huán)基或雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氧代、鹵素、氨基、羥基、雜環(huán)基、碳環(huán)基和c1-c6烷基的基團(tuán)取代，所述c1-c6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氧代和鹵素的基團(tuán)取代；或兩個(gè)rz與它們所連接的氮一起形成雜環(huán)基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氧代、鹵素和c1–3烷基的基團(tuán)取代，所述c1–3烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氧代和鹵素的基團(tuán)取代。在某些實(shí)施方案中，re為氫。在某些實(shí)施方案中，rf為氫。在某些實(shí)施方案中，環(huán)a任選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)rg取代。在某些實(shí)施方案中，rc獨(dú)立地選自氧代、c1–6烷基、c2–6烯基、c2–6炔基、鹵代c1-6烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-f、-cl、-n(ru)2、-cn、-c(o)-n(ru)2、-o-ru和-n(ru)-s(o)2-ru，其中任何c1–6烷基、c2–6烯基、c2-6炔基、鹵代c1-6烷基、碳環(huán)基或雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氧代、鹵素、-no2、-n(ru)2、-cn、-c(o)-n(ru)2、-s(o)-n(ru)2、-s(o)2-n(ru)2、-o-ru、-s-ru、-o-c(o)-ru、-c(o)-ru、-c(o)-o-ru、-s(o)-ru、-s(o)2-ru、-n(ru)-c(o)-ru、-n(ru)-s(o)-ru、-n(ru)-s(o)2-ru和c1–6烷基的基團(tuán)取代，所述c1–6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氧代和鹵素的基團(tuán)取代。在某些實(shí)施方案中，rc獨(dú)立地選自氧代、c1–6烷基、雜環(huán)基、-f、-cl、-cn、-c(o)-n(ru)2、-o-ru和-n(ru)-s(o)2-ru，其中任何c1–6烷基或雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氧代、鹵素、-no2、-n(ru)2、-cn、-c(o)-n(ru)2、-s(o)-n(ru)2、-s(o)2-n(ru)2、-o-ru、-s-ru、-o-c(o)-ru、-c(o)-ru、-c(o)-o-ru、-s(o)-ru、-s(o)2-ru、-n(ru)-c(o)-ru、-n(ru)-s(o)-ru、-n(ru)-s(o)2-ru和c1–6烷基的基團(tuán)取代，所述c1–6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氧代和鹵素的基團(tuán)取代。在某些實(shí)施方案中，rc獨(dú)立地選自氧代、c1–6烷基、雜環(huán)基、-f、-cl、-cn、-c(o)-n(ru)2、-o-ru和-n(ru)-s(o)2-ru，其中任何c1–6烷基或雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自-o-ru和c1–6烷基的基團(tuán)取代，所述c1–6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氧代和鹵素的基團(tuán)取代。在某些實(shí)施方案中，q被一個(gè)-c(o)-n(ru)2基團(tuán)取代并且任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自c1–6烷基、c2–6烯基、c2–6炔基、鹵代c1-6烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-f、-cl、-n(ru)2、-cn、-c(o)-n(ru)2、-o-ru和-n(ru)-s(o)2-ru的rc基團(tuán)取代，其中任何c1–6烷基、c2–6烯基、c2-6炔基、鹵代c1-6烷基、碳環(huán)基或雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氧代、鹵素、-no2、-n(ru)2、-cn、-c(o)-n(ru)2、-s(o)-n(ru)2、-s(o)2-n(ru)2、-o-ru、-s-ru、-o-c(o)-ru、-c(o)-ru、-c(o)-o-ru、-s(o)-ru、-s(o)2-ru、-n(ru)-c(o)-ru、-n(ru)-s(o)-ru、-n(ru)-s(o)2-ru和c1–6烷基的基團(tuán)取代，所述c1–6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氧代和鹵素的基團(tuán)取代。在某些實(shí)施方案中，q為苯基，其被基團(tuán)-c(o)-n(ru)2取代，并且其任選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)rc取代，其中每個(gè)rc獨(dú)立地選自c1–6烷基、雜環(huán)基、-f、-cl、-cn、-c(o)-n(ru)2和-o-ru，其中任何c1–6烷基或雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自-o-ru和c1–6烷基的基團(tuán)取代，所述c1–6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氧代和鹵素的基團(tuán)取代。在某些實(shí)施方案中，q選自：在某些實(shí)施方案中，化合物選自：3-(6-烯丙基-7-氧代-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺；3-(6-丁基-7-氧代-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺；n,n-二甲基-3-[6-(3-甲基丁-2-烯基)-7-氧代-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯甲酰胺；3-[6-(2-環(huán)丙基乙基)-7-氧代-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]-n,n-二甲基苯甲酰胺；3-[6-(環(huán)戊基甲基)-7-氧代-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]-n,n-二甲基苯甲酰胺；3-[6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-氧代-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]-n,n-二甲基苯甲酰胺；n,n-二甲基-3-[7-氧代-6-[(e)-戊-2-烯基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯甲酰胺；3-(6-丁-3-烯基-7-氧代-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺；3-[6-(環(huán)己基甲基)-7-氧代-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]-n,n-二甲基苯甲酰胺；3-(6-異戊基-7-氧代-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺；3-[6-(環(huán)丁基甲基)-7-氧代-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]-n,n-二甲基苯甲酰胺；3-[6-(2-環(huán)己基乙基)-7-氧代-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]-n,n-二甲基苯甲酰胺；n,n-二甲基-3-(7-氧代-6-戊基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯甲酰胺；3-[6-(2-甲氧基乙基)-7-氧代-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]-n,n-二甲基苯甲酰胺；3-[6-(3-甲氧基丙基)-7-氧代-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]-n,n-二甲基苯甲酰胺；3-(6-異丁基-7-氧代-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺；3-[6-(環(huán)丙基甲基)-7-氧代-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]-n,n-二甲基苯甲酰胺；6-丁-3-烯基-4-[3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-[6-[(e)-丁-2-烯基]-7-氧代-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]-5-氟-n,n-二甲基苯甲酰胺；4-[6-[(e)-丁-2-烯基]-7-氧代-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]-2-氟苯甲酰胺；6-丁-2-烯基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-(6-丁-2-烯基-7-氧代-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-5-氟苯甲酰胺；6-丁-2-烯基-4-(4-叔丁基苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-(6-丁-2-烯基-7-氧代-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-n-甲基苯甲酰胺；3-(6-丁-2-烯基-7-氧代-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-n-甲基苯甲酰胺；3-(6-丁-2-烯基-7-氧代-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-n-環(huán)丙基苯甲酰胺；6-丁-2-烯基-4-[3-(吡咯烷-1-羰基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-(6-丁-2-烯基-7-氧代-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-n-環(huán)丙基苯甲酰胺；6-丁-2-烯基-4-[4-(羥基甲基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-(6-丁-2-烯基-7-氧代-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯甲酰胺；6-丁-2-烯基-4-(4-異丙基苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-(6-丁-2-烯基-7-氧代-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺；6-丁-2-烯基-4-[4-(吡咯烷-1-羰基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；n-[4-(6-丁-2-烯基-7-氧代-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]甲烷磺酰胺；3-(6-丁-2-烯基-7-氧代-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-n-異丙基苯甲酰胺；4-(6-丁-2-烯基-7-氧代-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺；6-丁-2-烯基-4-[4-(嗎啉-4-羰基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-(6-丁-2-烯基-7-氧代-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-甲氧基-芐腈；3-[6-[(e)-丁-2-烯基]-7-氧代-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]-2-氟苯甲酰胺；3-[6-[(e)-丁-2-烯基]-7-氧代-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]-4-氟苯甲酰胺；3-[6-[(e)-丁-2-烯基]-7-氧代-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]-4-氟-n,n-二甲基苯甲酰胺；3-[6-[(e)-丁-2-烯基]-7-氧代-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]-2-氟-n,n-二甲基苯甲酰胺；4-[6-[(e)-丁-2-烯基]-7-氧代-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]-2-氯-n,n-二甲基苯甲酰胺；4-[6-[(e)-丁-2-烯基]-7-氧代-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]-2-氯苯甲酰胺；6-(2-呋喃基甲基)-4-苯基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-(6-丁基-7-氧代-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-甲氧基-芐腈；3-[6-(2-環(huán)丙基乙基)-7-氧代-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]-4-甲氧基-芐腈；3-[6-[(e)-丁-2-烯基]-7-氧代-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]-n-環(huán)丙基-4-甲氧基苯甲酰胺；3-[6-[(e)-丁-2-烯基]-7-氧代-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]-4-甲氧基-n,n-二甲基苯甲酰胺；3-[6-[(e)-丁-2-烯基]-7-氧代-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]-4-甲氧基-n-四氫呋喃-3-基苯甲酰胺；3-[6-[(e)-丁-2-烯基]-7-氧代-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]-n-乙基-4-甲氧基苯甲酰胺；3-[6-[(e)-丁-2-烯基]-7-氧代-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]-4-甲氧基-n-甲基苯甲酰胺；6-[(e)-丁-2-烯基]-4-[2-甲氧基-5-(吡咯烷-1-羰基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-[6-[(e)-丁-2-烯基]-7-氧代-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]-n-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基苯甲酰胺；3-[6-[(e)-丁-2-烯基]-7-氧代-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]-n-異丁基-4-甲氧基苯甲酰胺；4-[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)-2-甲氧基-苯基]-6-[(e)-丁-2-烯基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-[6-[(e)-丁-2-烯基]-7-氧代-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]-n-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-甲氧基苯甲酰胺；3-[6-[(e)-丁-2-烯基]-7-氧代-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]-n-(2-羥基乙基)-4-甲氧基苯甲酰胺；3-[6-[(e)-丁-2-烯基]-7-氧代-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]-4-甲氧基-n-丙基苯甲酰胺；3-[6-[(e)-丁-2-烯基]-7-氧代-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]-n-環(huán)丁基-4-甲氧基苯甲酰胺；3-[6-[(e)-丁-2-烯基]-7-氧代-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]-n-(環(huán)丙基甲基)-4-甲氧基苯甲酰胺；4-[5-(6-乙酰基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)-2-甲氧基-苯基]-6-[(e)-丁-2-烯基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-[5-(6-乙?；?2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)-2-甲氧基-苯基]-6-丁基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；6-[(e)-丁-2-烯基]-4-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-2-甲氧基-苯基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；6-丁基-4-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-2-甲氧基-苯基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；6-[(e)-丁-2-烯基]-4-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；6-丁基-4-(4-(2-羥基丙-2-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6h)-酮；6-(2-環(huán)丙基乙基)-4-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-(6-(2-環(huán)丙基乙基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺；3-(6-丁基-2-甲基-7-氧代-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺；3-(6-丁基-2-甲基-7-氧代-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-甲氧基-n,n-二甲基苯甲酰胺；3-[6-(2-環(huán)丙基乙基)-2-甲基-7-氧代-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]-4-甲氧基-n,n-二甲基苯甲酰胺；和7-[6-[(e)-丁-2-烯基]-7-氧代-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]-4-甲基-1,3,4,5-四氫-1,5-苯并二氮雜-2-酮；及其鹽。在某些實(shí)施方案中，化合物選自：6-丁-3-烯基-4-[3,4-二氟-5-(嗎啉-4-羰基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；6-丁-3-烯基-4-[3-氟-5-(3-甲基嗎啉-4-羰基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-(6-丁-3-烯基-7-氧代-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-5-(嗎啉-4-羰基)芐腈6-[(e)-丁-2-烯基]-4-[3-氯-4-(嗎啉-4-羰基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；6-[(e)-丁-2-烯基]-4-[3-氯-4-(吡咯烷-1-羰基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；6-丁-3-烯基-4-[3-氟-5-(嗎啉-4-羰基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；6-丁-3-烯基-4-[4-氟-3-(嗎啉-4-羰基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；6-丁-3-烯基-4-[3-(二氟甲氧基)-5-(嗎啉-4-羰基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；6-丁-3-烯基-4-[6-(嗎啉-4-羰基)-1h-苯并咪唑-4-基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；7-(6-丁-3-烯基-7-氧代-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-n,n-二甲基-3h-苯并咪唑-5-甲酰胺；6-丁-3-烯基-4-[7-(嗎啉-4-羰基)-3h-苯并咪唑-5-基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；6-丁-3-烯基-4-[3-甲基-7-(嗎啉-4-羰基)苯并咪唑-5-基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；6-丁-3-烯基-4-[3-乙基-7-(嗎啉-4-羰基)苯并咪唑-5-基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；6-丁-3-烯基-4-[1-甲基-7-(嗎啉-4-羰基)苯并咪唑-5-基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；6-丁-3-烯基-4-[1-甲基-6-(嗎啉-4-羰基)苯并咪唑-4-基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；6-丁-3-烯基-4-[4-氯-3-(嗎啉-4-羰基)苯基]-2-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；6-[(e)-丁-2-烯基]-2-甲基-4-[4-(嗎啉-4-羰基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；6-[(e)-丁-2-烯基]-2-甲基-4-[4-(吡咯烷-1-羰基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮6-[(e)-丁-2-烯基]-4-[3-氯-4-(吡咯烷-1-羰基)苯基]-2-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；6-[(e)-丁-2-烯基]-4-[2,3-二氟-4-(嗎啉-4-羰基)苯基]-2-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；6-[(e)-丁-2-烯基]-4-[3-甲氧基-4-(嗎啉-4-羰基)苯基]-2-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；6-[(e)-丁-2-烯基]-4-[3-氯-4-(嗎啉-4-羰基)苯基]-2-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；6-丁-3-烯基-4-[3-氟-5-(嗎啉-4-羰基)苯基]-2-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；6-丁-3-烯基-4-[4-氟-3-(嗎啉-4-羰基)苯基]-2-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；6-[(e)-丁-2-烯基]-4-[5-氯-6-(嗎啉-4-羰基)-3-吡啶基]-2-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；6-[(e)-丁-2-烯基]-4-[3-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基]-2-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；6-[(e)-丁-2-烯基]-2-甲基-4-[3-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；6-烯丙基-4-[3-氯-4-(嗎啉-4-羰基)苯基]-2-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；6-烯丙基-4-[2,5-二甲氧基-4-(嗎啉-4-羰基)苯基]-2-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；6-[(e)-丁-2-烯基]-4-[3-甲氧基-5-(嗎啉-4-羰基)-2-吡啶基]-2-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；6-[(e)-丁-2-烯基]-4-[4-氯-5-(嗎啉-4-羰基)-2-吡啶基]-2-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；6-[(e)-丁-2-烯基]-2-甲基-4-[2-(嗎啉-4-羰基)嘧啶-5-基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；5-[6-[(e)-丁-2-烯基]-2-甲基-7-氧代-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]-2-(嗎啉-4-羰基)芐腈；6-[(e)-丁-2-烯基]-4-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-2-甲氧基-苯基]-2-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮6-[(e)-丁-2-烯基]-4-[2,5-二甲氧基-4-(嗎啉-4-羰基)苯基]-2-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-[6-[(e)-丁-2-烯基]-2-甲基-7-氧代-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]-4-甲氧基-n-(吡嗪-2-基甲基)苯甲酰胺6-丁-2-烯基-4-[3-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-2-吡啶基]-2-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；6-[(e)-丁-2-烯基]-4-[6-氯-5-(嗎啉-4-羰基)-2-吡啶基]-2-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；1-[4-[6-[(e)-丁-2-烯基]-2-甲基-7-氧代-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]-2-氯-苯甲酰基]哌啶-4-羧酸；1-[4-[6-[(e)-丁-2-烯基]-2-甲基-7-氧代-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]-2-氯-苯甲酰基]哌啶-4-甲酰胺；6-[(e)-丁-2-烯基]-4-[3-異丙氧基-4-(嗎啉-4-羰基)苯基]-2-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；6-[(e)-丁-2-烯基]-4-[3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(嗎啉-4-羰基)苯基]-2-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；6-[(e)-丁-2-烯基]-4-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-2-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-[4-[3-(3-氨基吡唑-1-基)氮雜環(huán)丁烷-1-羰基]-3-氯-苯基]-6-[(e)-丁-2-烯基]-2-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-[4-[3-(3-氨基吡唑-1-基)氮雜環(huán)丁烷-1-羰基]苯基]-6-[(e)-丁-2-烯基]-2-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；6-[(e)-丁-2-烯基]-4-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-2,5-二甲氧基-苯基]-2-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-[6-[(e)-丁-2-烯基]-2-甲基-7-氧代-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]-4-甲氧基-n-(嘧啶-5-基甲基)苯甲酰胺；6-丁基-4-[2,5-二甲氧基-4-(嗎啉-4-羰基)苯基]-2-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；6-丁基-4-[3-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-2-吡啶基]-2-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；和6-丁基-4-[3-甲氧基-5-(嗎啉-4-羰基)-2-吡啶基]-2-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮及其鹽。在某些實(shí)施方案中，化合物選自：及其鹽。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供如實(shí)施例124和126所述的化合物1000及其鹽。本發(fā)明還提供通過監(jiān)測(cè)化合物1000與taf1-bd2靶的銜接來評(píng)價(jià)化合物抑制taf1-bd2的能力的方法，如實(shí)施例126所述。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供如實(shí)施例125和126所述的化合物1001及其鹽。本發(fā)明還提供通過監(jiān)測(cè)化合物1001與cecr2靶的銜接來評(píng)價(jià)化合物抑制cecr2的能力的方法，如實(shí)施例126所述。用途、制劑和給藥藥用組合物另一方面包括藥物組合物，其包含式(i)化合物或其藥用鹽。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物還包含藥用載體、輔料或媒介物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物還包含一定量的有效可測(cè)量地抑制布羅莫結(jié)構(gòu)域的化合物。在某些實(shí)施方案中，配制所述組合物用于向有需要的患者給予。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“患者”或“個(gè)體”是指動(dòng)物，諸如哺乳動(dòng)物，諸如人。在一個(gè)實(shí)施方案中，患者或個(gè)體是指人。術(shù)語(yǔ)“藥用載體、輔料或媒介物”是指不破壞與之一起配制的化合物的藥理學(xué)活性的無(wú)毒載體、輔料或媒介物。可用于本發(fā)明組合物中的藥用載體、輔料或媒介物包括但不限于離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(諸如人血清白蛋白)、緩沖物質(zhì)(諸如磷酸鹽)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、鹽或電解質(zhì)諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠態(tài)二氧化硅、三硅酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素基物質(zhì)、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。包含式i化合物或其鹽的組合物可經(jīng)口服、腸胃外、吸入噴霧、局部、經(jīng)皮、直腸、鼻部、頰部、舌下、陰道、腹腔內(nèi)、肺內(nèi)、皮內(nèi)、硬膜外或經(jīng)由植入式貯庫(kù)給予。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“腸胃外”包括皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、滑膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、鞘內(nèi)、肝內(nèi)、病灶內(nèi)和顱內(nèi)注射或輸注技術(shù)。在一個(gè)實(shí)施方案中，將包含式i化合物或其鹽的組合物配制為供口服給予的固體劑型。供口服給予的固體劑型包括膠囊、片劑、丸劑、粉劑和顆粒。在某些實(shí)施方案中，包含式(i)化合物或其鹽的固體口服劑型還包含以下的一種或多種：(i)藥用惰性賦形劑或載體，諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，和(ii)填料或增容劑諸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇或硅酸，(iii)粘合劑諸如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖或阿拉伯膠，(iv)保濕劑諸如甘油，(v)崩解劑諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸鹽或碳酸鈉，(vi)溶液阻斷劑諸如石蠟，(vii)吸收加速劑諸如季銨鹽，(viii)濕潤(rùn)劑諸如鯨蠟醇或單硬脂酸甘油酯，(ix)吸收劑諸如高嶺土或膨潤(rùn)土，和(x)潤(rùn)滑劑諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、聚乙二醇或月桂基硫酸鈉。在某些實(shí)施方案中，固體口服劑型配制為膠囊、片劑或丸劑。在某些實(shí)施方案中，固體口服劑型還包含緩沖劑。在某些實(shí)施方案中，用于固體口服劑型的此類組合物可配制為在包含一種或多種賦形劑諸如乳糖或奶糖、聚乙二醇等的軟和硬填充明膠膠囊中的填料。在某些實(shí)施方案中，包含式i化合物或其鹽的組合物的片劑、糖衣丸、膠囊、丸劑和顆粒任選地包含包衣或殼諸如腸溶包衣。它們可任選地包含遮光劑并且還可以具有其僅釋放活性成分，或優(yōu)選地在腸道的某一部分，任選地以延遲方式釋放的組合物。嵌入組合物的實(shí)例包括聚合物質(zhì)和蠟，其也可以在使用諸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等賦形劑的軟和硬填充明膠膠囊中用作填料。在另一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含微囊化的式(i)化合物或其鹽，且任選地，還包含一種或多種賦形劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含含式i化合物或其鹽，供口服給予的液體劑型制劑，并且任選地還包含藥用乳劑、微乳劑、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑中的一種或多種。在某些實(shí)施方案中，液體劑型任選地還包含以下的一種或多種：惰性稀釋劑(諸如水或其它溶劑)、增溶劑和乳化劑(諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇或山梨聚糖的脂肪酸酯)及其混合物。在某些實(shí)施方案中，液體口服組合物任選地還包含一種或多種輔料，諸如濕潤(rùn)劑、助懸劑、甜味劑、調(diào)味劑和芳香劑?？筛鶕?jù)已知技術(shù)使用合適的分散劑或濕潤(rùn)劑和助懸劑配制注射制劑，例如無(wú)菌注射水性或油性懸浮液。無(wú)菌注射制劑也可以是在腸胃外可接受的無(wú)毒稀釋劑或溶劑中的無(wú)菌注射液、懸浮液或乳液，例如為在1,3-丁二醇中的溶液。其中可采用的可接受的媒介物和溶劑為水、林格氏溶液(ringer'ssolution)、u.s.p.和氯化鈉等滲溶液。另外，無(wú)菌不揮發(fā)油照慣例用作溶劑或助懸介質(zhì)。為此目的，可采用任何無(wú)味的不揮發(fā)油，包括合成甘油單酯或甘油二酯。另外，脂肪酸諸如油酸用于注射劑的制備中。例如，可通過細(xì)菌截留過濾器過濾，或通過并入呈可以在使用之前溶解或分散于無(wú)菌水或其它無(wú)菌注射介質(zhì)中的無(wú)菌固體組合物形式的滅菌劑，對(duì)注射制劑滅菌。為了延長(zhǎng)式(i)化合物的作用，常常希望減緩來自于皮下或肌內(nèi)注射的化合物的吸收。這可通過使用水溶性差的晶形或非晶形物質(zhì)的液體懸浮液而實(shí)現(xiàn)。則化合物的吸收速率取決于其溶解速率，其溶解速率又可取決于晶體大小和晶形?？蛇x地，腸胃外給予的化合物形式的延遲吸收可通過將化合物溶于或懸浮于油媒介物中實(shí)現(xiàn)?？赏ㄟ^在生物可降解聚合物諸如聚丙交酯-聚乙交酯中形成化合物的微囊基質(zhì)而制成注射貯庫(kù)形式。根據(jù)化合物與聚合物的比率和采用的特定聚合物的性質(zhì)，可以控制化合物釋放的速率。其它生物可降解聚合物的實(shí)例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。也可通過使化合物陷入與身體組織相容的脂質(zhì)體或微乳劑中制備貯庫(kù)型注射制劑。在某些實(shí)施方案中，供直腸或陰道給予的組合物配制為栓劑，栓劑可通過將式(i)化合物或其鹽與合適的非刺激性賦形劑或載體諸如可可油、聚乙二醇或栓劑蠟，例如在環(huán)境溫度為固體，但在體溫下為液體并且因此在直腸或陰道腔內(nèi)融化并且釋放式(i)化合物的那些混合而制備。用于局部或經(jīng)皮給予式(i)化合物的示例性劑型包括軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、粉劑、溶液、噴霧、吸入劑或貼劑。式(i)化合物或其鹽在無(wú)菌條件下與藥用載體和任選防腐劑或緩沖液混合。另外的制劑實(shí)例包括眼用制劑、滴耳劑、滴眼劑、透皮貼劑。透皮劑型可通過將式(i)化合物或其鹽溶于或分散于介質(zhì)，例如乙醇或二甲亞砜中制成。吸收增強(qiáng)劑也可用于增加化合物穿過皮膚的通量?？赏ㄟ^提供速率控制膜或?qū)⒒衔锓稚⒂诰酆衔锘|(zhì)或凝膠中控制速率?？刹捎帽郊状蓟蚱渌线m的防腐劑、增強(qiáng)生物利用率的吸收促進(jìn)劑、碳氟化合物和/或其它常規(guī)助溶劑或分散劑將式(i)化合物或其鹽的鼻氣霧劑或吸入制劑制備成于鹽水中的溶液。在某些實(shí)施方案中，藥物組合物可隨或不隨食物一起給予。在某些實(shí)施方案中，藥用組合物不隨食物一起給予。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥用組合物隨食物一起給予。對(duì)于任何特定患者的具體劑量和治療方案將取決于各種因素，包括年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給予時(shí)間、排泄率、藥物組合、主治醫(yī)師的判斷和治療的特定疾病的嚴(yán)重程度。組合物中提供的式i化合物或其鹽的量也將取決于組合物中的特定化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，每個(gè)劑量經(jīng)腸胃外給予的本發(fā)明化合物的治療有效量將在每天約0.01-100mg/kg，可選地約0.1-20mg/kg患者體重的范圍內(nèi)，所用化合物的典型初始范圍在0.3-15mg/kg/天。在另一個(gè)實(shí)施方案中，口服單位劑型，諸如片劑和膠囊，含有約5至約100mg的本發(fā)明化合物。示例性片劑口服劑型包含約2mg、5mg、25mg、50mg、100mg、250mg或500mg的式(i)化合物或其鹽，并且還包含約5-30mg無(wú)水乳糖、約5-40mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(sodiumcroscarmellose)、約5-30mg聚乙烯吡咯烷酮(pvp)k30和約1-10mg硬脂酸鎂。配制片劑的方法包括將粉狀成分混在一起并與pvp溶液進(jìn)一步混合。所得組合物可經(jīng)干燥、制粒，與硬脂酸鎂混合并使用常規(guī)設(shè)備壓成片劑形式。氣霧劑制劑的實(shí)例可通過將約2-500mg的式i化合物或其鹽溶于合適的緩沖液，例如磷酸鹽緩沖液中，并且若需要，加入張力劑，例如鹽諸如氯化鈉制備而成。例如可使用0.2微米過濾器過濾溶液，以去除雜質(zhì)和污染物?；衔锖退幱媒M合物的用途另一方面包括式(i)化合物或其鹽用于抑制布羅莫結(jié)構(gòu)域(體外或體內(nèi))的用途。另一個(gè)實(shí)施方案包括用于治療動(dòng)物中布羅莫結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)的病癥的方法，其包括向所述動(dòng)物給予式(i)化合物或其藥用鹽。布羅莫結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)的病癥包括但不限于本文所述的那些病癥。另一個(gè)實(shí)施方案包括增加動(dòng)物中包含細(xì)胞毒素劑的癌癥治療的功效的方法，其包括向所述動(dòng)物給予有效量的式(i)化合物或其藥用鹽。另一個(gè)實(shí)施方案包括延遲或防止發(fā)展對(duì)動(dòng)物中細(xì)胞毒素劑的癌癥抗性的方法，其包括向所述動(dòng)物給予式(i)化合物或其藥用鹽。另一個(gè)實(shí)施方案包括延長(zhǎng)對(duì)動(dòng)物中癌癥治療的響應(yīng)持續(xù)時(shí)間的方法，其包括向正在接受癌癥治療的動(dòng)物給予式(i)化合物或其藥用鹽，其中相對(duì)于不給予式(i)化合物或其藥用鹽的情況下對(duì)癌癥治療的響應(yīng)持續(xù)時(shí)間，給予式(i)化合物或其藥用鹽時(shí)對(duì)癌癥治療的響應(yīng)持續(xù)時(shí)間得到延長(zhǎng)。另一個(gè)實(shí)施方案包括治療個(gè)體中癌癥的方法，包括向所述個(gè)體給予(a)式(i)化合物或其藥用鹽，和(b)細(xì)胞毒素劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，細(xì)胞毒素劑選自抗微管劑、鉑配位絡(luò)合物、烷化劑、抗生素劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶ii抑制劑、抗代謝物、拓?fù)洚悩?gòu)酶i抑制劑、激素和激素類似物、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑抑制劑、非受體酪氨酸激酶血管生成抑制劑、免疫治療劑、促凋亡劑、ldh-a抑制劑、脂肪酸生物合成抑制劑、細(xì)胞周期信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑、hdac抑制劑、蛋白酶體抑制劑和癌代謝抑制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，細(xì)胞毒素劑是紫杉烷。在一個(gè)實(shí)施方案中，紫杉烷是紫杉醇或多西他賽。在一個(gè)實(shí)施方案中，細(xì)胞毒素劑是鉑劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，細(xì)胞毒素劑是egfr拮抗劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，egfr拮抗劑是n-(3-乙炔基苯基)-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺或其藥用鹽(例如，厄洛替尼)。在一個(gè)實(shí)施方案中，細(xì)胞毒素劑是raf抑制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，raf抑制劑是braf或craf抑制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，raf抑制劑是威羅菲尼。在一個(gè)實(shí)施方案中，細(xì)胞毒素劑是pi3k抑制劑。在某些實(shí)施方案中，治療可以在一個(gè)或多個(gè)癥狀發(fā)展后給予。在其它實(shí)施方案中，治療可以在沒有癥狀的情況下給予。例如，治療可以在癥狀發(fā)作之前(例如，鑒于癥狀的歷史和/或鑒于遺傳或其它易感因素)向易感個(gè)體給予。癥狀解決后也可以繼續(xù)治療，例如為了預(yù)防或延遲其復(fù)發(fā)。布羅莫結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)的病癥“布羅莫結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)的病癥”的特征在于一個(gè)或多個(gè)布羅莫結(jié)構(gòu)域(例如，brd4)參與起始、一種或多種癥狀或疾病標(biāo)志物的表現(xiàn)、病癥的嚴(yán)重性或進(jìn)展。布羅莫結(jié)構(gòu)域包括但不限于ash1l、atad2、atad2b、baz1a、baz1b、baz2a、baz2b、bptf、brd1、brd2、brd3、brd4、brd7、brd8、brd9、brdt、brpf1、brpf3、brwd1、brwd3、cecr2、crebbp(aka，cbp)、ep300、gcn5l2、kiaa2026、mll、mll4、pbrm、pcaf、phip、smarca2、smarca4、sp100、sp110、sp140、sp140l、taf1、taf1l、trim24、trim28、trim33、trim66、zmynd8和zmynd11。布羅莫結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)的病癥包括癌癥，其包括但不限于聽神經(jīng)瘤、急性白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、急性髓細(xì)胞性白血病(單核細(xì)胞性、成髓細(xì)胞性、腺癌、血管肉瘤、星形細(xì)胞瘤、髓單細(xì)胞性和早幼粒細(xì)胞性)、急性t-細(xì)胞白血病、基底細(xì)胞癌、膽管癌、膀胱癌、腦癌、乳腺癌、支氣管癌、子宮頸癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、慢性髓細(xì)胞性(粒細(xì)胞性)白血病、慢性骨髓性白血病(chronicmyelogenousleukemia)、結(jié)腸癌、結(jié)腸直腸癌、顱咽管瘤、囊腺癌、彌漫性大b細(xì)胞淋巴瘤、異常增殖性改變(發(fā)育異常和化生)、胚胎癌、子宮內(nèi)膜癌、內(nèi)皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、紅白血病、食道癌、雌激素受體陽(yáng)性乳腺癌、特發(fā)性血小板增多癥、尤因氏瘤、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、生殖細(xì)胞睪丸癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、膠質(zhì)肉瘤、重鏈病、成血管細(xì)胞瘤、肝癌、肝細(xì)胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管內(nèi)皮肉瘤、淋巴管肉瘤、成淋巴細(xì)胞白血病、淋巴瘤(霍奇金與非霍奇金淋巴瘤)、膀胱、乳腺、結(jié)腸、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮膚和子宮的惡性和過度增殖性病癥、t-細(xì)胞或b-細(xì)胞來源的淋巴惡性腫瘤、髓樣癌、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、黑素瘤、腦膜瘤、間皮瘤、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、nut中線癌(nmc)、非小細(xì)胞肺癌、少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、口腔癌、骨源性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳頭狀腺癌、乳頭狀癌、松果體瘤、真性紅細(xì)胞增多癥、前列腺癌、直腸癌、腎細(xì)胞癌、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原細(xì)胞瘤、皮膚癌、小細(xì)胞肺癌、實(shí)體瘤(癌和肉瘤)、小細(xì)胞肺癌、胃癌、鱗狀細(xì)胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲狀腺癌、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥、睪丸腫瘤、子宮癌和維爾姆斯瘤。在某些實(shí)施方案中，所述癌癥為肺癌、乳腺癌、胰腺癌、結(jié)腸直腸癌和/或黑素瘤。在某些實(shí)施方案中，所述癌癥為肺癌。在某些實(shí)施方案中，所述肺癌為nsclc。在某些實(shí)施方案中，所述癌癥為乳腺癌。在某些實(shí)施方案中，所述癌癥為黑素瘤。布羅莫結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)的病癥還包括炎性疾病、炎性病癥和自身免疫性疾病，包括但不限于：艾迪生病、急性痛風(fēng)、強(qiáng)直性脊柱炎、哮喘、動(dòng)脈粥樣硬化、貝切特氏病、大皰性皮膚病、慢性阻塞性肺病(copd)、克羅恩病、皮炎、濕疹、巨細(xì)胞性動(dòng)脈炎、腎小球腎炎、肝炎、垂體炎、炎性腸病、川崎病、狼瘡性腎炎、多發(fā)性硬化、心肌炎、肌炎、腎炎、器官移植排斥、骨關(guān)節(jié)炎、胰腺炎、心包炎、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、肺炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、鞏膜炎、硬化性膽管炎、敗血癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、高安動(dòng)脈炎、中毒性休克、甲狀腺炎、i型糖尿病、潰瘍性結(jié)腸炎、葡萄膜炎、白癜風(fēng)、脈管炎和韋格納肉芽腫病。布羅莫結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)的病癥還包括aids；慢性腎病，包括但不限于糖尿病腎病、高血壓性腎病、hiv相關(guān)性腎病、腎小球腎炎、狼瘡性腎炎、iga腎病、局灶性節(jié)段性腎小球硬化、膜性腎小球腎炎、微小病變疾病、多囊性腎病和腎小管間質(zhì)性腎炎；急性腎損傷或疾病或病癥，包括但不限于缺血再灌注誘導(dǎo)的、心臟和大手術(shù)誘導(dǎo)的、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入誘導(dǎo)的、造影劑誘導(dǎo)的、敗血癥誘導(dǎo)的、肺炎誘導(dǎo)的和藥物毒性誘導(dǎo)的；肥胖；血脂異常；高膽固醇血癥；阿爾茨海默?。淮x綜合征；肝性脂肪變性；ii型糖尿??；胰島素抵抗；和糖尿病性視網(wǎng)膜病。布羅莫結(jié)構(gòu)域抑制劑也可用于提供男性避孕。化合物和其它藥物的聯(lián)合給予式(i)化合物或其鹽可單獨(dú)地或與其它藥物組合用于治療。例如，藥物組合制劑或給藥方案的第二藥物可具有與式(i)化合物互補(bǔ)的活性，使其不會(huì)相互產(chǎn)生不良影響?；衔锟梢黄鹪趩我凰幬锝M合物中或單獨(dú)給予。在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物或其藥用鹽可與細(xì)胞毒素劑聯(lián)合給予以治療增生性疾病和癌癥。術(shù)語(yǔ)“聯(lián)合給予”是指式(i)化合物或其鹽與另一種活性藥物成分或多種成分(包括細(xì)胞毒素劑和放射治療)的同時(shí)給予，或任何單獨(dú)依次給予方式。如果不同時(shí)給予，則在彼此接近的時(shí)間內(nèi)給予化合物。此外，即使化合物以相同劑型給予也不要緊，例如一種化合物可局部給予而另一種化合物可口服給予。通常，對(duì)治療的疾病或病癥有活性的任何藥物均可聯(lián)合給予。此類藥物的實(shí)例可以在v.t.devita和s.hellman(editors)的cancerprinciplesandpracticeofoncology，6thedition(february15，2001)，lippincottwilliams&wilkinspublishers中找到。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將能夠基于所涉藥物和疾病的具體特征辨別哪些藥物組合將是有用的。在一個(gè)實(shí)施方案中，治療方法包括聯(lián)合給予式(i)化合物或其藥用鹽和至少一種細(xì)胞毒素劑。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“細(xì)胞毒素劑”是指抑制或預(yù)防細(xì)胞功能和/或引起細(xì)胞死亡或破壞的物質(zhì)。細(xì)胞毒素劑包括但不限于放射性同位素(例如，at211、i131、i125、y90、re186、re188、sm153、bi212、p32、pb212和lu的放射性同位素)；化療劑；生長(zhǎng)抑制劑；酶及其片段諸如溶核酶；和毒素諸如小分子毒素或細(xì)菌、真菌、植物或動(dòng)物來源的酶活性毒素，包括其片段和/或變體。示例性細(xì)胞毒素劑可選自抗微管劑、鉑配位絡(luò)合物、烷化劑、抗生素劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶ii抑制劑、抗代謝物、拓?fù)洚悩?gòu)酶i抑制劑、激素和激素類似物、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑抑制劑、非受體酪氨酸激酶血管生成抑制劑、免疫治療劑、促凋亡劑、ldh-a抑制劑；脂肪酸生物合成抑制劑；細(xì)胞周期信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑；hdac抑制劑、蛋白酶體抑制劑；和癌代謝抑制劑?！盎焺卑ㄓ糜谥委煱┌Y的化學(xué)化合物?；焺┑膶?shí)例包括厄洛替尼(erlotinib)(genentech/osipharm.)、硼替佐米(bortezomib)(millenniumpharm.)、戒酒硫(disulfiram)、表沒食子兒茶素沒食子酸酯、salinosporamidea、卡非佐米(carfilzomib)、17-aag(格爾德霉素(geldanamycin))、根赤殼菌素(radicicol)、乳酸脫氫酶a(ldh-a)、氟維司群(fulvestrant)(astrazeneca)、舒尼替尼(sunitib)(pfizer/sugen)、來曲唑(letrozole)(novartis)、甲磺酸伊馬替尼(imatinibmesylate)(novartis)、finasunate(novartis)、奧沙利鉑(oxaliplatin)(sanofi)、5-fu(5-氟尿嘧啶)、亞葉酸(leucovorin)、雷帕霉素(rapamycin)(西羅莫司(sirolimus)，wyeth)、拉帕替尼(lapatinib)(gsk572016，glaxosmithkline)、洛那法尼(lonafamib)(sch66336)、索拉非尼(sorafenib)(bayerlabs)、吉非替尼(gefitinib)(astrazeneca)、ag1478、烷化劑諸如噻替派(thiotepa)和環(huán)磷酰胺；烷基磺酸酯類諸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶類諸如苯佐替派(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、美妥替哌(meturedopa)和烏瑞替派(uredopa)；乙烯亞胺和甲基三聚氰胺類(methylamelamine)，包括六甲蜜胺、三亞乙基蜜胺、三亞乙基磷酰胺、三亞乙基硫代磷酰胺和三羥甲基蜜胺；多聚乙酰(acetogenin)(特別是布拉它辛(bullatacin)和布拉它辛酮(bullatacinone))；喜樹堿(包括拓?fù)涮婵?topotecan)和伊立替康(irinotecan))；苔蘚抑素(bryostatin)；海綿他汀(callystatin)；cc-1065(包括其阿多來新(adozelesin)、卡折來新(carzelesin)和比折來新(bizelesin)合成類似物)；念珠藻素(cryptophycin)(特別是念珠藻素1和念珠藻素8)；腎上腺皮質(zhì)類固醇(包括強(qiáng)的松(prednisone)和強(qiáng)的松龍(prednisolone))；醋酸環(huán)丙孕酮；5α-還原酶，包括非那雄胺(finasteride)和度他雄胺(dutasteride))；伏立諾他(vorinostat)、羅米地辛(romidepsin)、帕比司他(panobinostat)、丙戊酸、莫西司他海兔毒素(mocetinostatdolastatin)；阿地白介素(aldesleukin)、滑石倍癌霉素(talcduocarmycin)(包括合成類似物，kw-2189和cb1-tm1)；軟珊瑚醇(eleutherobin)；水鬼蕉堿(pancratistatin)；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海綿素(spongistatin)；氮芥諸如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlomaphazine)、氯磷酰胺(chlorophosphamide)、雌莫司汀(estramustine)、異環(huán)磷酰胺、甲氮芥(mechlorethamine)、鹽酸甲氧氮芥、美法侖(melphalan)、新氮芥(novembichin)、苯芥膽甾醇(phenesterine)、潑尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracilmustard)；亞硝基脲類諸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)和雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素類諸如烯二炔抗生素類(例如，卡奇霉素(calicheamicin)，尤其是卡奇霉素γ1i和卡奇霉素ω1i(angewchem.intl.ed.engl.199433：183-186)；達(dá)內(nèi)霉素(dynemicin)，包括達(dá)內(nèi)霉素a；雙膦酸鹽類，諸如氯膦酸鹽(clodronate)；埃斯培拉霉素(esperamicin)；以及新制癌菌素發(fā)色團(tuán)和相關(guān)色蛋白烯二炔抗生素發(fā)色團(tuán))、阿克拉霉素(aclacinomysin)、放線菌素(actinomycin)、安曲霉素(authramycin)、重氮絲氨酸(azaserine)、博來霉素(bleomycin)、放線菌素(cactinomycin)、卡柔比星(carabicin)、洋紅霉素(caminomycin)、嗜癌菌素(carzinophilin)、色霉素(chromomycinis)、放線菌素(dactinomycin)、柔紅霉素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮基-5-氧代-l-正亮氨酸、(多柔比星(doxorubicin))、嗎啉代-多柔比星、氰基嗎啉代-多柔比星、2-吡咯啉-多柔比星和脫氧多柔比星)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊達(dá)比星(idarubicin)、麻西羅霉素(marcellomycin)、絲裂霉素類(mitomycin)諸如絲裂霉素c、霉酚酸(mycophenolicacid)、諾加霉素(nogalamycin)、橄欖霉素(olivomycin)、培洛霉素(peplomycin)、泊非霉素(porfiromycin)、嘌呤霉素(puromycin)、三鐵阿霉素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑霉素(streptonigrin)、鏈佐星(streptozocin)、殺結(jié)核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、凈司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代謝物諸如甲氨蝶呤(methotrexate)和5-氟尿嘧啶(5-fu)；葉酸類似物諸如二甲葉酸(denopterin)、甲氨蝶呤、蝶羅呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤類似物諸如氟達(dá)拉濱(fludarabine)、6-巰基嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫代鳥嘌呤；嘧啶類似物諸如安西他濱(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-氮雜尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、雙脫氧尿苷、去氧氟尿苷、依諾他濱(enocitabine)、氟尿苷；雄激素諸如卡普睪酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolonepropionate)、環(huán)硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睪內(nèi)酯(testolactone)；抗腎上腺類諸如氨魯米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；葉酸補(bǔ)充劑諸如亞葉酸；醋葡醒內(nèi)酯(aceglatone)；丙醒磷酰胺糖苷(aldophosphamideglycoside)；氨基乙酰丙酸；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；bestrabucil；比生群(bisantrene)、依達(dá)曲沙(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；依氟鳥氨酸(elfomithine)；依利醋銨(elliptiniumacetate)；埃博霉素(epothilone)；依托格魯(etoglucid)；硝酸鎵；羥基脲；香菇多糖(lentinan)；氯尼達(dá)明(lonidainine)；美登木素生物堿類(maytansinoid)諸如美登素(maytansine)和安絲菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌達(dá)醇(mopidamnol)；尼曲吖啶(nitraerine)；噴司他丁(pentostatin)；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼酸(podophyllinicacid)；2-乙基酰肼；甲芐肼(procarbazine)；多糖復(fù)合物(jhsnaturalproducts，eugene，oreg.)；雷佐生(razoxane)；利索新(rhizoxin)；西佐喃(sizofuran)；鍺螺胺(spirogermanium)；細(xì)交鏈孢菌酮酸(tenuazonicacid)；三亞胺醌(triaziquone)；2,2',2"-三氯三乙胺；單端孢霉烯類(trichothecene)(特別是t-2毒素、粘液霉素a(verracurina)、桿孢菌素a(roridina)和蛇形菌素(anguidine))；烏拉坦(urethan)；長(zhǎng)春地辛(vindesine)；達(dá)卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴衛(wèi)矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；gacytosine；阿拉伯糖苷(“ara-c”)；環(huán)磷酰胺；噻替派；紫杉烷類(taxoid)，例如taxol(紫杉醇；bristol-myerssquibboncology，princeton，n.j.)、(cremophor-free)、紫杉醇的白蛋白工程改造的納米顆粒制劑(americanpharmaceuticalpartners，schaumberg，ill.)和(多西他賽、多西紫杉醇(doxetaxel)；sanofi-aventis)；瘤可寧(chloranmbucil)；(吉西他濱(gemcitabine))；6-硫代鳥嘌呤；巰基嘌呤；甲氨蝶呤；鉑類似物諸如順鉑(cisplatin)和卡鉑(carboplatin)；長(zhǎng)春堿(vinblastine)；依托泊苷(etoposide)(vp-16)；異環(huán)磷酰胺；米托蒽醌；長(zhǎng)春新堿(vincristine)；(長(zhǎng)春瑞濱(vinorelbine))；諾消靈(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；依達(dá)曲沙(edatrexate)；道諾霉素(daunomycin)；氨蝶呤(aminopterin)；卡培他濱(capecitabine)伊班膦酸鹽(ibandronate)；cpt-11；拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑rfs2000；二氟甲基鳥氨酸(dmfo)；維甲酸類諸如視黃酸；及上述任一種的藥用鹽、酸和衍生物?；焺┻€包括：(i)用于調(diào)節(jié)或抑制激素對(duì)腫瘤的作用的抗激素劑諸如抗雌激素和選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(serm)，包括例如他莫昔芬(tamoxifen)(包括檸檬酸他莫昔芬)、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、艾多昔芬(iodoxyfene)、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、雷洛昔芬(keoxifene)、ly117018、奧那司酮(onapristone)和(檸檬酸托瑞米芬(toremifinecitrate))；(ii)抑制調(diào)節(jié)腎上腺中的雌激素生成的芳香酶的芳香酶抑制劑，例如4(5)-咪唑、氨魯米特、(醋酸甲地孕酮(megestrolacetate))、(依西美坦(exemestane)；pfizer)、福美司坦(formestanie)、法曲唑(fadrozole)、(伏羅唑(vorozole))、(來曲唑(letrozole)；novartis)和(阿那曲唑(anastrozole)；astrazeneca)；(iii)抗雄激素類諸如氟他胺(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、亮丙瑞林(leuprolide)和戈舍瑞林(goserelin)；布舍瑞林(buserelin)、曲普瑞林(tripterelin)、醋酸甲羥孕酮、己烯雌酚、倍美力(premarin)、氟甲睪酮、全反視黃酸、維甲酰酚胺(fenretinide)以及曲沙他濱(troxacitabine)(1,3-二氧戊環(huán)胞嘧啶核苷類似物)；(iv)蛋白激酶抑制劑；(v)脂質(zhì)激酶抑制劑；(vi)反義寡核苷酸，特別是抑制異常細(xì)胞增殖所涉及的信號(hào)傳導(dǎo)途徑中的基因例如pkc-α、ralf和h-ras表達(dá)的那些；(vii)核酶諸如vegf表達(dá)抑制劑(例如，)和her2表達(dá)抑制劑；(viii)疫苗諸如基因治療疫苗，例如，和ril-2；拓?fù)洚悩?gòu)酶i抑制劑諸如rmrh；(ix)上述任一種的藥用鹽、酸和衍生物?；焺┻€包括抗體，諸如阿侖珠單抗(alemtuzumab)(campath)、貝伐珠單抗(bevacizumab)(genentech)；西妥昔單抗(cetuximab)(imclone)；帕木單抗(panitumumab)(amgen)、利妥昔單抗(rituximab)(genentech/biogenidec)、培妥珠單抗(pertuzumab)(2c4，genentech)、曲司珠單抗(trastuzumab)(genentech)、托西莫單抗(tositumomab)(bexxar，corixia)和抗體藥物偶聯(lián)物，吉妥珠單抗奧加米星(gemtuzumabozogamicin)(wyeth)。作為與本發(fā)明化合物組合的藥物，具有治療潛力的另外的人源化單克隆抗體包括：阿泊珠單抗(apolizumab)、阿塞珠單抗(aselizumab)、atlizumab、巴匹珠單抗(bapineuzumab)、貝伐珠單抗美登素(bivatuzumabmertansine)、坎珠單抗美登素(cantuzumabmertansine)、西利珠單抗(cedelizumab)、聚乙二醇化賽妥珠單抗(certolizumabpegol)、cidfusituzumab、cidtuzumab、達(dá)克珠單抗(daclizumab)、依庫(kù)珠單抗(eculizumab)、依法珠單抗(efalizumab)、依帕珠單抗(epratuzumab)、厄利珠單抗(erlizumab)、泛維珠單抗(felvizumab)、芳妥珠單抗(fontolizumab)、吉妥珠單抗奧加米星、伊珠單抗奧佐米星(inotuzumabozogamicin)、伊匹木單抗(ipilimumab)、拉貝珠單抗(labetuzumab)、林妥珠單抗(lintuzumab)、馬妥珠單抗(matuzumab)、美泊珠單抗(mepolizumab)、莫維珠單抗(motavizumab)、motovizumab、那他珠單抗(natalizumab)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、nolovizumab、numavizumab、奧瑞珠單抗(ocrelizumab)、奧馬珠單抗(omalizumab)、帕利珠單抗(palivizumab)、帕考珠單抗(pascolizumab)、pecfusituzumab、帕妥珠單抗(pectuzumab)、培克珠單抗(pexelizumab)、ralivizumab、雷珠單抗(ranibizumab)、reslivizumab、瑞利珠單抗(reslizumab)、resyvizumab、羅維珠單抗(rovelizumab)、盧利珠單抗(ruplizumab)、西羅珠單抗(sibrotuzumab)、西利珠單抗(siplizumab)、松妥珠單抗(sontuzumab)、他珠單抗替塞坦(tacatuzumabtetraxetan)、他度珠單抗(tadocizumab)、他利珠單抗(talizumab)、替非珠單抗(tefibazumab)、托珠單抗(tocilizumab)、托利珠單抗(toralizumab)、西莫白介素單抗(tucotuzumabcelmoleukin)、tucusituzumab、umavizumab、烏珠單抗(urtoxazumab)、優(yōu)特克單抗(ustekinumab)、維西珠單抗(visilizumab)和抗白細(xì)胞介素-12(abt-874/j695，wyethresearchandabbottlaboratories)，抗白細(xì)胞介素-12是經(jīng)基因修飾為識(shí)別白細(xì)胞介素-12p40蛋白的重組專有人序列、全長(zhǎng)igg1λ抗體?；焺┻€包括“egfr抑制劑”，其是指與egfr結(jié)合或以其它方式直接相互作用并且預(yù)防或降低其信號(hào)傳導(dǎo)活性的化合物，并且可選地稱為“egfr拮抗劑”。此類藥物的實(shí)例包括與egfr結(jié)合的抗體和小分子。與egfr結(jié)合的抗體的實(shí)例包括mab579(atcccrlhb8506)、mab455(atcccrlhb8507)、mab225(atcccrl8508)、mab528(atcccrl8509)(參見，美國(guó)專利號(hào)4,943，533，mendelsohn等人)及其變體，諸如嵌合225(c225或西妥昔單抗；)和改型人225(h225)(參見，wo96/40210，imclonesystemsinc.)；imc-11f8，全人、egfr靶向抗體(imclone)；結(jié)合ii型突變體egfr的抗體(美國(guó)專利號(hào)5,212,290)；如美國(guó)專利號(hào)5,891,996中所述的結(jié)合egfr的人源化和嵌合抗體；及結(jié)合egfr的人抗體，諸如abx-egf或帕木單抗(參見wo98/50433，abgenix/amgen)；emd55900(stragliotto等人，eur.j.cancer32a：636-640(1996))；emd7200(馬妥珠單抗)，針對(duì)egfr與egf和tgf-α競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合egfr的人源化egfr抗體(emd/merck)；人egfr抗體，humax-egfr(genmab)；稱為e1.1、e2.4、e2.5、e6.2、e6.4、e2.11、e6.3和e7.6.3并且描述于us6,235,883中的全人抗體；mdx-447(medarexinc)；和mab806或人源化mab806(johns等人，j.biol.chem.279(29)：30375-30384(2004))。抗egfr抗體可與細(xì)胞毒素劑偶聯(lián)，從而生成免疫偶聯(lián)物(參見，例如，ep659,439a2，merckpatentgmbh)。egfr拮抗劑包括小分子諸如美國(guó)專利號(hào)：5,616,582、5,457,105、5,475,001、5,654,307、5,679,683、6,084,095、6,265,410、6,455,534、6,521,620、6,596,726、6,713,484、5,770,599、6,140,332、5,866,572、6,399,602、6,344,459、6,602,863、6,391,874、6,344,455、5,760,041、6,002,008和5,747,498，以及以下pct公布：wo98/14451、wo98/50038、wo99/09016和wo99/24037中描述的化合物。特定的小分子egfr拮抗劑包括osi-774(cp-358774、厄洛替尼、genentech/osipharmaceuticals)；pd183805(ci1033、2-丙烯酰胺、n-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-6-喹唑啉基]-二鹽酸鹽，pfizerinc.)；zd1839、吉非替尼4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉，astrazeneca)；zm105180((6-氨基-4-(3-甲基苯基-氨基)-喹唑啉，zeneca)；bibx-1382(n8-(3-氯-4-氟-苯基)-n2-(1-甲基-哌啶-4-基)-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2,8-二胺，boehringeringelheim)；pki-166((r)-4-[4-[(1-苯基乙基)氨基]-1h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-苯酚)；(r)-6-(4-羥基苯基)-4-[(1-苯基乙基)氨基]-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶)；cl-387785(n-[4-[(3-溴苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺)；ekb-569(n-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺)(wyeth)；ag1478(pfizer)；ag1571(su5271；pfizer)；雙重egfr/her2酪氨酸激酶抑制劑諸如拉帕替尼(lapatinib)(gsk572016或n-[3-氯-4-[(3氟苯基)甲氧基]苯基]-6[5[[[2甲磺酰基)乙基]氨基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺)。化療劑還包括“酪氨酸激酶抑制劑”，包括在前一段落中指出的egfr靶向藥物；小分子her2酪氨酸激酶抑制劑諸如可從takeda得到的tak165；cp-724,714，一種erbb2受體酪氨酸激酶的口服選擇性抑制劑(pfizer和osi)；雙重her抑制劑諸如優(yōu)先結(jié)合egfr但抑制her2和egfr過表達(dá)細(xì)胞的ekb-569(可從wyeth得到)；拉帕替尼(gsk572016；可從glaxo-smithkline得到)，一種口服her2和egfr酪氨酸激酶抑制劑；pki-166(可從novartis得到)；pan-her抑制劑諸如卡奈替尼(canertinib)(ci-1033；pharmacia)；raf-1抑制劑諸如可從isispharmaceuticals得到的抑制raf-1信號(hào)傳導(dǎo)的反義藥物isis-5132；非her靶向的tk抑制劑諸如甲磺酸伊馬替尼(可從glaxosmithkline得到)；多靶酪氨酸激酶抑制劑諸如舒尼替尼(sunitinib)(可從pfizer得到)；vegf受體酪氨酸激酶抑制劑諸如瓦他拉尼(vatalanib)(ptk787/zk222584，可從novartis/scheringag得到)；mapk細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶i抑制劑ci-1040(可從pharmacia得到)；喹唑啉類，諸如pd153035，4-(3-氯苯胺基)喹唑啉；吡啶并嘧啶類；嘧啶并嘧啶類；吡咯并嘧啶類，諸如cgp59326、cgp60261和cgp62706；吡唑并嘧啶類，4-(苯基氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶；姜黃素(二阿魏酰甲烷，4,5-二(4-氟苯胺基)鄰苯二甲酰亞胺)；含硝基噻吩部分的酪弗斯汀(tyrphostine)；pd-0183805(wamer-lamber)；反義分子(例如與編碼her的核酸結(jié)合的那些)；喹喔啉類(美國(guó)專利號(hào)5,804,396)；tryphostin(美國(guó)專利號(hào)5,804,396)；zd6474(astrazeneca)；ptk-787(novartis/scheringag)；pan-her抑制劑諸如ci-1033(pfizer)；affinitac(isis3521；isis/lilly)；甲磺酸伊馬替尼pki166(novartis)；gw2016(glaxosmithkline)；ci-1033(pfizer)；ekb-569(wyeth)；司馬沙尼(semaxanib)(pfizer)；zd6474(astrazeneca)；ptk-787(novartis/scheringag)；inc-1c11(imclone)、雷帕霉素(西羅莫司，)；或如以下任何專利公布所述：美國(guó)專利號(hào)5,804,396；wo1999/09016(americancyanamid)；wo1998/43960(americancyanamid)；wo1997/38983(warnerlambert)；wo1999/06378(warnerlambert)；wo1999/06396(warnerlambert)；wo1996/30347(pfizer，inc)；wo1996/33978(zeneca)；wo1996/3397(zeneca)和wo1996/33980(zeneca)?；焺┻€包括地塞米松(dexamethasone)、干擾素、秋水仙堿(colchicine)、氯苯氨啶(metoprine)、環(huán)孢霉素(cyclosporine)、兩性霉素(amphotericin)、甲硝唑(metronidazole)、阿侖珠單抗、阿利維a酸(alitretinoin)、別嘌呤醇(allopurinol)、氨磷汀(amifostine)、三氧化二砷、天冬酰胺酶、活卡介苗(bcglive)、貝伐珠單抗(bevacuzimab)、貝沙羅汀(bexarotene)、克拉屈濱(cladribine)、氯法拉賓(clofarabine)、阿法達(dá)貝泊汀(darbepoetinalfa)、地尼白介素(denileukin)、右雷佐生(dexrazoxane)、阿法依泊汀(epoetinalfa)、厄洛替尼(elotinib)、非格司亭(filgrastim)、醋酸組氨瑞林(histrelinacetate)、替伊莫單抗(ibritumomab)、干擾素α-2a、干擾素α-2b、來那度胺(lenalidomide)、左旋咪唑(levamisole)、美司那(mesna)、甲氧沙林(methoxsalen)、諾龍(nandrolone)、奈拉濱(nelarabine)、諾非單抗(nofetumomab)、奧普瑞白介素(oprelvekin)、帕利夫明(palifermin)、帕米膦酸鹽(pamidronate)、培加酶(pegademase)、培門冬酶(pegaspargase)、培非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二鈉(pemetrexeddisodium)、普卡霉素(plicamycin)、卟吩姆鈉(porfimersodium)、奎納克林(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、沙格司亭(sargramostim)、替莫唑胺(temozolomide)、vm-26、6-tg、托瑞米芬(toremifene)、維甲酸(tretinoin)、atra、戊柔比星(valrubicin)、唑來膦酸鹽(zoledronate)和唑來膦酸(zoledronicacid)及其藥用鹽?；焺┻€包括氫化可的松(hydrocortisone)、醋酸氫化可的松、醋酸可的松、特戊酸硫氫可的松、曲安奈德(triamcinoloneacetonide)、去炎松醇、莫米松(mometasone)、安西縮松(amcinonide)、布地奈德(budesonide)、地奈德(desonide)、醋酸氟輕松(fluocinonide)、氟輕松(fluocinoloneacetonide)、倍他米松(betamethasone)、倍他米松磷酸鈉、地塞米松、地塞米松磷酸鈉、氟可龍(fluocortolone)、17-丁酸氫化可的松、17-戊酸氫化可的松、阿氯米松雙丙酸酯(aclometasonedipropionate)、戊酸倍他米松、倍他米松二丙酸酯、潑尼卡酯(prednicarbate)、17-丁酸氯倍他松、17-丙酸氯倍他松、己酸氟可龍(fluocortolonecaproate)、特戊酸氟可龍和醋酸氟潑尼定(fluprednideneacetate)；選擇性抗炎免疫肽(imsaid)諸如苯丙氨酸-谷氨酸-甘氨酸(feg)及其d-異構(gòu)形式(feg)(imulanbiotherapeutics，llc)；抗風(fēng)濕藥物諸如硫唑嘌呤(azathioprine)、環(huán)孢素(ciclosporin)(環(huán)孢霉素a)、d-青霉胺、金鹽、羥化氯喹、leflunomideminocycline、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)；腫瘤壞死因子α(tnfα)阻斷劑諸如依那西普(etanercept)(enbrel)、英夫利昔單抗(infliximab)(remicade)、阿達(dá)木單抗(adalimumab)(humira)、賽妥珠單抗(cimzia)、戈利木單抗(golimumab)(simponi)；白細(xì)胞介素1(il-1)阻斷劑諸如阿那白滯素(anakinra)(kineret)；t細(xì)胞共刺激阻斷劑諸如阿巴西普(abatacept)(orencia)；白細(xì)胞介素6(il-6)阻斷劑諸如托珠單抗白細(xì)胞介素13(il-13)阻斷劑諸如羅氏單抗(lebrikizumab)；干擾素α(ifn)阻斷劑諸如羅塔利珠單抗(rontalizumab)；β7整合素阻斷劑諸如rhumabβ7；ige通道阻斷劑諸如抗-m1prime；分泌同型三聚體lta3和膜結(jié)合異三聚體lta1/β2阻斷劑諸如抗淋巴毒素α(lta)；放射性同位素(例如，at211、i131、i125、y90、re186、re188、sm153、bi212、p32、pb212和lu的放射性同位素)；各種各樣的試驗(yàn)劑諸如硫代鉑(thioplatin)、ps-341、丁酸苯酯、et-18-och3或法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(l-739749、l-744832)；多酚類諸如槲皮素(quercetin)、白藜蘆醇(resveratrol)、白皮杉醇(piceatannol)、表沒食子兒茶素沒食子酸酯、茶黃素(theaflavin)、黃烷醇(flavanol)、原花青素(procyanidin)、樺木酸(betulinicacid)及其衍生物；自噬抑制劑諸如氯喹(chloroquine)；δ-9-四氫大麻酚(屈大麻酚(dronabinol)，)；β-拉帕醌(beta-lapachone)；拉帕醇(lapachol)；秋水仙堿；樺木酸；乙酰喜樹堿、司克來亭(scopolectin)和9-氨基喜樹堿)；鬼臼毒素(podophyllotoxin)；替加氟(tegafur)貝沙羅汀雙膦酸鹽類諸如氯膦酸鹽(例如，或)、依替膦酸鹽(etidronate)ne-58095、唑來膦酸/唑來膦酸鹽阿侖膦酸鹽(alendronate)帕米膦酸鹽(pamidronate)替魯膦酸鹽(tiludronate)或利塞膦酸鹽(risedronate)和表皮生長(zhǎng)因子受體(egf-r)；疫苗諸如疫苗；哌立福辛(perifosine)、cox-2抑制劑(例如塞來考昔(celecoxib)或依托昔布(etoricoxib))、蛋白酶體抑制劑(例如ps341)；cci-779；替吡法尼(tipifamib)(r11577)；索拉非尼(orafenib)、abt510；bcl-2抑制劑諸如奧利默森鈉(oblimersensodium)匹杉瓊(pixantrone)；法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑諸如洛那法尼(lonafamib)(sch6636、sarasartm)；和以上任一種的藥用鹽、酸或衍生物；以及以上兩種或更多種的組合，諸如chop，一種環(huán)磷酰胺、多柔比星、長(zhǎng)春新堿和強(qiáng)的松龍的聯(lián)合療法的縮寫；及folfox，一種奧沙利鉑(eloxatintm)組合5-fu和亞葉酸的治療方案的縮寫。化療劑還包括具有止痛、退熱和抗炎效果的非類固醇抗炎藥物。nsaid包括環(huán)氧合酶的非選擇性抑制劑。nsaid的具體實(shí)例包括阿司匹林(aspirin)、丙酸衍生物(諸如布洛芬(ibuprofen)、非諾洛芬(fenoprofen)、酪洛芬(ketoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、奧沙普秦(oxaprozin)和萘普生(naproxen))、乙酸衍生物(諸如消炎痛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、依托度酸(etodolac)、雙氯芬酸(diclofenac))、烯醇酸衍生物(諸如吡羅昔康(piroxicam)、美洛昔康(meloxicam)、替諾昔康(tenoxicam)、屈昔康(droxicam)、氯諾昔康(lornoxicam)和伊索昔康(isoxicam))、芬那酸(fenamicacid)衍生物(諸如甲芬那酸(mefenamicacid)、甲氯芬那酸(meclofenamicacid)、氟芬那酸(flufenamicacid)、托芬那酸(tolfenamicacid))和cox-2抑制劑(諸如塞來考昔、依托昔布、羅美昔布(lumiracoxib)、帕瑞考昔(parecoxib)、羅非考昔(rofecoxib)、羅非考昔和伐地考昔(valdecoxib))。nsaid可適用于病癥的癥狀緩解，諸如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、炎性關(guān)節(jié)病、強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、萊特爾氏綜合征(reiter'ssyndrome)、急性痛風(fēng)、痛經(jīng)、轉(zhuǎn)移性骨痛、頭痛和偏頭痛、術(shù)后疼痛、由于炎癥和組織損傷的輕度至中度疼痛、發(fā)熱、腸梗阻和腎絞痛。化療劑還包括用于阿爾茨海默病的治療劑諸如鹽酸多奈哌齊(donepezilhydrochloride)和卡巴拉汀(rivastigmine)；用于帕金森病(parkinson'sdisease)的治療劑諸如l-dopa/卡比多巴(carbidopa)、恩他卡朋(entacapone)、羅匹尼羅(ropinrole)、普拉克索(pramipexole)、溴麥角環(huán)肽(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、苯海索(trihexyphenidyl)和金剛烷胺(amantadine)；治療多發(fā)性硬化癥(ms)的藥物諸如β干擾素(例諸如，和)、醋酸格拉替雷(glatirameracetate)和米托蒽醌；用于氣喘的治療劑，諸如沙丁胺醇(albuterol)和孟魯司特鈉(montelukastsodium)；治療精神分裂癥的藥物，諸如再普樂(zyprexa)、維思通(risperdal)、喹硫平(seroquel)和氟哌啶醇(haloperidol)；抗炎劑諸如皮質(zhì)類固醇、tnf阻斷劑、il-1ra、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺和柳氮磺胺吡啶；免疫調(diào)節(jié)和免疫抑制劑諸如環(huán)孢素、他克莫司(tacrolimus)、雷帕霉素、霉酚酸酯(mycophenolatemofetil)、干擾素、皮質(zhì)類固醇、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺胺吡啶；神經(jīng)因子諸如乙酰膽堿酯酶抑制劑、mao抑制劑、干擾素、抗痙攣劑、離子通道阻斷劑、利魯唑(riluzole)和抗帕金森綜合征劑；治療心血管疾病的藥物諸如β-阻斷劑、ace抑制劑、利尿劑、硝酸鹽、鈣通道阻斷劑和他汀類(statins)；治療肝病的藥物諸如皮質(zhì)類固醇、消膽胺(cholestyramine)、干擾素和抗病毒劑；治療血液病的藥物，諸如皮質(zhì)類固醇、抗白血病劑和生長(zhǎng)因子；及治療免疫缺陷病癥的藥物諸如γ球蛋白。另外，化療劑包括本文所述的任何化療劑的藥用鹽、酸或衍生物以及其中兩種或更多種的組合。對(duì)于治療炎性疾病或自身免疫性疾病，式(i)化合物或其藥用鹽可與以下聯(lián)合給予：甲氨蝶呤、托法替尼(tofacitinib)、6-巰基嘌呤、硫唑嘌呤、柳氮磺胺吡啶、美沙拉嗪、奧沙拉嗪氯喹/羥氯喹、青霉胺、金硫蘋果酸鹽(肌內(nèi)和口服)、硫唑嘌呤、秋水仙堿、皮質(zhì)類固醇(口服、吸入和局部注射)、β-2腎上腺素受體激動(dòng)劑(沙丁胺醇、特布他林、沙美特羅(salmeteral))、黃嘌呤(茶堿、氨茶堿)、色甘酸鹽、奈多羅米、酮替芬、異丙托銨和氧托銨、環(huán)孢菌素、fk506、雷帕霉素、霉酚酸酯、來氟米特、nsaid(例如布洛芬)、皮質(zhì)類固醇(例如強(qiáng)的松龍)、磷酸二酯酶抑制劑、腺苷(adensosine)激動(dòng)劑、抗血栓形成劑、補(bǔ)體抑制劑、腎上腺素能藥物、通過促炎細(xì)胞因子諸如tnf或il-1干擾信號(hào)傳導(dǎo)的藥物(例如，nik、ikk、p38或map激酶抑制劑)、il-1轉(zhuǎn)化酶抑制劑、t細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑(例如激酶抑制劑)、金屬蛋白酶抑制劑、柳氮磺胺吡啶、6-巰基嘌呤、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、可溶性細(xì)胞因子受體(例如可溶性p55或p75tnf受體和衍生物p75tnfrigg(依那西普)和p55tnfrigg(lenercept)、sil-1ri、sil-1rii、sil-6r)、抗炎細(xì)胞因子(例如il-4、il-10、il-11、il-13和tgf)、塞來考昔、葉酸、硫酸羥氯喹、羅非考昔、依那西普、英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗、賽妥珠單抗、托珠單抗、阿巴西普、萘普生、伐地考昔、柳氮磺胺吡啶、甲基強(qiáng)的松龍、美洛昔康、乙酸甲潑尼龍、金硫蘋果酸鈉、阿司匹林、曲安奈德、丙氧芬萘磺酸鹽/apap、葉酸鹽、萘普酮、雙氯芬酸、吡羅昔康、依托度酸、雙氯芬酸鈉、奧沙普秦、鹽酸羥考酮、重酒石酸氫可酮/apap、雙氯芬酸鈉/米索前列醇、芬太尼、阿那白滯素、鹽酸曲馬多、雙水楊酯、舒林酸、氰鈷胺素/fa/吡哆醇、對(duì)乙酰氨基酚、阿侖膦酸鈉、強(qiáng)的松龍、可的松、倍他米松、硫酸嗎啡、鹽酸利多卡因、吲哚美辛、氨基葡萄糖磺胺/軟骨素、鹽酸阿米替林、磺胺嘧啶鹽酸羥考酮/對(duì)乙酰氨基酚、鹽酸奧洛他定米索前列醇、萘普生鈉、奧美拉唑、環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗、il-1trap、mra、ctla4-ig、il-18bp、抗il-12、抗il1s、birb-796、sci0-469、vx-702、amg-548、vx-740、roflumilast、ic-485、cdc-801、s1p1激動(dòng)劑(諸如fty720)、pkc家族抑制劑(例如魯伯斯塔(ruboxistaurin)或aeb-071)或mesopram。在某些實(shí)施方案中，式(i)化合物或其藥用鹽可與甲氨蝶呤或來氟米特聯(lián)合給予。在中度或重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的情況下，式(i)化合物或其藥用鹽可與環(huán)孢菌素和如上所述的抗tnf抗體聯(lián)合給予。式(i)化合物或其藥用鹽也可與以下聯(lián)合給予：布地奈德；表皮生長(zhǎng)因子；皮質(zhì)類固醇；環(huán)孢菌素、柳氮磺胺吡啶；氨基水楊酸鹽；6-巰基嘌呤；硫唑嘌呤；甲硝唑；脂氧合酶抑制劑；美沙拉嗪；奧沙拉嗪；巴柳氮(balsalazide)；抗氧化劑；血栓素抑制劑；il-1受體拮抗劑；抗il-1單克隆抗體；抗il-6單克隆抗體；生長(zhǎng)因子；彈性蛋白酶抑制劑；吡啶基-咪唑化合物；其它人細(xì)胞因子或生長(zhǎng)因子(例如tnf、lt、il-1、il-2、il-6、il-7、il-8、il-12、il-15、il-16、il-23、emap-ii、gm-csf、fgf和pdgf)的抗體或拮抗劑；細(xì)胞表面分子(例如cd2、cd3、cd4、cd8、cd25、cd28、cd30、cd40、cd45、cd69或cd90或其配體)；甲氨蝶呤；環(huán)孢菌素；fk506；雷帕霉素；霉酚酸酯；來氟米特；nsaid(例如布洛芬)；皮質(zhì)類固醇(例如強(qiáng)的松龍)；磷酸二酯酶抑制劑；腺苷激動(dòng)劑；抗血栓形成劑；補(bǔ)體抑制劑；腎上腺素能藥物；通過促炎細(xì)胞因子諸如tnf5或il-1干擾信號(hào)傳導(dǎo)的藥物(例如nik、ikk或map激酶抑制劑)；il-1轉(zhuǎn)化酶抑制劑；tnf轉(zhuǎn)化酶抑制劑；t細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑諸如激酶抑制劑；金屬蛋白酶抑制劑；柳氮磺胺吡啶；硫唑嘌呤；6-巰基嘌呤；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑；可溶性細(xì)胞因子受體(例如可溶性p55或p75tnf受體、sil-1ri、sil-1rii、sil-6r)和抗炎細(xì)胞因子(例如il-4、il-10、il-11、il-13或tgf)。對(duì)于治療克羅恩病，式(i)化合物或其藥用鹽可與以下聯(lián)合給予：tnf拮抗劑(例如抗tnf抗體)、d2e7(阿達(dá)木單抗)、ca2(英夫利昔單抗)、cdp571、tnfr-ig構(gòu)建體、(p75tnfrigg(etanercept))、p55tnfrigg(lenercepttm)抑制劑或pde4抑制劑。對(duì)于治療炎性腸病，式(i)化合物或其藥用鹽可與以下聯(lián)合給予：皮質(zhì)類固醇(例如布地奈德或地塞米松)；柳氮磺胺吡啶、5-氨基水楊酸；奧沙拉嗪；干擾促炎細(xì)胞因子諸如il-1的合成或作用的藥物(例如il-1轉(zhuǎn)化酶抑制劑或il-1ra)；t細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑(例如酪氨酸激酶抑制劑)；6-巰基嘌呤；il-11；美沙拉嗪；強(qiáng)的松；硫唑嘌呤；巰基嘌呤；英夫利昔單抗；甲基強(qiáng)的松龍琥珀酸鈉；地芬諾酯/硫酸阿托品；鹽酸洛哌丁胺；甲氨蝶呤；奧美拉唑；葉酸鹽；環(huán)丙沙星/葡萄糖-水；重酒石酸氫可酮/apap；鹽酸四環(huán)素；醋酸氟輕松；甲硝唑；硫柳汞/硼酸；消膽胺/蔗糖；鹽酸環(huán)丙沙星；硫酸莨菪堿；鹽酸哌替啶；鹽酸咪達(dá)唑侖；鹽酸羥考酮/對(duì)乙酰氨基酚；鹽酸異丙嗪；磷酸鈉；磺胺甲噁唑/甲氧芐啶；塞來考昔；聚卡波非；萘磺酸丙氧芬；氫化可的松；多種維生素；巴柳氮二鈉(balsalazidedisodium)；磷酸可待因/apap；鹽酸考來維侖；氰鈷胺；葉酸；左氧氟沙星；甲潑尼龍；那他珠單抗或干擾素-γ。對(duì)于治療多發(fā)性硬化癥，式(i)化合物或其藥用鹽可與以下聯(lián)合給予：皮質(zhì)類固醇；強(qiáng)的松龍；甲潑尼龍；硫唑嘌呤；環(huán)磷酰胺；環(huán)孢菌素；甲氨蝶呤；4-氨基吡啶；替扎尼定；干擾素-la(biogen)；干擾素-lb(chiron/berlex)；干擾素-n3(interferonsciences/fujimoto)、干擾素-(alfawassermann/j&j)、干擾素1a-if(serono/inhaletherapeutics)、聚乙二醇化干擾素2b(enzon/schering-plough)、共聚物1(cop-1；tevapharmaceuticalindustries，inc.)；高壓氧；靜脈注射免疫球蛋白；克拉屈濱；其它人細(xì)胞因子或生長(zhǎng)因子及其受體(例如tnf、lt、il-1、il-2、il-6、il-7、il-8、il-12、il-23、il-15、il-16、emap-ii、gm-csf、fgf或pdgf)的抗體或拮抗劑。對(duì)于治療aids，式(i)化合物或其藥用鹽可與以下聯(lián)合給予：細(xì)胞表面分子諸如cd2、cd3、cd4、cd8、cd19、cd20、cd25、cd28、cd30、cd40、cd45、cd69、cd80、cd86、cd90或其配體的抗體。式(i)化合物或其藥用鹽也可與以下聯(lián)合給予：甲氨蝶呤、環(huán)孢霉素、fk506、雷帕霉素、霉酚酸酯、來氟米特、s1p1激動(dòng)劑、nsaid(例如布洛芬)、皮質(zhì)類固醇(例如強(qiáng)的松龍)、磷酸二酯酶抑制劑、腺苷激動(dòng)劑、抗血栓形成劑、補(bǔ)體抑制劑、腎上腺素能藥物、通過促炎細(xì)胞因子諸如tnf或il-1干擾信號(hào)傳導(dǎo)的藥物(例如，nik、ikk、p38或map激酶抑制劑)、il-1轉(zhuǎn)化酶抑制劑、tace抑制劑、t細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑(例如激酶抑制劑)、金屬蛋白酶抑制劑、柳氮磺胺吡啶、硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、可溶性細(xì)胞因子受體(例如可溶性p55或p75tnf受體、sil-1ri、sil-1rii或sil-6r)或抗炎細(xì)胞因子(例如il-4、il-10、il-13或tgf)。式(i)化合物或其藥用鹽也可與以下藥物聯(lián)合給予：諸如阿侖單抗、屈大麻酚、達(dá)克珠單抗、米托蒽醌、扎利羅登鹽酸鹽、氨吡啶(fampridine)、醋酸格拉默、那他珠單抗、sinnabidol、免疫因子nns03、abr-215062、anergix.ms、趨化因子受體拮抗劑、bbr-2778、卡拉古林、cpi-1189、lem(脂質(zhì)體包封的米托蒽醌)、thc.cbd(大麻素激動(dòng)劑)、mbp-8298、mesopram(pde4抑制劑)、mna-715、抗il-6受體抗體、neurovax、吡非尼酮同素異形體(alltrap)1258(rdp-1258)、stnf-r1、他侖帕奈(talampanel)、特立氟胺(teriflunomide)、tgf-β2、替利莫肽(tiplimotide)、vla-4拮抗劑(例如tr-14035、vla4ultrahaler或antegran-elan/biogen)、干擾素γ拮抗劑或il-4激動(dòng)劑。對(duì)于治療強(qiáng)直性脊柱炎，式(i)化合物或其藥用鹽可與以下聯(lián)合給予：布洛芬、雙氯芬酸、米索前列醇、萘普生、美洛昔康、吲哚美辛、雙氯芬酸、塞來考昔、羅非考昔、柳氮磺胺吡啶、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、米諾環(huán)素、潑尼松、抗tnf抗體、d2e7ca2(英夫利昔單抗)、cdp571、tnfr-ig構(gòu)建體(p75tnfrigg或p55tnfrigg)。對(duì)于治療哮喘，式(i)化合物或其藥用鹽可與以下聯(lián)合給予：沙丁胺醇、沙美特羅/氟替卡松、孟魯司特鈉、丙酸氟替卡松、布地奈德、潑尼松、沙美特羅昔萘酸酯、鹽酸左旋沙丁胺醇、硫酸沙丁胺醇/異丙托銨、磷酸潑尼松龍鈉、曲安奈德、二丙酸倍氯米松、異丙托溴銨、阿奇霉素、醋酸布丁特羅、強(qiáng)的松龍、無(wú)水茶堿、甲潑尼龍琥珀酸鈉、克拉霉素、扎魯司特、富馬酸福莫特羅、流感病毒疫苗、阿莫西林三水合物、氟尼縮松、色甘酸鈉、鹽酸非索非那定、氟尼縮松/薄荷醇、阿莫西林/克拉維酸鹽、左氧氟沙星、愈創(chuàng)甘油醚、地塞米松磷酸鈉、鹽酸莫西沙星、鹽酸強(qiáng)力霉素、愈創(chuàng)甘油醚/d-甲硫醇、p-麻黃素/cod/氯苯那敏(chlorphenir)、加替沙星、鹽酸西替利嗪、糠酸莫米松、沙美特羅昔萘酸酯、苯佐那酯、頭孢氨芐、pe/二氫可待因酮/氯苯那敏、鹽酸西替利嗪/偽麻黃堿、苯腎上腺素/cod/異丙嗪、可待因/異丙嗪、頭孢丙烯、地塞米松、愈創(chuàng)甘油醚/偽麻黃堿、氯苯那敏/氫可酮、奈多羅米鈉、硫酸特布他林、腎上腺素、甲基強(qiáng)的松龍、抗il-13抗體或硫酸奧西那林。對(duì)于治療copd，式(i)化合物或其藥用鹽可與以下聯(lián)合給予：硫酸沙丁胺醇/異丙托銨、異丙托溴銨、沙美特羅/氟替卡松、沙丁胺醇、沙美特羅昔萘酸酯、丙酸氟替卡松、潑尼松、無(wú)水茶堿(theophyllineanhydrous)、甲基強(qiáng)的松龍琥珀酸鈉(methylprednisolonesodiumsuccinate)、孟魯司特鈉(montelukastsodium)、布地奈德、富馬酸福莫特羅、曲安奈德、左氧氟沙星、愈創(chuàng)木酚甘油醚、阿奇霉素、二丙酸倍氯米松、鹽酸左旋沙丁胺醇、氟尼縮松、頭孢曲松鈉、三水阿莫西林、加替沙星、扎魯司特、阿莫西林/克拉維酸鉀、氟尼縮松/薄荷醇、氯苯那敏/氫可酮、硫酸間羥異丙腎上腺素(metaproterenolsulfate)、甲基強(qiáng)的松龍、糠酸莫米松、麻黃堿/cod/氯苯那敏、醋酸吡布特羅、麻黃堿/氯雷他定、硫酸特布他林、噻托溴銨、(r,r)-福莫特羅、tgaat、西洛司特或羅氟司特。對(duì)于治療銀屑病，式(i)化合物或其藥用鹽可與以下聯(lián)合給予：卡泊三烯(calcipotriene)、丙酸氯倍他索(clobetasolpropionate)、曲安奈德、丙酸鹵倍他索(halobetasolpropionate)、他佐羅汀(tazarotene)、甲氨蝶呤、醋酸氟輕松、二丙酸倍他米松增強(qiáng)(betamethasonedipropaugmented)、氟輕松、阿昔曲丁(acitretin)、焦油香波(tarshampoo)、戊酸倍他米松、糠酸莫米松(mometasonefuroate)、酮康唑(ketoconazole)、普莫卡因/氟輕松(pramoxine/fluocinolone)、戊酸氫化可的松(hydrocortisonevalerate)、氟氫縮松(flurandrenolide)、尿素、倍他米松(betamethasone)、丙酸氯倍他索/emoll、丙酸氟替卡松(fluticasonepropionate)、阿奇霉素、氫化可的松、保濕配方(moisturizingformula)、葉酸、地奈德、吡美莫司、煤焦油、二氟拉松二醋酸酯、依那西普葉酸酯(etanerceptfolate)、乳酸、甲氧沙林、hc/鉍subgal/znox/resor、乙酸甲潑尼龍、潑尼松、防曬霜、鹽酸西酞酸(halcinonide)、水楊酸、蒽林、新戊酸氯替龍酯(clocortolonepivalate)、煤提取物、煤焦油/水楊酸、煤焦油/水楊酸/硫、去羥米松(desoximetasone)、地西泮、潤(rùn)膚劑、醋酸氟輕松/emollient、礦物油/蓖麻油/nalact、礦物油/花生油、石油/肉豆蔻酸異丙酯，補(bǔ)骨脂素(psoralen)、水楊酸、皂/三溴沙侖、硫柳汞/硼酸、塞來考昔、英夫利昔單抗、環(huán)孢菌素、阿來塞普(alefacept)、依法珠單抗、他克莫司、吡美莫司(pimecrolimus)、puva、uvb、柳氮磺胺吡啶、abt-874或ustekinamab。對(duì)于治療銀屑病關(guān)節(jié)炎，式(i)化合物或其藥用鹽可與以下聯(lián)合給予：甲氨蝶呤、依那西普、羅非考昔、塞來考昔、葉酸、柳氮磺胺吡啶、萘普生、來氟米特、醋酸甲潑尼龍、吲哚美辛、硫酸羥氯喹、潑尼松、舒林酸、二丙酸倍他米松增強(qiáng)、英夫利昔單抗、甲氨蝶呤、葉酸鹽、曲安奈德、雙氯芬酸、二甲基亞砜、吡羅昔康、雙氯芬酸鈉、酮洛芬、美洛昔康、甲潑尼龍、萘普酮、托美丁鈉(tolmetinsodium)、卡泊三烯、環(huán)孢菌素、雙氯芬酸鈉/米索前列醇、醋酸氟輕松、硫酸葡糖胺、硫代蘋果酸金鈉、重酒石酸二氫可待因酮/apap、布洛芬、利塞膦酸鈉(risedronatesodium)、磺胺嘧啶、硫鳥嘌呤、伐地考昔、阿來塞普、d2e7(阿達(dá)木單抗)或依法珠單抗。對(duì)于治療狼瘡，式(i)化合物或其藥用鹽可與以下聯(lián)合給予：nsaid(例如雙氯芬酸、萘普生、布洛芬、吡羅昔康或吲哚美辛)；cox2抑制劑(例如塞來考昔、羅非考昔或伐地考昔)；抗瘧藥(例如羥氯喹)；類固醇(例如潑尼松、強(qiáng)的松龍、布地奈德或地塞米松)；細(xì)胞毒素劑(例如硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、麥考酚酸莫酯或甲氨蝶呤)；pde4抑制劑或嘌呤合成抑制劑(例如)。例如，式(i)化合物或其藥用鹽可與以下聯(lián)合給予：柳氮磺胺吡啶、5-氨基水楊酸、奧沙拉嗪、干擾促炎細(xì)胞因子(例如il-1)的合成、產(chǎn)生或作用的藥物或半胱天冬酶抑制劑(例如il-1轉(zhuǎn)化酶抑制劑或il-1ra)。式(i)化合物或其藥用鹽也可與以下聯(lián)合給予：t細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑(例如酪氨酸激酶抑制劑)或靶向t細(xì)胞活化的分子(例如ctla-4-igg、抗b7家族抗體或抗pd-1家族抗體)。式(i)化合物或其藥用鹽也可與以下聯(lián)合給予：il-11抗體、抗細(xì)胞因子抗體(例如fonotolizumab(抗ifng抗體))或抗受體受體抗體(例如抗il-6受體抗體或b細(xì)胞表面分子的抗體)。式(i)化合物或其藥用鹽也可與以下聯(lián)合給予：ljp394(阿貝莫司(abetimus))、消耗或滅活b細(xì)胞的藥物(例如利妥昔單抗(抗-cd20抗體)或lymphostat-b(抗blys抗體))、tnf拮抗劑(例如抗tnf抗體)、d2e7(阿達(dá)木單抗)、ca2(英夫利昔單抗)、cdp571、tnfr-ig構(gòu)建體(p75tnfrigg(依那西普))或p55tnfrigg(lenercepttm)。式(i)化合物或其藥用鹽也可與用于預(yù)防或治療aids的一種或多種藥物聯(lián)合給予：hiv逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、hiv蛋白酶抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑或其它逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物。逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的實(shí)例包括但不限于阿巴卡韋(abacavir)、阿德福韋(adefovir)、地達(dá)諾新(didanosine)、dipivoxildelavirdine、依法韋侖(efavirenz)、恩曲他濱(emtricitabine)、拉米夫定(lamivudine)、奈韋拉平(nevirapine)、利匹韋林(rilpivirine)、司他夫定(stavudine)、替諾福韋(tenofovir)、扎西他賓(zalcitabine)和齊多夫定(zidovudine)。蛋白酶抑制劑的實(shí)例包括但不限于安格那韋(amprenavir)、阿扎那韋(atazanavir)、達(dá)瑞那韋(darunavir)、茚地那韋(indinavir)、福沙那韋(fosamprenavir)、洛匹那韋(lopinavir)、奈非那韋(nelfinavir)、利托那韋(ritonavir)、沙奎那韋(saquinavir)和替拉諾韋(tipranavir)。其它逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的實(shí)例包括但不限于埃替格韋(elvitegravir)、恩夫韋特(enfuvirtide)、馬拉維羅(maraviroc)和雷特格韋(raltegravir)。對(duì)于治療ii型糖尿病、肝脂肪變性、胰島素抵抗、代謝綜合征或相關(guān)病癥，式(i)化合物或其藥用鹽可與以下聯(lián)合給予：經(jīng)修飾以改善體內(nèi)作用持續(xù)時(shí)間的胰島素；刺激胰島素分泌的藥物，諸如醋磺環(huán)己脲(acetohexamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、格列本脲(glyburide)、格列美脲(glimepiride)、格列吡嗪(glipizide)、格列齊特(glicazide)、格列吡脲(glycopyramide)、格列喹酮(gliquidone)、瑞格列奈(rapaglinide)、那格列奈(nataglinide)、甲磺吖庚脲(tolazamide)或甲苯磺丁脲(tolbutamide)；作為胰高血糖素樣肽激動(dòng)劑的藥物，諸如伊森泰德(exanatide)、利拉魯肽(liraglutide)或他司魯泰(taspoglutide)；抑制二肽基肽酶iv的藥物，諸如維達(dá)列汀(vildagliptin)、西他列汀(sitagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、利格列汀(linagliptin)、阿格列汀(allogliptin)或塞格立汀(septagliptin)；結(jié)合過氧化物酶體增殖物激活受體γ的藥物，諸如羅格列酮(rosiglitazone)或吡格列酮(pioglitazone)；減少胰島素抵抗的藥物，諸如二甲雙胍；或減少小腸中的葡萄糖吸收的藥物，諸如阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol)或伏格列波糖(voglibose)。對(duì)于治療急性腎病或慢性腎病，式(i)化合物或其藥用鹽可與多巴胺、利尿劑(例如呋塞米)、布美他尼、噻嗪類、甘露醇、葡萄糖酸鈣、碳酸氫鈉、沙丁胺醇、帕立骨化醇、度骨化醇、西那卡塞或bardoxalonemethyl聯(lián)合給予?？梢耘c載體材料組合以產(chǎn)生單一劑型的式(i)化合物或其鹽和另外的藥物(在包含如上所述的另外的治療劑的那些組合物中)兩者的量將根據(jù)所治療的宿主和特定的給予方式而變化。在某些實(shí)施方案中，將本發(fā)明組合物配制成使得可以給予本發(fā)明的0.01-100mg/kg體重/天的劑量。另外的治療劑和式(i)化合物可以協(xié)同作用。因此，此類組合物中另外的治療劑的量可以小于僅使用所述治療劑的單一療法中所需的量，或者在使用較低劑量時(shí)可能對(duì)患者的副作用較少。在某些實(shí)施方案中，在此類組合物中，可以給予0.01-1,000μg/kg體重/天的另外的治療劑的劑量。本文提供了延長(zhǎng)患有癌癥的個(gè)體中對(duì)細(xì)胞毒素劑的應(yīng)答持續(xù)時(shí)間的方法，其包括向所述個(gè)體給予(a)有效量的式(i)化合物或其藥用鹽和(b)有效量的細(xì)胞毒素劑。在任何方法的某些實(shí)施方案中，細(xì)胞毒素劑是靶向療法。在某些實(shí)施方案中，靶向療法是egfr拮抗劑、raf抑制劑和/或pi3k抑制劑中的一種或多種。在任何方法的某些實(shí)施方案中，靶向療法是egfr拮抗劑。在任何方法的某些實(shí)施方案中，egfr拮抗劑是n-(3-乙炔基苯基)-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺和/或其藥用鹽。在某些實(shí)施方案中，egfr拮抗劑是n-(3-乙炔基苯基)-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺。在某些實(shí)施方案中，egfr拮抗劑是n-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-((2-(甲基磺?；?乙基氨基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺,二4-甲基苯磺酸酯或其藥用鹽(例如，拉帕替尼)。在任何方法的某些實(shí)施方案中，靶向療法是raf抑制劑。在某些實(shí)施方案中，raf抑制劑是braf抑制劑。在某些實(shí)施方案中，raf抑制劑是craf抑制劑。在某些實(shí)施方案中，braf抑制劑是威羅菲尼。在某些實(shí)施方案中，raf抑制劑是3-(2-氰基丙-2-基)-n-(4-甲基-3-(3-甲基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-6-基氨基)苯基)苯甲酰胺或其藥用鹽(例如，az628(cas#878739-06-1))。在任何方法的某些實(shí)施方案中，靶向療法是pi3k抑制劑。在任何方法的某些實(shí)施方案中，細(xì)胞毒素劑是化療。在任何方法的某些實(shí)施方案中，化療是紫杉烷。在某些實(shí)施方案中，紫杉烷是紫杉醇。在某些實(shí)施方案中，紫杉烷是多西他塞。在任何方法的某些實(shí)施方案中，細(xì)胞毒素劑是鉑劑。在某些實(shí)施方案中，鉑劑是卡鉑。在某些實(shí)施方案中，鉑劑是順鉑。在任何方法的某些實(shí)施方案中，細(xì)胞毒素劑是紫杉烷和鉑劑。在某些實(shí)施方案中，紫杉烷是紫杉醇。在某些實(shí)施方案中，紫杉烷是多西他塞。在某些實(shí)施方案中，鉑劑是卡鉑。在某些實(shí)施方案中，鉑劑是順鉑。在任何方法的某些實(shí)施方案中，細(xì)胞毒素劑是長(zhǎng)春花生物堿。在某些實(shí)施方案中，長(zhǎng)春花生物堿是長(zhǎng)春瑞濱。在任何方法的某些實(shí)施方案中，化療是核苷類似物。在某些實(shí)施方案中，核苷類似物是吉西他濱。在任何方法的某些實(shí)施方案中，細(xì)胞毒素劑是放射療法。在任何方法的某些實(shí)施方案中，式(i)化合物或其藥用鹽與細(xì)胞毒素劑(例如，靶向療法、化療和/或放療)伴隨(concomitantly)給予。在某些實(shí)施方案中，式(i)化合物或其藥用鹽在細(xì)胞毒素劑(例如，靶向療法、化療和/或放療)之前和/或同時(shí)給予。示例如下面實(shí)施例中所述，在某些示例性實(shí)施方案中，根據(jù)以下一般操作制備化合物。應(yīng)當(dāng)理解，雖然一般方法描述了本發(fā)明的某些化合物的合成，但以下一般方法和本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的其它方法可以應(yīng)用于如本文所述的所有化合物和這些化合物中的每一種的亞類和種類。一般方案a根據(jù)以上所示的方案制備代表性的式(i)化合物。將中間體a(如中間體的一般合成中所述制備)在高溫在溶劑諸如dmf或乙腈中用烷化劑和堿處理以提供相應(yīng)的n-r1取代的衍生物。在pd催化條件下，將那些產(chǎn)物與取代的芳基硼酸偶聯(lián)以形成聯(lián)芳基中間體，在水解條件下由其移去甲苯磺?；玫绞?i)化合物。一般方案b根據(jù)以上所示的方案制備代表性的式(i)化合物。將中間體a(如中間體的一般合成中所述制備)在高溫在溶劑諸如dmf或乙腈中用烷化劑和堿處理以提供相應(yīng)的n-r1取代的衍生物。在pd催化條件下，將那些產(chǎn)物與3-二羥硼基-4-甲氧基苯甲酸偶聯(lián)以形成相應(yīng)的聯(lián)芳基羧酸酯。將那些中間體與各種胺偶聯(lián)，得到式(i)化合物。一般方案c根據(jù)以上所示的方案制備代表性的式(i)化合物。將中間體a(如中間體的一般合成中所述制備)在高溫在溶劑諸如dmf或乙腈中用烷化劑和堿處理以提供相應(yīng)的n-r1取代的衍生物。在pd催化條件下，將那些產(chǎn)物與(4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸偶聯(lián)以形成相應(yīng)的聯(lián)芳基酯。加入甲基溴化鎂，隨后水解移去甲苯磺?；?，得到式(i)化合物。一般方案d根據(jù)以上所示的方案制備代表性的式(i)化合物。將中間體a(如中間體的一般合成中所述制備)在高溫在溶劑諸如dmf或乙腈中用烷化劑和堿處理以提供相應(yīng)的n-r1取代的溴化物。將那些產(chǎn)物在水解條件下脫保護(hù)，然后與2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環(huán)戊-2-基)苯基)丙-2-醇(由1,4-二溴苯用丁基鋰處理并用丙酮淬滅，隨后硼基化制備)偶聯(lián)，形成式(i)化合物。一般方案e根據(jù)以上所示的方案制備代表性的式(i)化合物。將中間體b(如中間體的一般合成中所述制備)在高溫在溶劑諸如dmf或乙腈中用烷化劑和堿處理以提供相應(yīng)的n-r1取代的衍生物。在pd催化條件下，將那些產(chǎn)物與(3-(二甲基氨基甲?；?苯基)硼酸偶聯(lián)，得到式(i)化合物。制備中間體a的一般操作步驟1：2-甲氧基-4-甲基-3-硝基吡啶將2-氯-4-甲基-3-硝基吡啶(250g，1.45mol)的甲醇(1.0l)溶液滴加(2h)到攪拌并冷卻(0℃)的甲醇鈉(250g，4.63mol)的甲醇(850ml)溶液中。加入后，將混合物加熱至回流23h，此時(shí)tlc表明反應(yīng)已經(jīng)完成。將混合物減壓濃縮至大約900ml的體積，并通過加入水(1.5l)淬滅。通過過濾收集所得固體，用水洗滌并減壓干燥，得到標(biāo)題化合物(250g，100％收率)，為棕色固體。1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ8.22(d，j＝5.2hz，1h)，7.10(d，j＝5.6hz，1h)，3.92(s，3h)，2.26(s，3h)。步驟2：5-溴-2-甲氧基-4-甲基-3-硝基吡啶在環(huán)境溫度，將乙酸鈉(365g，5.37mol)加入到攪拌的2-甲氧基-4-甲基-3-硝基吡啶(250g，1.49mol)的乙酸(1.5l)溶液中，然后滴加(30min)br2(639g，4.00mol)。加入后，將混合物在80℃加熱12h，此時(shí)tlc表明反應(yīng)已經(jīng)完成。將混合物冷卻(0℃)并通過依次加入10％硫酸鈉水溶液(1.5l)和飽和硫酸鈉水溶液(1.5l)淬滅。通過過濾收集所得固體，用水洗滌，并減壓干燥，得到標(biāo)題化合物(302g，82.2％收率)，為淺黃色固體。1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ8.25(s，1h)，3.94(s，3h)，2.29(s，3h)。步驟3：(e)-2-(5-溴-2-甲氧基-3-硝基-4-吡啶基)-n,n-二甲基-乙烯胺將dmf-dma(600ml)緩慢加入到攪拌并加熱(80℃)的5-溴-2-甲氧基-4-甲基-3-硝基吡啶(134g，0.54mol)的dmf(1.1l)溶液中。加入后，將混合物在95℃加熱5h。將混合物冷卻至室溫并倒入冰冷的水(3l)中。通過過濾收集所得紅色固體，用水洗滌，并減壓干燥，得到標(biāo)題化合物(167g，100％收率)，為紅色固體。1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ8.24(s，1h)，7.05(d，j＝13.6hz，1h)，7.05(d，j＝13.6hz，1h)，4.80(d，j＝13.2hz，1h)，3.88(s，3h)，2.90(s，6h)。步驟4：4-溴-7-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶將2-(5-溴-2-甲氧基-3-硝基吡啶-4-基)-n,n-二甲基乙烯胺(50.0g，165mmol)、fe(50.0g，893mmol)和nh4cl(50.0g，943mmol)在甲醇/h2o(1900/250ml)中的混合物在回流下加熱7h，此時(shí)lcms表明反應(yīng)已經(jīng)完成。趁熱過濾混合物，并將濾餅用甲醇(3x200ml)洗滌。減壓濃縮合并的濾液，并將所得殘余物通過硅膠色譜(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)純化，得到粗產(chǎn)物。該粗物質(zhì)用乙腈研磨，得到標(biāo)題化合物(37.4g，99.5％收率)，為淺棕色固體。lcmsm/z(m+h)226.7，228.7。步驟5：4-溴-7-甲氧基-1-(對(duì)甲苯磺?；?吡咯并[2,3-c]吡啶將4-溴-7-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶(34.3g，0.15mol)的thf(700ml)溶液滴加到攪拌并冷卻(0℃)的氫化鈉(60％，19.2g，0.48mol)的thf(700ml)溶液中。加入后，將混合物在室溫?cái)嚢?h，然后再次冷卻至0℃。滴加thf(700ml)中的甲苯磺酰氯(38.0g，0.20mol)，并將所得混合物在環(huán)境溫度攪拌2h。通過加入飽和氯化銨水溶液(1.0l)淬滅反應(yīng)混合物，然后用乙酸乙酯(3x600ml)萃取。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)硫酸鈉干燥并減壓濃縮。殘余物用乙腈研磨，得到標(biāo)題化合物(51.2g，88.9％收率)，為棕色固體。該粗物質(zhì)不經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步驟。步驟6：4-溴-1-(對(duì)甲苯磺?；?-6h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮將hbr(40％水溶液，1.1l)加入到4-溴-7-甲氧基-1-(對(duì)甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶(102.5g，0.27mol)的乙醇(200ml)溶液中。加入后，將混合物在90℃加熱2h，此時(shí)tlc表明反應(yīng)已經(jīng)完成。將混合物冷卻至0℃并通過過濾收集所得白色固體。該固體用水洗滌并真空干燥，得到標(biāo)題化合物(中間體a)(87.5g，88.6％收率)，為淺棕色固體。1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ11.48(s，1h)，8.01(d，j＝3.6hz，1h)，8.90(d，j＝8.0hz，2h)，7.38(d，j＝8.0hz，2h)，7.32(s，1h)，6.57(d，j＝3.2hz，1h)，2.34(s，3h)。制備中間體b的一般操作步驟1：5-溴-2-甲氧基-3-硝基吡啶將甲醇鈉(17.2g，318.4mmol)加入到攪拌的5-溴-2-氯-3-硝基吡啶(15.0g，64.2mmol)的甲醇(125ml)溶液中。加入后，將反應(yīng)混合物在回流下加熱2h。減壓濃縮混合物，并將殘余物用水(200ml)稀釋。通過過濾收集所得沉淀物，用水洗滌，并減壓干燥，得到標(biāo)題化合物(12.0g，81.5％收率)，為棕色固體。1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ8.43(d，j＝2.4hz，1h)，8.38(d，j＝2.0hz，1h)，4.09(s，3h)。步驟2：4-溴-7-甲氧基-2-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶將異丙烯基溴化鎂(0.5m在thf中，105.0ml，55.0mmol)滴加到攪拌并冷卻(-78℃)的5-溴-2-甲氧基-3-硝基吡啶(4.0g，17.1mmol)的thf(40ml)溶液中。加入后，使所得混合物逐漸溫?zé)嶂潦覝夭⒃贁嚢?h。反應(yīng)混合物通過加入1m氯化銨水溶液(150ml)淬滅，然后用乙酸乙酯(3x100ml)萃取。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)硫酸鈉干燥并減壓濃縮。殘余物通過硅膠色譜(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)純化，得到標(biāo)題化合物(1.65g，39.9％收率)，為棕色油狀物。lcmsm/z(m+h)240.1，242.1。步驟3：4-溴-2-甲基-1,6-二氫吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮將溴化氫(40％水溶液，20ml)加入到4-溴-7-甲氧基-2-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶(1.65g，6.8mmol)的乙醇(10ml)溶液中。加入后，將反應(yīng)混合物在90℃加熱15h，此時(shí)tlc表明反應(yīng)已經(jīng)完成。將混合物冷卻至0℃并通過過濾收集所得固體。該固體用水洗滌并干燥，得到標(biāo)題化合物(中間體b，0.9g，57.9％收率)，為棕色固體。1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ12.06(s，1h)，11.00(s，1h)，7.03(s，1h)，5.97(s，1h)，2.29(s，3h)。lcmsm/z(m+h)226.8，228.8實(shí)施例13-(6-烯丙基-7-氧代-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-n,n-二甲基-苯甲酰胺步驟16-烯丙基-4-溴-1-(對(duì)甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮向冷卻(0℃)的4-溴-1-(對(duì)甲苯磺?；?-6h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(中間體a)(300mg，0.8mmol)的dmf(4ml)溶液中加入氫化鈉(60％在礦物油中，50mg，1.0mmol)。將混合物攪拌15min，然后加入3-溴丙-1-烯(100mg，1.0mmol)。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭⒗^續(xù)攪拌2h。反應(yīng)混合物用水(20ml)淬滅，然后用乙酸乙酯(3x20ml)萃取。合并的有機(jī)萃取物用鹽水(2x20ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(350mg，100％收率)，為黃色固體。該粗物質(zhì)不經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步驟。lcmsm/z(m+h)409.3。步驟23-[6-烯丙基-7-氧代-1-(對(duì)甲苯磺?；?吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]-n,n-二甲基-苯甲酰胺向3-[6-烯丙基-7-氧代-1-(對(duì)甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]-n,n-二甲基-苯甲酰胺(步驟1，350mg，0.86mmol)和[3-(二甲基氨基甲酰基)苯基]硼酸(220mg，1.1mmol)在乙腈(2ml)和水中的1m碳酸鉀(2ml)中的混合物中加入[1,1'-二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(ii)(63mg，0.086mmol)。將反應(yīng)混合物在100℃進(jìn)行微波照射10分鐘。通過硅藻土墊過濾混合物，使用乙酸乙酯(30ml)淋洗。濾液用鹽水(10ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(300mg，70％收率)，為黃色固體。該粗物質(zhì)不經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步驟。lcmsm/z(m+h)476.4。步驟33-(6-烯丙基-7-氧代-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-n,n-二甲基-苯甲酰胺將3-[6-烯丙基-7-氧代-1-(對(duì)甲苯磺?；?吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]-n,n-二甲基-苯甲酰胺(步驟2，35mg，0.074mmol)在甲醇(1ml)和水中的10m氫氧化鉀(0.8ml)中的混合物在50℃攪拌1h。冷卻后，減壓濃縮反應(yīng)混合物。將殘余物溶于水(5ml)中并用乙酸乙酯(3x10ml)萃取。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。殘余物通過制備型hplc(25-35％acn/h2o中的0.1％nh4oh)純化，得到標(biāo)題化合物(13mg，65％收率)，為白色固體。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.66(m，j＝7.7，1.4hz，1h)，7.58–7.49(m，2h)，7.41–7.31(m，3h)，6.44(d，j＝2.7hz，1h)，6.02(m，j＝17.2，10.7，5.5hz，1h)，5.21–5.08(m，2h)，4.68(m，j＝5.5，1.6hz，2h)，2.99(m，j＝11.6hz，6h)。lcmsm/z(m+h)322.2。以與實(shí)施例1相似的方式制備以下化合物：實(shí)施例2-54實(shí)施例556-(丁-3-烯-1-基)-4-(3-(二氟甲氧基)-5-(嗎啉-4-羰基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6h)-酮步驟1：(3-溴-5-羥基苯基)(嗎啉代)甲酮向3-溴-5-羥基苯甲酸(2.00g，9.2mmol)的dmf(20ml)溶液中加入hatu(3.89g，10.2mmol)、dipea(1.32g，10.2mmol)和嗎啉(887mg，10.2mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0h，此時(shí)lcms顯示反應(yīng)完成。將混合物倒入水(40ml)中并用乙酸乙酯(50mlx3)萃取。減壓濃縮合并的有機(jī)層。殘余物通過快速色譜(石油醚/乙酸乙酯＝1:2)純化，得到標(biāo)題化合物(900mg，31％收率)，為白色固體。步驟2：(3-溴-5-(二氟甲氧基)苯基)(嗎啉代)甲酮向(3-溴-5-羥基苯基)(嗎啉代)甲酮(900mg，3.2mmol)的dmf(20ml)/h2o(5ml)溶液中加入k2co3(877mg，6.3mmol)和2-氯-2,2-二氟乙酸鈉(966mg，6.3mmol)。將反應(yīng)混合物在100℃加熱2h，此時(shí)lcms顯示反應(yīng)完成。冷卻后，將混合物倒入水(600ml)中并將所得混合物用乙酸乙酯(50mlx3)萃取。減壓濃縮合并的有機(jī)層。殘余物通過快速色譜(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)純化，得到標(biāo)題化合物(400mg，38％收率)，為黃色固體。步驟3：(3-(二氟甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環(huán)戊-2-基)苯基)(嗎啉代)甲酮將(3-溴-5-(二氟甲氧基)苯基)(嗎啉代)甲酮(400mg，1.19mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼雜環(huán)戊烷)(455mg，1.79mmol)、乙酸鉀(175mg，1.79mmol)和pd(dppf)cl2(73mg，0.1mmol)在二噁烷(25ml)中的混合物在n2下在120℃加熱5h。完成后，減壓濃縮反應(yīng)混合物。將殘余物溶于乙酸乙酯(60ml)中并用水(30mlx2)洗滌。減壓濃縮分離的有機(jī)層。粗產(chǎn)物通過快速色譜(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)純化，得到標(biāo)題化合物(300mg，66％收率)，為黃色油狀物。步驟4：6-(丁-3-烯-1-基)-4-(3-(二氟甲氧基)-5-(嗎啉-4-羰基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6h)-酮以與實(shí)施例a06中所示相似的操作，以13.8％的收率從(3-(二氟甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基)(嗎啉代)甲酮和4-溴丁-1-烯制備標(biāo)題化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ12.18(s，1h)，7.55-7.36(m，3h)，7.18-7.15(m，1h)，6.42(s，1h)，5.87-5.80(m，1h)，5.07-4.99(m,2h)，4.11-4.08(m，2h)，3.63-3.53(m，4h)，3.36-3.26(m，4h)，2.48-2.46(m，2h)。lcmsm/z(m+h)444。實(shí)施例566-丁-3-烯基-4-[7-(嗎啉-4-羰基)-3h-苯并咪唑-5-基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮步驟14-溴-6-(丁-3-烯-1-基)-1-甲苯磺?；?1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6h)-酮向4-溴-1-(對(duì)甲苯磺?；?-6h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(10.0g，27.23mmol)(中間體a)的dmf(150ml)溶液中加入碳酸銫(17.8g，54.46mmol)和4-溴丁-1-烯(4.8g，35.40mmol)。加入后，將混合物在環(huán)境溫度攪拌16h，此時(shí)lcms表明反應(yīng)已經(jīng)完成。通過過濾除去固體并減壓濃縮濾液。將殘余物溶于h2o(100ml)中并用乙酸乙酯(3x100ml)萃取。減壓濃縮合并的有機(jī)層，并將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜柱(己烷/乙酸乙酯＝5:1)純化，得到標(biāo)題化合物(6.0g，52％收率)，為無(wú)色油狀物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ8.05-8.04(m，1h)，7.94-7.89(m，1h)，7.76(s，1h)，7.45-7.35(m，2h)，6.58-6.57(m，1h)，5.73-5.66(m，1h)，4.92-4.84(m，2h)，3.93-3.89(m，2h)，2.39(s，3h)，2.36-2.27(m，2h)。步驟2(2-氨基-3-硝基苯基)(嗎啉代)甲酮向嗎啉(2.4g，27.45mmol)的dmf(80ml)溶液中加入2-氨基-3-硝基苯甲酸(5.0g，27.45mmol)、hatu(12.5g，32.94mmol)和n-乙基-n-異丙基丙-2-胺(10ml)。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌15h，此時(shí)lcms表明反應(yīng)已經(jīng)完成。減壓濃縮混合物。殘余物用乙酸乙酯(100ml)稀釋并用水(2x50ml)洗滌。減壓濃縮有機(jī)溶液，并將殘余物通過硅膠色譜(己烷/乙酸乙酯＝3:1)純化，得到標(biāo)題化合物(5.0g，73％收率)，為黃色固體。步驟3(2-氨基-5-溴-3-硝基苯基)(嗎啉代)甲酮向(2-氨基-3-硝基苯基)(嗎啉代)甲酮(5.0g，19.90mmol)的乙酸(50ml)溶液中加入br2(3.82g，23.88mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌30min，此時(shí)lcms表明反應(yīng)已經(jīng)完成。將反應(yīng)混合物倒入冰冷的水(30ml)中。通過過濾收集所得沉淀物并減壓干燥，得到標(biāo)題化合物(5.0g，76％收率)，為黃色固體。步驟4(2,3-二氨基-5-溴苯基)(嗎啉代)甲酮向(2-氨基-5-溴-3-硝基苯基)(嗎啉代)甲酮(5.0g，15.15mmol)的etoh/h2o(5:1，100ml)溶液中加入nh4cl(4.1g，75.73mmol)和fe(4.2g，75.73mmol)。將反應(yīng)混合物在回流下加熱15h，此時(shí)lcms表明反應(yīng)已經(jīng)完成。通過過濾除去固體并減壓濃縮濾液。將殘余物溶于乙酸乙酯(100ml)中并用鹽水(2x40ml)洗滌。濃縮分離的有機(jī)層，得到粗標(biāo)題化合物(4.2g，92％收率)，為黃色油狀物。步驟5(6-溴-1h-苯并[d]咪唑-4-基)(嗎啉代)甲酮向(2-氨基-5-溴-3-硝基苯基)(嗎啉代)甲酮(4.2g，12.72mmol)的dmf(40ml)溶液中加入三乙氧基甲烷(2.8g，19.08mmol)和4-甲基苯磺酸(220mg，1.27mmol)。加入后，將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌15h，此時(shí)lcms表明反應(yīng)已經(jīng)完成。減壓蒸發(fā)溶劑，并將殘余物用水(40ml)稀釋?；旌衔镉靡宜嵋阴?3x50ml)萃取。減壓濃縮合并的有機(jī)萃取物。粗產(chǎn)物通過硅膠色譜(二氯甲烷/甲醇＝10:1)純化，得到標(biāo)題化合物(3.0g，76％收率)，為棕色固體。步驟6(6-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-4-基)(嗎啉代)甲酮在0℃，向(6-溴-1h-苯并[d]咪唑-4-基)(嗎啉代)甲酮(3.0g，9.67mmol)的dmf(50ml)溶液中緩慢加入氫化鈉(60％，464mg，11.61mmol)。加入后，將混合物在0℃攪拌1h，然后滴加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基甲硅烷(1.9g，11.61mmol)。將所得混合物在環(huán)境溫度再攪拌2h，此時(shí)lcms表明反應(yīng)已經(jīng)完成。通過加入飽和氯化銨水溶液(50ml)淬滅反應(yīng)混合物，然后用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。減壓濃縮合并的有機(jī)萃取物。粗產(chǎn)物通過硅膠色譜(己烷/乙酸乙酯＝1:1)純化，得到標(biāo)題化合物(3.0g，70％收率)，為黃色固體。步驟7嗎啉代(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環(huán)戊-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-4-基)甲酮將(6-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-4-基)(嗎啉代)甲酮(3.0g，6.81mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼雜環(huán)戊烷)(3.6g，13.62mmol)、乙酸鉀(1.7g，17.64mmol)和pd(dppf)cl2(0.5g，0.68mmol)在二噁烷(45ml)中的混合物在微波條件下在110℃加熱45min，此時(shí)lcms表明反應(yīng)已經(jīng)完成。減壓濃縮混合物。將殘余物溶于乙酸乙酯(80ml)中，用水(2x50ml)洗滌并濃縮，得到粗標(biāo)題化合物(1.35g，41％收率)，為棕色油狀物。步驟86-(丁-3-烯-1-基)-4-(4-(嗎啉-4-羰基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)-1-甲苯磺?；?1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6h)-酮將嗎啉代(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環(huán)戊-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-4-基)甲酮(450mg，0.92mmol)、4-溴-6-(丁-3-烯-1-基)-1-甲苯磺?；?1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6h)-酮(389mg，0.92mmol)、pd(dppf)cl2(66mg，0.09mmol)和碳酸銫(601mg，1.85mmol)在二噁烷/h2o(10ml，4:1)中的混合物在微波條件下在110℃加熱45min，此時(shí)lcms表明反應(yīng)已經(jīng)完成。減壓濃縮混合物。將殘余物溶于乙酸乙酯(30ml)中，用水(2x20ml)洗滌，減壓濃縮。殘余物通過硅膠色譜(己烷/乙酸乙酯＝2:1)純化，得到標(biāo)題化合物(500mg，77％收率)，為黃色固體。步驟96-丁-3-烯基-4-[7-(嗎啉-4-羰基)-3h-苯并咪唑-5-基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮向6-(丁-3-烯-1-基)-4-(4-(嗎啉-4-羰基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)-1-甲苯磺?；?1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6h)-酮(500mg，0.71mmol)的二噁烷/h2o(10ml，1:1)溶液中加入氫氧化鈉(57mg，1.42mmol)。將反應(yīng)混合物在80℃加熱3h，此時(shí)lcms表明反應(yīng)已經(jīng)完成。減壓濃縮混合物。殘余物用乙酸乙酯(30ml)稀釋，用水(2x20ml)洗滌，并減壓濃縮，得到粗6-(丁-3-烯-1-基)-4-(4-(嗎啉-4-羰基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6h)-酮(350mg，90％收率)。向上述粗物質(zhì)的二氯甲烷(15ml)溶液中加入三氟乙酸(15ml)。加入后，將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌3h，此時(shí)lcms表明反應(yīng)已經(jīng)完成。減壓濃縮反應(yīng)混合物。粗物質(zhì)通過反相色譜(乙腈13-33％/水中的0.1％hcl)純化，得到標(biāo)題化合物(11mg，5％收率)。1hnmr(400mhz，cd3od)：δ9.58(s，1h)，8.16(s，1h)，7.91(s，1h)，7.48(s，2h)，6.57(s，1h)，5.97-5.88(m，1h)，5.09(t，j＝10.4hz，2h)，4.26(t，j＝7.2hz，2h)，4.02-3.48(m，8h)，2.65-2.57(m，2h)；lcmsm/z(m+h)418。實(shí)施例57和586-丁-3-烯基-4-[3-甲基-7-(嗎啉-4-羰基)苯并咪唑-5-基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮和6-丁-3-烯基-4-[1-甲基-7-(嗎啉-4-羰基)苯并咪唑-5-基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮步驟16-(丁-3-烯-1-基)-4-(4-(嗎啉-4-羰基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)-1-甲苯磺?；?1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6h)-酮向6-(丁-3-烯-1-基)-4-(4-(嗎啉-4-羰基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)-1-甲苯磺?；?1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6h)-酮(500mg，0.71mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入三氟乙酸(10ml)。加入后，將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌3h，此時(shí)lcms表明反應(yīng)已經(jīng)完成。減壓濃縮反應(yīng)混合物，得到粗標(biāo)題化合物(400mg，98％收率)，為黃色油狀物。步驟26-丁-3-烯基-4-[3-甲基-7-(嗎啉-4-羰基)苯并咪唑-5-基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮和6-丁-3-烯基-4-[1-甲基-7-(嗎啉-4-羰基)苯并咪唑-5-基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮向攪拌并冷卻(0℃)的(6-溴-1h-苯并[d]咪唑-4-基)(嗎啉代)甲酮(500mg，0.87mmol)的dmf(10ml)溶液中緩慢加入氫化鈉(60％，42mg，0.92mmol)。加入后，將混合物在0℃攪拌1h，然后加入碘甲烷(149mg，0.92mmol)。將所得混合物在環(huán)境溫度攪拌2h，此時(shí)lcms表明反應(yīng)已經(jīng)完成。通過加入飽和氯化銨水溶液(10ml)淬滅反應(yīng)混合物，然后用乙酸乙酯(3x20ml)萃取。減壓濃縮合并的有機(jī)萃取物。殘余物通過硅膠色譜(己烷/乙酸乙酯＝1:1)純化，得到甲基化區(qū)域異構(gòu)體的混合物(250mg，49％收率)，為棕色固體。向上述區(qū)域異構(gòu)體(250mg，0.43mmol)的二噁烷/h2o(10ml，1:1)溶液中加入氫氧化鈉(34mg，0.86mmol)。將反應(yīng)混合物在80℃加熱3h，此時(shí)lcms表明反應(yīng)已經(jīng)完成。減壓濃縮反應(yīng)混合物并在二氯甲烷(40ml)和水(30ml)之間分配。減壓濃縮分離的有機(jī)層，并將殘余物通過反相色譜(乙腈18-48％/水中的0.1％nh4oh)純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。實(shí)施例57(6.3mg，3％收率)。1hnmr(400mhz，cd3od)：δ9.59(s，1h)，8.26(s，1h)，7.95(s，1h)，7.53-7.49(m，2h)，7.62(d，j＝2.8hz，1h)，5.98-5.89(m，1h)，5.13-5.06(m，2h)，4.29-4.26(m，4h)，4.02-3.46(m，8h)，2.66-2.61(m，2h)。lcmsm/z(m+h)432。實(shí)施例58(11mg，6％收率)。1hnmr(400mhz，cd3od)：δ9.54(s，1h)，8.14(s，1h)，7.87(s，1h)，7.48(s，2h)，6.55(d，j＝2.8hz，1h)，5.96-5.90(m，1h)，5.13-5.06(m，2h)，4.27-4.24(m，2h)，4.14(s，3h)，4.04-3.54(m，8h)，2.64-2.59(m，2h)。lcmsm/z(m+h)432。實(shí)施例596-丁-3-烯基-4-[3-乙基-7-(嗎啉-4-羰基)苯并咪唑-5-基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮以與實(shí)施例02中所示相似的操作，以4％的收率從碘乙烷制備標(biāo)題化合物。1hnmr(400mhz，cd3od)：δ8.32(s，1h)，7.87(s，1h)，7.54(s，1h)，7.40(s，1h)，7.35(s，1h)，6.58(s，1h)，5.93-5.87(m，1h)，5.10-5.02(m，2h)，4.43-4.38(m，2h)，4.21(t，j＝7.2hz，2h)，3.88-3.81(m，4h)，3.62-3.56(m，2h)，3.42-3.35(m，2h)，2.61-2.56(m，2h)，1.55(t，j＝7.2hz，3h)。lcmsm/z(m+h)446。實(shí)施例606-丁-3-烯基-4-[6-(嗎啉-4-羰基)-1h-苯并咪唑-4-基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮步驟13,4-二氨基-5-溴苯甲酸甲酯將4-氨基-3-溴-5-硝基苯甲酸甲酯(1.0g，3.64mmol)和sncl2.2h2o(1.6g，7.27mmol)在乙酸乙酯(30ml)中的混合物在90℃加熱18h，此時(shí)lcms表明反應(yīng)已經(jīng)完成。冷卻后，混合物用水(30ml)稀釋，并用乙酸乙酯(3x30ml)萃取。減壓濃縮合并的有機(jī)層，得到粗標(biāo)題化合物(850mg，95％收率)，為黃色固體。1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ7.74(d，j＝1.6hz，1h)，7.35(s，1h)，4.25(br.，s，2h)，3.86(s，3h)，3.50(br.，s，2h)。步驟24-溴-1h-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯向3,4-二氨基-5-溴苯甲酸甲酯(850mg，3.47mmol)的thf(30ml)溶液中加入三乙氧基甲烷(1.04g，7.0mmol)和tsoh.h2o(66mg，0.35mmol)。將所得混合物在室溫?cái)嚢?h，此時(shí)lcms表明反應(yīng)已經(jīng)完成。減壓蒸發(fā)溶劑。殘余物用水(30ml)稀釋并用乙酸乙酯(3x30ml)萃取。減壓濃縮合并的有機(jī)層，得到粗標(biāo)題化合物(820mg，93％收率)，為淡白色固體。1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ8.40(s，1h)，8.22(s，2h)，3.97(s，3h)。步驟3(6-(甲氧基羰基)-1h-苯并[d]咪唑-4-基)硼酸將4-溴-1h-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(820mg，3.21mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼雜環(huán)戊烷)(1.15g，4.51mmol)、pd(dppf)cl2(234mg，0.32mmol)和乙酸鉀(631mg，6.44mmol)在二噁烷(30ml)中的混合物在n2氣氛下在120℃加熱16h，此時(shí)lcms表明反應(yīng)已經(jīng)完成。冷卻后，通過硅藻土墊過濾混合物并用二噁烷(20ml)淋洗。減壓濃縮濾液。殘余物用水(50ml)稀釋，用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。減壓濃縮合并的有機(jī)層，得到粗產(chǎn)物，為棕色固體(650mg，92％收率)。lcmsm/z(m+h)220.8。步驟44-(6-(丁-3-烯-1-基)-7-氧代-1-甲苯磺酰基-6,7-二氫-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯將4-溴-6-(丁-3-烯-1-基)-1-甲苯磺?；?1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6h)-酮(421mg，1.00mmol)、(6-(甲氧基羰基)-1h-苯并[d]咪唑-4-基)硼酸(330mg，1.5mmol)、碳酸銫(652mg，2.0mmol)和pd(dppf)cl2(73mg，0.10mmol)在二噁烷/h2o(5/1，30ml)中的混合物在n2下在100℃加熱3h，此時(shí)lcms表明反應(yīng)已經(jīng)完成。減壓蒸發(fā)溶劑。殘余物用水(30ml)稀釋并用乙酸乙酯(3x30ml)萃取。減壓濃縮合并的有機(jī)層。殘余物通過硅膠色譜(dcm/甲醇＝99:1至16:1)純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(400mg，77％收率)。lcmsm/z(m+h)516。步驟54-(6-(丁-3-烯-1-基)-7-氧代-6,7-二氫-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-6-羧酸在室溫，向4-(6-(丁-3-烯-1-基)-7-氧代-1-甲苯磺酰基-6,7-二氫-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(400mg，0.77mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入氫氧化鈉溶液(1n在水中，2.0ml，2.0mmol)。將所得混合物在100℃加熱2h，此時(shí)lcms表明反應(yīng)已經(jīng)完成。冷卻后，通過加入1nhcl水溶液將混合物調(diào)節(jié)至ph＝3-4。所得混合物用乙酸乙酯(3x30ml)萃取。減壓濃縮合并的有機(jī)層，得到粗標(biāo)題化合物(200mg，74％收率)，為白色固體。1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ12.94(br.s，1h)，12.16(s，1h)，8.84(s，1h)，8.19(s，1h)，8.06(s，1h)，7.67(s，1h)，7.45(d，j＝8.0hz，0.5h)，7.34(s，1h)，7.07(d，j＝7.6hz，0.5h)，6.24(s，1h)，5.87-5.80(m，1h)，5.08-4.97(m，2h)，4.13-4.09(m，2h)，2.50-2.48(m，1h)，2.25(s，1h)。步驟66-丁-3-烯基-4-[6-(嗎啉-4-羰基)-1h-苯并咪唑-4-基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮將4-(6-(丁-3-烯-1-基)-7-氧代-6,7-二氫-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-6-羧酸(100mg，0.28mmol)、嗎啉(73mg，0.84mmol)、hatu(141mg，0.37mmol)和n-乙基-n-異丙基丙-2-胺(72mg，0.56mmol)在dmf(10ml)中的混合物在60℃加熱8h，此時(shí)lcms表明反應(yīng)已經(jīng)完成。減壓蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于二氯甲烷(50ml)中，用鹽水(2x20ml)洗滌，并減壓濃縮。粗產(chǎn)物通過反相色譜(乙腈10-40％/水中的0.1％hcl)純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(25mg，21％收率)。1hnmr(400mhz，cd3od)：δ9.56(s，1h)，7.97(d，j＝4.0hz，1h)，7.78(s，1h)，7.58(s，1h)，7.45(d，j＝2.8hz，1h)，6.28(d，j＝2.8hz，1h)，5.94-5.88(m，1h)，5.15-5.05(m，2h)，4.27(t，j＝7.2hz，2h)，3.93-3.47(m，8h)，2.65-2.59(m，2h)。lcmsm/z(m+h)418。實(shí)施例614-(6-(丁-3-烯-1-基)-7-氧代-6,7-二氫-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-n,n-二甲基-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺以與實(shí)施例04中所示相似的操作，以33％的收率從二甲胺鹽酸鹽制備標(biāo)題化合物。1hnmr(400mhz，cd3od)：δ9.54(s，1h)，7.96(d，j＝1.6hz，1h)，7.78(d，j＝1.6hz，1h)，7.55(s，1h)，7.44(d，j＝2.8hz，1h)，6.29(d，j＝2.8hz，1h)，5.95-5.88(m，1h)，5.14-5.04(m，2h)，4.26(t，j＝7.2hz，2h)，3.20(s，3h)，3.12(s，3h)，2.65-2.59(m，2h)。lcmsm/z(m+h)376。實(shí)施例626-丁-3-烯基-4-[1-甲基-6-(嗎啉-4-羰基)苯并咪唑-4-基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮步驟16-(丁-3-烯-1-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環(huán)戊-2-基)-1-甲苯磺?；?1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6h)-酮將4-溴-6-(丁-3-烯-1-基)-1-甲苯磺?；?1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6h)-酮(5.0g，11.87mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼雜環(huán)戊烷)(7.5g，29.67mmol)、乙酸鉀(2.3g，23.74mmol)和pd(dppf)cl2(870mg，1.19mmol)在二噁烷(50ml)中的混合物在微波條件下在120℃加熱1h，此時(shí)lcms表明反應(yīng)已經(jīng)完成。減壓濃縮混合物。殘余物用h2o(20ml)稀釋，用乙酸乙酯(3x20ml)萃取。減壓濃縮合并的有機(jī)層，并將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜柱(己烷/乙酸乙酯＝2:1)純化，得到標(biāo)題化合物(3.5g，44％收率)，為淡黃色油狀物。步驟24-溴-1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯向4-溴-1h-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(3.8g，14.9mmol)的dmf(80ml)溶液中加入碳酸鉀(6.2g，44.69mmol)和ch3i(6.3g，44.69mmol)。加入后，將反應(yīng)混合物在30℃攪拌6h，此時(shí)lcms表明反應(yīng)已經(jīng)完成。通過減壓濃縮除去溶劑。殘余物用h2o(30ml)稀釋，用乙酸乙酯(3x30ml)萃取。濃縮合并的有機(jī)層，得到標(biāo)題化合物(1.8g，45％收率)，為黃色固體。步驟34-(6-(丁-3-烯-1-基)-7-氧代-1-甲苯磺?；?6,7-二氫-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯將4-溴-1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(500mg，1.86mmol)、6-(丁-3-烯-1-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環(huán)戊-2-基)-1-甲苯磺?；?1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6h)-酮(1.04g，2.23mmol)、碳酸銫(908mg，2.79mmol)和pd(dppf)cl2(136mg，0.19mmol)在二噁烷/h2o(5:1，18ml)中的混合物在微波條件下在120℃加熱40min，此時(shí)lcms表明反應(yīng)已經(jīng)完成。減壓蒸發(fā)溶劑。殘余物用h2o(50ml)稀釋并用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。減壓濃縮合并的有機(jī)層。殘余物通過硅膠色譜柱(己烷/乙酸乙酯＝1:2)純化，得到標(biāo)題化合物(350mg，36％收率)，為黃色固體。步驟44-(6-(丁-3-烯-1-基)-7-氧代-6,7-二氫-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-6-羧酸向4-(6-(丁-3-烯-1-基)-7-氧代-1-甲苯磺?；?6,7-二氫-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(350mg，0.66mmol)的甲醇/h2o(15/3ml)溶液中加入氫氧化鈉(132mg，3.30mmol)。將混合物在80℃加熱16h，此時(shí)lcms表明反應(yīng)已經(jīng)完成。減壓濃縮混合物，并將殘余物用h2o(8ml)稀釋。通過加入2nhcl水溶液將溶液調(diào)節(jié)至ph＝5-6。通過過濾收集所得沉淀物，用水洗滌并減壓干燥，得到標(biāo)題化合物(220mg，92％收率)，為黃色固體。步驟5：6-丁-3-烯基-4-[1-甲基-6-(嗎啉-4-羰基)苯并咪唑-4-基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮向4-(6-(丁-3-烯-1-基)-7-氧代-6,7-二氫-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-6-羧酸(220mg，0.61mmol)的dmf(5ml)溶液中加入三乙胺(123mg，1.21mmol)、hatu(460mg，1.21mmol)和嗎啉(106mg，1.21mmol)。將所得混合物在30℃攪拌16h，此時(shí)lcms表明反應(yīng)已經(jīng)完成。減壓濃縮反應(yīng)混合物，并將粗產(chǎn)物通過反相色譜(乙腈19％/水中的0.1％nh4oh)純化，得到標(biāo)題化合物(86mg，33％收率)，為白色固體。1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ12.09(s，1h)，8.33(s，1h)，7.84(s，1h)，7.64(s，1h)，7.46(s，1h)，7.35-7.34(m，1h)，6.37(s，1h)，5.93-5.84(m，1h)，5.12-5.07(m，2h)，5.03-5.00(m，1h)，4.15-4.11(m，2h)，4.08(s，3h)，3.63-3.57(m，8h)，2.46-2.44(m，2h)。lcmsm/z(m+h)432。實(shí)施例633-[6-[(e)-丁-2-烯基]-7-氧代-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]-n-環(huán)丙基-4-甲氧基-苯甲酰胺步驟1：4-溴-6-[(e)-丁-2-烯基]-1-(對(duì)甲苯磺?；?吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮以與實(shí)施例1步驟1中所述相同的方式制備標(biāo)題化合物。步驟2：3-[6-[(e)-丁-2-烯基]-7-氧代-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]-4-甲氧基-苯甲酸將二(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化鈀(ii)(0.05當(dāng)量，0.24mmol)加入到4-溴-6-[(e)-丁-2-烯基]-1-(對(duì)甲苯磺?；?吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(4.75mmol)和3-二羥硼基-4-甲氧基-苯甲酸(1.25當(dāng)量，5.9mmol)在1,4-二噁烷(14ml)和磷酸鉀(2m在水中，3當(dāng)量，14.24mmol)中的混合物中。將反應(yīng)混合物在90℃加熱2h。冷卻后，反應(yīng)混合物用水(20ml)稀釋并用乙酸乙酯(3x20ml)萃取。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)硫酸鈉干燥并減壓濃縮。殘余物通過硅膠色譜(30-70％乙酸乙酯/庚烷)純化，得到預(yù)期的甲苯磺酰基中間體。將中間體溶于甲醇(10ml)中并加入水中的10m氫氧化鉀(1ml)。將反應(yīng)混合物加熱至45℃且保持2h，然后減壓除去甲醇。將殘余物溶于10ml水中，并將水層用乙醚萃取。使用1m鹽酸將水溶液調(diào)節(jié)至ph2，并通過過濾收集所得沉淀物。粗產(chǎn)物用熱異丙醇研磨，得到所需產(chǎn)物(1.01g，63％)，為反式:順式非對(duì)映異構(gòu)體的9:1混合物。lcmsm/z(m+h)339。步驟3：3-[6-[(e)-丁-2-烯基]-7-氧代-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]-n-環(huán)丙基-4-甲氧基-苯甲酰胺將3-[6-[(e)-丁-2-烯基]-7-氧代-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]-4-甲氧基-苯甲酸(42mg，0.125mmol)、環(huán)丙胺(14mg，0.250mmol)、三乙胺(0.053ml，0.38mmol)和hatu(53mg，0.14mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(1ml)中的混合物在45℃加熱過夜。過濾反應(yīng)混合物，使用乙酸乙酯淋洗并減壓濃縮濾液。殘余物通過制備型hplc(5-85％acn/h2o中的0.1％nh4oh)純化，得到3-[6-[(e)-丁-2-烯基]-7-氧代-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]-n-環(huán)丙基-4-甲氧基-苯甲酰胺(29.9mg，63％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.95(s，1h)，8.28(d，j＝4.2hz，1h)，7.85(dd，j＝8.6，2.4hz，1h)，7.79(d，j＝2.3hz，1h)，7.30–7.21(m，1h)，7.21–7.07(m，2h)，6.07–5.94(m，1h)，5.78–5.52(m，2h)，4.57(dd，j＝4.7，1.8hz，2h)，3.77(s，3h)，2.89–2.70(m，1h)，1.72–1.59(m，2h)，0.75–0.61(m，2h)，0.61–0.50(m，2h)。lcmsm/z(m+h)378。以與實(shí)施例63相似的方式制備以下化合物：實(shí)施例64-78實(shí)施例796-[(e)-丁-2-烯基]-4-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-2-甲氧基-苯基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮步驟1：4-溴-6-[(e)-丁-2-烯基]-1-(對(duì)甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮以與實(shí)施例1步驟1中所述相同的方式制備標(biāo)題化合物。步驟2：4-[6-[(e)-丁-2-烯基]-7-氧代-1-(對(duì)甲苯磺?；?吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]-3-甲氧基-苯甲酸甲酯將二(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化鈀(ii)(141mg，0.2mmol)加入到4-溴-6-[(e)-丁-2-烯基]-1-(對(duì)甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(步驟1，1.52g，3.6mmol)和3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環(huán)戊-2-基)苯甲酸甲酯(1.56g，5.3mmol)在1,4-二噁烷(10ml)和水中的2m磷酸鉀(3當(dāng)量，10.7mmol)中的混合物中。將反應(yīng)混合物加熱至90℃且保持2h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，并用水洗滌。有機(jī)溶液經(jīng)硫酸鈉干燥并減壓濃縮。殘余物通過硅膠色譜(10-35％乙酸乙酯:庚烷)純化，得到標(biāo)題化合物(470mg，26％)。lcmsm/z(m+h)507。步驟3：6-[(e)-丁-2-烯基]-4-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-2-甲氧基-苯基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮將甲基溴化鎂(3.0m在乙醚中，0.47ml，1.4mmol)滴加到冷卻(0℃)的4-[6-[(e)-丁-2-烯基]-7-氧代-1-(對(duì)甲苯磺?；?吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]-3-甲氧基-苯甲酸甲酯(233mg，0.46mmol)的四氫呋喃(8ml)溶液中。使反應(yīng)混合物逐漸溫?zé)嶂潦覝?，然后?nhcl淬滅直至溶液為ph3?；旌衔镉盟?100ml)稀釋，然后用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)硫酸鈉干燥并減壓濃縮。將殘余物溶于甲醇(1ml)中并加入水中的10m氫氧化鉀(0.25ml)。將反應(yīng)混合物加熱至45℃且保持2h，然后減壓濃縮。將殘余物溶于水(50ml)中并用二氯甲烷(3x30ml)萃取。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)硫酸鈉干燥并減壓濃縮。殘余物通過制備型hplc(5-50％acn/h2o中的0.1％nh4oh)純化，得到6-[(e)-丁-2-烯基]-4-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-2-甲氧基-苯基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(104mg，64％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.91(s，1h)，7.29–7.14(m，3h)，7.10–7.02(m，2h)，6.12–5.98(m，1h)，5.77–5.53(m，2h)，5.03(s，1h)，4.55(d，j＝5.4hz，2h)，3.73(s，3h)，1.72–1.61(m，2h)，1.47(s，5h)。lcmsm/z(m+h)353。以與實(shí)施例79相似的方式制備以下化合物：實(shí)施例80-81實(shí)施例826-丁基-4-(4-(2-羥基丙-2-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6h)-酮步驟1：2-(4-溴苯基)丙-2-醇將正丁基鋰(2.5m在己烷中，6.8ml，17.0mmol)滴加到攪拌并冷卻(-78℃)的1,4-二溴苯(4.0g，16.9mmol)的thf(50ml)溶液中。加入后，在-78℃繼續(xù)攪拌1h，并滴加丙酮(3.0g，51.7mmol)。將所得混合物溫?zé)嶂?℃并再攪拌3h，然后通過加入飽和氯化銨水溶液(40ml)淬滅。混合物用75％乙酸乙酯/石油醚(3x50ml)萃取。合并的有機(jī)萃取物用鹽水(50ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(1.8g，50％)，為無(wú)色油狀物。lcmsm/z[m-oh+]197。步驟2：2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環(huán)戊-2-基)苯基)丙-2-醇將乙酸鉀(1.4g，13.9mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼雜環(huán)戊烷)(2.2g，8.4mmol)、2-(4-溴苯基)丙-2-醇(1.5g，7.0mmol)和[1,1'-二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(ii)(0.15g，0.2mmol)在二噁烷(15ml)中的混合物脫氣30min，然后在氮?dú)庀略?0℃加熱12h。冷卻后，通過硅藻土墊過濾反應(yīng)混合物，使用乙酸乙酯淋洗。蒸發(fā)濾液，并將殘余物通過硅膠色譜(石油醚:乙酸乙酯1:1)純化，得到標(biāo)題化合物(1.1g，69％)，為無(wú)色油狀物。步驟3：4-溴-6-丁基-1-(對(duì)甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮以與實(shí)施例1步驟1中所述相同的方式制備標(biāo)題化合物。步驟4：4-溴-6-丁基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮將水(2ml)中的氫氧化鈉(0.5g，12.5mmol)緩慢加入到4-溴-6-丁基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(1.0g，2.4mmol)的甲醇(20ml)和水(2ml)溶液中。將所得混合物在80℃加熱2h。冷卻后，減壓濃縮混合物并將水性殘余物用水(30ml)稀釋。通過過濾收集所得沉淀物，用水(2x30ml)洗滌并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(0.5g，78％)，為白色固體。lcmsm/z(m+1)270。步驟5：6-丁基-4-(4-(2-羥基丙-2-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6h)-酮將4-溴-6-丁基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6h)-酮(190mg，0.7mmol)、2-(4-(4,4，5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環(huán)戊-2-基)苯基)丙-2-醇(210mg，0.8mmol)、碳酸銫(456mg，1.4mmol)和[1,1'-二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(ii)(51mg，0.07mmol)在二噁烷(5ml)和水(1ml)中的混合物在氮?dú)獗Ｗo(hù)下在90℃加熱3h。冷卻后，通過小的硅藻土墊過濾混合物(使用乙酸乙酯淋洗)。減壓濃縮濾液，并將殘余物通過制備型hplc(乙腈:水(10nm碳酸氫銨)，55％-85％)純化，得到標(biāo)題化合物(38mg，17％)，為白色固體。1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ12.07(s，1h)，7.55-7.50(m，4h)，7.34-7.33(t，j＝2.6hz,1h)，7.30(s，1h)，6.44(t，j＝2.2hz，1h)，5.01(d，j＝3.6hz，1h)，4.02(t，j＝7.2hz，2h)，1.70-1.66(m，2h)，1.46(s，6h)，1.35-1.30(m，2h)，0.93-0.90(t，j＝7.2，3h)。lcmsm/z(m+h)329。以與實(shí)施例82相似的方式制備實(shí)施例83：實(shí)施例847-[6-[(e)-丁-2-烯基]-7-氧代-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]-4-甲基-1,3,4,5-四氫-1,5-苯并二氮雜-2-酮步驟1：3-(5-溴-2-硝基-苯胺基)丁酸向圓底燒瓶中裝入4-溴-2-氟-1-硝基苯(0.511g，2.321mmol)、(r)-3-氨基丁酸,hcl(0.216g，1.548mmol)、碳酸鉀(0.428g，3.10mmol)和dmso(7.5ml)。將燒瓶加熱至100℃并攪拌18h。冷卻后，將混合物倒入1mhcl中并用乙酸乙酯(3x)洗滌。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌并減壓濃縮。粗物質(zhì)通過硅膠色譜(用二氯甲烷/甲醇洗脫)純化，得到3-((5-溴-2-硝基苯基)氨基)丁酸，其用于后續(xù)的還原中。lcmsm/z(m+h)303/305。步驟2：7-溴-4-甲基-1,3,4,5-四氫-1,5-苯并二氮雜-2-酮向一次性反應(yīng)管中裝入(r)-3-(5-溴-2-硝基苯基氨基)丁酸(0.283g，0.934mmol)、乙醇(6ml)和乙酸(1.069ml，18.67mmol)。加入鐵(0.417g，7.47mmol)，并將懸浮液在110℃攪拌18h。冷卻后，通過硅藻土過濾混合物并減壓濃縮為殘余物，其通過硅膠色譜(用己烷/乙酸乙酯洗脫)純化，得到標(biāo)題化合物。lcmsm/z(m+h)255/257。步驟3：4-溴-6-[(e)-丁-2-烯基]-1-(對(duì)甲苯磺?；?吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮向一次性管中裝入4-溴-1-甲苯磺?；?1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6h)-酮(中間體a)(500mg，1.362mmol)、(e)-1-氯丁-2-烯(265μl，2.72mmol)、碳酸銫(665mg，2.042mmol)和1,4-二噁烷(10ml)，并將混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。反應(yīng)混合物用水淬滅，并將產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取三次，然后合并有機(jī)層，用硫酸鈉干燥并減壓濃縮，得到(e)-4-溴-6-(丁-2-烯-1-基)-1-甲苯磺?；?1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6h)-酮，其不經(jīng)純化即用于隨后的步驟。步驟4：6-[(e)-丁-2-烯基]-1-(對(duì)甲苯磺?；?-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環(huán)戊-2-基)吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮向一次性反應(yīng)小瓶中裝入(e)-4-溴-6-(丁-2-烯基)-1-甲苯磺?；?1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6h)-酮(150mg，0.36mmol)、三乙胺(149μl，1.068mmol)、二(乙腈)二氯化鈀(ii)(9.2mg，0.036mmol)、2-二環(huán)己基膦基-2',6'-二甲氧基聯(lián)苯(14.6mg，0.036mmol)和1,4-二噁烷(2ml)。加入4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環(huán)戊烷(103μl，0.712mmol)，并將混合物在室溫?cái)嚢?，同時(shí)氣體從反應(yīng)混合物中逸出。15min后，將混合物加熱至100℃并攪拌2h，然后冷卻，用乙酸乙酯稀釋，用1,4-二噁烷脫去兩次，并濃縮，得到(e)-6-(丁-2-烯-1-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環(huán)戊-2-基)-1-甲苯磺?；?1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6h)-酮，為黃色油狀物，其不經(jīng)純化即用于下一步驟。步驟5：7-[6-[(e)-丁-2-烯基]-7-氧代-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]-4-甲基-1,3,4,5-四氫-1,5-苯并二氮雜-2-酮向一次性反應(yīng)管中裝入(e)-6-(丁-2-烯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環(huán)戊-2-基)-1-甲苯磺?；?1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6h)-酮(167mg，0.357mmol)、7-溴-4-甲基-4,5-二氫-1h-苯并[b][1,4]二氮雜-2(3h)-酮(76mg，0.297mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(34.3mg，0.030mmol)、磷酸鉀(82mg，0.594mmol)。加入1,4-二噁烷(3.8ml)/水(0.2ml)，并將混合物脫氣，然后在100℃攪拌2h。將反應(yīng)混合物冷卻，用2m氫氧化鈉和甲醇淬滅，并在室溫?cái)嚢?h。加入氫氧化銨(飽和水溶液)，并將產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取4次。合并有機(jī)層并減壓濃縮，得到殘余物，其通過硅膠色譜(用己烷和乙酸乙酯洗脫)純化，得到標(biāo)題化合物，為白色無(wú)定形固體(31mg)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)＝12.10(br.s.，1h)，9.51(s，1h)，7.35(t，j＝2.7hz，1h)，7.17(s，1h)，7.11(s，1h)，6.92(dd，j＝8.0，13.0hz，2h)，6.47(t，j＝2.4hz，1h)，5.67-5.62(m，2h)，5.48(br.s.，1h)，4.58(d，j＝3.5hz，2h)，3.92-3.78(m，1h)，2.47(d，j＝3.7hz，1h)，2.27(dd，j＝7.5，13.5hz，1h)，1.65(d，j＝4.4hz，3h)，1.21(d，j＝6.2hz，3h)。lcmsm/z(m+h)363。實(shí)施例853-(6-(2-環(huán)丙基乙基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺步驟1：4-溴-6-(2-環(huán)丙基乙基)-2-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6h)-酮將氫化鈉(60％油分散體，70.5mg，1.76mmol)加入到冷卻(0℃)的4-溴-2-甲基-1,6-二氫吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(中間體b)(400mg，1.76mmol)的thf(7ml)溶液中。加入后，將反應(yīng)混合物攪拌0.5h，然后加入(2-碘乙基)環(huán)丙烷(345mg，1.76mmol)的thf(1ml)溶液。將混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?h，此時(shí)lcms表明反應(yīng)已經(jīng)完成。反應(yīng)混合物通過加入飽和氯化銨水溶液(0.5ml)淬滅，然后減壓濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯(50ml)中，用水(2x15ml)洗滌，并減壓濃縮。殘余物通過硅膠色譜(石油醚:乙酸乙酯1:1)純化，得到標(biāo)題化合物(150mg，29％收率)，為淺棕色固體。1hnmr(400mhz，cd3od)：δ7.35(s，1h)，6.08(s，1h)，4.15-4.04(m，2h)，2.54-2.24(m，3h)，1.70-1.54(m，2h)，0.77-0.60(m，1h)，0.48-0.35(m，2h)，0.08-0.04(m，2h)。lcmsm/z(m+h)295。步驟2：3-(6-(2-環(huán)丙基乙基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺將4-溴-2-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6h)-酮(79mg，0.27mmol)、(3-(二甲基氨基甲?；?苯基)硼酸(51.7mg，0.27mmol)、碳酸銫(174mg，0.54mmol)和[1,1'-二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(ii)(10mg，0.01mmol)在二噁烷(3ml)和水(0.5ml)中的混合物在110℃進(jìn)行微波照射0.5h。冷卻后，通過小的硅藻土墊過濾混合物(使用乙酸乙酯淋洗)。減壓濃縮濾液，并將殘余物通過制備型hplc(乙腈:水(0.3％甲酸)，46％-76％)純化，得到標(biāo)題化合物(30.5mg，31％)，為白色固體。1hnmr(400mhz，cd3od)：δ7.72(d，j＝8.0hz，1h)，7.65(s，1h)，7.57(t，j＝7.4hz，1h)，7.42(d，j＝7.6hz，1h)，7.33(s，1h)，6.28(s，1h)，4.23(t，j＝7.0hz，2h)，3.15(s，3h)，3.09(s，3h)，2.45(s，3h)，1.75-1.69(m，2h)，0.79-0.77(m，1h)，0.48-0.43(m，2h)，0.09-0.05(m，2h)。lcmsm/z(m+h)364。以與實(shí)施例85相似的方式制備以下化合物：實(shí)施例86-103實(shí)施例1046-[(e)-丁-2-烯基]-4-[4-氯-5-(嗎啉-4-羰基)-2-吡啶基]-2-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮步驟1：(e)-6-(丁-2-烯-1-基)-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環(huán)戊-2-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6h)-酮向4-溴-6-[(e)-丁-2-烯基]-2-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(3.00g，10.7mmol)和4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環(huán)戊烷(6.83g，53.3mmol)在1,4-二噁烷(50ml)中的混合物中加入三乙胺(3.24g，32.01mmol)、sphos(2.19g，5.34mmol)和二(乙腈)二氯化鈀(ii)(277.0mg，1.07mmol)。然后將反應(yīng)混合物在n2氣氛下在80℃攪拌16hrs。然后減壓濃縮混合物，然后將殘余物通過硅膠色譜(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)純化，得到6-[(e)-丁-2-烯基]-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環(huán)戊-2-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(4.00g，粗產(chǎn)物)，為黃色固體。步驟2：(e)-6-(6-(丁-2-烯-1-基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-氯煙酸乙酯以與實(shí)施例62步驟3相似的操作制備該化合物。步驟3：(e)-6-(6-(丁-2-烯-1-基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-氯煙酸以與實(shí)施例60步驟5相似的操作制備該化合物。步驟4：(e)-6-(丁-2-烯-1-基)-4-(4-氯-5-(嗎啉-4-羰基)吡啶-2-基)-2-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6h)-酮(5)以與實(shí)施例60步驟6相似的操作制備實(shí)施例103。1hnmr(400mhz，cd3od)δ8.69(s，1h)，8.10(s，1h)，7.88-7.80(m，1h)，5.84-5.72(m，1h)，5.71-5.61(m，1h)，4.68(d，j＝5.6hz，2h)，3.87-3.73(m，4h)，3.71-3.63(m，2h)，3.46-3.36(m，2h)，2.45(s，3h)，1.87-1.79(m，0.8h)，1.70(d，j＝6.1hz，2.2h)。lcms(m+h+)m/z：427。以與實(shí)施例104相似的方式制備以下化合物：實(shí)施例105-110實(shí)施例1116-[(e)-丁-2-烯基]-4-[6-氯-5-(嗎啉-4-羰基)-2-吡啶基]-2-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮步驟1：(2-氯吡啶-3-基)(嗎啉代)甲酮以與實(shí)施例55步驟1相似的操作制備該化合物。步驟2：2-氯-3-(嗎啉-4-羰基)吡啶1-氧化物在n2下，向(2-氯-3-吡啶基)-嗎啉代-甲酮(3.00g，13.24mmol)在三氟乙酸(15ml)中的混合物中一次性加入過氧化氫(5.90g，52.04mmol)。將混合物在65℃攪拌16hrs。減壓濃縮混合物，并用飽和nahco3溶液將殘余物調(diào)節(jié)至ph8。混合物用dcm萃取。合并的有機(jī)物用無(wú)水硫酸鈉干燥并減壓濃縮，得到(2-氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-3-基)-嗎啉代-甲酮(2.40g，粗物質(zhì))，為黃色固體。步驟3：(6-溴-2-氯吡啶-3-基)(嗎啉代)甲酮將(2-氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-3-基)-嗎啉代-甲酮(2.00g，8.24mmol)和pobr3(9.45g，32.96mmol)的ch3cn(80ml)溶液在70℃攪拌16hrs。減壓濃縮混合物并用水(20ml)淬滅。水層用dcm萃取，并將合并的有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉和鹽水(30ml)洗滌，然后經(jīng)硫酸鈉干燥并減壓濃縮。殘余物通過硅膠色譜(石油醚/乙酸乙酯＝30/1，20/1)純化，得到(6-溴-2-氯-3-吡啶基)-嗎啉代-甲酮(300mg，0.87mmol，11％)，為黃色油狀物。步驟4：(e)-6-(丁-2-烯-1-基)-4-(6-氯-5-(嗎啉-4-羰基)吡啶-2-基)-2-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6h)-酮以與實(shí)施例85步驟2相似的操作制備實(shí)施例111。1hnmr(400mhz，cd3od)δ7.88-7.82(m，3h)，6.68(s，1h)，5.78-5.66(m，2h)，4.69-4.68(m，2h)，3.79(s，4h)，3.71-3.64(m，2h)，3.39-3.34(m，2h)，2.45(s，3h)，1.71(d，j＝6.0hz，3h)。lcms(m+h+)m/z：427。實(shí)施例1121-[4-[6-[(e)-丁-2-烯基]-2-甲基-7-氧代-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]-2-氯-苯甲?；鵠哌啶-4-羧酸步驟1：1-(4-溴-2-氯苯甲酰基)哌啶-4-羧酸甲酯以與實(shí)施例55步驟1相似的操作制備該化合物。步驟2：1-(2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環(huán)戊-2-基)苯甲酰基)哌啶-4-羧酸甲酯以與實(shí)施例55步驟3相似的操作制備該化合物。步驟3：(e)-1-(4-(6-(丁-2-烯-1-基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2-氯苯甲酰基)哌啶-4-羧酸甲酯以與實(shí)施例1相似的操作制備該化合物。步驟4：(e)-1-(4-(6-(丁-2-烯-1-基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2-氯苯甲?；?哌啶-4-羧酸以與實(shí)施例60步驟5相似的操作制備實(shí)施例112。1hnmr(400mhz，cd3od)δ7.69(d，j＝6.0hz，1h)，7.65-7.61(m，1h)，7.45-7.43(m，1h)，7.28(s，1h)，6.25(s，1h)，5.77-5.67(m，2h)，4.66-4.65(m，2h)，4.54-4.51(m，1h)，3.52-3.48(m，1h)，3.19-3.01(m，2h)，2.66-2.64(m，1h)，2.43(s，3h)，2.09-2.06(m，1h)，1.92-1.89(m，1h)，1.84-1.69(m，5h)。lcms(m+h+)m/z：468。實(shí)施例113(e)-1-(4-(6-(丁-2-烯-1-基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2-氯苯甲酰基)哌啶-4-甲酰胺以與實(shí)施例60步驟6相似的操作制備實(shí)施例113。1hnmr(400mhz，cd3od)δ7.71(d，j＝6.8hz，2h)，7.67-7.63(m，1h)，7.51-7.39(m，1h)，7.30(s，1h)，6.28(s，1h)，5.80-5.66(m，2h)，4.83-4.82(m，1h)，4.73-4.68(m，3h)，3.56(s，1h)，3.24-3.14(m，1h)，3.02-2.96(m，1h)，2.59-2.56(m，2h)，2.46(s，3h)，2.00-1.98(m，1h)，1.87-1.63(m，6h)。lcms(m+h+)m/z：467。實(shí)施例1146-[(e)-丁-2-烯基]-4-[3-異丙氧基-4-(嗎啉-4-羰基)苯基]-2-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮步驟1：(4-溴-2-甲氧基-苯基)-嗎啉代-甲酮以與實(shí)施例55步驟1相似的操作制備該化合物。步驟2：(4-溴-2-羥基-苯基)-嗎啉代-甲酮在n2下在0℃，向(4-溴-2-甲氧基-苯基)-嗎啉代-甲酮(500mg，1.67mmol)在二氯甲烷(10ml)中的混合物中加入bbr3(835mg，3.33mmol)。將混合物在80℃攪拌16hrs。將混合物倒入h2o(50ml)中并用dcm萃取。合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥并減壓濃縮，得到(4-溴-2-羥基-苯基)-嗎啉代-甲酮(400mg，粗物質(zhì))，為白色固體。步驟3：(4-溴-2-異丙氧基-苯基)-嗎啉代-甲酮向(4-溴-2-羥基-苯基)-嗎啉代-甲酮(300mg，1.05mmol)和2-溴丙烷(155mg，1.26mmol)在dmf(8ml)中的混合物中加入碳酸鉀(435mg，3.15mmol)。將混合物在80℃攪拌16hrs。tlc顯示反應(yīng)完成。將混合物倒入h2o(80ml)中，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥并減壓濃縮。粗產(chǎn)物通過硅膠色譜(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)純化，得到(4-溴-2-異丙氧基-苯基)-嗎啉代-甲酮(344mg，1.05mmol，100％)，為白色固體。步驟4：[2-異丙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環(huán)戊-2-基)苯基]-嗎啉代-甲酮以與實(shí)施例55步驟3相似的操作制備該化合物。步驟5：6-[(e)-丁-2-烯基]-4-[3-異丙氧基-4-(嗎啉-4-羰基)苯基]-2-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮以與實(shí)施例85步驟3相似的操作制備該化合物。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ10.90-10.77(m，1h)，7.34(d，j＝8.0hz，1h)，7.17-7.14(m，1h)，7.08(s，1h)，6.97(s，1h)，6.19(d，j＝1.2hz，1h)，5.80-5.58(m，2h)，4.81(d，j＝6.8hz，0.36h)，4.69(d，j＝4.0hz，1.40h)，4.66-4.60(m，1h)，3.89-3.86(m，1h)，3.78-3.72(m，4h)，3.62-3.61(m，1h)，3.44-3.27(m，2h)，2.48(s，3h)，1.84-1.83(m，0.53h)，1.72(d，j＝5.2hz，2.36h)，1.37(dd，j＝10.8，6h)。lcms(m+h+)m/z：450。以與實(shí)施例114類似的操作制備實(shí)施例115。實(shí)施例116(e)-6-(丁-2-烯-1-基)-4-(3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基)-2-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6h)-酮步驟1：(e)-4-(4-(6-(丁-2-烯-1-基)-2-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2-氯苯甲?；?哌嗪-1-羧酸叔丁酯以與實(shí)施例85步驟2相似的操作制備該化合物。步驟2：(e)-6-(丁-2-烯-1-基)-4-(3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基)-2-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6h)-酮在n2下，向4-[4-[6-[(e)-丁-2-烯基]-2-甲基-7-氧代-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]-2-氯-苯甲?；鵠哌嗪-1-羧酸叔丁酯(200mg，380.9umol)在甲醇(4ml)中的混合物中一次性加入hcl/甲醇(4m，1.00ml)溶液。將混合物在20℃攪拌4hrs。然后減壓濃縮混合物。殘余物通過prep-hplc(柱：watersxbridgec18150*20mm*5um。流動(dòng)相a：具有0.5％(v/v)nh3.h2o的水。流動(dòng)相b：meoh，梯度：40-70％。流速：25ml/min)純化，得到6-[(e)-丁-2-烯基]-4-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-2-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(66mg，150umol，40％)，為白色固體。1hnmr(400mhz，cd3od)：δ7.70(s，1h)，7.65-7.63(m，1h)，7.44(d，j＝8.0hz，1h)，7.28(s，1h)，6.26(s，1h)，5.78-5.68(m，2h)，4.67(d，j＝6.4hz，2h)，3.79-3.77(m，2h)，2.94-2.76(m，5h)，2.44(s，3h)，1.72(d，j＝5.6hz，3h)。lcms(m+h+)m/z：425。實(shí)施例117(e)-4-(4-(3-(3-氨基-1h-吡唑-1-基)氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)-3-氯苯基)-6-(丁-2-烯-1-基)-2-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6h)-酮以與實(shí)施例60步驟6相似的操作制備實(shí)施例117。1hnmr(400mhz，cd3od)δ7.69(s，1h)，7.64-7.62(m，1h)，7.58(d，j＝8.0hz，1h)，7.40(d，j＝6.4hz，1h)，7.27(s，1h)，6.24(s，1h)，5.73-5.67(m，2h)，5.63(d，j＝2.4hz，1h)，5.10-5.09(m，1h)，4.60-4.55(m，3h)，4.49-4.48(m，1h)，4.40-4.38(m，2h)，2.43(s，3h)，1.70(d，j＝5.6hz，3h)。lcms(m+h+)m/z：477。以與實(shí)施例117相似的操作制備實(shí)施例118。實(shí)施例119(e)-6-(丁-2-烯-1-基)-4-(4-(2-羥基丙-2-基)-2,5-二甲氧基苯基)-2-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6h)-酮步驟1：2-(4-溴-2,5-二甲氧基苯基)丙-2-醇在-78℃，向1-(4-溴-2,5-二甲氧基-苯基)乙酮(500mg，1.93mmol)的四氫呋喃(10ml)溶液中滴加甲基溴化鎂(3m，2.00ml)。將混合物在-78℃攪拌1hr，然后將混合物溫?zé)嶂?℃并攪拌1hr?；旌衔镉蔑柡蚽h4cl溶液淬滅并將水相用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相用鹽水(50ml)洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。殘余物通過硅膠色譜(石油醚/乙酸乙酯＝20/1，10/1)純化，得到2-(4-溴-2,5-二甲氧基-苯基)丙-2-醇(300mg，0.98mmol，51％收率)，為黃色油狀物。步驟2：(e)-6-(丁-2-烯-1-基)-4-(4-(2-羥基丙-2-基)-2,5-二甲氧基苯基)-2-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6h)-酮以與實(shí)施例85步驟2相似的操作制備實(shí)施例119。1hnmr(400mhz，cd3od)δ7.32(s，1h)，7.13-7.11(m，1h)，6.95(s，1h)，5.96(s，1h)，5.75-5.66(m，2h)，4.62(d，j＝5.2hz，2h)，3.82(s，3h)，3.72(s，3h)，2.39(s，3h)，1.71(d，j＝5.6hz，3h)，1.61(s，6h)。lcms(m+h+)m/z：397。實(shí)施例1203-[6-[(e)-丁-2-烯基]-2-甲基-7-氧代-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]-4-甲氧基-n-(嘧啶-5-基甲基)苯甲酰胺步驟1：5-(疊氮基甲基)嘧啶向嘧啶-5-基甲醇(800mg，7.27mmol)在dcm(30ml)和甲苯(25ml)中的混合物中加入dbu(2.21g，14.5mmol)和dppa(4.00g，14.5mmol)。將混合物在25℃攪拌16hrs。然后減壓濃縮混合物。殘余物通過硅膠色譜(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)純化，得到5-(疊氮基甲基)嘧啶(1.20g，粗物質(zhì))，為無(wú)色油狀物。步驟2：嘧啶-5-基甲胺向5-(疊氮基甲基)嘧啶(600.0mg，4.44mmol)在thf(15ml)中的混合物中加入三苯基膦(2.33g，8.88mmol)和水(160.0mg，8.88mmol)。將混合物在25℃攪拌16hr。減壓濃縮混合物，然后將殘余物在水和dcm之間分配。分離各相，并用飽和碳酸氫鈉將水相調(diào)節(jié)至ph＝8。將混合物凍干，得到嘧啶-5-基甲胺(1.10g，粗物質(zhì))，為白色固體。步驟3：3-溴-4-甲氧基-n-(嘧啶-5-基甲基)苯甲酰胺以與實(shí)施例55步驟1相似的操作制備該化合物。步驟4：3-[6-[(e)-丁-2-烯基]-2-甲基-7-氧代-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]-4-甲氧基-n-(嘧啶-5-基甲基)苯甲酰胺以與實(shí)施例85步驟2相似的操作制備實(shí)施例120。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ11.99(d，j＝13.6hz，1h)，9.12(s，1h)，8.90(s，2h)，8.28(s，1h)，8.09-8.01(m，2h)，7.35(s，1h)，7.07(d，j＝8.4hz，1h)，5.99(s，1h)，5.86-5.81(m，1h)，5.64-5.55(m，1h)，4.79-4.62(m，4h)，3.82(s，3h)，2.30(d，j＝5.2hz，3h)，1.78(d，j＝6.8hz，0.6h)，1.71(d，j＝6.0hz，2.4h)。lcms(m+h+)m/z：444。實(shí)施例1216-丁基-4-[2，5-二甲氧基-4-(嗎啉-4-羰基)苯基]-2-甲基-1h-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮向6-[(e)-丁-2-烯基]-4-[2,5-二甲氧基-4-(嗎啉-4-羰基)苯基]-2-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(實(shí)施例108，30.0mg，66.4umol)的甲醇(2ml)溶液中加入pd/c(7.0mg，6.6umol)。將混合物在真空下脫氣并用h2吹掃。將混合物在h2氣氛下在80℃攪拌12hr，然后過濾混合物，并真空濃縮濾液。殘余物通過硅膠色譜(二氯甲烷:甲醇＝20:1)純化，得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物通過pre-hplc(柱：watersxbridgec18150*20mm*5um；流動(dòng)相a：具有0.05％氨溶液的水；流動(dòng)相b：ch3cn；梯度：14-44％b，10min)純化，得到6-丁基-4-[2,5-二甲氧基-4-(嗎啉-4-羰基)苯基]-2-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(4.0mg，8.8umol，13％收率)，為白色固體。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.05(s，1h)，6.99(s，1h)，6.95(s，1h)，5.98(s，1h)，4.09(t，j＝7.3hz，2h)，3.60-3.96(m，11h)，3.30-3.47(m，1h)，2.45(s，3h)，1.77-1.86(m，2h)，1.44(d，j＝7.5hz，2h)，0.97(t，j＝7.3hz，3h)。lcms(m+h+)m/z：454。以與實(shí)施例121相似的方式制備以下化合物：實(shí)施例122-123實(shí)施例124用于下述taf測(cè)定的生物素化探針化合物(1000)的合成。步驟1：2-甲氧基-4-甲基-3-硝基吡啶將2-氯-4-甲基-3-硝基吡啶(250g，1.45mol)的甲醇(1.0l)溶液滴加(2h)到攪拌并冷卻(0℃)的甲醇鈉(250g，4.63mol)的甲醇(850ml)溶液中。加入后，將混合物加熱至回流23h，此時(shí)tlc表明反應(yīng)已經(jīng)完成。將混合物減壓濃縮至大約900ml的體積，并通過加入水(1.5l)淬滅。通過過濾收集所得固體，用水洗滌并減壓干燥，得到標(biāo)題化合物(250g，100％收率)，為棕色固體。1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ8.22(d，j＝5.2hz，1h)，7.10(d，j＝5.6hz，1h)，3.92(s，3h)，2.26(s，3h)。步驟2：5-溴-2-甲氧基-4-甲基-3-硝基吡啶在環(huán)境溫度，將乙酸鈉(365g，5.37mol)加入到攪拌的2-甲氧基-4-甲基-3-硝基吡啶(250g，1.49mol)的乙酸(1.5l)溶液中，然后滴加(30min)br2(639g，4.00mol)。加入后，將混合物在80℃加熱12h，此時(shí)tlc表明反應(yīng)已經(jīng)完成。將混合物冷卻(0℃)，并通過依次加入10％na2so3水溶液(1.5l)和飽和na2so3水溶液(1.5l)淬滅。通過過濾收集所得固體，用水洗滌，并減壓干燥，得到標(biāo)題化合物(302g，82.2％收率)，為淺黃色固體。1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ8.25(s，1h)，3.94(s，3h)，2.29(s，3h)。步驟3：(e)-2-(5-溴-2-甲氧基-3-硝基-4-吡啶基)-n,n-二甲基-乙烯胺將dmf-dma(600ml)緩慢加入到攪拌并加熱(80℃)的5-溴-2-甲氧基-4-甲基-3-硝基吡啶(134g，0.54mol)的dmf(1.1l)溶液中。加入后，將混合物在95℃加熱5h，此時(shí)tlc表明反應(yīng)已經(jīng)完成。將混合物冷卻至室溫，并倒入冰冷的水(3l)中。通過過濾收集所得紅色固體，用水洗滌，并減壓干燥，得到標(biāo)題化合物(167g，100％收率)，為紅色固體。1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ8.24(s，1h)，7.05(d，j＝13.6hz，1h)，7.05(d，j＝13.6hz，1h)，4.80(d，j＝13.2hz，1h)，3.88(s，3h)，2.90(s，6h)。步驟4：4-溴-7-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶將2-(5-溴-2-甲氧基-3-硝基吡啶-4-基)-n,n-二甲基乙烯胺(50.0g，165mmol)、fe(50.0g，893mmol)和nh4cl(50.0g，943mmol)在甲醇/h2o(1900/250ml)中的混合物在回流下加熱7h，此時(shí)lcms表明反應(yīng)已經(jīng)完成。趁熱過濾混合物，并將濾餅用甲醇(3x200ml)洗滌。減壓濃縮合并的濾液，并將所得殘余物通過硅膠色譜(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)純化，得到粗產(chǎn)物。該粗物質(zhì)用乙腈研磨，得到標(biāo)題化合物(37.4g，99.5％收率)，為淺棕色固體。lcmsm/z(m+h)226.7，228.7。步驟5：4-溴-7-甲氧基-1-(對(duì)甲苯磺?；?吡咯并[2,3-c]吡啶將4-溴-7-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶(34.3g，0.15mol)的thf(700ml)溶液滴加到攪拌并冷卻(0℃)的氫化鈉(60％，19.2g，0.48mol)的thf(700ml)溶液中。加入后，將混合物在室溫?cái)嚢?h，然后再次冷卻至0℃。滴加thf(700ml)中的甲苯磺酰氯(38.0g，0.20mol)，并將所得混合物在環(huán)境溫度攪拌2h。通過加入飽和氯化銨水溶液(1.0l)淬滅反應(yīng)混合物，然后用乙酸乙酯(3x600ml)萃取。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)na2so4干燥并減壓濃縮。殘余物用乙腈研磨，得到標(biāo)題化合物(51.2g，88.9％收率)，為棕色固體。該粗物質(zhì)不經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步驟。步驟6：4-溴-1-(對(duì)甲苯磺?；?-6h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮將hbr(40％水溶液，1.1l)加入到4-溴-7-甲氧基-1-(對(duì)甲苯基磺?；?吡咯并[2,3-c]吡啶(102.5g，0.27mol)的乙醇(200ml)溶液中。加入后，將混合物在90℃加熱2h，此時(shí)tlc表明反應(yīng)已經(jīng)完成。將混合物冷卻至0℃，并通過過濾收集所得白色固體。該固體用水洗滌并真空干燥，得到標(biāo)題化合物(87.5g，88.6％收率)，為淺棕色固體。1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ11.48(s，1h)，8.01(d，j＝3.6hz，1h)，8.90(d，j＝8.0hz，2h)，7.38(d，j＝8.0hz，2h)，7.32(s，1h)，6.57(d，j＝3.2hz，1h)，2.34(s，3h)。步驟7：4-溴-6-甲基-1-(對(duì)甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮將碘甲烷(24.5g，172.8mmol)滴加到攪拌的4-溴-1-甲苯磺?；?1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6h)-酮(中間體a)(16.7g，45.5mmol)和碳酸銫(17.8g，54.6mmol)的二噁烷(250ml)懸浮液中。加入后，將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?8h，此時(shí)lcms表明反應(yīng)已經(jīng)完成。減壓蒸發(fā)溶劑，并將殘余物用水(200ml)稀釋?；旌衔镉胑toac(3x200ml)萃取。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。殘余物通過硅膠色譜(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)純化，得到標(biāo)題化合物(14.0g，81.4％收率)，為棕色固體。1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ8.03(d，j＝3.6hz，1h)，7.92(d，j＝8.4hz，2h)，7.78(s，1h)，7.39(d，j＝8.4hz，2h)，6.57(d，j＝3.6hz，1h)，3.35(s，3h)，2.35(s，3h)。步驟8：向50ml小瓶中裝入磁力攪拌棒、4-溴-6-甲基-1-甲苯磺?；?1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6h)-酮(0.281g，0.737mmol)、1,4-二噁烷(3.69ml，0.737mmol)、水(0.5ml，27.8mmol)、k2co3(0.306g，2.211mmol)、4-(叔丁氧基羰基氨基)苯基硼酸(0.227g，0.958mmol)和pd(pph3)4(0.085g，0.074mmol)。將小瓶吹掃，置于氮?dú)夥障?，并在攪拌下加熱?5℃且保持12h，然后冷卻至室溫。然后將反應(yīng)混合物用水(20ml)稀釋。形成沉淀物，其通過使用布氏漏斗真空過濾收集。固體用另外的水(2x25ml)洗滌，干燥并收集。將該物質(zhì)懸浮于甲醇(～5ml)中，并用koh(200mg)處理。2h后，真空除去meoh，將粗物質(zhì)懸浮于水(～20ml)中，并通過使用布氏漏斗真空過濾收集所得固體。固體用另外的水洗滌，收集，并真空干燥，得到4-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(362mg，0.907mmol)，為淺黃色固體。lcmsm/z(m+h)494。步驟9：向50ml圓底燒瓶中裝入磁力攪拌棒、4-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(350mg，1.031mmol)、meoh(2.062ml，1.031mmol)和hcl(1.031ml，4.12mmol)(4n在二噁烷中)。然后使反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?h，然后用二噁烷(25ml)稀釋。形成沉淀物，其通過使用布氏漏斗真空過濾收集，用另外的二噁烷洗滌，并真空干燥，得到4-(4-氨基苯基)-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6h)-酮(188mg，0.786mmol，76％收率)，為白色固體。lcmsm/z(m+h)240。步驟10：向25ml小瓶中裝入磁力攪拌棒、4-(4-氨基苯基)-6-甲基-1h吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6h)-酮(0.038g，0.159mmol)、無(wú)水dmf(0.794ml，0.159mmol)、dipea(0.139ml，0.794mmol)、17-氧代-21-((3as,4s,6ar)-2-氧代六氫-1h噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)-4,7,10,13-四氧雜-16-氮雜二十一烷-1-酸(0.078g，0.159mmol)和hatu(0.075g，0.199mmol)。粗反應(yīng)混合物通過反相hplc直接純化，得到n-(4-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基)-1-(5-((3as,4s,6ar)-2-氧代六氫-1h-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)戊酰氨基)-3,6,9,12-四氧雜十五-15-酰胺(31mg，0.041mmol，26.0％收率)。lcmsm/z(m+2h)/2357。實(shí)施例125用于下述cecr2測(cè)定的生物素化探針化合物(1001)的合成。步驟1：2-甲氧基-4-甲基-3-硝基吡啶將2-氯-4-甲基-3-硝基吡啶(250g，1.45mol)的甲醇(1.0l)溶液滴加(2h)到攪拌并冷卻(0℃)的甲醇鈉(250g，4.63mol)的甲醇(850ml)溶液中。加入后，將混合物加熱至回流23h，此時(shí)tlc表明反應(yīng)已經(jīng)完成。減壓濃縮混合物至大約900ml的體積，并通過加入水(1.5l)淬滅。通過過濾收集所得固體，用水洗滌并減壓干燥，得到標(biāo)題化合物(250g，100％收率)，為棕色固體。1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ8.22(d，j＝5.2hz，1h)，7.10(d，j＝5.6hz，1h)，3.92(s，3h)，2.26(s，3h)。步驟2：5-溴-2-甲氧基-4-甲基-3-硝基吡啶在環(huán)境溫度，將乙酸鈉(365g，5.37mol)加入到攪拌的2-甲氧基-4-甲基-3-硝基吡啶(250g，1.49mol)的乙酸(1.5l)溶液中，然后滴加(30min)br2(639g，4.00mol)。加入后，將混合物在80℃加熱12h，此時(shí)tlc表明反應(yīng)已經(jīng)完成。將混合物冷卻(0℃)，并通過依次加入10％na2so3水溶液(1.5l)和飽和na2so3水溶液(1.5l)淬滅。通過過濾收集所得固體，用水洗滌，并減壓干燥，得到標(biāo)題化合物(302g，82.2％收率)，為淺黃色固體。1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ8.25(s，1h)，3.94(s，3h)，2.29(s，3h)。步驟3：(e)-2-(5-溴-2-甲氧基-3-硝基-4-吡啶基)-n,n-二甲基-乙烯胺將dmf-dma(600ml)緩慢加入到攪拌并加熱(80℃)的5-溴-2-甲氧基-4-甲基-3-硝基吡啶(134g，0.54mol)的dmf(1.1l)溶液中。加入后，將混合物在95℃加熱5h，此時(shí)tlc表明反應(yīng)已經(jīng)完成。將混合物冷卻至室溫，并倒入冰冷的水(3l)中。通過過濾收集所得紅色固體，用水洗滌，并減壓干燥，得到標(biāo)題化合物(167g，100％收率)，為紅色固體。1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ8.24(s，1h)，7.05(d，j＝13.6hz，1h)，7.05(d，j＝13.6hz，1h)，4.80(d，j＝13.2hz，1h)，3.88(s，3h)，2.90(s，6h)。步驟4：4-溴-7-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶將2-(5-溴-2-甲氧基-3-硝基吡啶-4-基)-n,n-二甲基乙烯胺(50.0g，165mmol)、fe(50.0g，893mmol)和nh4cl(50.0g，943mmol)在甲醇/h2o(1900/250ml)中的混合物在回流下加熱7h，此時(shí)lcms表明反應(yīng)已經(jīng)完成。趁熱過濾混合物，并將濾餅用甲醇(3x200ml)洗滌。減壓濃縮合并的濾液，并將所得殘余物通過硅膠色譜(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)純化，得到粗產(chǎn)物。該粗物質(zhì)用乙腈研磨，得到標(biāo)題化合物(37.4g，99.5％收率)，為淺棕色固體。lcmsm/z(m+h)226.7，228.7。步驟5：4-溴-7-甲氧基-1-(對(duì)甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶將4-溴-7-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶(34.3g，0.15mol)的thf(700ml)溶液滴加到攪拌并冷卻(0℃)的氫化鈉(60％，19.2g，0.48mol)的thf(700ml)溶液中。加入后，將混合物在室溫?cái)嚢?h，然后再次冷卻至0℃。滴加thf(700ml)中的甲苯磺酰氯(38.0g，0.20mol)，并將所得混合物在環(huán)境溫度攪拌2h。通過加入飽和氯化銨水溶液(1.0l)淬滅反應(yīng)混合物，然后用乙酸乙酯(3x600ml)萃取。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)na2so4干燥并減壓濃縮。殘余物用乙腈研磨，得到標(biāo)題化合物(51.2g，88.9％收率)，為棕色固體。該粗物質(zhì)不經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步驟。步驟6：4-溴-1-(對(duì)甲苯磺酰基)-6h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮將hbr(40％水溶液，1.1l)加入到4-溴-7-甲氧基-1-(對(duì)甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶(102.5g，0.27mol)的乙醇(200ml)溶液中。加入后，將混合物在90℃加熱2h，此時(shí)tlc表明反應(yīng)已經(jīng)完成。將混合物冷卻至0℃，并通過過濾收集所得白色固體。該固體用水洗滌并真空干燥，得到標(biāo)題化合物(87.5g，88.6％收率)，為淺棕色固體。1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ11.48(s，1h)，8.01(d，j＝3.6hz，1h)，8.90(d，j＝8.0hz，2h)，7.38(d，j＝8.0hz，2h)，7.32(s，1h)，6.57(d，j＝3.2hz，1h)，2.34(s，3h)。步驟7：4-溴-6-甲基-1-(對(duì)甲苯磺?；?吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮將碘甲烷(24.5g，172.8mmol)滴加到攪拌的4-溴-1-甲苯磺?；?1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6h)-酮(中間體a)(16.7g，45.5mmol)和碳酸銫(17.8g，54.6mmol)的二噁烷(250ml)懸浮液中。加入后，將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?8h，此時(shí)lcms表明反應(yīng)已經(jīng)完成。減壓蒸發(fā)溶劑，并將殘余物用水(200ml)稀釋?；旌衔镉胑toac(3x200ml)萃取。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。殘余物通過硅膠色譜(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)純化，得到標(biāo)題化合物(14.0g，81.4％收率)，為棕色固體。1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ8.03(d，j＝3.6hz，1h)，7.92(d，j＝8.4hz，2h)，7.78(s，1h)，7.39(d，j＝8.4hz，2h)，6.57(d，j＝3.6hz，1h)，3.35(s，3h)，2.35(s，3h)。步驟8：向50ml小瓶中裝入磁力攪拌棒、4-溴-6-甲基-1-甲苯磺?；?1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6h)-酮(0.281g，0.737mmol)、1,4-二噁烷(3.69ml，0.737mmol)、水(0.5ml，27.8mmol)、k2co3(0.306g，2.211mmol)、4-(叔丁氧基羰基氨基)苯基硼酸(0.227g，0.958mmol)和pd(pph3)4(0.085g，0.074mmol)。將小瓶吹掃，置于氮?dú)夥障?，并在攪拌下加熱?5℃且保持12h，然后冷卻至室溫。然后將反應(yīng)混合物用水(20ml)稀釋。形成沉淀物，其通過使用布氏漏斗真空過濾收集。固體用另外的水(2x25ml)洗滌，干燥并收集。將該物質(zhì)懸浮于甲醇(～5ml)中，并用koh(200mg)處理。2h后，真空除去meoh，將粗物質(zhì)懸浮于水(～20ml)中，并通過使用布氏漏斗真空過濾收集所得固體。固體用另外的水洗滌，收集，并真空干燥，得到4-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(362mg，0.907mmol)，為淡黃色固體。lcmsm/z(m+h)494。步驟9：向50ml圓底燒瓶中裝入磁力攪拌棒、4-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(350mg，1.031mmol)、meoh(2.062ml，1.031mmol)和hcl(1.031ml，4.12mmol)(4n在二噁烷中)。然后使反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?h，然后用二噁烷(25ml)稀釋。形成沉淀物，其通過使用布氏漏斗真空過濾收集，用另外的二噁烷洗滌，并真空干燥，得到4-(4-氨基苯基)-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6h)-酮(188mg，0.786mmol，76％收率)，為白色固體。lcmsm/z(m+h)240。步驟10：向25ml小瓶中裝入磁力攪拌棒、4-(4-氨基苯基)-6-甲基-1h吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6h)-酮(0.038g，0.159mmol)、無(wú)水dmf(0.794ml，0.159mmol)、dipea(0.139ml，0.794mmol)、17-氧代-21-((3as,4s,6ar)-2-氧代六氫-1h噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)-4,7,10,13-四氧雜-16-氮雜二十一烷-1-酸(0.078g，0.159mmol)和hatu(0.075g，0.199mmol)。粗反應(yīng)混合物通過反相hplc直接純化，得到n-(4-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基)-1-(5-((3as,4s,6ar)-2-氧代六氫-1h-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)戊酰氨基)-3,6,9,12-四氧雜十五-15-酰胺(31mg，0.041mmol，26.0％收率)。lcmsm/z(m+2h)/2357。實(shí)施例126代表性化合物對(duì)布羅莫結(jié)構(gòu)域的抑制活性可以使用已知方法或使用以下測(cè)定方案之一進(jìn)行評(píng)價(jià)。使用brd4alphalisa結(jié)合測(cè)定的抑制劑的ic50測(cè)量將his/flag表位標(biāo)記的brd4bd142-168克隆、表達(dá)和純化至均質(zhì)。通過使用alphalisa技術(shù)(perkin-elmer)監(jiān)測(cè)生物素化的h4-四乙酰肽(newenglandpeptide，nep2069-1/13)與靶標(biāo)的接合來評(píng)估brd4結(jié)合和抑制。具體地，在384孔proxiplate中，在dmso(最終1.2％dmso)或在dmso中的化合物連續(xù)稀釋液存在下將brd4(bd1)(最終30nm)與肽(最終200nm)在40mmhepes(ph7.0)、40mmnacl、1mmdtt、0.01％(w/v)bsa和0.008％(w/v)brij-35中混合。在室溫孵育20分鐘后，加入alpha抗生蛋白鏈菌素供體珠和alphalisa抗flag受體珠至各自10ug/ml的最終濃度。平衡3小時(shí)后，在envision儀器上讀取各板，并使用四參數(shù)非線性曲線擬合計(jì)算ic50。使用brd9alphalisa結(jié)合測(cè)定的抑制劑的ic50測(cè)量將his/flag表位標(biāo)記的brd9134-239克隆、表達(dá)和純化至均質(zhì)。通過使用alphalisa技術(shù)(perkin-elmer)監(jiān)測(cè)生物素化的h4-四乙酰肽(newenglandpeptide，nep2069-11/13)與靶標(biāo)的接合來評(píng)估brd9結(jié)合和抑制。具體地，在384孔proxiplate中，在dmso(最終0.8％dmso)或在dmso中的化合物連續(xù)稀釋液存在下將brd9(最終50nm)與肽(最終3nm)在50mmhepes(ph7.5)、150mmnacl、1mmtcep、0.01％(w/v)bsa和0.008％(w/v)brij-35中混合。在室溫孵育20分鐘后，加入alphalisa抗生蛋白鏈菌素受體珠(perkin-al125c)和alphalisa鎳供體珠(perkinas10id)至各自15ug/ml的最終濃度。在黑暗中平衡九十分鐘后，在envision儀器上讀取各板，并使用四參數(shù)非線性曲線擬合計(jì)算ic50。使用taf1-bd2tr-fret結(jié)合測(cè)定的抑制劑的ic50測(cè)量將his/flag表位標(biāo)記的taf1-bd21504-1635克隆、表達(dá)和純化至均質(zhì)。通過使用tr-fret測(cè)定技術(shù)(perkin-elmer)監(jiān)測(cè)生物素化的小分子化合物1000(實(shí)施例124)與靶標(biāo)的接合來評(píng)估taf1-bd2結(jié)合和抑制。具體地，在384孔proxiplate中，在dmso(最終0.2％dmso)或在dmso中的化合物連續(xù)稀釋液存在下將taf1-bd2(最終6nm)與生物素-配體(最終50nm)在50mmhepes(ph7.5)、50mmnacl、1mmtcep、0.01％(w/v)bsa和0.008％(w/v)brij-35中混合。在室溫孵育10分鐘后，加入eu-w1024抗6xhis抗體(perkinelmerad0110)和surelighttm別藻藍(lán)蛋白-抗生蛋白鏈菌素(apc-sa，perkinelmercr130-100)的混合物至各自0.2nmolar抗體和25nmolarapc-sa的最終濃度。平衡二十分鐘后，在envision儀器上讀取各板，并使用四參數(shù)非線性曲線擬合計(jì)算ic50。新型化合物1000和上述taf1-bd2tr-fret結(jié)合測(cè)定表示本發(fā)明的另外的實(shí)施方案。使用cecr2tr-fret結(jié)合測(cè)定的抑制劑的ic50測(cè)量將his/flag表位標(biāo)記的cecr2424-538克隆、表達(dá)和純化至均質(zhì)。通過使用tr-fret測(cè)定技術(shù)(perkin-elmer)監(jiān)測(cè)生物素化的小分子化合物1001(實(shí)施例125)與靶標(biāo)的接合來評(píng)估cecr2結(jié)合和抑制。具體地，在384孔proxiplate中，在dmso(最終0.2％dmso)或在dmso中的化合物連續(xù)稀釋液存在下將cecr2(最終1.5nm)與生物素-配體(最終25nm)在50mmhepes(ph7.5)、50mmnacl、1mmtcep、0.01％(w/v)bsa和0.008％(w/v)brij-35中混合。在室溫孵育15分鐘后，加入eu-w1024抗6xhis抗體(perkinelmerad0110)和surelighttm別藻藍(lán)蛋白-抗生蛋白鏈菌素(apc-sa，perkinelmercr130-100)的混合物至各自0.2nmolar抗體和12.5nmolarapc-sa的最終濃度。平衡四十分鐘后，在envision儀器上讀取各板，并使用四參數(shù)非線性曲線擬合計(jì)算ic50。新型化合物1001和上述cecr2tr-fret結(jié)合測(cè)定表示本發(fā)明的另外的實(shí)施方案。下表中提供來自上述四種測(cè)定的代表性式(i)化合物的數(shù)據(jù)。雖然已經(jīng)描述了許多實(shí)施方案，但可以改變這些實(shí)施例以提供利用本文描述的化合物和方法的其它實(shí)施方案。因此，本發(fā)明的范圍要受所附權(quán)利要求而非舉例表示的具體實(shí)施方案的限制。當(dāng)前第1頁(yè)12當(dāng)前第1頁(yè)12