本發(fā)明涉及(s)-5-芐基-n-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜環(huán)庚三烯-3-基)-4h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺的新的晶型。
背景技術(shù)：
：國(guó)際公開(kāi)號(hào)wo2014/125444(對(duì)應(yīng)于美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)us2015/0353533a1)描述了一系列化合物，其為rip1抑制劑，且其可用于治療rip1-介導(dǎo)的疾病。特別公開(kāi)了(s)-5-芐基-n-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜環(huán)庚三烯-3-基)-4h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺。鑒定該化合物穩(wěn)定的晶型將是高度期望的，以提供適用于治療rip1-介導(dǎo)的疾病和障礙的該化合物形式，具體地，適用于給藥至有需要的人的形式。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明涉及化合物：(s)-5-芐基-n-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜環(huán)庚三烯-3-基)-4h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(以下稱為"化合物a")的晶型，其中所述晶型為化合物a的溶劑合物的晶型。本發(fā)明化合物a的具體結(jié)晶溶劑合物為(c1-c4)烷基-乙酸酯、(c1-c3)烷基-醇、甲氧基-環(huán)戊烷、甲基-四氫呋喃和水(水合物)的溶劑合物?；衔颽的其它結(jié)晶溶劑合物為混合溶劑合物，如其它溶劑合物的水合物形式，如(c1-c3)烷基-醇-水溶劑合物。更具體地，本發(fā)明涉及化合物a的結(jié)晶乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、水、乙醇、異丙醇、甲基-異丁基酮、2-甲基-四氫呋喃、碳酸二甲酯和甲氧基-環(huán)戊烷溶劑合物的形式。化合物a由結(jié)構(gòu)(i)表示:化合物a可用于抑制rip1，且用于治療疾病如炎性腸病，包括克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎。化合物a也可用于治療疾病如牛皮癬和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和用于治療燒傷。附圖簡(jiǎn)述圖1顯示化合物a-形式1的x-射線粉末衍射圖。圖2顯示化合物a的乙酸甲酯溶劑合物的x-射線粉末衍射圖。圖3顯示化合物a的乙酸乙酯溶劑合物的x-射線粉末衍射圖。圖4顯示化合物a的乙酸正丙酯溶劑合物x-射線粉末衍射圖。圖5顯示化合物a的乙酸異丙酯溶劑合物的x-射線粉末衍射圖。圖6顯示化合物a的乙醇溶劑合物的x-射線粉末衍射圖。圖7顯示化合物a一水合物的x-射線粉末衍射圖。圖8顯示化合物a的異丙醇溶劑合物的x-射線粉末衍射圖。圖9顯示化合物a的甲基-異丁基酮溶劑合物的x-射線粉末衍射圖。圖10顯示化合物a的2-甲基-四氫呋喃溶劑合物的x-射線粉末衍射圖。圖11顯示化合物a的碳酸二甲酯溶劑合物的x-射線粉末衍射圖。圖12顯示化合物a的甲氧基-環(huán)戊烷溶劑合物的x-射線粉末衍射圖。發(fā)明詳述如上所述，(s)-5-芐基-n-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜環(huán)庚三烯-3-基)-4h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺或化合物a在本發(fā)明的晶型中以游離堿存在，即，非鹽形式。因此，術(shù)語(yǔ)“化合物a”預(yù)期表示(s)-5-芐基-n-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜環(huán)庚三烯-3-基)-4h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(游離堿)。本文描述了化合物a的無(wú)水晶型(形式1)(以下稱為，化合物a-形式1)，其中所述晶型的特征在于x-射線粉末衍射(xrpd)圖基本上如圖1所示。還描述了化合物a-形式1，其特征在于衍射數(shù)據(jù)基本上如表1所示。已發(fā)現(xiàn)化合物a將與多種溶劑形成結(jié)晶溶劑合物。本發(fā)明化合物a的具體結(jié)晶溶劑合物為(c1-c4)烷基-乙酸酯、(c1-c3)烷基-醇、甲氧基-環(huán)戊烷、甲基-四氫呋喃和水(水合物)的溶劑合物?；衔颽的其它結(jié)晶溶劑合物為混合溶劑合物，如其它溶劑合物的水合物形式，如(c1-c3)烷基-醇-水溶劑合物。因此，本發(fā)明涉及化合物a的結(jié)晶溶劑合物形式。具體地，本發(fā)明涉及化合物a的結(jié)晶乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、水、乙醇、異丙醇、甲基-異丁基酮、2-甲基-四氫呋喃、碳酸二甲酯和甲氧基-環(huán)戊烷溶劑合物形式。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物a-乙酸甲酯溶劑合物，其中所述晶型的特征在于xrpd圖譜基本上與圖2一致。本發(fā)明還涉及化合物a-乙酸甲酯溶劑合物，其中所述晶型的特征在于衍射數(shù)據(jù)基本上與表2一致。本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及化合物a-乙酸乙酯溶劑合物，其中所述晶型的特征在于xrpd圖譜基本上與圖3一致。本發(fā)明還涉及化合物a-乙酸乙酯溶劑合物，其中所述晶型的特征在于衍射數(shù)據(jù)基本上與表3一致。本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及化合物a-乙酸正丙酯溶劑合物，其中所述晶型的特征在于xrpd圖譜基本上與圖4一致。本發(fā)明還涉及化合物a-乙酸正丙酯溶劑合物，其中所述晶型的特征在于衍射數(shù)據(jù)基本上與表4一致。本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及化合物a-乙酸異丙酯溶劑合物，其中所述晶型的特征在于xrpd圖譜基本上與圖5一致。本發(fā)明還涉及化合物a-乙酸異丙酯溶劑合物，其中所述晶型的特征在于衍射數(shù)據(jù)基本上與表5一致。本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及化合物a-乙醇溶劑合物，其中所述晶型的特征在于xrpd圖譜基本上與圖6一致。本發(fā)明還涉及化合物a-乙醇溶劑合物，其中所述晶型的特征在于衍射數(shù)據(jù)基本上與表6一致。本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及化合物a一水合物，其中所述晶型的特征在于xrpd圖譜基本上與圖7一致。本發(fā)明還涉及化合物a-一水合物，其中所述晶型的特征在于衍射數(shù)據(jù)基本上與表7一致。本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及化合物a-異丙醇溶劑合物，其中所述晶型的特征在于xrpd圖譜基本上與圖8一致。本發(fā)明還涉及化合物a-異丙醇溶劑合物，其中所述晶型的特征在于衍射數(shù)據(jù)基本上與表8一致。本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及化合物a-甲基-異丁基酮溶劑合物，其中所述晶型的特征在于xrpd圖譜基本上與圖9一致。本發(fā)明還涉及化合物a-甲基-異丁基酮溶劑合物，其中所述晶型的特征在于衍射數(shù)據(jù)基本上與表9一致。本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及化合物a-2-甲基-四氫呋喃溶劑合物，其中所述晶型的特征在于xrpd圖譜基本上與圖10一致。本發(fā)明還涉及化合物a-2-甲基-四氫呋喃溶劑合物，其中所述晶型的特征在于衍射數(shù)據(jù)基本上與表10一致。本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及化合物a-碳酸二甲酯溶劑合物，其中所述晶型的特征在于xrpd圖譜基本上與圖11一致。本發(fā)明還涉及化合物a-碳酸二甲酯溶劑合物，其中所述晶型的特征在于衍射數(shù)據(jù)基本上與表11一致。本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及化合物a-甲氧基-環(huán)戊烷溶劑合物，其中所述晶型的特征在于xrpd圖譜基本上與圖12一致。本發(fā)明還涉及化合物a-甲氧基-環(huán)戊烷溶劑合物，其中所述晶型的特征在于衍射數(shù)據(jù)基本上與表12一致。由于其潛在醫(yī)藥應(yīng)用，化合物a的晶型優(yōu)選為藥學(xué)上可接受的晶型。這些藥學(xué)上可接受的晶型包括溶劑合物和非溶劑合物形式。因此，化合物a-形式1為化合物a的藥學(xué)上可接受的晶型。與化合物a的藥學(xué)上可接受的結(jié)晶溶劑合物形式相關(guān)的溶劑為藥學(xué)上可接受的。theinternationalconferenceonharmonisationoftechnicalrequirementsforregistrationofpharmaceuticalsforhumanuse(ich)guidanceforindustryq3cimpurities:residualsolvents(1997)，推薦了何種量的殘留溶劑被認(rèn)為在藥物中是安全的。術(shù)語(yǔ)"允許日接觸量"(pde)定義為殘留溶劑藥學(xué)上可接受的攝取量。評(píng)估殘留溶劑對(duì)人類健康的可能風(fēng)險(xiǎn)，并歸屬于以下三類之一：1類溶劑：要避免的溶劑；已知的人類致癌物質(zhì)，強(qiáng)烈疑似的人類致癌物質(zhì)和環(huán)境危害；2類溶劑：限制性溶劑；非遺傳毒性動(dòng)物致癌物質(zhì)或其他不可逆的毒性如神經(jīng)毒性或致畸性的可能致病因子；疑似其他顯著但可逆性毒性的溶劑；3類溶劑：毒性低的溶劑；對(duì)人體毒性低的溶劑；不需要限制基于健康的暴露。3類溶劑每天的pde為50mg以上。已經(jīng)為沒(méi)有發(fā)現(xiàn)足夠的毒理學(xué)數(shù)據(jù)的溶劑創(chuàng)建了單獨(dú)的一組4類溶劑。這些溶劑沒(méi)有發(fā)現(xiàn)足夠的毒理學(xué)數(shù)據(jù)來(lái)建立pde。通常接受在藥學(xué)上可接受的溶劑合物中存在的溶劑包括3類的那些溶劑。在本文所述的溶劑合物中，乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙醇、水、甲基-異丁基酮和異丙醇為3類溶劑。因此，乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙醇、水、甲基-異丁基酮和異丙醇溶劑合物通?？杀徽J(rèn)為是藥學(xué)上可接受的溶劑合物。4類溶劑可能為藥學(xué)上可接受的。在本文所述的溶劑合物中，2-甲基-四氫呋喃為4類溶劑。如本文所述，術(shù)語(yǔ)“本發(fā)明化合物”是指化合物a的晶型，其特征在于xrpd圖譜基本上如圖1-12所示和/或衍射數(shù)據(jù)基本上如表1-12所示。當(dāng)在治療用途或治療方法方面使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“本發(fā)明化合物”是指化合物a的藥學(xué)上可接受的晶型。本發(fā)明化合物的混合物，或化合物a的藥學(xué)上可接受的晶型的混合物，可包括，例如，化合物a-形式1和化合物a一水合物的混合物。化合物a的一個(gè)藥學(xué)上可接受的晶型為晶體化合物a-形式1，其特征在于xrpd圖譜基本上如圖1所示?；衔颽的另一藥學(xué)上可接受的晶型為晶體化合物a-形式1，其特征在于衍射數(shù)據(jù)基本上如表1所示?；衔颽的其它藥學(xué)上可接受的晶型可包括化合物a的乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙醇、水、異丙醇和甲基-異丁基酮結(jié)晶溶劑合物，其特征在于xrpd圖譜基本上如圖2-9所示和/或衍射數(shù)據(jù)基本上如表2-9所示。本領(lǐng)域的技術(shù)人員都知道且了解，使用的設(shè)備、濕度、溫度、粉末晶體的取向，以及獲取粉末xrpd圖過(guò)程涉及的其他參數(shù)，可能引起衍射圖的外觀、強(qiáng)度和線位置的一些變化。與本發(fā)明提供的附圖“基本上一致”的粉末x射線衍射圖是以下xrpd圖，本領(lǐng)域的技術(shù)人員認(rèn)為該xrpd圖表示的化合物具有與附圖的xrpd圖中提供的化合物相同的晶型。例如，xrpd圖可與圖1相同，或者更有可能稍微存在差異。這種xrpd圖可不必顯示本申請(qǐng)呈現(xiàn)的衍射圖案中的每一個(gè)線條，和/或外觀、強(qiáng)度可存在輕微變化，或者獲取數(shù)據(jù)所涉及的條件差異導(dǎo)致的所述線條位置的移動(dòng)。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠通過(guò)對(duì)比它們的xrpd圖，確定該結(jié)晶化合物樣品具有與本文公開(kāi)的晶型相同或不同的晶型。例如，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以將晶體化合物a樣品的xrpd圖與圖1重疊，利用本領(lǐng)域?qū)I(yè)技能和知識(shí)，容易地確定該樣品的xrpd圖與化合物a-形式1的xrpd圖是否基本一致。如果xrpd圖與圖1基本一致，樣品的晶型可以容易和準(zhǔn)確地確定為具有與化合物a-形式1相同的晶型。類似地，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠確定由xrpd圖獲得的給定衍射角(以°2θ表示)與記載的值的位置是否大致相同?；衔颽可特別用于治療rip1激酶-介導(dǎo)的疾病或障礙。該rip1激酶介導(dǎo)的疾病或障礙為通過(guò)激活rip1激酶介導(dǎo)的疾病或障礙，因此為其中抑制rip1激酶將提供益處的疾病或障礙。本發(fā)明的化合物可特別用于治療可能至少部分地通過(guò)程序性壞死、凋亡或炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生來(lái)調(diào)節(jié)的疾病/障礙，尤其炎性腸病(包括克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎)、銀屑病、視網(wǎng)膜脫離、色素性視網(wǎng)膜炎、黃斑變性、胰腺炎、特應(yīng)性皮炎、關(guān)節(jié)炎(包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、脊椎關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(sojia)、銀屑病關(guān)節(jié)炎)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)、干燥綜合征、全身性硬皮病、抗磷脂綜合征(aps)、血管炎、骨關(guān)節(jié)炎、肝損傷/疾病(非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性肝膽疾病、原發(fā)性硬化性膽管炎(psc)、對(duì)乙酰胺基酚中毒、肝毒性)、腎損傷/受傷(腎炎、腎移植、手術(shù)、給藥腎毒性藥物例如順鉑、急性腎損傷(aki))、乳糜瀉、自身免疫特發(fā)性血小板減少性紫癜(自身免疫性itp)、移植排斥、實(shí)體器官的缺血再灌注損傷、敗血癥、全身性炎癥反應(yīng)綜合征(sirs)、腦血管意外(cva、中風(fēng))、心肌梗塞(mi)、動(dòng)脈粥樣硬化、亨廷頓舞蹈癥、阿爾茨海默氏病、帕金森病、肌萎縮側(cè)索硬化(als)、變應(yīng)性疾病(包括哮喘和特應(yīng)性皮炎)、多發(fā)性硬化、i型糖尿病、韋格納肉芽腫、肺結(jié)節(jié)病、白塞氏病(behcet’sdisease)、白細(xì)胞介素-1轉(zhuǎn)換酶(ice，也已知為半胱天冬酶-1)相關(guān)的發(fā)熱綜合征、慢性阻塞性肺病(copd)、腫瘤壞死因子受體相關(guān)的周期性綜合征(traps)、牙周炎、nemo-缺乏綜合征(nf-κ-b關(guān)鍵調(diào)節(jié)基因(也已知為ikkγ或ikkg)缺乏綜合征)、hoil-1缺乏((也已知為rbck1)heme-氧化的irp2泛素連接酶-1缺乏)、鏈狀泛素鏈組裝復(fù)合物(lubac)缺乏綜合征、血液和實(shí)體器官惡性腫瘤、細(xì)菌感染和病毒感染(例如肺結(jié)核和流感)，和溶酶體貯積病(尤其是，戈謝病，并包括gm2神經(jīng)節(jié)苷脂貯積病、α-甘露糖苷貯積癥、天冬氨酰葡糖胺尿癥、膽固醇酯貯積癥、慢性己糖胺酶a缺乏、胱氨酸貯積癥、達(dá)農(nóng)病(danondisease)、法布里病、法伯病、巖藻糖苷沉積癥、半乳糖唾液酸苷貯積癥、gm1神經(jīng)節(jié)苷脂貯積病、粘脂質(zhì)累積、小兒游離唾液酸貯積病、幼年己糖胺酶a缺乏、克拉伯病、溶酶體酸脂酶缺乏、異染性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良、粘多糖累積病、多種硫酸酯酶缺乏癥、尼曼匹克氏病、神經(jīng)元蠟樣脂褐質(zhì)沉積癥、龐皮病、致密性成骨不全癥、桑德霍夫病、辛德勒病、唾液酸貯積病、泰-薩克斯病(tay-sachs)，和沃爾曼病)。上述疾病/障礙的治療可能涉及，更具體地，改善由于所述疾病導(dǎo)致的持續(xù)性器官受傷或損傷。例如，本發(fā)明的化合物尤其可以用于改善在局部缺血腦損傷或外傷性腦損傷后的腦組織受傷或損傷，或用于改善在心肌梗塞后的心臟組織受傷或損傷，或用于改善與亨廷頓舞蹈癥、阿爾茨海默氏病或帕金森病有關(guān)的腦組織受傷或損傷，或用于改善與非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性肝膽管疾病或原發(fā)性硬化性膽管炎相關(guān)的肝組織受傷或損傷。此外，更具體地，選自本文所述的那些疾病/障礙的治療可涉及，對(duì)與過(guò)量對(duì)乙酰氨基酚相關(guān)的肝組織損傷或損害的改善，或?qū)δI移植或給藥腎毒性藥物或物質(zhì)(例如順鉑)后腎組織損傷或損害的改善?；衔颽可特別用于治療炎性腸病(包括克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎)、牛皮癬、視網(wǎng)膜脫離、色素性視網(wǎng)膜炎、關(guān)節(jié)炎(包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、脊柱關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)和全身性幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(sojia))、移植排斥、和/或?qū)嶓w器官的局部缺血再灌注損傷。化合物a也可用于治療燒傷。rip1-介導(dǎo)的疾病狀況的治療，或更廣義的，免疫介導(dǎo)的疾病的治療，可使用化合物a作為單一治療實(shí)現(xiàn)，或以雙重或多重組合治療，特別用于治療頑固性病情，如與其它抗炎和/或抗tnf試劑組合，其可以本領(lǐng)域已知的治療有效量給藥?；衔颽可單獨(dú)使用或與其它治療劑組合使用。組合治療因此包括給藥至少一種藥學(xué)上可接受的化合物a的晶型和至少一種其它治療活性劑。化合物a和其它治療活性劑可在單一藥物組合物中一起給藥或分開(kāi)給藥，且當(dāng)分開(kāi)給藥時(shí)，其可同時(shí)或以任何順序相繼進(jìn)行。將對(duì)化合物a和其它治療活性劑的量和相對(duì)的給藥時(shí)間進(jìn)行選擇以實(shí)現(xiàn)所需組合的治療效果。因此在另一方面，提供一種組合，其包含化合物a的藥學(xué)上可接受的晶型以及一種或多種其它治療活性劑。在一方面，提供一種組合，其包含化合物a的藥學(xué)上可接受的晶型，其特征在于圖1-9任一個(gè)的xrpd圖譜，以及一種或多種其它治療活性劑。在另一方面，提供一種組合，其包含化合物a的藥學(xué)上可接受的晶型，其特征在于表1-9任一個(gè)的衍射數(shù)據(jù)，以及一種或多種其它治療活性劑。因此在本發(fā)明一方面，化合物a的藥學(xué)上可接受的晶型，或包含化合物a的藥學(xué)上可接受的晶型的藥物組合物可與一種或多種其它治療劑，例如抗炎劑和/或抗tnf試劑組合使用，或該藥物組合物包含該一種或多種其它治療劑。例如，化合物a可以與其它抗炎藥組合給藥用于任一上述適應(yīng)癥，包括口服或局部皮質(zhì)類固醇(如潑尼松和布地奈德)、抗-tnf藥(包括抗tnf生物制劑)、5-氨基水楊酸和美沙拉秦制劑、羥基氯喹、硫代嘌呤(thiopurine)(咪唑硫嘌呤(azathioprin)、疏基嘌呤)、甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢菌素、鈣神經(jīng)素抑制劑(環(huán)孢菌素、吡美莫司、他克莫司)、霉酚酸mtor抑制劑(西羅莫司(temsirolimus)、依維莫司)、jak抑制劑(托法替尼(tofacitinib))、)、syk抑制劑(福他替尼(fostamatinib))、抗il6生物制劑、抗il1(阿那白滯素卡那單抗(canakinumab)利納西普(rilonacept))、抗il12和il23生物制劑(尤特克單抗(ustekinumab))、抗il17生物制劑(蘇金單抗(secukinumab))、抗cd22(依帕珠單抗)、抗整聯(lián)蛋白試劑(那他珠單抗)、維多珠單抗(vedolizumab))、抗ifna(sifalimumab)、抗-cd20或cd4生物制劑和針對(duì)t細(xì)胞或b細(xì)胞受體或白介素的其它細(xì)胞因子抑制劑或生物制劑。合適的抗炎生物試劑的實(shí)例包括(抗il6rmab)、抗cd20mabs(利妥昔單抗和奧伐木單抗(ofatumumab))、阿巴西普阿那白滯素尤特克單抗和貝利單抗(belimumab)其它合適的抗炎生物試劑的實(shí)例包括卡那單抗利納西普蘇金單抗、依帕珠單抗、sifalimumab和尤特克單抗合適的抗tnf試劑生物試劑的實(shí)例包括依那西普阿達(dá)木單抗英夫利昔單抗賽妥珠單抗和戈利木單抗(golimumab)因此，本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案涉及治療rip1激酶-介導(dǎo)的疾病或障礙的方法，包括向需要的人給藥治療有效量的化合物a的藥學(xué)上可接受的晶型。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療rip1激酶-介導(dǎo)的疾病或障礙的方法(具體地，本文所述的疾病或障礙)，包括向需要的人給藥治療有效量的化合物a的藥學(xué)上可接受的晶型，其特征在于圖1-9任一個(gè)的xrpd圖譜。本發(fā)明還涉及治療rip1激酶-介導(dǎo)的疾病或障礙的方法(具體地，本文所述的疾病或障礙)，包括向需要的人給藥治療有效量的化合物a的藥學(xué)上可接受的晶型，其特征在于表1-9任一個(gè)的衍射數(shù)據(jù)。具體地，本發(fā)明提供化合物a的藥學(xué)上可接受的晶型，其用于治療。更具體地，本發(fā)明提供化合物a的藥學(xué)上可接受的晶型，其特征在于圖1-9任一個(gè)的xrpd圖譜，其用于治療。本發(fā)明還提供化合物a的藥學(xué)上可接受的晶型，其特征在于表1-9任一個(gè)的衍射數(shù)據(jù)，其用于治療。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供化合物a的藥學(xué)上可接受的晶型，其用于治療rip1激酶-介導(dǎo)的疾病或障礙。更具體地，本發(fā)明提供化合物a的藥學(xué)上可接受的晶型，其特征在于圖1-9任一個(gè)的xrpd圖譜，其用于治療rip1激酶-介導(dǎo)的疾病或障礙，具體的，本文所述的疾病或障礙。本發(fā)明還提供化合物a的藥學(xué)上可接受的晶型，其特征在于表1-9任一個(gè)的衍射數(shù)據(jù)，其用于治療rip1激酶-介導(dǎo)的疾病或障礙，具體的，本文所述的疾病或障礙。本發(fā)明提供化合物a的藥學(xué)上可接受的晶型作為活性治療物質(zhì)的用途。更具體地，本發(fā)明提供化合物a的藥學(xué)上可接受的晶型，其特征在于圖1-9任一個(gè)的xrpd圖譜在治療rip1激酶-介導(dǎo)的疾病或障礙，例如，本文所述的疾病或障礙中的用途。本發(fā)明還提供化合物a的藥學(xué)上可接受的晶型，其特征在于表1-9任一個(gè)的衍射數(shù)據(jù)在治療rip1激酶-介導(dǎo)的疾病或障礙，例如，本文所述的疾病或障礙中的用途。本發(fā)明具體提供化合物a的藥學(xué)上可接受的晶型作為活性治療物質(zhì)在治療患有rip1激酶-介導(dǎo)的疾病或障礙的需要的人中的用途。本發(fā)明進(jìn)一步提供化合物a的藥學(xué)上可接受的晶型在制備用于治療rip1激酶-介導(dǎo)的疾病或障礙的藥物中的用途。更具體地，本發(fā)明提供化合物a的藥學(xué)上可接受的晶型，其特征在于圖1-9任一個(gè)的xrpd圖譜，在制備用于治療rip1激酶-介導(dǎo)的疾病或障礙，例如，本文所述的疾病或障礙的藥物中的用途。本發(fā)明還提供化合物a的藥學(xué)上可接受的晶型，其特征在于表1-9任一個(gè)的衍射數(shù)據(jù)，在制備用于治療rip1激酶-介導(dǎo)的疾病或障礙，例如，本文所述的疾病或障礙的藥物中的用途。治療“有效量”旨在表示，當(dāng)給予有此需要的患者所述治療時(shí)，足夠達(dá)到如本文所定義的治療效果的化合物a的量。因此，例如，化合物a的藥學(xué)上可接受的晶型的治療有效量是指：當(dāng)給藥至有此需要的人時(shí)，足以調(diào)節(jié)和/或抑制rip1激酶活性，使rip1介導(dǎo)的疾病癥狀降低、減緩或阻止的化合物a的量。為避免疑慮，當(dāng)對(duì)化合物a(即，對(duì)本文公開(kāi)的化合物a的藥學(xué)上可接受的晶型)提供重量/重量范圍時(shí)，該重量是指化合物a(游離堿)的當(dāng)量且不包括包含的溶劑提供的額外重量，如果該溶劑在晶型中存在的話。對(duì)應(yīng)于所述量的化合物a的藥學(xué)上可接受的晶型的量依據(jù)多種因素而改變，例如功效、生物半衰期、疾病狀況及其嚴(yán)重程度、所需治療患者的個(gè)體差異(例如，年齡、體型和體重)，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員仍可以按常規(guī)決定。同樣地，化合物a的治療持續(xù)時(shí)間和給藥的時(shí)間期限(給藥間的時(shí)間期限和給藥時(shí)機(jī)，例如，飯前/隨餐/飯后)根據(jù)需治療的哺乳動(dòng)物的個(gè)體差異(例如，體重)、具體晶型及其性質(zhì)(例如，藥物動(dòng)力學(xué)特性)、疾病或病癥及其嚴(yán)重程度和具體的藥物組合物及其使用方法而變化，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員仍可以決定?！爸委煛被颉隘煼ā笔侵富颊叩募膊』虿“Y至少有所減輕。減輕疾病或病癥的治療方法包括以任一常規(guī)可接受方法使用本發(fā)明化合物，例如用于阻止、阻滯、預(yù)防、治療或治愈本發(fā)明描述的rip1激酶介導(dǎo)的的疾病或病癥。本發(fā)明的化合物可以以任一合適的給藥途徑給藥，包括全身給藥和局部給藥。全身給藥包括口服給藥、胃腸外給藥、透皮給藥、直腸給藥和吸入給藥。胃腸外給藥表示除腸內(nèi)、透皮或吸入以外的給藥途徑，通常為注射或輸注。胃腸外給藥包括靜脈、肌內(nèi)和皮下注射或輸注。吸入表示給藥至患者肺部，無(wú)論是通過(guò)嘴或是鼻道吸入。局部給藥包括施用至皮膚。本發(fā)明的化合物可給藥一次或根據(jù)給藥方案給藥，其中在給定時(shí)間段以不同的時(shí)間間隔給藥一定次數(shù)。例如，劑量可以每天給藥一次、二次、三次或四次。劑量可以給藥直到實(shí)現(xiàn)所需治療效果，或無(wú)限期給藥以維持所需治療效果。本發(fā)明的化合物的合適給藥方案取決于該化合物的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，例如吸收、分布和半衰期，其可由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定。此外，本發(fā)明化合物的合適的給藥方案(包括該給藥方案的持續(xù)時(shí)間)取決于待治療的疾病或病癥、待治療的疾病或病癥的嚴(yán)重程度、待治療的患者的年齡和身體狀況、待治療的患者的病史、并行治療的性質(zhì)、所需治療效果和本領(lǐng)域技術(shù)人員知識(shí)和專業(yè)內(nèi)的類似因素。該技術(shù)人員還將理解，合適的給藥方案可根據(jù)個(gè)體患者對(duì)于給藥方案的反應(yīng)或由于個(gè)體患者需要隨時(shí)間變化來(lái)進(jìn)行調(diào)整。總?cè)談┝糠秶鸀?mg至2000mg化合物a，優(yōu)選地，總?cè)談┝糠秶鸀?mg至250mg化合物a。對(duì)于治療應(yīng)用，本發(fā)明的化合物通常，但不必需，在給藥于患者前配制為藥物組合物或給藥單元。因此，本發(fā)明還涉及包含本發(fā)明的化合物和一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。本發(fā)明還涉及給藥單元，其包含本發(fā)明的化合物和一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。本發(fā)明進(jìn)一步涉及包含化合物a的藥學(xué)上可接受的晶型和一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。本發(fā)明還涉及給藥單元，其包含化合物a的藥學(xué)上可接受的晶型和一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。更具體地，本發(fā)明涉及包含化合物a的藥學(xué)上可接受的晶型(其特征在于圖1-9任一個(gè)的xrpd圖譜)、和一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。本發(fā)明還涉及包含化合物a的藥學(xué)上可接受的晶型(其特征在于表1-9任一個(gè)的衍射數(shù)據(jù))、和一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。本發(fā)明的藥物組合物或給藥單元可以以散裝形式制備和包裝，其中有效量的本發(fā)明化合物可以被取出然后給予患者，例如以粉劑、糖漿和注射溶液。或者，本發(fā)明的藥物組合物或給藥單元可以以單位劑型制備和包裝。對(duì)于口服應(yīng)用，例如，可以給藥一個(gè)或多個(gè)片劑或膠囊。一劑該藥物組合物包含至少治療有效量的本發(fā)明化合物。當(dāng)以單位劑型制備時(shí)，藥物組合物或給藥單元可包含1mg至1000mg化合物a。根據(jù)本發(fā)明的給藥單元包含治療有效量的化合物a，其中至少10％重量的所述治療有效量的化合物a、或至少30％重量、或至少40％重量、或至少50％重量、或至少60％重量、或至少70％重量、或至少80％重量、或至少90％重量、或至少95％重量、或至少96％重量、或至少97％重量、或至少98％重量、或至少99％重量的所述治療有效量的化合物a，以化合物a的藥學(xué)上可接受的晶型存在。根據(jù)本發(fā)明的給藥單元包含治療有效量的化合物a，其中至少10％重量的所述治療有效量的化合物a、或至少30％重量、或至少40％重量、或至少50％重量、或至少60％重量、或至少70％重量、或至少80％重量、或至少90％重量、或至少95％重量、或至少96％重量、或至少97％重量、或至少98％重量、或至少99％重量的所述治療有效量的化合物a，以化合物a的藥學(xué)上可接受的晶型存在，該晶型特征在于圖1-9任一個(gè)的xrpd圖譜。根據(jù)本發(fā)明的給藥單元包含治療有效量的化合物a，其中至少10％重量的所述治療有效量的化合物a、或至少30％重量、或至少40％重量、或至少50％重量、或至少60％重量、或至少70％重量、或至少80％重量、或至少90％重量、或至少95％重量、或至少96％重量、或至少97％重量、或至少98％重量、或至少99％重量的所述治療有效量的化合物a，以化合物a的藥學(xué)上可接受的晶型存在，該晶型特征在于表1-9任一個(gè)的衍射數(shù)據(jù)?；衔颽的總含量，以及化合物a的藥學(xué)上可接受的晶型的相對(duì)含量，可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)分析測(cè)定。合適的方法包括但不限于熱分析、hplc和xrpd。在根據(jù)本發(fā)明的給藥單元的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述治療有效量的化合物a中不超過(guò)90％重量為非晶體(例如，無(wú)定形)。優(yōu)選地，所述治療有效量的化合物a中不超過(guò)80％重量、或不超過(guò)70％重量、或不超過(guò)60％重量、或不超過(guò)50％重量、或不超過(guò)40％重量、或不超過(guò)30％重量、或不超過(guò)20％重量、或不超過(guò)10％重量為無(wú)定形的。優(yōu)選地，所述治療有效量的化合物a中不超過(guò)5％重量、或不超過(guò)4％重量、或不超過(guò)3％重量、或不超過(guò)2％重量、或不超過(guò)1％重量、或不超過(guò)0.5％重量、或不超過(guò)0.2％重量、或不超過(guò)0.1％重量為無(wú)定形的。無(wú)定形化合物a的總含量，以及化合物a的晶型1-9任一個(gè)的相對(duì)含量可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)分析測(cè)定。合適的方法包括但不限于熱分析、hplc和xrpd(參見(jiàn)例如k.d.harris,powderdiffractioncrystallographyofmolecularsolids,topcurr.chem.,2012,315:133-77；n.chieng,t.rades,j.aaltonen,anoverviewofrecentstudiesontheanalysisofpharmaceuticalpolymorphs,jpharmbiomedanal.2011,25:55(4):618-44；r.hilfiker,polymorphism,wiley-vch,1sted.2006；h.g.brittain,polymorphisminpharmaceuticalsolids(drugsandthepharmaceuticalsciences),informahealthcare,2nded.2009)。如本文提供，包含1mg至1000mg化合物a的單位劑型(藥物組合物或給藥單元)可每天給藥一次、兩次、三次或四次，優(yōu)選每天給藥一次、兩次或三次，且更優(yōu)選地，每天給藥一次或兩次，以實(shí)現(xiàn)治療rip1激酶-介導(dǎo)的疾病或障礙。本發(fā)明的藥物組合物或給藥單元通常包含化合物a的一種藥學(xué)上可接受的晶型。然而，在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物或給藥單元包含化合物a的一種以上的藥學(xué)上可接受的晶型的混合物。此外，本發(fā)明的藥物組合物或給藥單元可任選進(jìn)一步包含一種或多種其它藥物活性化合物。本文所用“藥學(xué)上可接受的賦形劑”表示在給定形式中涉及的或與組合物相容的物質(zhì)、組合物或載體。當(dāng)混合時(shí)，各賦形劑必須與藥物組合物的其他成分相容，從而避免當(dāng)向患者給藥時(shí)將實(shí)質(zhì)性地降低本發(fā)明的化合物的療效的相互作用和將導(dǎo)致藥物組合物成為藥學(xué)上不可接受的相互作用。此外，各賦形劑的純度當(dāng)然必須足夠高，使其成為藥學(xué)上可接受的。本發(fā)明的化合物和一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑通常被配制成通過(guò)所需給藥途徑適于給藥至患者的劑型。常規(guī)的劑型包括(1)適于口服給藥的劑型，例如片劑、膠囊劑、小膠囊劑、丸劑、錠劑、粉末、糖漿、酏劑、懸浮液、溶液、乳劑、囊袋劑(sachet)和扁囊劑；(2)適于胃腸外給藥的劑型，例如無(wú)菌溶液、懸浮液和用于重構(gòu)(reconstitution)的粉末；(3)適于透皮給藥的劑型，例如透皮貼劑；(4)適于直腸給藥的劑型，例如栓劑；(5)適于吸入的那些，例如氣霧劑和溶液；和(6)適于局部給藥的劑型，例如乳劑、軟膏劑、洗劑、溶液、糊劑、噴霧劑、泡沫劑和凝膠劑。合適的藥學(xué)上可接受的賦形劑將根據(jù)具體選擇的劑型而變化。此外，可根據(jù)它們可在組合物中發(fā)揮的具體功能來(lái)選擇合適的藥學(xué)上可接受的賦形劑。例如，可根據(jù)促進(jìn)制備均一劑型的能力來(lái)選擇一些藥學(xué)上可接受的賦形劑。可根據(jù)促進(jìn)制備穩(wěn)定的劑型的能力來(lái)選擇一些藥學(xué)上可接受的賦形劑?？筛鶕?jù)在給藥至患者后促進(jìn)本發(fā)明的化合物從一個(gè)器官或身體部分運(yùn)載或運(yùn)輸至另一器官或身體部分的能力來(lái)選擇一些藥學(xué)上可接受的賦形劑。可根據(jù)提高患者順應(yīng)性的能力來(lái)選擇一些藥學(xué)上可接受的賦形劑。合適的藥學(xué)上可接受的賦形劑包括下列類型的賦形劑：稀釋劑、填充劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、?；瘎聞?、潤(rùn)濕劑、溶劑、共溶劑、助懸劑、乳化劑、增甜劑、調(diào)味劑、掩味劑、著色劑、防結(jié)塊劑、保濕劑、螯合劑、增塑劑、增粘劑、抗氧化劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑和緩沖劑。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，一些藥學(xué)上可接受的賦形劑可以發(fā)揮多于一種功能以及可發(fā)揮替代性功能，取決于所述賦形劑在制劑中存在多少和在制劑中存在何種其他成分。具有本領(lǐng)域的知識(shí)和技術(shù)的技術(shù)人員能夠選擇出以適當(dāng)量用于本發(fā)明的合適的藥學(xué)上可接受的賦形劑。此外，有若干本領(lǐng)域技術(shù)人員可用的資源，這些資源描述了藥學(xué)上可接受的賦形劑且其可用于選擇合適的藥學(xué)上可接受的賦形劑。實(shí)例包括remington'spharmaceuticalsciences(mackpublishingcompany)、thehandbookofpharmaceuticaladditives(gowerpublishinglimited)，以及thehandbookofpharmaceuticalexcipients(theamericanpharmaceuticalassociationandthepharmaceuticalpress)。本發(fā)明的藥物組合物是使用本
技術(shù)領(lǐng)域：
人員已知的技術(shù)和方法制備的。通常用于本領(lǐng)域的一些方法描述在remington'spharmaceuticalsciences(mackpublishingcompany)。因此，本發(fā)明的另一實(shí)施方案為制備藥物組合物或給藥單元的方法，其包括將化合物a的藥學(xué)上可接受的晶型與一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑混合的步驟。在另一實(shí)施方案中，提供一種制備藥物組合物或給藥單元的方法，其包括將化合物a的藥學(xué)上可接受的晶型(其特征在于圖1-9任一個(gè)的xrpd圖譜)，與一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑混合的步驟。在另一實(shí)施方案中，提供一種制備藥物組合物或給藥單元的方法，其包括將化合物a的藥學(xué)上可接受的晶型(其特征在于表1-9任一個(gè)的衍射數(shù)據(jù))，與一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑混合的步驟。在一方面，本發(fā)明涉及固體口服劑型如片劑或膠囊，其包含有效量的本發(fā)明的化合物和稀釋劑或填料。合適的稀釋劑和填料包括乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露醇、山梨醇、淀粉(例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉和預(yù)膠化淀粉)、纖維素及其衍生物(例如微晶纖維素)、硫酸鈣和磷酸氫鈣。該口服固體劑型可進(jìn)一步包含粘合劑。合適的粘合劑包括淀粉(例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、和預(yù)膠化淀粉)、明膠、阿拉伯膠、藻酸鈉、海藻酸、黃蓍膠、瓜爾膠、聚乙烯吡咯酮、和纖維素及其衍生物(例如微晶纖維素)。該口服固體劑型可進(jìn)一步包含崩解劑。合適的崩解劑包括聚乙烯聚吡咯烷酮、羥乙酸淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素、海藻酸和羧甲基纖維素鈉。該口服固體劑型可進(jìn)一步包含潤(rùn)滑劑。合適的潤(rùn)滑劑包括硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣和滑石。即使沒(méi)有進(jìn)一步的闡述，本領(lǐng)域技術(shù)人員也可以使用前面的描述最大限度地利用本發(fā)明。因此，以下實(shí)施例將被解釋為僅是說(shuō)明性的，而不是以任何方式限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例在以下實(shí)驗(yàn)描述中，可使用以下縮寫(xiě)：縮寫(xiě)含義cpme環(huán)戊基甲基醚(甲氧基環(huán)戊烷)d天et乙基etoac乙酸乙酯h，hr小時(shí)hplc高效液相色譜法ipa乙酸異丙酯mch甲基環(huán)己烷me甲基metoac乙酸甲酯meoh或ch3oh甲醇2methf2-甲基-四氫呋喃mibk甲基異丁基酮min分鐘rt或rt室溫satd.飽和tbme叔丁基甲基醚xrpd或pxrdx-射線粉末衍射或粉末x-射線衍射實(shí)施例1：化合物a(s)-5-芐基-n-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜環(huán)庚三烯-3-基)-4h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺可通過(guò)國(guó)際專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)wo2014/125444(現(xiàn)在的美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?4/763,183)中所述的方法制備，或通過(guò)與其中所述類似的方法制備。實(shí)施例2：化合物a-形式1在60℃將(s)-5-芐基-n-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜環(huán)庚三烯-3-基)-4h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(100mg)溶于0.9ml甲苯和0.1ml甲基環(huán)己烷，然后在室溫(20℃)輕微攪拌4天。4天后，回收灰白色固體(76mg，76％回收率)。該材料的xrpd圖譜示于圖1且相應(yīng)的衍射數(shù)據(jù)提供于表1。xrpd分析使用pananalyticalx’pertpro衍射儀進(jìn)行，其裝配銅陽(yáng)極x-射線管，可程序控制的狹縫和安裝鎳濾波器的x’celerator檢測(cè)器。發(fā)電機(jī)電壓和電流分別設(shè)定為45kv和40ma，以產(chǎn)生至少在2-40°2θ范圍內(nèi)的銅kα輻射粉末衍射圖。測(cè)試樣品使用瑪瑙研缽和研杵輕輕研磨，并且將所得細(xì)粉安裝在硅零背景板上。表1.衍射角(°2θ)5.708.4611.4616.3617.1019.8221.6322.0323.1123.7524.3524.94實(shí)施例3：化合物a-形式1將化合物a的樣品溶于4體積的mibk，輕微攪拌且加熱至45℃。如果一部分化合物a的樣品以晶型1存在，而非無(wú)定形物質(zhì)，則需要加熱至65-70℃以完全溶解該樣品，然后冷卻至45℃以進(jìn)行種晶。此外，如果需要凈化過(guò)濾，應(yīng)將該溶液保持在50-60℃的溫度且可使用0.2體積mibk用于清洗，然后冷卻至45℃以進(jìn)行種晶。在45℃將1％wt形式1晶種在0.17體積mch中的懸浮液直接添加至化合物a-mibk溶液。包含晶種的容器可用0.17體積mch洗滌且將額外晶種材料和mch直接添加至化合物a重結(jié)晶混合物中。將所得混合物在45℃攪拌1小時(shí)，然后以緩慢穩(wěn)定流或計(jì)時(shí)的(每15分鐘)等分試樣添加5.7體積的mch，持續(xù)至少3小時(shí)。mch的添加完成后所得混合物在45℃輕微攪拌3小時(shí)。所得混合物以0.1-0.25℃/min的速率冷卻至約35℃，然后過(guò)濾(混合物溫度應(yīng)保持在>35℃直到過(guò)濾完全)。濾餅用4體積的已預(yù)熱至35℃的4/1(mch/mibk)洗滌。結(jié)晶材料在70℃真空下，用氮?dú)獯祾吒稍镆蕴峁┗衔颽的形式1，產(chǎn)率80-90％，其具有與圖1基本上相同的xrpd。實(shí)施例4：化合物a-乙酸甲酯(1:1)溶劑合物將化合物a-形式1的樣品與乙酸甲酯混合且將所得混合物在5-40℃進(jìn)行溫度-循環(huán)的熟化達(dá)72小時(shí)。所得固體物質(zhì)(過(guò)濾和干燥后)得到圖2所示的xrpd圖譜。相應(yīng)的衍射數(shù)據(jù)提供于表2。xrpd衍射圖使用具有hi-stargadds檢測(cè)器的brukerd8discovery衍射計(jì)或panalyticalx’pertpro衍射計(jì)在si零背景晶片上獲得。所有衍射圖使用單色cukα(45kv/40ma)輻射和0.02°2θ的步長(zhǎng)收集。表2.實(shí)施例5：化合物a-乙酸乙酯(1:1)溶劑合物將化合物a-形式1的樣品與乙酸乙酯混合且將所得混合物在5-40℃進(jìn)行溫度-循環(huán)的熟化達(dá)72小時(shí)。所得固體物質(zhì)(過(guò)濾和干燥后)得到圖3所示的xrpd圖譜。相應(yīng)的衍射數(shù)據(jù)提供于表3。xrpd衍射圖使用實(shí)施例4所述的參數(shù)獲得。表3.實(shí)施例6：化合物a-乙酸正丙酯(1:0.5)溶劑合物將化合物a-形式1(～50mg)溶于10體積的乙酸正丙酯，然后冷卻且用痕量的晶體化合物a-etoac溶劑合物種晶。將形成的結(jié)晶材料過(guò)濾且干燥。該樣品用作乙酸正丙酯溶劑合物晶種。將化合物a-形式1(100mg)溶于10體積的乙酸正丙酯，然后冷卻且用乙酸正丙酯溶劑合物晶種進(jìn)行種晶。將形成的結(jié)晶材料過(guò)濾且干燥。該材料的xrpd圖譜示于圖4且相應(yīng)的衍射數(shù)據(jù)提供于表4。xrpd衍射圖使用實(shí)施例2所述的參數(shù)獲得。表4.衍射角(°2θ)4.777.448.3810.1411.8012.1813.3314.1014.9616.2016.4116.84實(shí)施例7：化合物a-乙酸異丙酯(1:0.5)溶劑合物將化合物a-形式1(50mg)在2ml乙酸異丙酯中形成漿液且用痕量的晶體化合物a-etoac溶劑合物種晶。形成的結(jié)晶材料通過(guò)過(guò)濾分離，干燥且用作乙酸異丙酯溶劑合物晶種。在室溫，將化合物a-形式1(100mg)在10體積的乙酸異丙酯中形成漿液且用乙酸異丙酯溶劑合物晶種進(jìn)行種晶。形成的結(jié)晶材料通過(guò)過(guò)濾分離且干燥。該材料的xrpd圖譜示于圖5且相應(yīng)的衍射數(shù)據(jù)提供于表5。xrpd衍射圖使用實(shí)施例2所述的參數(shù)獲得。表5.衍射角(°2θ)4.747.458.3110.0711.7513.2814.9716.3016.7116.9718.0319.05實(shí)施例8：化合物a-乙醇(1:1)溶劑合物將化合物a-形式1(100mg)溶于10體積的熱乙醇中且在室溫靜置緩慢蒸發(fā)。4天后，所得固體分離。該樣品用作乙醇溶劑合物晶種?；衔颽-形式1(100mg)在室溫懸浮于乙醇(使用最少的乙醇)。添加乙醇溶劑合物晶種且所得漿液在室溫?cái)嚢?2天。將形成的結(jié)晶材料過(guò)濾且在室溫在濾器中干燥。該材料的xrpd圖譜示于圖6且相應(yīng)的衍射數(shù)據(jù)提供于表6。xrpd衍射圖使用實(shí)施例2所述的參數(shù)獲得。表6.衍射角(°2θ)4.766.287.378.3911.7813.3314.1014.9116.4416.8517.9019.01實(shí)施例9：化合物a一水合物將化合物a-形式1的樣品添加至1:1meoh/水，且變?yōu)橛蜖钗铩嚢杓s24小時(shí)后，該油狀物固化為結(jié)晶固體，其通過(guò)真空過(guò)濾分離。在55℃真空干燥過(guò)夜后，該晶體顯示，水僅以1摩爾當(dāng)量存在。該材料的xrpd圖譜示于圖7且相應(yīng)的衍射數(shù)據(jù)提供于表7。xrpd衍射圖使用實(shí)施例2所述的參數(shù)獲得。表7.衍射角(°2θ)9.039.6610.2912.2913.0214.6815.1117.5417.9819.4520.6021.51實(shí)施例10：化合物a-異丙醇(1:1)溶劑合物將化合物a-形式1(5.5g)溶于10體積的ipa，加熱(>70℃)以提供澄清的淡黃色溶液。將溶液冷卻至約50℃持續(xù)25分鐘。一旦冷卻至50℃，白色結(jié)晶材料自己成核。該漿液在45-50℃保持1hr，然后冷卻至20-25℃持續(xù)3小時(shí)。當(dāng)溫度達(dá)到約26℃時(shí)，滴加tbme(10體積，55ml)。該懸浮液在20-25℃保持過(guò)夜。灰白色漿液在布氏漏斗中過(guò)濾且用30ml室溫的tbme洗滌。將回收的固體在55℃真空干燥以提供4.4g白色至淺黃色固體(80％回收率)。該材料的xrpd圖譜示于圖8且相應(yīng)的衍射數(shù)據(jù)提供于表8。表8.衍射角(°2θ)8.2210.3512.0316.3918.6919.9723.2424.6426.1828.07實(shí)施例11：化合物a–甲基-異丁基酮溶劑合物在10℃將100mg化合物a的樣品在10體積的1/1(vol/vol)mibk/mch中形成漿液，直到通過(guò)過(guò)濾取樣少量部分顯示單一xrpd圖譜。剩余樣品通過(guò)過(guò)濾分離且在55℃真空干燥。該材料的xrpd圖譜示于圖9且相應(yīng)的衍射數(shù)據(jù)提供于表9。xrpd衍射圖使用實(shí)施例2所述的參數(shù)獲得。表9.衍射角(°2θ)4.747.518.2111.7613.3013.8715.1616.2217.0318.2618.9519.69實(shí)施例12：化合物a-2-甲基-四氫呋喃(1:0.6)溶劑合物將無(wú)定形化合物a(115mg)攪拌加入2methf/mch的4/1混合物中(1.15ml)。所得混合物加熱以溶解化合物a，然后冷卻至室溫。在室溫，將0.3mlmch滴加以促進(jìn)固體形成。所得固體在4天后分離。將該材料的xrpd圖譜示于圖10且相應(yīng)的衍射數(shù)據(jù)提供于表10。xrpd衍射圖使用實(shí)施例2所述的參數(shù)獲得。表10.衍射角(°2θ)4.737.508.2511.7212.3413.1413.5315.0215.9216.1616.5516.89實(shí)施例13：化合物a-碳酸二甲酯(1:1)溶劑合物將化合物a-形式1的樣品與碳酸二甲酯混合且所得混合物在5-40℃進(jìn)行溫度-循環(huán)的熟化達(dá)72小時(shí)。所得固體物質(zhì)(過(guò)濾和干燥后)得到圖11所示的xrpd圖譜。相應(yīng)的衍射數(shù)據(jù)提供于表11。xrpd衍射圖使用實(shí)施例4所述的參數(shù)獲得。表11.實(shí)施例14：化合物a-甲氧基-環(huán)戊烷(1:0.5)溶劑合物將化合物a-形式1(100mg)添加至5體積cpme中，其形成膠體。將該混合物攪拌3天，然后形成固體。將固體真空過(guò)濾且在濾器中在室溫干燥。該材料的xrpd圖譜示于圖12且相應(yīng)的衍射數(shù)據(jù)提供于表12。xrpd衍射圖使用實(shí)施例2所述的參數(shù)獲得。表12.衍射角(°2θ)4.717.388.2911.7011.8213.0413.5314.8515.7716.2416.6817.89當(dāng)前第1頁(yè)12