發(fā)明背景本發(fā)明涉及可用作mth1(人類mutt同系物1)蛋白的抑制劑的嘧啶衍生物及其作為藥物、特別是用于治療癌癥的用途。嘧啶的衍生物本身長(zhǎng)期以來被稱為治療劑或潛在治療劑。醫(yī)療用途領(lǐng)域覆蓋大范圍，且包括皮炎、呼吸系統(tǒng)疾病、疼痛、自身免疫性疾病、心血管病況、神經(jīng)系統(tǒng)疾病和膀胱過動(dòng)癥等醫(yī)學(xué)適應(yīng)癥。基于嘧啶的化合物可能對(duì)其有益的廣泛范圍的醫(yī)學(xué)病況與其中基于嘧啶的化合物可能發(fā)揮作用的各種生理過程相關(guān)。僅相對(duì)近來，特定組的基于嘧啶的化合物已經(jīng)被描述為通過防止dntp(脫氧核苷酸三磷酸)合并物（pool）的無害(sanitation)來提供mth1抑制和根除癌癥(gad,helleday等人,nature第508卷,2014年4月10日,第215頁，其以其整體通過引用并入本文)。已知癌癥通常具有功能障礙的氧化還原調(diào)節(jié)，導(dǎo)致?lián)p傷dna和游離dntp的反應(yīng)性物質(zhì)的產(chǎn)生。mth1蛋白被描述為使氧化的dntp合并物無害，以防止在dna復(fù)制期間并入受損的堿基。顯示癌細(xì)胞需要mth1活性以避免并入氧化的dntp，這會(huì)導(dǎo)致dna損傷和細(xì)胞死亡。相反，mth1在正常細(xì)胞中不是必需的。因此，基本思想是將mth1靶向?yàn)橥ǔ２槐匾拿福鋬H在癌細(xì)胞中變得必要，因此選擇性靶向癌細(xì)胞。這與可以避免劑量限制性副作用的期望相關(guān)。顯示某些特征的mth1抑制化合物有效殺死癌細(xì)胞系并減少腫瘤生長(zhǎng)。被鑒定為通過helleday組提供有希望的抑制的嘧啶化合物組共有2-氨基-(n-烷基氨基)-6-雜芳基嘧啶結(jié)構(gòu)，其中雜芳基基團(tuán)經(jīng)由碳-碳鍵與嘧啶環(huán)連接(wo2014/084778a1，其以其整體通過引用并入本文)。盡管在開發(fā)藥物活性化合物和治療諸如癌癥的病況方面有不斷進(jìn)展，但仍然需要進(jìn)一步和/或改善的mth1抑制劑。更一般地，仍然需要替代和/或改善的癌癥治療?；钚匝跷镔|(zhì)(ros)的形成也參與除了癌癥以外的許多人類病理病況，所述病況仍然需要改善的、額外的或替代的療法。發(fā)明概述本發(fā)明提供了用于治療癌癥的化合物，特別是式i或式ii的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或溶劑化物，其用于治療癌癥，其中r1代表任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基e1取代的alk1，任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基e3取代的alk2，或任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基e4取代的alk3；e1、e3、e4各自獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氧代(=o)、硝基、-cn、-c(o)re1、-c(o)ore2、-c(o)nre3re4、-ore5、-oc(o)re6、-nre7c(o)re8、-nre9c(o)ore10、-nre11c(o)nre12re13、-nre16s(o)2re17、-os(o)2re18、-s(o)xre19和-s(o)2nre20re21以及任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基e11取代的芳基；e11獨(dú)立地選自任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基e21取代的alk1、鹵素、羥基、氧代(=o)、硝基、-cn、-c(o)re1、-c(o)ore2、-c(o)nre3re4、-ore5、-oc(o)re6、-nre7c(o)re8、-nre9c(o)ore10、-nre11c(o)nre12re13、-nre16s(o)2re17、-os(o)2re18、-s(o)xre19和-s(o)2nre20re21；e21獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氧代(=o)、硝基、-cn、-c(o)re1、-c(o)ore2、-c(o)nre3re4、-ore5、-oc(o)re6、-nre7c(o)re8、-nre9c(o)ore10、-nre11c(o)nre12re13、-nre16s(o)2re17、-os(o)2re18、-s(o)xre19和-s(o)2nre20re21；re1、re2、re3、re4、re5、re6、re7、re8、re9、re10、re11、re12、re13、re16、re17、re18、re19、re20和re21各自獨(dú)立地選自h、alk1、alk2、alk3和芳基，其各自可以任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基、氧代(=o)、硝基、-cn和c1-c12烷氧基取代；其中re19也可以選自f，x1和x2與它們所連接的n一起形成雜環(huán)，其選自：(1)其中r41、r42、r43、r44、r45和r46獨(dú)立地選自h、羥基、硝基、-cn、鹵素、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m41取代的alk1、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m42取代的芳基、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m43取代的雜環(huán)基、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m44取代的alk2、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m45取代的alk3、-c(o)r401、-c(o)or402、-c(o)nr403r404、-or405、-oc(o)r406、-nr407c(o)r408、-nr409c(o)or410、-nr411c(o)nr412r413、-nr416s(o)2r417、-os(o)2r418、-s(o)xr419和-s(o)2nr420r421，或r41與r42、r43與r44或r45與r46一起形成=o或=s，或r43和r44、r41和r42或r45和r46的組合與它們所連接的c原子一起形成4至10元碳環(huán)或雜環(huán)體系，所述環(huán)體系任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m46取代，或r41與r43或r43與r45的組合與它們所連接的c原子一起形成3或4至10元碳環(huán)或雜環(huán)體系，所述環(huán)體系任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m47取代，r401、r402、r403、r404、r405、r406、r407、r408、r409、r410、r411、r412、r413、r416、r417、r418、r419、r420、r421各自獨(dú)立地選自h、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m48取代的alk1、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m49取代的芳基，其中-s(o)2r419中的r419也可以是f或乙烯基，其中r401、r405、r408也可以各自獨(dú)立地是乙烯基，m41、m44、m45和m48各自獨(dú)立地選自鹵素、-cn、硝基、羥基、氧代(=o)、-c(o)r401、-c(o)or402、-c(o)nr403r404、-or405、-oc(o)r406、-nr407c(o)r408、-nr409c(o)or410、-nr411c(o)nr412r413、-nr416s(o)2r417、-os(o)2r418、-s(o)xr419、-s(o)2nr420r421和任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m49a取代的芳基，m42獨(dú)立地選自鹵素、硝基、羥基、-c(o)r401、-c(o)or402、-or405、-oc(o)r406、-nr407c(o)r408、-nr409c(o)or410、-nr411c(o)nr412r413、-nr416s(o)2r417、-os(o)2r418、-s(o)xr419、-s(o)2nr420r421、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m48a取代的alk1和任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m79a取代的芳基；m43、m49各自獨(dú)立地選自鹵素、硝基、羥基、-c(o)r401、-c(o)or402、-c(o)nr403r404、-or405、-oc(o)r406、-nr407c(o)r408、-nr409c(o)or410、-nr411c(o)nr412r413、-nr416s(o)2r417、-os(o)2r418、-s(o)xr419、-s(o)2nr420r421和任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m48a取代的alk1；m46和m47各自獨(dú)立地選自鹵素、-cn、硝基、羥基、氧代(=o)、-c(o)r401、-c(o)or402、-c(o)nr403r404、-or405、-oc(o)r406、-nr407c(o)r408、-nr409c(o)or410、-nr411c(o)nr412r413、-nr416s(o)2r417、-os(o)2r418、-s(o)xr419、-s(o)2nr420r421、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m48a取代的alk1和任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m49a取代的芳基；m48a獨(dú)立地選自鹵素、-cn、硝基、羥基、氧代(=o)、-c(o)r401、-c(o)or402、-c(o)nr403r404、-or405、-oc(o)r406、-nr407c(o)r408、-nr409c(o)or410、-nr411c(o)nr412r413、-nr416s(o)2r417、-os(o)2r418、-s(o)xr419和-s(o)2nr420r421；m49a獨(dú)立地選自鹵素、硝基、羥基、氧代(=o)、-c(o)r401、-c(o)or402、-or405、-oc(o)r406、-nr407c(o)r408、-nr409c(o)or410、-nr411c(o)nr412r413、-nr416s(o)2r417、-os(o)2r418、-s(o)xr419、-s(o)2nr420r421和任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、-cn、硝基、羥基或c1-12烷氧基取代的alk1；條件是除了上述式1中描繪的n-原子之外，任何n-原子(如果存在的話)以選自以下的取代基的形式被包含：硝基、-cn、-c(o)nr403r404、-nr407c(o)r408、-nr409c(o)or410、-nr411c(o)nr412r413、-nr416s(o)2r417和-s(o)2nr420r421；(2)其中q選自o、s和cr57r58，其中r51、r52、r53、r54、r55、r56、r57和r58獨(dú)立地選自h、羥基、硝基、-cn、鹵素、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m51取代的alk1、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m52取代的芳基、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m53取代的雜環(huán)基、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m54取代的alk2、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m55取代的alk3、-c(o)r501、-c(o)or502、-c(o)nr503r504、-or505、-oc(o)r506、-nr507c(o)r508、-nr509c(o)or510、-nr511c(o)nr512r513、-nr516s(o)2r517、-os(o)2r518、-s(o)xr519和-s(o)2nr520r521，或r51與r52、r53與r54、r55與r56或r57與r58一起形成=o或=s，或r51和r52、r53和r54、r55和r56或r57和r58的組合與它們所連接的c原子一起形成4至10元碳環(huán)或雜環(huán)體系，所述環(huán)體系任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m56取代，或r51與r57、r53與r57或r53與r55的組合與它們所連接的c原子一起形成3、4、5、6、7、8、9或10元碳環(huán)或雜環(huán)體系，所述環(huán)體系任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m57取代，r501、r502、r503、r504、r505、r506、r507、r508、r509、r510、r511、r512、r513、r516、r517、r518、r519、r520和r521各自獨(dú)立地選自h、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m58a取代的alk1和任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m59取代的芳基；其中-s(o)2r419中的r519也可以是f或乙烯基，其中r501、r505和r508也可以各自獨(dú)立地是乙烯基，m51、m54、m55和m58a各自獨(dú)立地選自鹵素、-cn、硝基、羥基、氧代(=o)、-c(o)r501、-c(o)or502、-c(o)nr503r504、-or505、-oc(o)r506、-nr507c(o)r508、-nr509c(o)or510、-nr511c(o)nr512r513、-nr516s(o)2r517、-os(o)2r518、-s(o)xr519、-s(o)2nr520r521和任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m59a取代的芳基，m52獨(dú)立地選自鹵素、硝基、羥基、-c(o)r501、-c(o)or502、-or505、-oc(o)r506、-nr507c(o)r508、-nr509c(o)or510、-nr511c(o)nr512r513、-nr516s(o)2r517、-os(o)2r518、-s(o)xr519、-s(o)2nr520r521、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m58b取代的alk1和任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m59a取代的芳基；m53和m59各自獨(dú)立地選自鹵素、硝基、羥基、-c(o)r501、-c(o)or502、-c(o)nr503r504、-or505、-oc(o)r506、-nr507c(o)r508、-nr509c(o)or510、-nr511c(o)nr512r513、-nr516s(o)2r517、-os(o)2r518、-s(o)xr519、-s(o)2nr520r521和任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m58b取代的alk1；m56和m57各自獨(dú)立地選自鹵素、-cn、硝基、羥基、氧代(=o)、-c(o)r501、-c(o)or502、-c(o)nr503r504、-or505、-oc(o)r506、-nr507c(o)r508、-nr509c(o)or510、-nr511c(o)nr512r513、-nr516s(o)2r517、-os(o)2r518、-s(o)xr519、-s(o)2nr520r521、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m58b取代的alk1和任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m59a取代的芳基；m58b獨(dú)立地選自鹵素、-cn、硝基、羥基、氧代(=o)、-c(o)r501、-c(o)or502、-c(o)nr503r504、-or505、-oc(o)r506、-nr507c(o)r508、-nr509c(o)or510、-nr511c(o)nr512r513、-nr516s(o)2r517、-os(o)2r518、-s(o)xr519和-s(o)2nr520r521；m59a獨(dú)立地選自鹵素、硝基、羥基、氧代(=o)、-c(o)r501、-c(o)or502、-or505、-oc(o)r506、-nr507c(o)r508、-nr509c(o)or510、-nr511c(o)nr512r513、-nr516s(o)2r517、-os(o)2r518、-s(o)xr519、-s(o)2nr520r521和任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、-cn、硝基、羥基或c1-12烷氧基取代的alk1；條件是除了上述式2中描繪的n-原子之外，任何n-原子(如果存在的話)以選自以下的取代基的形式被包含：硝基、-cn、-c(o)nr503r504、-nr507c(o)r508、-nr509c(o)or510、-nr511c(o)nr512r513、-nr516s(o)2r517和-s(o)2nr520r521；(3)其中u選自cr77r78、o和s；t選自cr80r81、o和s，條件是u和t中僅一個(gè)可以選自o和s；且r71、r72、r73、r74、r75、r76、r77、r78、r80和r81獨(dú)立地選自h、羥基、硝基、-cn、鹵素、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m71取代的alk1、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m72取代的芳基、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m73取代的雜環(huán)基、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m74取代的alk2、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m75取代的alk3、-c(o)r701、-c(o)or702、-c(o)nr703r704、-or705、-oc(o)r706、-nr707c(o)r708、-nr709c(o)or710、-nr711c(o)nr712r713、-nr716s(o)2r717、-os(o)2r718、-s(o)xr719和-s(o)2nr720r721，或r71和r72、r73和r74、r75和r76、r77和r78或r80和r81的組合一起形成=o或=s，或r71和r72、r73和r74、r75和r76、r77和r78或r80和r81的組合與它們所連接的c原子一起形成4至10元碳環(huán)或雜環(huán)體系，所述環(huán)體系任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m76取代，或r72和r74、r74和r80、r80和r78或r78和r76的組合與它們所連接的c原子一起形成3或4至10元碳環(huán)或雜環(huán)體系，所述環(huán)體系任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m77取代，r701、r702、r703、r704、r705、r706、r707、r708、r709、r710、r711、r712、r713、r716、r717、r718、r719、r720和r721獨(dú)立地選自h、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m78a取代的alk1和任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m79取代的芳基；其中-s(o)2r719中的r719也可以是f或乙烯基，其中r701、r705和r708也可以各自獨(dú)立地是乙烯基，m71、m74、m75和m78a各自獨(dú)立地選自羥基、氧代(=o)、硝基、-cn、鹵素、-c(o)r701、-c(o)or702、-c(o)nr703r704、-or705、-oc(o)r706、-nr707c(o)r708、-nr709c(o)or710、-nr711c(o)nr712r713、-nr716s(o)2r717、-os(o)2r718、-s(o)xr719、-s(o)2nr720r721和任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m79a取代的芳基；m72各自獨(dú)立地選自羥基、硝基、鹵素、-c(o)r701、-c(o)or702、-or705、-oc(o)r706、-nr707c(o)r708、-nr709c(o)or710、-nr711c(o)nr712r713、-nr716s(o)2r717、-os(o)2r718、-s(o)xr719、-s(o)2nr720r721、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m78b取代的alk1和任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m79a取代的芳基；m73和m79各自獨(dú)立地選自羥基、硝基、鹵素、-c(o)r701、-c(o)or702、-c(o)nr703r704、-or705、-oc(o)r706、-nr707c(o)r708、-nr709c(o)or710、-nr711c(o)nr712r713、-nr716s(o)2r717、-os(o)2r718、-s(o)xr719、-s(o)2nr720r721和任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m78b取代的alk1；m76和m77各自獨(dú)立地選自羥基、氧代(=o)、硝基、-cn、鹵素、-c(o)r701、-c(o)or702、-c(o)nr703r704、-or705、-oc(o)r706、-nr707c(o)r708、-nr709c(o)or710、-nr711c(o)nr712r713、-nr716s(o)2r717、-os(o)2r718、-s(o)xr719、-s(o)2nr720r721、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m78b取代的alk1和任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m79a取代的芳基；m78b各自獨(dú)立地選自羥基、氧代(=o)、硝基、-cn、鹵素、-c(o)r701、-c(o)or702、-c(o)nr703r704、-or705、-oc(o)r706、-nr707c(o)r708、-nr709c(o)or710、-nr711c(o)nr712r713、-nr716s(o)2r717、-os(o)2r718、-s(o)xr719和-s(o)2nr720r721；m79a各自獨(dú)立地選自羥基、氧代(=o)、硝基、鹵素、-c(o)r701、-c(o)or702、-or705、-oc(o)r706、-nr707c(o)r708、-nr709c(o)or710、-nr711c(o)nr712r713、-nr716s(o)2r717、-os(o)2r718、-s(o)xr719、-s(o)2nr720r721和任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、-cn、硝基、羥基或c1-12烷氧基取代的alk1；條件是除了上述式3中描繪的n-原子之外，任何n-原子(如果存在的話)以選自以下的取代基的形式被包含：硝基、-cn、-c(o)nr703r704、-nr707c(o)r708、-nr709c(o)or710、-nr711c(o)nr712r713、-nr716s(o)2r717和-s(o)2nr720r721和(4)其中r91、r92、r93、r94、r95、r96、r97、r98、r99、r100、r101和r102獨(dú)立地選自h、羥基、硝基、-cn、鹵素、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m91取代的alk1、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m92取代的芳基、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m93取代的雜環(huán)基、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m94取代的alk2、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m95取代的alk3、-c(o)r901、-c(o)or902、-c(o)nr903r904、-or905、-oc(o)r906、-nr907c(o)r908、-nr909c(o)or910、-nr911c(o)nr912r913、-nr916s(o)2r917、-os(o)2r918、-s(o)xr919和-s(o)2nr920r921，或r91和r92、r93和r94、r95和r96、r97和r98、r99和r100或r101和r102的組合一起形成=o或=s，或r101和r97一起形成氧橋成員(–o-)，或r91和r92、r93和r94、r95和r96、r97和r98或r99和r100的組合與它們所連接的c原子一起形成4至10元碳環(huán)或雜環(huán)體系，所述環(huán)體系任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m96取代，或r91和r101、r93和r101、r93和r95、r95和r97、r97和r99的組合與它們所連接的c原子一起形成3或4至10元碳環(huán)或雜環(huán)體系，所述環(huán)體系任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m97取代，r901、r902、r903、r904、r905、r906、r907、r908、r909、r910、r911、r912、r913、r916、r917、r918、r919、r920和r921各自獨(dú)立地選自h、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m98a取代的alk1和任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m99取代的芳基；其中-s(o)2r919中的r919也可以是f或乙烯基，其中r901、r905和r908也可以各自獨(dú)立地是乙烯基，m91、m94、m95和m98a各自獨(dú)立地選自羥基、氧代(=o)、硝基、-cn、鹵素、-c(o)r901、-c(o)or902、-c(o)nr903r904、-or905、-oc(o)r906、-nr907c(o)r908、-nr909c(o)or910、-nr911c(o)nr912r913、-nr916s(o)2r917、-os(o)2r918、-s(o)xr919、-s(o)2nr920r921和任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m99a取代的芳基；m92各自獨(dú)立地選自羥基、硝基、鹵素、-c(o)r901、-c(o)or902、-or905、-oc(o)r906、-nr907c(o)r908、-nr909c(o)or910、-nr911c(o)nr912r913、-nr916s(o)2r917、-os(o)2r918、-s(o)xr919、-s(o)2nr920r921和任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m98b取代的alk1；m93和m99各自獨(dú)立地選自羥基、硝基、鹵素、-c(o)r901、-c(o)or902、-c(o)nr903r904、-or905、-oc(o)r906、-nr907c(o)r908、-nr909c(o)or910、-nr911c(o)nr912r913、-nr916s(o)2r917、-os(o)2r918、-s(o)xr919、-s(o)2nr920r921和任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m98b取代的alk1；m96和m97各自獨(dú)立地選自羥基、氧代(=o)、硝基、-cn、鹵素、-c(o)r901、-c(o)or902、-c(o)nr903r904、-or905、-oc(o)r906、-nr907c(o)r908、-nr909c(o)or910、-nr911c(o)nr912r913、-nr916s(o)2r917、-os(o)2r918、-s(o)xr919、-s(o)2nr920r921、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m98b取代的alk1和任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m99a取代的芳基；m98b各自獨(dú)立地選自羥基、氧代(=o)、硝基、-cn、鹵素、-c(o)r901、-c(o)or902、-c(o)nr903r904、-or905、-oc(o)r906、-nr907c(o)r908、-nr909c(o)or910、-nr911c(o)nr912r913、-nr916s(o)2r917、-os(o)2r918、-s(o)xr919和-s(o)2nr920r921，m99a各自獨(dú)立地選自羥基、氧代(=o)、硝基、鹵素、-c(o)r901、-c(o)or902、-or905、-oc(o)r906、-nr907c(o)r908、-nr909c(o)or910、-nr911c(o)nr912r913、-nr916s(o)2r917、-os(o)2r918、-s(o)xr919、-s(o)2nr920r921和任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、-cn、硝基、羥基或c1-12烷氧基取代的alk1，條件是除了上述式4中描繪的n-原子之外，任何n-原子(如果存在的話)以選自以下的取代基的形式被包含：硝基、-cn、-c(o)nr903r904、-or905、-oc(o)r906、-nr907c(o)r908、-nr909c(o)or910、-nr911c(o)nr912r913、-nr916s(o)2r917和-s(o)2nr920r921；且其中alk1表示具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個(gè)碳原子的支鏈或非支鏈烷基，具有3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個(gè)碳原子的環(huán)烷基，或總共具有4、5、6、7、8、9、10、11或12個(gè)碳原子的環(huán)烷基取代的烷基，alk2表示具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個(gè)碳原子且具有一個(gè)或多個(gè)雙鍵的烯屬基團(tuán)，且包括具有一個(gè)或多個(gè)雙鍵的無環(huán)支鏈和非支鏈c2-c12碳鏈，具有5、6、7、8、9或10個(gè)碳原子和一個(gè)或多個(gè)雙鍵且具有或不具有側(cè)鏈的碳環(huán)，總共具有5、6、7、8、9、10、11或12個(gè)碳原子的環(huán)烷基取代的無環(huán)支鏈和非支鏈碳鏈和總共具有6、7、8、9、10、11或12個(gè)碳原子的環(huán)烯基取代的烷基基團(tuán)，alk3表示具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個(gè)碳原子的支鏈或非支鏈炔基或總共具有5、6、7、8、9、10、11或12個(gè)碳原子的環(huán)烷基取代的炔基，且x是0、1或2。n-原子處的星號(hào)應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)，通過該n原子，各種描繪的環(huán)體系連接至嘧啶分子。從上述式和取代基的名稱可以顯而易見，本發(fā)明提供具有飽和n-原子的嘧啶化合物，其在嘧啶分子的位置6包含雜環(huán)烷基基團(tuán)，所述基團(tuán)經(jīng)由其n-原子與嘧啶分子連接。嘧啶分子還包含嘧啶分子的位置4以及位置2的氨基，然而所述氨基不是雜環(huán)烷基基團(tuán)的一部分。如將在下面更詳細(xì)地描述，本發(fā)明的化合物不僅已經(jīng)顯示出對(duì)mth1蛋白具有有利的抑制特性，而且具有令人驚訝地良好的溶解度(其可能與改善的生物利用度和易于制備相關(guān))以及微粒體穩(wěn)定性(體外清除)特性。測(cè)量的一些ic50值是前所未有的(亞納摩爾范圍)。此外，本發(fā)明的化合物能夠結(jié)合靶標(biāo)的程度(停留時(shí)間，基于kd值計(jì)算)必須被認(rèn)為是令人驚訝的，如下文進(jìn)一步所示。如本文所用，術(shù)語“alk1”涵蓋以下：i)包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個(gè)碳原子的烷基。c1-c12烷基可以是支鏈的，從c3烷基開始，即從具有3個(gè)碳原子的鏈開始，或者可以是非支鏈的(直鏈)。c1-c12烷基因此涵蓋例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正丙基、異丙基、1,1-二甲基-丙基、1,2-二甲基-丙基、2,2-二甲基-丙基、1-乙基-丙基、正己基、異己基、正庚基、異庚基、正辛基、異-辛基、正壬基、異壬基、新戊基、正癸基、異癸基、正十一烷基、異十一烷基、正十二烷基、異十二烷基。ii)除了無環(huán)支鏈或非支鏈烷基(i)之外，alk1還涵蓋飽和環(huán)烷基，即具有至少3個(gè)且至多12個(gè)碳原子(即3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個(gè)碳原子)的碳環(huán)基團(tuán)。c3-c12環(huán)烷基應(yīng)當(dāng)涵蓋單環(huán)、多環(huán)和螺環(huán)體系以及部分環(huán)狀體系。環(huán)烷基可以具有烷基取代基，只要碳原子的總數(shù)不超過12或可以不具有烷基取代基。因此，碳環(huán)c3-至c12烷基涵蓋例如環(huán)戊基、環(huán)丁基、環(huán)丙基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、螺戊基、螺己基、螺[4.4]壬基、螺[2.6]壬基、螺[3.5]壬基、雙環(huán)己基、雙環(huán)[4.2.0]辛基、雙環(huán)[5.3.0]癸基、四環(huán)[5.2.2.0.0.]十一烷基、三環(huán)[3.3.1.1]癸基。iii)術(shù)語alk1還包括環(huán)烷基取代的c3-c8環(huán)烷基-c1-c8烷基，即被環(huán)烷基取代的直鏈或支鏈烷基，其中不超過12個(gè)碳原子的總數(shù)。環(huán)烷基取代的烷基包含4、5、6、7、8、9、10或12個(gè)碳原子，并且經(jīng)由烷基的碳原子作為取代基連接。實(shí)例包括環(huán)丙基-c1-c8烷基-，諸如環(huán)丙基-甲基-、環(huán)丁基-c1-c8烷基，諸如環(huán)丁基乙基、環(huán)戊基-c1-c7烷基、環(huán)己基-c1-c6烷基、環(huán)庚基-c1-c5烷基和環(huán)辛基-c1-c4烷基。通常，在本發(fā)明的整個(gè)描述中，在無環(huán)烷基中，優(yōu)選c1-c6烷基，特別是上面明確提及的那些。在環(huán)狀結(jié)構(gòu)中，本文通常優(yōu)選單環(huán)c3、c4、c5和c6環(huán)烷基基團(tuán)。如本文所用，術(shù)語alk2表示具有2、3、4、5、6、7、8、9、10或12個(gè)碳原子的烯烴并且包含至少一個(gè)雙鍵。烯烴可以是無環(huán)或環(huán)狀的。例如，無環(huán)和/或環(huán)狀烯烴可以僅包含一個(gè)雙鍵。烯屬取代基優(yōu)選經(jīng)由單鍵連接至它們所連接的基團(tuán)。無環(huán)烯屬基團(tuán)可以是支鏈的(從c3烯基開始)或者可以是非支鏈的。無環(huán)烯烴涵蓋例如乙烯基(h2c=ch-)、烯丙基(丙-2-烯-1-基;h2c=ch-ch2-)、異丙烯基(h2c=c(-ch3)-)、丁-2-烯-1-基和丁-3-烯-1-基。alk2還涵蓋具有5至10個(gè)碳原子的碳環(huán)，其包含至少一個(gè)雙鍵，并且可以任選地具有側(cè)鏈，只要總碳數(shù)不超過12。alk2還包括總共具有5、6、7、8、9、10、11或12個(gè)碳原子的環(huán)烷基取代的無環(huán)支鏈或非支鏈烯烴，即c3-c8環(huán)烷基-c1-c8烯屬基團(tuán)，諸如c3-c8環(huán)烷基-c1-c8烯屬基團(tuán)，諸如1-環(huán)丙基-1-丙烯-2-基或總共具有6至12個(gè)碳原子的環(huán)烯基取代的烷基基團(tuán)。本文中通常優(yōu)選無環(huán)c2-c12烯屬基團(tuán)，諸如僅具有一個(gè)雙鍵的c2-c12烯基。在示例性實(shí)施方案中，本文通常優(yōu)選無環(huán)c2-c6烯屬基團(tuán)，諸如c2-c6烯基，特別是上面明確提及的那些。如本文所用，縮寫alk3代表支鏈或非支鏈c2-c12炔基基團(tuán)，即具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個(gè)碳原子。c2-c12炔基取代基經(jīng)由單鍵連接至它們所連接的基團(tuán)。c2-c12炔基基團(tuán)可以是支鏈的(從c4炔基開始)或者可以是非支鏈的。alk3還涵蓋總共具有5、6、7、8、9、10、11或12個(gè)碳原子的環(huán)烷基取代的炔基，例如環(huán)丙基-乙炔基。然而，本文中通常優(yōu)選非支鏈或支鏈的c2-c12炔基基團(tuán)，更特別是非支鏈或支鏈的c2、c3、c4、c5或c6炔基。通常，在上述基團(tuán)alk1、alk2、alk3中，通常使用alk1。如本文所用，術(shù)語“芳基”代表c6-c14芳族基團(tuán)，包括單環(huán)芳族環(huán)，或9至14元雙環(huán)或三環(huán)體系，其中至少一個(gè)環(huán)是芳族的。它們可以包含6、7、8、9、10、11、12、13或14個(gè)c原子。“芳基”應(yīng)當(dāng)僅包含碳環(huán)芳族環(huán)體系，即其中環(huán)成員都是碳原子的環(huán)體系，諸如苯基、萘-1-基、萘-2-基。苯基是特別優(yōu)選的。如本文所用，術(shù)語“雜環(huán)基”應(yīng)當(dāng)代表包含碳和至少一個(gè)雜原子作為環(huán)成員的芳族和非芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)體系，即雜芳基（hetaryl）(雜芳基（heteroaryl）)以及飽和雜環(huán)基，即雜環(huán)烷基，和不飽和、但非芳族雜環(huán)基環(huán)體系。與前提條件一致，雜環(huán)基基團(tuán)不含氮原子。如本文所用的“雜芳基”或“雜芳基”應(yīng)當(dāng)涵蓋單環(huán)芳族環(huán)體系和雙環(huán)或三環(huán)環(huán)體系，其中至少一個(gè)環(huán)是芳族的，并且其包含1、2、3或4個(gè)選自氧和硫的雜原子。雜芳基通常包括5至10元環(huán)體系。雜芳基的實(shí)例包括：?5元單環(huán)環(huán)體系，諸如基于以下的那些：?雙環(huán)環(huán)體系，諸如：飽和雜環(huán)基基團(tuán)，即雜環(huán)烷基，和不飽和、但非芳族雜環(huán)基在下文中縮寫為“hetalk”。其涵蓋非芳族單環(huán)或多環(huán)，例如雙環(huán)，包含碳原子和至少一個(gè)雜原子、例如1或2個(gè)選自氧(o)和硫(s)的雜原子的環(huán)體系。hetalk基團(tuán)可以是雜環(huán)烷基基團(tuán)，并且因此是飽和的，或者可以是不飽和的，非芳族雜環(huán)，其在環(huán)中具有一個(gè)或多個(gè)碳-碳雙鍵或碳-雜原子雙鍵，只要該環(huán)不通過它們的存在而賦予芳香性。例如，hetalk包括具有3、4、5、6或7個(gè)環(huán)成員的單環(huán)環(huán)體系，其中1或2個(gè)可以是雜原子，例如具有1或2個(gè)雜原子的單環(huán)環(huán)體系。hetalk基團(tuán)還包括雙環(huán)環(huán)體系，包括具有至多10個(gè)環(huán)成員和1或2個(gè)雜原子的螺環(huán)體系。在本文的所有實(shí)施方案中，飽和雜環(huán)烷基通常是優(yōu)選的。雜環(huán)烷基和不飽和雜環(huán)基基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于：?3元雜環(huán)烷基基團(tuán)，諸如：?4元雜環(huán)烷基基團(tuán)，諸如：?5元雜環(huán)烷基和不飽和雜環(huán)基基團(tuán)，諸如：?6元雜環(huán)烷基和不飽和雜環(huán)基基團(tuán)，諸如：?7元雜環(huán)烷基基團(tuán)，諸如?雙環(huán)雜環(huán)烷基基團(tuán)，諸如：7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚基、6-氧雜雙環(huán)[3.2.1]辛基。術(shù)語“c1-12烷氧基”應(yīng)當(dāng)表示由經(jīng)由單鍵與氧鍵合的c1-c12烷基(1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個(gè)碳原子)構(gòu)成的單價(jià)取代基：–o-c1-c12烷基。術(shù)語“烷氧基”應(yīng)當(dāng)包括鹵素取代的烷氧基基團(tuán)，即c1-12鹵代烷氧基。根據(jù)本發(fā)明的c1-12烷氧基取代基的實(shí)例是甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、三氟甲氧基和三氟乙氧基。術(shù)語“-cn”表示經(jīng)由碳原子連接的腈基。術(shù)語“-oh”與羥基或羥基基團(tuán)可互換使用。如本文所用的術(shù)語鹵素通常涵蓋氟(f)、氯(cl)、溴(br)和碘(i)取代基，通常優(yōu)選f和cl。f是最優(yōu)選的。符號(hào)“=o”在本文中用于表示氧代基團(tuán)，“=s”在本文中用于表示硫代基團(tuán)。通常，“=o”優(yōu)于“=s”。以下取代基可以由下式說明：-s(o)xr1基團(tuán)(其中x為0)分別代表硫烷基或硫醇基。x可以是0、1或2，且優(yōu)選為2。如本文所用的“任選取代的”是指取代是任選的。因此，指定的基團(tuán)可以是未取代或取代的。如果被取代，則基團(tuán)上的任何數(shù)目的氫可以被來自所示可能取代基的選擇替換，條件是不超過原子的正?；蟽r(jià)并且得到穩(wěn)定的化合物。應(yīng)當(dāng)理解，按照慣例，各種取代基彼此獨(dú)立地進(jìn)行選擇。換言之，例如，如果r91至r102的多于一個(gè)取代基是-c(o)r901，則r901可以對(duì)于每個(gè)和任何取代基而不同。對(duì)特定基團(tuán)“r901”(或任何其它)的提及僅僅為提及一組取代基的簡(jiǎn)化方式，并且暗示獨(dú)立地選自變量涵蓋的基團(tuán)組，而不考慮具體名稱。換言之，不存在取代基的相互依賴。通常，根據(jù)本發(fā)明由nx1x2形成的4、5、6或7元雜環(huán)被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)取代基取代，意味著在可用的r取代基中，除了一個(gè)、二個(gè)、三個(gè)或四個(gè)以外的所有都是h。因此，對(duì)r基團(tuán)的某些組中的“至少一個(gè)”的提及通常意指所述r基團(tuán)中的一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)如前所述，且剩余部分是h?！爸辽僖粋€(gè)”不同于h的r基團(tuán)意指一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式i的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或溶劑化物，其用于治療癌癥，其中r1代表任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基e1取代的alk1，任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基e3取代的alk2，或任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基e4取代的alk3；e1、e3、e4各自獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氧代(=o)、硝基、-cn、-c(o)re1、-c(o)ore2、-c(o)nre3re4、-ore5、-oc(o)re6、-nre7c(o)re8、-nre9c(o)ore10、-nre11c(o)nre12re13、-nre16s(o)2re17、-os(o)2re18、-s(o)xre19和-s(o)2nre20re21以及任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基e11取代的芳基；e11獨(dú)立地選自任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基e21取代的alk1、鹵素、羥基、氧代(=o)、硝基、-cn、-c(o)re1、-c(o)ore2、-c(o)nre3re4、-ore5、-oc(o)re6、-nre7c(o)re8、-nre9c(o)ore10、-nre11c(o)nre12re13、-nre16s(o)2re17、-os(o)2re18、-s(o)xre19和-s(o)2nre20re21；e21獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氧代(=o)、硝基、-cn、-c(o)re1、-c(o)ore2、-c(o)nre3re4、-ore5、-oc(o)re6、-nre7c(o)re8、-nre9c(o)ore10、-nre11c(o)nre12re13、-nre16s(o)2re17、-os(o)2re18、-s(o)xre19和-s(o)2nre20re21；re1、re2、re3、re4、re5、re6、re7、re8、re9、re10、re11、re12、re13、re16、re17、re18、re19、re20和re21各自獨(dú)立地選自h、alk1、alk2、alk3和芳基，其各自可以任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基、氧代(=o)、硝基、-cn和c1-c12烷氧基取代；其中r1優(yōu)選地代表非支鏈c1-c12烷基、支鏈c1-c12烷基、c3-c8環(huán)烷基或c3-c8環(huán)烷基-c1-c8烷基-，x1和x2與它們所連接的n一起形成雜環(huán)，其選自：(1)其中r41、r42、r43、r44、r45和r46獨(dú)立地選自h、羥基、硝基、-cn、鹵素、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m41取代的alk1、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m42取代的芳基、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m43取代的雜環(huán)基、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m44取代的alk2、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m45取代的alk3、-c(o)r401、-c(o)or402、-c(o)nr403r404、-or405、-oc(o)r406、-nr407c(o)r408、-nr409c(o)or410、-nr411c(o)nr412r413、-nr416s(o)2r417、-os(o)2r418、-s(o)xr419和-s(o)2nr420r421，或r41與r42、r43與r44或r45與r46一起形成=o或=s，或r43和r44、r41和r42或r45和r46的組合與它們所連接的c原子一起形成4至10元碳環(huán)或雜環(huán)體系，所述環(huán)體系任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m46取代，或r41與r43或r43與r45的組合與它們所連接的c原子一起形成4至10元碳環(huán)或雜環(huán)體系，所述環(huán)體系任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m47取代，r401、r402、r403、r404、r405、r406、r407、r408、r409、r410、r411、r412、r413、r416、r417、r418、r419、r420和r421各自獨(dú)立地選自h、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m48取代的alk1和任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m49取代的芳基，m41、m44、m45和m48各自獨(dú)立地選自鹵素、-cn、硝基、羥基、氧代(=o)、-c(o)r401、-c(o)or402、-c(o)nr403r404、-or405、-oc(o)r406、-nr407c(o)r408、-nr409c(o)or410、-nr411c(o)nr412r413、-nr416s(o)2r417、-os(o)2r418、-s(o)xr419、-s(o)2nr420r421和任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m49a取代的芳基，m42獨(dú)立地選自鹵素、硝基、羥基、-c(o)r401、-c(o)or402、-or405、-oc(o)r406、-nr407c(o)r408、-nr409c(o)or410、-nr411c(o)nr412r413、-nr416s(o)2r417、-os(o)2r418、-s(o)xr419、-s(o)2nr420r421和任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m48a取代的alk1；m43、m49各自獨(dú)立地選自鹵素、硝基、羥基、-c(o)r401、-c(o)or402、-c(o)nr403r404、-or405、-oc(o)r406、-nr407c(o)r408、-nr409c(o)or410、-nr411c(o)nr412r413、-nr416s(o)2r417、-os(o)2r418、-s(o)xr419、-s(o)2nr420r421和任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m48a取代的alk1；m46和m47各自獨(dú)立地選自鹵素、-cn、硝基、羥基、氧代(=o)、-c(o)r401、-c(o)or402、-c(o)nr403r404、-or405、-oc(o)r406、-nr407c(o)r408、-nr409c(o)or410、-nr411c(o)nr412r413、-nr416s(o)2r417、-os(o)2r418、-s(o)xr419、-s(o)2nr420r421、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m48a取代的alk1和任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m49a取代的芳基；m48a獨(dú)立地選自鹵素、-cn、硝基、羥基、氧代(=o)、-c(o)r401、-c(o)or402、-c(o)nr403r404、-or405、-oc(o)r406、-nr407c(o)r408、-nr409c(o)or410、-nr411c(o)nr412r413、-nr416s(o)2r417、-os(o)2r418、-s(o)xr419和-s(o)2nr420r421；m49a獨(dú)立地選自鹵素、硝基、羥基、氧代(=o)、-c(o)r401、-c(o)or402、-or405、-oc(o)r406、-nr407c(o)r408、-nr409c(o)or410、-nr411c(o)nr412r413、-nr416s(o)2r417、-os(o)2r418、-s(o)xr419和-s(o)2nr420r421；條件是除了上述式1中描繪的n-原子之外，任何n-原子(如果存在的話)以選自以下的取代基的形式被包含：硝基、-cn、-c(o)nr403r404、-nr407c(o)r408、-nr409c(o)or410、-nr411c(o)nr412r413、-nr416s(o)2r417和-s(o)2nr420r421；(2)其中q選自o、s和cr57r58，其中r51、r52、r53、r54、r55、r56、r57和r58獨(dú)立地選自h、羥基、硝基、-cn、鹵素、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m51取代的alk1、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m52取代的芳基、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m53取代的雜環(huán)基、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m54取代的alk2、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m55取代的alk3、-c(o)r501、-c(o)or502、-c(o)nr503r504、-or505、-oc(o)r506、-nr507c(o)r508、-nr509c(o)or510、-nr511c(o)nr512r513、-nr516s(o)2r517、-os(o)2r518、-s(o)xr519和-s(o)2nr520r521，或r51與r52、r53與r54、r55與r56或r57與r58一起形成=o或=s，或r51和r52、r53和r54、r55和r56或r57和r58的組合與它們所連接的c原子一起形成4至10元碳環(huán)或雜環(huán)體系，所述環(huán)體系任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m56取代，或r51與r57、r53與r57或r53與r55的組合與它們所連接的c原子一起形成4至10元碳環(huán)或雜環(huán)體系，所述環(huán)體系任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m57取代，r501、r502、r503、r504、r505、r506、r507、r508、r509、r510、r511、r512、r513、r516、r517、r518、r519、r520和r521各自獨(dú)立地選自h、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m58a取代的alk1和任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m59取代的芳基；m51、m54、m55和m58a各自獨(dú)立地選自鹵素、-cn、硝基、羥基、氧代(=o)、-c(o)r501、-c(o)or502、-c(o)nr503r504、-or505、-oc(o)r506、-nr507c(o)r508、-nr509c(o)or510、-nr511c(o)nr512r513、-nr516s(o)2r517、-os(o)2r518、-s(o)xr519、-s(o)2nr520r521和任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m59a取代的芳基，m52獨(dú)立地選自鹵素、硝基、羥基、-c(o)r501、-c(o)or502、-or505、-oc(o)r506、-nr507c(o)r508、-nr509c(o)or510、-nr511c(o)nr512r513、-nr516s(o)2r517、-os(o)2r518、-s(o)xr519、-s(o)2nr520r521和任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m58b取代的alk1；m53和m59各自獨(dú)立地選自鹵素、硝基、羥基、-c(o)r501、-c(o)or502、-c(o)nr503r504、-or505、-oc(o)r506、-nr507c(o)r508、-nr509c(o)or510、-nr511c(o)nr512r513、-nr516s(o)2r517、-os(o)2r518、-s(o)xr519、-s(o)2nr520r521和任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m58b取代的alk1；m56和m57各自獨(dú)立地選自鹵素、-cn、硝基、羥基、氧代(=o)、-c(o)r501、-c(o)or502、-c(o)nr503r504、-or505、-oc(o)r506、-nr507c(o)r508、-nr509c(o)or510、-nr511c(o)nr512r513、-nr516s(o)2r517、-os(o)2r518、-s(o)xr519、-s(o)2nr520r521、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m58b取代的alk1和任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m59a取代的芳基；m58b獨(dú)立地選自鹵素、-cn、硝基、羥基、氧代(=o)、-c(o)r501、-c(o)or502、-c(o)nr503r504、-or505、-oc(o)r506、-nr507c(o)r508、-nr509c(o)or510、-nr511c(o)nr512r513、-nr516s(o)2r517、-os(o)2r518、-s(o)xr519和-s(o)2nr520r521；m59a獨(dú)立地選自鹵素、硝基、羥基、氧代(=o)、-c(o)r501、-c(o)or502、-or505、-oc(o)r506、-nr507c(o)r508、-nr509c(o)or510、-nr511c(o)nr512r513、-nr516s(o)2r517、-os(o)2r518、-s(o)xr519和-s(o)2nr520r521；條件是除了上述式2中描繪的n-原子之外，任何n-原子(如果存在的話)以選自以下的取代基的形式被包含：硝基、-cn、-c(o)nr503r504、-nr507c(o)r508、-nr509c(o)or510、-nr511c(o)nr512r513、-nr516s(o)2r517和-s(o)2nr520r521；(3)其中u選自cr77r78、o和s；t選自cr80r81、o和s，條件是u和t中僅一個(gè)可以選自o和s；且r71、r72、r73、r74、r75、r76、r77、r78、r80和r81獨(dú)立地選自h、羥基、硝基、-cn、鹵素、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m71取代的alk1、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m72取代的芳基、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m73取代的雜環(huán)基、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m74取代的alk2、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m75取代的alk3、-c(o)r701、-c(o)or702、-c(o)nr703r704、-or705、-oc(o)r706、-nr707c(o)r708、-nr709c(o)or710、-nr711c(o)nr712r713、-nr716s(o)2r717、-os(o)2r718、-s(o)xr719和-s(o)2nr720r721，或r71和r72、r73和r74、r75和r76、r77和r78或r80和r81的組合一起形成=o或=s，或r71和r72、r73和r74、r75和r76、r77和r78或r80和r81的組合與它們所連接的c原子一起形成4至10元碳環(huán)或雜環(huán)體系，所述環(huán)體系任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m76取代，或r72和r74、r74和r80、r80和r78或r78和r76的組合與它們所連接的c原子一起形成4至10元碳環(huán)或雜環(huán)體系，所述環(huán)體系任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m77取代，r701、r702、r703、r704、r705、r706、r707、r708、r709、r710、r711、r712、r713、r716、r717、r718、r719、r720和r721獨(dú)立地選自h、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m78a取代的alk1和任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m79取代的芳基；m71、m74、m75和m78a各自獨(dú)立地選自羥基、氧代(=o)、硝基、-cn、鹵素、-c(o)r701、-c(o)or702、-c(o)nr703r704、-or705、-oc(o)r706、-nr707c(o)r708、-nr709c(o)or710、-nr711c(o)nr712r713、-nr716s(o)2r717、-os(o)2r718、-s(o)xr719、-s(o)2nr720r721和任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m79a取代的芳基；m72各自獨(dú)立地選自羥基、硝基、鹵素、-c(o)r701、-c(o)or702、-or705、-oc(o)r706、-nr707c(o)r708、-nr709c(o)or710、-nr711c(o)nr712r713、-nr716s(o)2r717、-os(o)2r718、-s(o)xr719、-s(o)2nr720r721和任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m78b取代的alk1；m73和m79各自獨(dú)立地選自羥基、硝基、鹵素、-c(o)r701、-c(o)or702、-c(o)nr703r704、-or705、-oc(o)r706、-nr707c(o)r708、-nr709c(o)or710、-nr711c(o)nr712r713、-nr716s(o)2r717、-os(o)2r718、-s(o)xr719、-s(o)2nr720r721和任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m78b取代的alk1；m76和m77各自獨(dú)立地選自羥基、氧代(=o)、硝基、-cn、鹵素、-c(o)r701、-c(o)or702、-c(o)nr703r704、-or705、-oc(o)r706、-nr707c(o)r708、-nr709c(o)or710、-nr711c(o)nr712r713、-nr716s(o)2r717、-os(o)2r718、-s(o)xr719、-s(o)2nr720r721、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m78b取代的alk1和任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m79a取代的芳基；m78b各自獨(dú)立地選自羥基、氧代(=o)、硝基、-cn、鹵素、-c(o)r701、-c(o)or702、-c(o)nr703r704、-or705、-oc(o)r706、-nr707c(o)r708、-nr709c(o)or710、-nr711c(o)nr712r713、-nr716s(o)2r717、-os(o)2r718、-s(o)xr719和-s(o)2nr720r721；m79a各自獨(dú)立地選自羥基、氧代(=o)、硝基、鹵素、-c(o)r701、-c(o)or702、-or705、-oc(o)r706、-nr707c(o)r708、-nr709c(o)or710、-nr711c(o)nr712r713、-nr716s(o)2r717、-os(o)2r718、-s(o)xr719和-s(o)2nr720r721；條件是除了上述式3中描繪的n-原子之外，任何n-原子(如果存在的話)以選自以下的取代基的形式被包含：硝基、-cn、-c(o)nr703r704、-nr707c(o)r708、-nr709c(o)or710、-nr711c(o)nr712r713、-nr716s(o)2r717和-s(o)2nr720r721和(4)其中r91、r92、r93、r94、r95、r96、r97、r98、r99、r100、r101和r102獨(dú)立地選自h、羥基、硝基、-cn、鹵素、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m91取代的alk1、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m92取代的芳基、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m93取代的雜環(huán)基、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m94取代的alk2、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m95取代的alk3、-c(o)r901、-c(o)or902、-c(o)nr903r904、-or905、-oc(o)r906、-nr907c(o)r908、-nr909c(o)or910、-nr911c(o)nr912r913、-nr916s(o)2r917、-os(o)2r918、-s(o)xr919和-s(o)2nr920r921，或r91和r92、r93和r94、r95和r96、r97和r98、r99和r100或r101和r102的組合一起形成=o或=s，或r101和r97一起形成氧橋成員(–o-)，或r91和r92、r93和r94、r95和r96、r97和r98或r99和r100的組合與它們所連接的c原子一起形成4至10元碳環(huán)或雜環(huán)體系，所述環(huán)體系任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m96取代，或r91和r101、r93和r101、r93和r95、r95和r97、r97和r99的組合與它們所連接的c原子一起形成4至10元碳環(huán)或雜環(huán)體系，所述環(huán)體系任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m97取代，r901、r902、r903、r904、r905、r906、r907、r908、r909、r910、r911、r912、r913、r916、r917、r918、r919、r920和r921各自獨(dú)立地選自h、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m98a取代的alk1和任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m99取代的芳基；且m91、m94、m95和m98a各自獨(dú)立地選自羥基、氧代(=o)、硝基、-cn、鹵素、-c(o)r901、-c(o)or902、-c(o)nr903r904、-or905、-oc(o)r906、-nr907c(o)r908、-nr909c(o)or910、-nr911c(o)nr912r913、-nr916s(o)2r917、-os(o)2r918、-s(o)xr919、-s(o)2nr920r921和任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m99a取代的芳基；m92各自獨(dú)立地選自羥基、硝基、鹵素、-c(o)r901、-c(o)or902、-c(o)nr903r904、-or905、-oc(o)r906、-nr907c(o)r908、-nr909c(o)or910、-nr911c(o)nr912r913、-nr916s(o)2r917、-os(o)2r918、-s(o)xr919、-s(o)2nr920r921和任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m98b取代的alk1；m93和m99各自獨(dú)立地選自羥基、硝基、鹵素、-c(o)r901、-c(o)or902、-c(o)nr903r904、-or905、-oc(o)r906、-nr907c(o)r908、-nr909c(o)or910、-nr911c(o)nr912r913、-nr916s(o)2r917、-os(o)2r918、-s(o)xr919、-s(o)2nr920r921和任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m98b取代的alk1；m96和m97各自獨(dú)立地選自羥基、氧代(=o)、硝基、-cn、鹵素、-c(o)r901、-c(o)or902、-c(o)nr903r904、-or905、-oc(o)r906、-nr907c(o)r908、-nr909c(o)or910、-nr911c(o)nr912r913、-nr916s(o)2r917、-os(o)2r918、-s(o)xr919、-s(o)2nr920r921、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m98b取代的alk1和任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m99a取代的芳基；m98b各自獨(dú)立地選自羥基、氧代(=o)、硝基、-cn、鹵素、-c(o)r901、-c(o)or902、-c(o)nr903r904、-or905、-oc(o)r906、-nr907c(o)r908、-nr909c(o)or910、-nr911c(o)nr912r913、-nr916s(o)2r917、-os(o)2r918、-s(o)xr919和-s(o)2nr920r921，m99a各自獨(dú)立地選自羥基、氧代(=o)、硝基、鹵素、-c(o)r901、-c(o)or902、-or905、-oc(o)r906、-nr907c(o)r908、-nr909c(o)or910、-nr911c(o)nr912r913、-nr916s(o)2r917、-os(o)2r918、-s(o)xr919和-s(o)2nr920r921，條件是除了上述式4中描繪的n-原子之外，任何n-原子(如果存在的話)以選自以下的取代基的形式被包含：硝基、-cn、-c(o)nr903r904、-or905、-oc(o)r906、-nr907c(o)r908、-nr909c(o)or910、-nr911c(o)nr912r913、-nr916s(o)2r917和-s(o)2nr920r921；且其中alk1表示具有1至12個(gè)碳原子的支鏈或非支鏈烷基，具有3至12個(gè)碳原子的環(huán)烷基，或總共具有4至12個(gè)碳原子的環(huán)烷基取代的烷基，alk2表示具有2至12個(gè)碳原子且具有一個(gè)或多個(gè)雙鍵的烯屬基團(tuán)，且包括具有一個(gè)或多個(gè)雙鍵的無環(huán)支鏈和非支鏈c2-c12碳鏈，具有5至10個(gè)碳原子和一個(gè)或多個(gè)雙鍵且具有或不具有側(cè)鏈的碳環(huán)，總共具有5至12個(gè)碳原子的環(huán)烷基取代的無環(huán)支鏈和非支鏈碳鏈和總共具有6至12個(gè)碳原子的環(huán)烯基取代的烷基基團(tuán)，alk3表示具有2至12個(gè)碳原子的支鏈或非支鏈炔基或總共具有5至12個(gè)碳原子的環(huán)烷基取代的炔基，x為1或2。對(duì)于具有每個(gè)和任何基團(tuán)nx1x2的式i的化合物，r1優(yōu)選代表alk1，特別是非支鏈的c1-c12烷基、支鏈c1-c12烷基、c3-c8環(huán)烷基或c3-c8環(huán)烷基-c1-c8烷基-或被芳基、優(yōu)選苯基(所述芳基可以任選地如上所述被取代)取代的alk1，優(yōu)選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自支鏈或非支鏈c1-c12烷基、c1-c12烷氧基、鹵素、羥基、硝基和-cn的取代基取代的alk1。對(duì)于具有任何基團(tuán)nx1x2的式i的化合物，r1更優(yōu)選地代表非支鏈的c1-c12烷基、支鏈c1-c12烷基、c3-c8環(huán)烷基或c3-c8環(huán)烷基-c1-c8烷基-。在根據(jù)式i的化合物的某些優(yōu)選實(shí)施方案中，nhr1代表甲基氨基，如下式iii所示在根據(jù)式i的化合物的某些其它實(shí)施方案中，nhr1代表環(huán)丙基氨基，如下式iv所示：在進(jìn)一步示例性實(shí)施方案中，r1可以是乙基、異丙基、環(huán)丙基-甲基-、環(huán)戊基-甲基-或c1-c12烷氧基-苯基-乙基-，諸如(2-甲氧基-苯基)-乙基-。在某些實(shí)施方案中，在根據(jù)式i、ii、iii和iv之一的每種和任何化合物中，x1和x2可以與它們所連接的n一起形成根據(jù)式1的雜環(huán)其中r41、r42、r43、r44、r45和r46獨(dú)立地選自h、羥基、硝基、-cn、鹵素、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m41取代的alk1、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m42取代的芳基、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m43取代的雜環(huán)基、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m44取代的alk2、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m45取代的alk3、-c(o)r401、-c(o)or402、-c(o)nr403r404、-or405、-oc(o)r406、-nr407c(o)r408、-nr409c(o)or410、-nr411c(o)nr412r413、-nr416s(o)2r417、-os(o)2r418、-s(o)xr419和-s(o)2nr420r421，或r41與r42、r43與r44或r45與r46一起形成=o或=s，或r43和r44、r41和r42或r45和r46的組合與它們所連接的c原子一起形成4至10元碳環(huán)或雜環(huán)體系，所述環(huán)體系任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m46取代，或r41與r43或r43與r45的組合與它們所連接的c原子一起形成3或4至10元碳環(huán)或雜環(huán)體系，所述環(huán)體系任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m47取代，r401、r402、r403、r404、r405、r406、r407、r408、r409、r410、r411、r412、r413、r416、r417、r418、r419、r420、r421各自獨(dú)立地選自h、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m48取代的alk1、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m49取代的芳基，其中-s(o)2r419中的r419也可以是f或乙烯基，其中r401、r405、r408也可以各自獨(dú)立地是乙烯基，m41、m44、m45和m48各自獨(dú)立地選自鹵素、-cn、硝基、羥基、氧代(=o)、-c(o)r401、-c(o)or402、-c(o)nr403r404、-or405、-oc(o)r406、-nr407c(o)r408、-nr409c(o)or410、-nr411c(o)nr412r413、-nr416s(o)2r417、-os(o)2r418、-s(o)xr419、-s(o)2nr420r421和任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m49a取代的芳基，m42獨(dú)立地選自鹵素、硝基、羥基、-c(o)r401、-c(o)or402、-or405、-oc(o)r406、-nr407c(o)r408、-nr409c(o)or410、-nr411c(o)nr412r413、-nr416s(o)2r417、-os(o)2r418、-s(o)xr419、-s(o)2nr420r421、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m48a取代的alk1和任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m79a取代的芳基；m43、m49各自獨(dú)立地選自鹵素、硝基、羥基、-c(o)r401、-c(o)or402、-c(o)nr403r404、-or405、-oc(o)r406、-nr407c(o)r408、-nr409c(o)or410、-nr411c(o)nr412r413、-nr416s(o)2r417、-os(o)2r418、-s(o)xr419、-s(o)2nr420r421和任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m48a取代的alk1；m46和m47各自獨(dú)立地選自鹵素、-cn、硝基、羥基、氧代(=o)、-c(o)r401、-c(o)or402、-c(o)nr403r404、-or405、-oc(o)r406、-nr407c(o)r408、-nr409c(o)or410、-nr411c(o)nr412r413、-nr416s(o)2r417、-os(o)2r418、-s(o)xr419、-s(o)2nr420r421、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m48a取代的alk1和任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m49a取代的芳基；m48a獨(dú)立地選自鹵素、-cn、硝基、羥基、氧代(=o)、-c(o)r401、-c(o)or402、-c(o)nr403r404、-or405、-oc(o)r406、-nr407c(o)r408、-nr409c(o)or410、-nr411c(o)nr412r413、-nr416s(o)2r417、-os(o)2r418、-s(o)xr419和-s(o)2nr420r421；m49a獨(dú)立地選自鹵素、硝基、羥基、氧代(=o)、-c(o)r401、-c(o)or402、-or405、-oc(o)r406、-nr407c(o)r408、-nr409c(o)or410、-nr411c(o)nr412r413、-nr416s(o)2r417、-os(o)2r418、-s(o)xr419、-s(o)2nr420r421和任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、-cn、硝基、羥基或c1-12烷氧基取代的alk1；其中x為0、1或2，優(yōu)選為2，條件是除了上述式1中描繪的n-原子之外，任何n-原子(如果存在的話)以選自以下的取代基的形式被包含：硝基、-cn、-c(o)nr403r404、-nr407c(o)r408、-nr409c(o)or410、-nr411c(o)nr412r413、-nr416s(o)2r417和-s(o)2nr420r421；例如，r41、r42、r43、r44、r45和r46中的至少2個(gè)、或至少3個(gè)、或至少4個(gè)、或至少5個(gè)可以是氫。優(yōu)選地，r41、r42、r43、r44、r45和r46中的至少4個(gè)或至少5個(gè)是氫。例如，根據(jù)上述式1的氮雜環(huán)丁烷基基團(tuán)可以是單取代或二取代的，即r41、r42、r43、r44、r45和r46中的4至5個(gè)為h，并且例如r41、r42、r43、r44、r45和r46中的一個(gè)或兩個(gè)不同于h，并且優(yōu)選獨(dú)立地選自氟、氯、羥基、c1-c12烷氧基、苯基、取代的苯基、鹵素-取代的苯基、芐基、取代的芐基、鹵素-取代的芐基、-c(o)-nh-(ch2)2-(c6h4)-s(o)2f、-c(o)-nh-(ch2)2-(c6h4)-nh-c(o)-ch=ch2；或r41、r42、r43、r44、r45和r46中的兩個(gè)一起形成氧代基團(tuán)或螺基團(tuán)。從以下實(shí)施例和表1中顯而易見，r43和r44之一可以是h、-c(o)-nh-(ch2)2-(c6h4)-s(o)2f或-c(o)-nh-(ch2)2-(c6h4)-nh-c(o)-ch=ch2，而r43和r44中的另一個(gè)以及r41、r42、r45和r46則優(yōu)選為h。如果r43和r44、r41和r42或r45和r46的組合與它們所連接的c原子一起形成4、5、6、7、8、9或10元碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)體系(所述環(huán)體系任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m46取代)，所述環(huán)體系可以是飽和的。如果因此形成的環(huán)體系是雜環(huán)的，則其優(yōu)選含有o，通常僅一個(gè)氧原子。與前提條件一致，所述環(huán)體系可以不包含n環(huán)成員。4至10元碳環(huán)環(huán)體系可以是例如4、5、6或7元單環(huán)環(huán)體系，或者可以是7、8、9或10元雙環(huán)環(huán)體系。環(huán)體系可以包含例如與苯環(huán)稠合的飽和碳環(huán)或雜環(huán)3、4、5或6元環(huán)。因此形成的3或4至10元碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)體系的實(shí)例包括以上所述的3或4至7元單環(huán)雜環(huán)烷基基團(tuán)和雙環(huán)雜環(huán)烷基基團(tuán)中的一些，其可以任選地與苯環(huán)稠合（annealed），只要因此形成的環(huán)體系不包含多于10個(gè)環(huán)原子。如果r41與r43或r43與r45的組合與它們所連接的c原子一起形成4、5、6、7、8、9或10元碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)體系(所述環(huán)體系任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m47取代)，所述環(huán)體系可以例如是飽和的。如果因此形成的環(huán)體系是雜環(huán)，則其優(yōu)選含有o，優(yōu)選僅一個(gè)氧原子。與前提條件一致，所述環(huán)體系可以不包含n環(huán)成員。在替代方案中，環(huán)體系可以包含與碳環(huán)或雜環(huán)稠合的苯環(huán)，所述碳環(huán)或雜環(huán)包括r41與r43或r43與r45以及它們所連接的c原子。因此形成的3至10元碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)體系的實(shí)例包括以上所述的3或4至7元單環(huán)雜環(huán)烷基基團(tuán)和雙環(huán)雜環(huán)烷基基團(tuán)，其可以任選地與苯環(huán)稠合，只要因此形成的環(huán)體系不包含多于10個(gè)環(huán)原子。在另一個(gè)替代實(shí)施方案中，通過r41與r43或r43與r45的組合與它們所連接的c原子一起形成的環(huán)體系可以是或包含苯環(huán)。如前提條件所表示，選擇包含任何取代基(如果存在的話)的r41、r42、r43、r44、r45和r46，使得根據(jù)式1的氮雜環(huán)丁烷基基團(tuán)不包含氨基或任何其它n環(huán)成員(在任何螺或稠合基團(tuán)中)。除了上述式1中描繪的n-原子之外，任何n-原子(如果存在的話)以選自以下的取代基的形式被包含：硝基、-cn、-c(o)nr403r404、-nr407c(o)r408、-nr409c(o)or410、-nr411c(o)nr412r413和-nr416s(o)2r417。當(dāng)然，如果r和m的各自定義可以預(yù)見其且在其情況下，則也可以使用這些取代基。在優(yōu)選實(shí)施方案中，r41、r42、r43、r44、r45和r46中的至少一個(gè)選自-o-ch3、-o-ch2-ch3、-o-(c1-6烷基)、-o-alk1、-ch2-o-ch3、-(ch2)2-4-o-(ch2)0-4ch3、-ch2-s-ch3、-oh、-ch2-oh、-(ch2)2-4-oh、-cf3、-ch2-br、-(ch2)2-4-br、-f、-cl、取代或未取代的苯基、取代或未取代的芐基、氯-芐基、2-氯芐基、3-氯芐基、4-氯芐基、甲氧基-芐基、2-甲氧基-芐基、4-甲氧基-芐基、甲基-芐基、2-甲基-芐基、3-甲基-芐基、1-甲基-1-苯基-乙基、苯乙基、二苯基-羥基-甲基(-c(oh)(c6h5)2)、苯并呋喃基、2-苯并呋喃基、噻吩基、噻吩-3-基、取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的異丙基、取代或未取代的異丁基、取代或未取代的環(huán)戊基、-ch2-c(o)-o-c4h9、-c(o)-nh2、-c(o)-nh-(c6h5)、-c(o)-nh-(ch2)2-(c6h4)-s(o)2f、-c(o)-nh-(ch2)2-(c6h4)-nh-c(o)-o-c(ch3)3、-c(o)-nh-(ch2)2-(c6h4)-nh-c(o)-ch=ch2、-(c6h4)-nh-c(o)-ch=ch2、-(c6h4)-c(o)-ch=ch2、-(c6h4)-ch=o、-(c6h4)-s(o)2-ch=ch2、-(c6h4)-f、-(c6h4)-s(o)2f、-o-(ch2)2-(c6h5);-c(o)-o-(c6f5)、-ch2-c(o)-o-(c6f5)、-ch=o和烯丙基。反之亦然，剩余位置將由h構(gòu)成。在某些其它優(yōu)選實(shí)施方案中，選擇包含任何取代基(如果存在的話)的r41、r42、r43、r44、r45和r46，使得上述式1中所示的n原子是式1包含的唯一n原子。例如，在根據(jù)式i或ii各自以及iii和iv的化合物中，x1和x2可以與它們所連接的n一起形成根據(jù)以下式1a至1o的氮雜環(huán)丁烷基結(jié)構(gòu)：特別優(yōu)選的是根據(jù)上述式1a、1c、1h、1i、1k、1p和1q的氮雜環(huán)丁烷基基團(tuán)。因此，本發(fā)明尤其涵蓋以下根據(jù)式i的化合物的示例性實(shí)施方案，分別是以下化合物組：r1nx1x2任選地取代的c1-c6烷基式1任選地取代的c1-c6烷基1a-1q任選地取代的c1-c6烷基式1任選地取代的c1-c6烷基1a-1q任選地取代的c1-c6烷基式1任選地取代的c1-c6烷基1a-1q任選地取代的c1-c6烷基式1任選地取代的c1-c6烷基1a-1q任選地取代的c1-c6烷基式1任選地取代的c1-c6烷基1a-1q任選地取代的c3或c4環(huán)烷基式1任選地取代的c3或c4環(huán)烷基1a-1q任選地取代的c3或c4環(huán)烷基式1任選地取代的c3或c4環(huán)烷基1a-1q任選地取代的c3或c4環(huán)烷基式1任選地取代的c3或c4環(huán)烷基1a-1q任選地取代的c3或c4環(huán)烷基式1任選地取代的c3或c4環(huán)烷基1a-1q任選地取代的c3或c4環(huán)烷基式1任選地取代的c3或c4環(huán)烷基1a-1q-c2h5式1-c2h51a-1q異丙基式1異丙基1a-1q環(huán)丙基-甲基-式1環(huán)丙基-甲基-1a-1q環(huán)戊基-甲基-式1環(huán)戊基-甲基-1a-1qalk1，被未取代或取代的苯基取代式1alk1，被未取代或取代的苯基取代1a-1q-c2h4-(未取代或取代的苯基)式1-c2h4-(未取代或取代的苯基)1a-1q在替代實(shí)施方案中，在根據(jù)上述式i、ii、iii和iv之一的每種和任何化合物中，x1和x2可以與它們所連接的n一起形成根據(jù)式2的雜環(huán)：其中q選自o、s和cr57r58，其中r51、r52、r53、r54、r55、r56、r57和r58獨(dú)立地選自h、羥基、硝基、-cn、鹵素、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m51取代的alk1、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m52取代的芳基、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m53取代的雜環(huán)基、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m54取代的alk2、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m55取代的alk3、-c(o)r501、-c(o)or502、-c(o)nr503r504、-or505、-oc(o)r506、-nr507c(o)r508、-nr509c(o)or510、-nr511c(o)nr512r513、-nr516s(o)2r517、-os(o)2r518、-s(o)xr519和-s(o)2nr520r521，或r51與r52、r53與r54、r55與r56或r57與r58一起形成=o或=s，或r51和r52、r53和r54、r55和r56或r57和r58的組合與它們所連接的c原子一起形成4至10元碳環(huán)或雜環(huán)體系，所述環(huán)體系任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m56取代，或r51與r57、r53與r57或r53與r55的組合與它們所連接的c原子一起形成3、4、5、6、7、8、9或10元碳環(huán)或雜環(huán)體系，所述環(huán)體系任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m57取代，r501、r502、r503、r504、r505、r506、r507、r508、r509、r510、r511、r512、r513、r516、r517、r518、r519、r520和r521各自獨(dú)立地選自h、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m58a取代的alk1和任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m59取代的芳基；其中-s(o)2r419中的r519也可以是f或乙烯基，其中r501、r505和r508也可以各自獨(dú)立地是乙烯基，m51、m54、m55和m58a各自獨(dú)立地選自鹵素、-cn、硝基、羥基、氧代(=o)、-c(o)r501、-c(o)or502、-c(o)nr503r504、-or505、-oc(o)r506、-nr507c(o)r508、-nr509c(o)or510、-nr511c(o)nr512r513、-nr516s(o)2r517、-os(o)2r518、-s(o)xr519、-s(o)2nr520r521和任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m59a取代的芳基，m52獨(dú)立地選自鹵素、硝基、羥基、-c(o)r501、-c(o)or502、-or505、-oc(o)r506、-nr507c(o)r508、-nr509c(o)or510、-nr511c(o)nr512r513、-nr516s(o)2r517、-os(o)2r518、-s(o)xr519、-s(o)2nr520r521、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m58b取代的alk1和任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m59a取代的芳基；m53和m59各自獨(dú)立地選自鹵素、硝基、羥基、-c(o)r501、-c(o)or502、-c(o)nr503r504、-or505、-oc(o)r506、-nr507c(o)r508、-nr509c(o)or510、-nr511c(o)nr512r513、-nr516s(o)2r517、-os(o)2r518、-s(o)xr519、-s(o)2nr520r521和任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m58b取代的alk1；m56和m57各自獨(dú)立地選自鹵素、-cn、硝基、羥基、氧代(=o)、-c(o)r501、-c(o)or502、-c(o)nr503r504、-or505、-oc(o)r506、-nr507c(o)r508、-nr509c(o)or510、-nr511c(o)nr512r513、-nr516s(o)2r517、-os(o)2r518、-s(o)xr519、-s(o)2nr520r521、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m58b取代的alk1和任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m59a取代的芳基；m58b獨(dú)立地選自鹵素、-cn、硝基、羥基、氧代(=o)、-c(o)r501、-c(o)or502、-c(o)nr503r504、-or505、-oc(o)r506、-nr507c(o)r508、-nr509c(o)or510、-nr511c(o)nr512r513、-nr516s(o)2r517、-os(o)2r518、-s(o)xr519和-s(o)2nr520r521；m59a獨(dú)立地選自鹵素、硝基、羥基、氧代(=o)、-c(o)r501、-c(o)or502、-or505、-oc(o)r506、-nr507c(o)r508、-nr509c(o)or510、-nr511c(o)nr512r513、-nr516s(o)2r517、-os(o)2r518、-s(o)xr519、-s(o)2nr520r521和任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、-cn、硝基、羥基或c1-12烷氧基取代的alk1；條件是除了上述式2中描繪的n-原子之外，任何n-原子(如果存在的話)以選自以下的取代基的形式被包含：硝基、-cn、-c(o)nr503r504、-nr507c(o)r508、-nr509c(o)or510、-nr511c(o)nr512r513、-nr516s(o)2r517和-s(o)2nr520r521；如本文中一般定義，x可以是0、1或2，且優(yōu)選為2。例如，r51、r52、r53、r54、r55、r56中的至少2個(gè)、或至少3個(gè)、或至少4個(gè)、或至少5個(gè)可以是h。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，q是cr57r58(吡咯烷基團(tuán))。在某些實(shí)施方案中，q是cr57r58且r51、r52、r53、r54、r55、r56、r57和r58獨(dú)立地選自h、羥基、硝基、-cn、鹵素、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m51取代的alk1、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m52取代的芳基、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m53取代的雜環(huán)基、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m54取代的alk2、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m55取代的alk3、-c(o)r501、-c(o)or502、-c(o)nr503r504、-or505、-oc(o)r506、-nr507c(o)r508、-nr509c(o)or510、-nr511c(o)nr512r513、-nr516s(o)2r517、-os(o)2r518、-s(o)xr519和-s(o)2nr520r521，或r51與r52、r53與r54、r55與r56或r57與r58一起形成=o或=s，或r51和r52、r53和r54、r55和r56或r57和r58的組合與它們所連接的c原子一起形成3或4至10元碳環(huán)或雜環(huán)體系，所述環(huán)體系任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m56取代，或r51與r57、r53與r57或r53與r55的組合與它們所連接的c原子一起形成3或4至10元碳環(huán)或雜環(huán)體系，所述環(huán)體系任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m57取代，更優(yōu)選地：r51、r52、r53、r54、r55、r56、r57和r58獨(dú)立地選自h、羥基、鹵素、c1-c12烷基，更優(yōu)選任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m51取代的c1-c6烷基，任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m52取代的芳基、-c(o)r501、-c(o)or502、-c(o)nr503r504、-or505、-oc(o)r506、-nr507c(o)r508、-nr509c(o)or510、-nr511c(o)nr512r513、-nr516s(o)2r517、-os(o)2r518、-s(o)xr519和-s(o)2nr520r521，或r51與r52、r53與r54、r55與r56或r57與r58一起形成=o或=s，或r51和r52、r53和r54、r55和r56或r57和r58的組合與它們所連接的c原子一起形成4至7元碳環(huán)，所述環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m56取代，且r501、r502、r503、r503、r505、r506、r507、r508、r509、r510、r511、r512、r513、r514、r515、r516、r517、r518、r519、r520和r521各自獨(dú)立地選自h、任選地取代的c1-c12烷基、更優(yōu)選任選地取代的c1-c6烷基和任選地取代的芳基，其中任選地-s(o)2r419中的r519也可以是f或乙烯基，其中任選地r501、r505和r508也可以各自獨(dú)立地是乙烯基。在式i、ii、iii或iv的任一種的化合物的某些優(yōu)選實(shí)施方案中，q選自o、s和cr57r58，優(yōu)選cr57r58，且選擇r51、r52、r53、r54、r55、r56、r57和r58(包含取代基，如果存在的話)，使得上述式2中所示的n原子是式2包含的唯一n原子。在式i、ii、iii或iv的任一種的化合物的某些實(shí)施方案中，q最優(yōu)選為cr57r58，且r51、r52、r53、r54、r55、r56、r57和r58中的至少一個(gè)選自羥基、羥基-取代的c1-c6烷基，諸如羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基、鹵素，諸如氟、氯、c1-c6烷氧基(-or505)，諸如甲氧基、乙氧基、-nr507c(o)r508(其中r507選自h、甲基、乙基、丙基，且r508獨(dú)立地選自甲基、乙基、丙基)、-c(o)nr503r504(其中r503選自h、甲基、乙基、丙基，且r504獨(dú)立地選自h、甲基、乙基、丙基)。在式i、ii、iii或iv的任一種的化合物的特別優(yōu)選實(shí)施方案中，q最優(yōu)選為cr57r58，且r51、r52、r53、r54、r55、r56、r57和r58中的至少一個(gè)選自未取代的苯基或被一個(gè)或多個(gè)鹵素、優(yōu)選f和/或cl、-羥基、c1-c6烷氧基、甲氧基、c1-c6鹵代烷氧基、-s(o)2f、-s(o)2ch=ch2、-nh-c(o)-ch=ch2、-c(o)-ch=ch2和-ch(=o)取代的苯基；未取代的芐基或被一個(gè)或多個(gè)鹵素、優(yōu)選f和/或cl、-羥基、c1-c6烷氧基、甲氧基、c1-c6鹵代烷氧基、-s(o)2f、-s(o)2ch=ch2、-nh-c(o)-ch=ch2、-c(o)-ch=ch2和-ch(=o)取代的芐基；或未取代的苯基乙基或被一個(gè)或多個(gè)鹵素、優(yōu)選f和/或cl、-羥基、甲氧基、c1-c6烷氧基、c1-c6鹵代烷氧基、-s(o)2f、-s(o)2ch=ch2、-nh-c(o)-ch=ch2、-c(o)-ch=ch2和-ch(=o)取代的苯基乙基。在其中r51、r52、r53、r54、r55、r56、r57和r58中的至少一個(gè)選自任選地取代的苯基、芐基或苯乙基的那些實(shí)施方案中，r51、r52、r53、r54、r55、r56、r57和r58中的至少另一個(gè)優(yōu)選地選自羥基、c1-6烷氧基、鹵素，特別是f或cl，或氧代。如果r51和r52、r53和r54、r55和r56或r57和r58的組合與它們所連接的c原子一起形成任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m56取代的4至10元碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)體系或r51與r57、r53與r57或r53與r55的組合與它們所連接的c原子一起形成任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m57取代的3或4至10元碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)體系，則3或4至10元碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)體系可以是飽和的。如果因此形成的環(huán)體系是雜環(huán)的，則其優(yōu)選含有o，例如僅一個(gè)氧原子。3或4至10元碳環(huán)環(huán)體系可以是例如3或4至7元單環(huán)環(huán)體系，或者可以是7至10元雙環(huán)環(huán)體系。環(huán)體系可以包含例如與苯環(huán)稠合的飽和碳環(huán)或雜環(huán)3至6元環(huán)。因此形成的4至10元碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)體系的實(shí)例包括以上作為實(shí)例描述的4至7元單環(huán)雜環(huán)烷基基團(tuán)和雙環(huán)雜環(huán)烷基基團(tuán)，其可以任選地與苯環(huán)稠合，只要因此形成的環(huán)體系不包含多于10個(gè)環(huán)原子。其中r51與r57形成碳環(huán)環(huán)體系的nx1x2的示例性實(shí)施方案是八氫吲哚-1-基或2,3-二氫-吲哚-1-基。在根據(jù)式i、ii、iii或iv的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，其中x1和x2與它們所連接的n一起形成根據(jù)式2的雜環(huán)，q最優(yōu)選為cr57r58，且r51、r52、r53、r54、r55、r56、r57和r58中的至少一個(gè)選自-o-ch3、-o-ch2-ch3、-o-(c1-6烷基)、-o-alk1、-ch2-o-ch3、-(ch2)2-4-o-(ch2)0-4ch3、-ch2-s-ch3、-oh、-ch2-oh、-(ch2)2-4-oh、-cf3、-ch2-br、-(ch2)2-4-br、-f、-cl、取代或未取代的苯基、取代或未取代的芐基、氯-芐基、2-氯芐基、3-氯芐基、4-氯芐基、甲氧基-芐基、2-甲氧基-芐基、4-甲氧基-芐基、甲基-芐基、2-甲基-芐基、3-甲基-芐基、1-甲基-1-苯基-乙基、苯乙基、二苯基-羥基-甲基(-c(oh)(c6h5)2)、苯并呋喃基、2-苯并呋喃基、噻吩基、噻吩-3-基、取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的異丙基、取代或未取代的異丁基、取代或未取代的環(huán)戊基、-ch2-c(o)-o-c4h9、-c(o)-nh2、-c(o)-nh-(c6h5)、-c(o)-nh-(ch2)2-(c6h4)-s(o)2f、-c(o)-nh-(ch2)2-(c6h4)-nh-c(o)-o-c(ch3)3、-c(o)-nh-(ch2)2-(c6h4)-nh-c(o)-ch=ch2、-(c6h4)-nh-c(o)-ch=ch2、-(c6h4)-c(o)-ch=ch2、-(c6h4)-ch=o、-(c6h4)-s(o)2-ch=ch2、-(c6h4)-f、-(c6h4)-s(o)2f、-o-(ch2)2-(c6h5)、-c(o)-o-(c6f5)、-ch2-c(o)-o-(c6f5)、-ch=o和烯丙基。優(yōu)選地，在式i、ii、iii或iv中的任一個(gè)的化合物中，在上式2中，r51、r52、r55和r56中的至少一個(gè)選自取代或未取代的苯基、取代或未取代的芐基、氯-芐基、2-氯芐基、3-氯芐基、4-氯芐基、甲氧基-芐基、2-甲氧基-芐基、4-甲氧基-芐基、甲基-芐基、2-甲基-芐基、3-甲基-芐基、1-甲基-1-苯基-乙基、苯乙基、二苯基-羥基-甲基(-c(oh)(c6h5)2)、苯并呋喃基、2-苯并呋喃基、噻吩基和噻吩-3-基。剩余的r51、r52、r55和r56則可以例如是h。優(yōu)選地，如果r51、r52、r53、r54、r55、r56、r57和r58、優(yōu)選r51、r52、r55和r56中的至少一個(gè)選自取代或未取代的苯基、取代或未取代的芐基、氯-芐基、2-氯芐基、3-氯芐基、4-氯芐基、甲氧基-芐基、2-甲氧基-芐基、4-甲氧基-芐基、甲基-芐基、2-甲基-芐基、3-甲基-芐基、1-甲基-1-苯基-乙基、苯乙基、二苯基-羥基-甲基(-c(oh)(c6h5)2)、苯并呋喃基、2-苯并呋喃基、噻吩基、噻吩-3-基，則r51、r52、r53、r54、r55、r56、r57和r58中的另一個(gè)優(yōu)選地選自羥基、c1-6烷氧基、鹵素，特別是f或cl，或氧代。進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案是其中r51、r52、r53、r54、r55、r56、r57和r58中的至少一個(gè)是或包含-(c6h4)-s(o)2f、-(c6h4)-c(o)-ch=ch2、-(c6h4)-ch=o和-(c6h4)-s(o)2-ch=ch2的那些。根據(jù)式i、ii、iii或iv的化合物中可以存在的根據(jù)式2的基團(tuán)的示例性實(shí)施方案說明于下式2a至2x3中。上述特定實(shí)施方案應(yīng)當(dāng)涵蓋形成下面列出的任何實(shí)施方案的一部分的根據(jù)式2的任何基團(tuán)，而無論其是否具有式i或ii，而無論r1。除了上述明確實(shí)例以外，在一個(gè)或多個(gè)不同位置(例如在位置2而不是3或反之亦然)具有相同取代基/取代基組合的吡咯烷基團(tuán)同樣是本發(fā)明的實(shí)例。例如，在式2中，各種取代基或基團(tuán)和部分如下：r501、r502、r503、r504、r505、r506、r507、r508、r509、r510、r511、r512、r513、r516、r517、r518、r519、r520和r521各自獨(dú)立地選自h、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m58a取代的alk1和任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m59取代的芳基；其中-s(o)2r419中的r519也可以是f或乙烯基，其中r501、r505和r508也可以各自獨(dú)立地是乙烯基，m51、m54和m55各自獨(dú)立地選自鹵素、-cn、硝基、羥基、氧代(=o)、-c(o)r501、-c(o)or502、-c(o)nr503r504、-or505、-oc(o)r506、-nr507c(o)r508、-nr509c(o)or510、-nr511c(o)nr512r513、-nr516s(o)2r517、-os(o)2r518、-s(o)xr519、-s(o)2nr520r521和任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m59a取代的芳基；m52獨(dú)立地選自鹵素、硝基、羥基、-c(o)r501、-c(o)or502、-or505、-oc(o)r506、-nr507c(o)r508、-nr509c(o)or510、-nr511c(o)nr512r513、-nr516s(o)2r517、-os(o)2r518、-s(o)xr519、-s(o)2nr520r521、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m58b取代的alk1和任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m59a取代的芳基；m53獨(dú)立地選自鹵素、硝基、羥基、-c(o)r501、-c(o)or502、-c(o)nr503r504、-or505、-oc(o)r506、-nr507c(o)r508、-nr509c(o)or510、-nr511c(o)nr512r513、-nr516s(o)2r517、-os(o)2r518、-s(o)xr519、-s(o)2nr520r521和任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m58b取代的alk1；m56和m57各自獨(dú)立地選自鹵素、-cn、硝基、羥基、氧代(=o)、-c(o)r501、-c(o)or502、-c(o)nr503r504、-or505、-oc(o)r506、-nr507c(o)r508、-nr509c(o)or510、-nr511c(o)nr512r513、-nr516s(o)2r517、-os(o)2r518、-s(o)xr519、-s(o)2nr520r521、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m58b取代的alk1和任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m59a取代的芳基；m58a獨(dú)立地選自鹵素、-cn、硝基、羥基、氧代(=o)、-c(o)r501a、-c(o)or502a、-c(o)nr503ar504a、-or505a、-oc(o)r506a、-nr507ac(o)r508a、-nr509ac(o)or510a、-nr511ac(o)nr512ar513a、-nr516as(o)2r517a、-os(o)2r518a、-s(o)xr519a、-s(o)2nr520ar521a和任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m59a取代的芳基，m58b獨(dú)立地選自鹵素、-cn、硝基、羥基、氧代(=o)、-c(o)r501、-c(o)or502、-c(o)nr503r504、-or505、-oc(o)r506、-nr507c(o)r508、-nr509c(o)or510、-nr511c(o)nr512r513、-nr516s(o)2r517、-os(o)2r518、-s(o)xr519和-s(o)2nr520r521；m59獨(dú)立地選自鹵素、硝基、羥基、-c(o)r501a、-c(o)or502a、-c(o)nr503ar504a、-or505a、-oc(o)r506a、-nr507ac(o)r508a、-nr509ac(o)or510a、-nr511ac(o)nr512ar513a、-nr516as(o)2r517a、-os(o)2r518a、-s(o)xr519a、-s(o)2nr520ar521a和任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m58b取代的alk1，m59a獨(dú)立地選自鹵素、硝基、羥基、氧代(=o)、c(o)r501a、-c(o)or502a、-c(o)nr503ar504a、-or505a、-oc(o)r506a、-nr507ac(o)r508a、-nr509ac(o)or510a、-nr511ac(o)nr512ar513a、-nr516as(o)2r517a、-os(o)2r518a、-s(o)xr519a、-s(o)2nr520ar521a和任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、-cn、硝基、羥基或c1-12烷氧基取代的alk1；其中r501a、r502a、r503a、r504a、r505a、r506a、r507a、r508a、r509a、r510a、r511a、r512a、r513a、r516a、r517a、r518a、r519a、r520a和r521a各自獨(dú)立地選自h、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m58c取代的alk1和任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m59b取代的芳基，其中-s(o)2r419a中的r519a也可以是f或乙烯基，且其中r501a、r505a和r508a也可以各自獨(dú)立地是乙烯基，m58c獨(dú)立地選自鹵素、-cn、硝基、羥基、氧代、-c(o)r501b、-c(o)or502b、-c(o)nr503br504b、-or505b、-oc(o)r506b、-nr507bc(o)r508b、-nr509bc(o)or510b、-nr511bc(o)nr512br513b、-nr516bs(o)2r517b、-os(o)2r518b、-s(o)xr519b、-s(o)2nr520br521b和任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m59b取代的芳基，m59b獨(dú)立地選自鹵素、-cn、硝基、羥基、氧代、-c(o)r501b、-c(o)or502b、-c(o)nr503br504b、-or505b、-oc(o)r506b、-nr507bc(o)r508b、-nr509bc(o)or510b、-nr511bc(o)nr512br513b、-nr516bs(o)2r517b、-os(o)2r518b、-s(o)xr519b、-s(o)2nr520br521b，其中r501b、r502b、r503b、r504b、r505b、r506b、r507b、r508b、r509b、r510b、r511b、r512b、r513b、r516b、r517b、r518b、r519b、r520b和r521b各自獨(dú)立地選自h、任選地被鹵素、-cn、硝基、羥基、氧代取代的alk1和任選地被鹵素、-cn、硝基或羥基取代的芳基，其中-s(o)2r419a中的r519a也可以是f或乙烯基，且其中r501a、r505a和r508a也可以各自獨(dú)立地是乙烯基。與上述相同的取代模式(m和r的名稱可變)也適用于式1、2和4的m和r基團(tuán)和部分。因此，本發(fā)明涵蓋以下根據(jù)式i的化合物的示例性實(shí)施方案，分別是以下化合物組：r1nx1x2任選地取代的c1-c6烷基式2任選地取代的c1-c6烷基2a-2x3任選地取代的c3或c4環(huán)烷基式2任選地取代的c3或c4環(huán)烷基2a-2x3任選地取代的c3或c4環(huán)烷基式2任選地取代的c3或c4環(huán)烷基2a-2x3-ch3式2-ch32a-2x3-c2h5式2-c2h52a-2x3環(huán)丙基式2環(huán)丙基2a-2x3異丙基式2異丙基2a-2x3環(huán)丙基-甲基-式2環(huán)丙基-甲基-2a-2x3環(huán)戊基-甲基-式2環(huán)戊基-甲基-2a-2x3alk1，被未取代或取代的苯基取代式2alk1，被未取代或取代的苯基取代2a-2x3-c2h4-(未取代或取代的苯基)式2-c2h4-(未取代或取代的苯基)2a-2x3在根據(jù)本發(fā)明的某些替代實(shí)施方案中，在根據(jù)上述式i、ii、iii、iv之一的每種和任何化合物中，x1和x2可以與它們所連接的n一起形成根據(jù)式3的雜環(huán)：其中u選自cr77r78、o和s；t選自cr80r81、o和s，條件是u和t中僅一個(gè)可以選自o和s；且r71、r72、r73、r74、r75、r76、r77、r78、r80和r81獨(dú)立地選自h、羥基、硝基、-cn、鹵素、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m71取代的alk1、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m72取代的芳基、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m73取代的雜環(huán)基、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m74取代的alk2、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m75取代的alk3、-c(o)r701、-c(o)or702、-c(o)nr703r704、-or705、-oc(o)r706、-nr707c(o)r708、-nr709c(o)or710、-nr711c(o)nr712r713、-nr716s(o)2r717、-os(o)2r718、-s(o)xr719和-s(o)2nr720r721，或r71和r72、r73和r74、r75和r76、r77和r78或r80和r81的組合一起形成=o或=s，或r71和r72、r73和r74、r75和r76、r77和r78或r80和r81的組合與它們所連接的c原子一起形成4至10元碳環(huán)或雜環(huán)體系，所述環(huán)體系任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m76取代，或r72和r74、r74和r80、r80和r78或r78和r76的組合與它們所連接的c原子一起形成3或4至10元碳環(huán)或雜環(huán)體系，所述環(huán)體系任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m77取代，r701、r702、r703、r704、r705、r706、r707、r708、r709、r710、r711、r712、r713、r716、r717、r718、r719、r720和r721獨(dú)立地選自h、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m78a取代的alk1和任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m79取代的芳基；其中-s(o)2r719中的r719也可以是f或乙烯基，其中r701、r705和r708也可以各自獨(dú)立地是乙烯基，m71、m74、m75和m78a各自獨(dú)立地選自羥基、氧代(=o)、硝基、-cn、鹵素、-c(o)r701、-c(o)or702、-c(o)nr703r704、-or705、-oc(o)r706、-nr707c(o)r708、-nr709c(o)or710、-nr711c(o)nr712r713、-nr716s(o)2r717、-os(o)2r718、-s(o)xr719、-s(o)2nr720r721和任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m79a取代的芳基；m72各自獨(dú)立地選自羥基、硝基、鹵素、-c(o)r701、-c(o)or702、-or705、-oc(o)r706、-nr707c(o)r708、-nr709c(o)or710、-nr711c(o)nr712r713、-nr716s(o)2r717、-os(o)2r718、-s(o)xr719、-s(o)2nr720r721、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m78b取代的alk1和任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m79a取代的芳基；m73和m79各自獨(dú)立地選自羥基、硝基、鹵素、-c(o)r701、-c(o)or702、-c(o)nr703r704、-or705、-oc(o)r706、-nr707c(o)r708、-nr709c(o)or710、-nr711c(o)nr712r713、-nr716s(o)2r717、-os(o)2r718、-s(o)xr719、-s(o)2nr720r721和任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m78b取代的alk1；m76和m77各自獨(dú)立地選自羥基、氧代(=o)、硝基、-cn、鹵素、-c(o)r701、-c(o)or702、-c(o)nr703r704、-or705、-oc(o)r706、-nr707c(o)r708、-nr709c(o)or710、-nr711c(o)nr712r713、-nr716s(o)2r717、-os(o)2r718、-s(o)xr719、-s(o)2nr720r721、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m78b取代的alk1和任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m79a取代的芳基；m78b各自獨(dú)立地選自羥基、氧代(=o)、硝基、-cn、鹵素、-c(o)r701、-c(o)or702、-c(o)nr703r704、-or705、-oc(o)r706、-nr707c(o)r708、-nr709c(o)or710、-nr711c(o)nr712r713、-nr716s(o)2r717、-os(o)2r718、-s(o)xr719和-s(o)2nr720r721；m79a各自獨(dú)立地選自羥基、氧代(=o)、硝基、鹵素、-c(o)r701、-c(o)or702、-or705、-oc(o)r706、-nr707c(o)r708、-nr709c(o)or710、-nr711c(o)nr712r713、-nr716s(o)2r717、-os(o)2r718、-s(o)xr719、-s(o)2nr720r721和任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、-cn、硝基、羥基或c1-12烷氧基取代的alk1；條件是除了上述式3中描繪的n-原子之外，任何n-原子(如果存在的話)以選自以下的取代基的形式被包含：硝基、-cn、-c(o)nr703r704、-nr707c(o)r708、-nr709c(o)or710、-nr711c(o)nr712r713、-nr716s(o)2r717和-s(o)2nr720r721根據(jù)一般定義，x可以是0、1或2，且優(yōu)選為2。因此，式3涵蓋例如以下基團(tuán)：最優(yōu)選地，x1和x2與它們所連接的n一起形成根據(jù)式3a的6元環(huán)。在某些其它優(yōu)選的實(shí)施方案中，x1和x2與它們所連接的n一起形成根據(jù)式3b的6元環(huán)。根據(jù)前提條件，根據(jù)式3的基團(tuán)在由取代基形成的任何雜環(huán)中不包含任何氨基或n環(huán)成員。在某些示例性實(shí)施方案中，u選自cr77r78、o和s；且t選自cr80r81、o和s，條件是u和t中僅一個(gè)可以選自o和s；且其中上式3中所示的n原子是由式3定義的基團(tuán)所包含的唯一n原子。在優(yōu)選實(shí)施方案中，根據(jù)式3的基團(tuán)可以是單、二或三取代的，即，r71、r72、r73、r74、r75、r76、r77、r78、r80和r81中的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)不同于h。在具有用于根據(jù)式i、ii、iii和iv的化合物中的根據(jù)式3(諸如3a或3b，最優(yōu)選3a)的基團(tuán)的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，r71、r72、r73、r74、r75、r76、r77、r78、r80和r81中的至少一個(gè)選自-o-ch3、-o-ch2-ch3、-o-(c1-6烷基)、-o-alk1、-ch2-o-ch3、-(ch2)2-4-o-(ch2)0-4ch3、-ch2-s-ch3、-oh、-ch2-oh、-(ch2)2-4-oh、-cf3、-ch2-br、-(ch2)2-4-br、-f、-cl、取代或未取代的苯基、取代或未取代的芐基、氯-芐基、2-氯芐基、3-氯芐基、4-氯芐基、甲氧基-芐基、2-甲氧基-芐基、4-甲氧基-芐基、甲基-芐基、2-甲基-芐基、3-甲基-芐基、1-甲基-1-苯基-乙基、苯乙基、二苯基-羥基-甲基(-c(oh)(c6h5)2)、苯并呋喃基、2-苯并呋喃基、噻吩基、噻吩-3-基、取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的異丙基、取代或未取代的異丁基、取代或未取代的環(huán)戊基、-ch2-c(o)-o-c4h9、-c(o)-nh2、-c(o)-nh-(c6h5)、-c(o)-nh-(ch2)2-(c6h4)-s(o)2f、-c(o)-nh-(ch2)2-(c6h4)-nh-c(o)-o-c(ch3)3、-c(o)-nh-(ch2)2-(c6h4)-nh-c(o)-ch=ch2、-(c6h4)-nh-c(o)-ch=ch2、-(c6h4)-c(o)-ch=ch2、-(c6h4)-ch=o、-(c6h4)-s(o)2-ch=ch2、-(c6h4)-f、-(c6h4)-s(o)2f、-o-(ch2)2-(c6h5);-c(o)-o-(c6f5)、-ch2-c(o)-o-(c6f5)、-ch=o和烯丙基。剩余的r71、r72、r73、r74、r75、r76、r77、r78、r80和r81將通常為h，如從本文實(shí)施例所顯而易見。在具有用于根據(jù)式i、ii、iii和iv的化合物中的根據(jù)式3(諸如3a或3b，最優(yōu)選3a)的基團(tuán)的化合物的某些優(yōu)選實(shí)施方案中，r71、r72、r73、r74、r75、r76、r77、r78、r80和r81中的至少一個(gè)選自未取代的苯基或被一個(gè)或多個(gè)鹵素、優(yōu)選f和/或cl、-羥基、c1-c6烷氧基、甲氧基、c1-c6鹵代烷氧基、-s(o)2f、-s(o)2ch=ch2、-nh-c(o)-ch=ch2、-c(o)-ch=ch2和-ch(=o)取代的苯基；未取代的芐基或被一個(gè)或多個(gè)鹵素、優(yōu)選f和/或cl、-羥基、c1-c6烷氧基、甲氧基、c1-c6鹵代烷氧基、-s(o)2f、-s(o)2ch=ch2、-nh-c(o)-ch=ch2、-c(o)-ch=ch2和-ch(=o)取代的芐基；或未取代的苯基乙基或被一個(gè)或多個(gè)鹵素、優(yōu)選f和/或cl、-羥基、甲氧基、c1-c6烷氧基、c1-c6鹵代烷氧基、-s(o)2f、-s(o)2ch=ch2、-nh-c(o)-ch=ch2、-c(o)-ch=ch2和-ch(=o)取代的苯基乙基。在一些實(shí)施方案中，r71、r72、r75和r76中的至少一個(gè)選自：未取代的苯基或被一個(gè)或多個(gè)鹵素、優(yōu)選f和/或cl、-羥基、c1-c6烷氧基、甲氧基、c1-c6鹵代烷氧基、-s(o)2f、-s(o)2ch=ch2、-nh-c(o)-ch=ch2、-c(o)-ch=ch2和-ch(=o)取代的苯基；未取代的芐基或被一個(gè)或多個(gè)鹵素、優(yōu)選f和/或cl、-羥基、c1-c6烷氧基、甲氧基、c1-c6鹵代烷氧基、-s(o)2f、-s(o)2ch=ch2、-nh-c(o)-ch=ch2、-c(o)-ch=ch2和-ch(=o)取代的芐基；或未取代的苯基乙基或被一個(gè)或多個(gè)鹵素、優(yōu)選f和/或cl、-羥基、甲氧基、c1-c6烷氧基、c1-c6鹵代烷氧基、-s(o)2f、-s(o)2ch=ch2、-nh-c(o)-ch=ch2、-c(o)-ch=ch2和-ch(=o)取代的苯基乙基。具有取代的芐基，特別是被一個(gè)或多個(gè)鹵素、優(yōu)選f和/或cl、-羥基、c1-c6烷氧基、甲氧基、c1-c6鹵代烷氧基取代的芐基的實(shí)施方案是優(yōu)選的。在其中r51、r52、r53、r54、r55、r56、r57和r58中的至少一個(gè)選自任選地取代的苯基、芐基或苯乙基的那些實(shí)施方案中，r51、r52、r53、r54、r55、r56、r57和r58中的至少另一個(gè)優(yōu)選地選自羥基、c1-6烷氧基、鹵素，特別是f或cl，或氧代。在具有用于根據(jù)式i、ii、iii和iv的化合物中的根據(jù)式3(諸如3a或3b)的基團(tuán)的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，r71、r72、r73、r74、r75、r76、r77、r78、r80和r81中的至少一個(gè)選自-o-ch3、-ch2-o-ch3、-ch2-s-ch3、-oh、-ch2-oh、-cf3、-ch2-br、f、取代或未取代的苯基、取代或未取代的芐基、氯-芐基、2-氯芐基、3-氯芐基、4-氯芐基、甲氧基-芐基、2-甲氧基-芐基、甲基-芐基、2-甲基-芐基、3-甲基-芐基、1-甲基-1-苯基-乙基、苯乙基、二苯基-羥基-甲基(-c(oh)(c6h5)2)、苯并呋喃基、2-苯并呋喃基、噻吩基、噻吩-3-基、取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的異丙基、取代或未取代的異丁基、取代或未取代的環(huán)戊基、-ch2-c(o)-o-c4h9、-c(o)-nh2、-c(o)-nh-(c6h5)、-c(o)-nh-(ch2)2-(c6h4)-so2f、-c(o)-nh-(ch2)2-(c6h4)-nh-c(o)-o-c(ch3)3、-c(o)-nh-(ch2)2-(c6h4)-nh-c(o)-ch=ch2、-(c6h4)-nh-c(o)-ch=ch2、-(c6h4)-c(o)-ch=ch2、-(c6h4)-ch=o、-(c6h4)-s(o)2-ch=ch2、-(c6h4)-f、-o-(ch2)2-(c6h5);-c(o)-o-(c6f5)、-ch2-c(o)-o-(c6f5)、-ch=o和烯丙基。優(yōu)選地，如果r71、r72、r73、r74、r75、r76、r77、r78、r80和r81中的至少一個(gè)選自取代或未取代的苯基、取代或未取代的芐基、氯-芐基、2-氯芐基、3-氯芐基、4-氯芐基、甲氧基-芐基、2-甲氧基-芐基、甲基-芐基、2-甲基-芐基、3-甲基-芐基、1-甲基-1-苯基-乙基、苯乙基、二苯基-羥基-甲基(-c(oh)(c6h5)2)、苯并呋喃基、2-苯并呋喃基、噻吩基、噻吩-3-基，則r71、r72、r73、r74、r75、r76、r77、r78、r80和r81中的另一個(gè)優(yōu)選地選自羥基、c1-6烷氧基、鹵素，特別是f或cl，或氧代。在那些實(shí)施方案中，剩余的r71、r72、r73、r74、r75、r76、r77、r78、r80和r81優(yōu)選為h。用于式i、ii、iii和iv中的每一個(gè)的化合物中的根據(jù)式3的基團(tuán)的示例性實(shí)施方案說明于下式3ba和3aa至3ac1中：因此，本發(fā)明涵蓋以下根據(jù)式i的示例性化合物，分別是以下化合物組，其具有對(duì)應(yīng)于式3的nx1x2：r1nx1x2任選地取代的c1-c6烷基式3任選地取代的c1-c6烷基式3ba和3aa至3ac1任選地取代的c3或c4環(huán)烷基式3任選地取代的c3或c4環(huán)烷基式3ba和3aa至3ac1任選地取代的c3或c4環(huán)烷基式3任選地取代的c3或c4環(huán)烷基式3ba和3aa至3ac1-ch3式3-ch3式3ba和3aa至3ac1-c2h5式3-c2h5式3ba和3aa至3ac1環(huán)丙基式3環(huán)丙基式3ba和3aa至3ac1異丙基式3異丙基式3ba和3aa至3ac1環(huán)丙基-甲基-式3環(huán)丙基-甲基-式3ba和3aa至3ac1環(huán)戊基-甲基-式3環(huán)戊基-甲基-式3ba和3aa至3ac1alk1，被未取代或取代的苯基取代式3alk1，被未取代或取代的苯基取代式3ba和3aa至3ac1-c2h4-(未取代或取代的苯基)式3-c2h4-(未取代或取代的苯基)式3ba和3aa至3ac1在某些替代實(shí)施方案中，在根據(jù)上述式i、ii、iii和iv之一的任何化合物中，x1和x2可以與它們所連接的n一起形成根據(jù)式4的雜環(huán)：其中r91、r92、r93、r94、r95、r96、r97、r98、r99、r100、r101和r102獨(dú)立地選自h、羥基、硝基、-cn、鹵素、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m91取代的alk1、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m92取代的芳基、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m93取代的雜環(huán)基、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m94取代的alk2、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m95取代的alk3、-c(o)r901、-c(o)or902、-c(o)nr903r904、-or905、-oc(o)r906、-nr907c(o)r908、-nr909c(o)or910、-nr911c(o)nr912r913、-nr916s(o)2r917、-os(o)2r918、-s(o)xr919和-s(o)2nr920r921；或r91和r92、r93和r94、r95和r96、r97和r98、r99和r100或r101和r102的組合一起形成=o或=s，或r101和r97一起形成氧橋成員(–o-)，或r91和r92、r93和r94、r95和r96、r97和r98或r99和r100的組合與它們所連接的c原子一起形成4至10元碳環(huán)或雜環(huán)體系，所述環(huán)體系任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m96取代，或r91和r101、r93和r101、r93和r95、r95和r97、r97和r99的組合與它們所連接的c原子一起形成3或4至10元碳環(huán)或雜環(huán)體系，所述環(huán)體系任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m97取代，r901、r902、r903、r904、r905、r906、r907、r908、r909、r910、r911、r912、r913、r916、r917、r918、r919、r920和r921各自獨(dú)立地選自h、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m98a取代的alk1和任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m99取代的芳基；其中-s(o)2r919中的r919也可以是f或乙烯基，其中r901、r905和r908也可以各自獨(dú)立地是乙烯基，m91、m94、m95和m98a各自獨(dú)立地選自羥基、氧代(=o)、硝基、-cn、鹵素、-c(o)r901、-c(o)or902、-c(o)nr903r904、-or905、-oc(o)r906、-nr907c(o)r908、-nr909c(o)or910、-nr911c(o)nr912r913、-nr916s(o)2r917、-os(o)2r918、-s(o)xr919、-s(o)2nr920r921和任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m99a取代的芳基；m92各自獨(dú)立地選自羥基、硝基、鹵素、-c(o)r901、-c(o)or902、-or905、-oc(o)r906、-nr907c(o)r908、-nr909c(o)or910、-nr911c(o)nr912r913、-nr916s(o)2r917、-os(o)2r918、-s(o)xr919、-s(o)2nr920r921和任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m98b取代的alk1；m93和m99各自獨(dú)立地選自羥基、硝基、鹵素、-c(o)r901、-c(o)or902、-c(o)nr903r904、-or905、-oc(o)r906、-nr907c(o)r908、-nr909c(o)or910、-nr911c(o)nr912r913、-nr916s(o)2r917、-os(o)2r918、-s(o)xr919、-s(o)2nr920r921和任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m98b取代的alk1；m96和m97各自獨(dú)立地選自羥基、氧代(=o)、硝基、-cn、鹵素、-c(o)r901、-c(o)or902、-c(o)nr903r904、-or905、-oc(o)r906、-nr907c(o)r908、-nr909c(o)or910、-nr911c(o)nr912r913、-nr916s(o)2r917、-os(o)2r918、-s(o)xr919、-s(o)2nr920r921、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m98b取代的alk1和任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基m99a取代的芳基；m98b各自獨(dú)立地選自羥基、氧代(=o)、硝基、-cn、鹵素、-c(o)r901、-c(o)or902、-c(o)nr903r904、-or905、-oc(o)r906、-nr907c(o)r908、-nr909c(o)or910、-nr911c(o)nr912r913、-nr916s(o)2r917、-os(o)2r918、-s(o)xr919和-s(o)2nr920r921，m99a各自獨(dú)立地選自羥基、氧代(=o)、硝基、鹵素、-c(o)r901、-c(o)or902、-or905、-oc(o)r906、-nr907c(o)r908、-nr909c(o)or910、-nr911c(o)nr912r913、-nr916s(o)2r917、-os(o)2r918、-s(o)xr919、-s(o)2nr920r921和任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、-cn、硝基、羥基或c1-12烷氧基取代的alk1，條件是除了上述式4中描繪的n-原子之外，任何n-原子(如果存在的話)以選自以下的取代基的形式被包含：硝基、-cn、-c(o)nr903r904、-or905、-oc(o)r906、-nr907c(o)r908、-nr909c(o)or910、-nr911c(o)nr912r913、-nr916s(o)2r917和-s(o)2nr920r921。與前提條件一致，v是cr101r102，且除了上述式4中描繪的n-原子之外，任何n-原子(如果存在的話)以選自以下的取代基的形式被包含：硝基、-cn、-c(o)nr903r904、-nr907c(o)r908、-nr909c(o)or910、-nr911c(o)nr912r913、-nr916s(o)2r917和-s(o)2nr920r921，更優(yōu)選地-c(o)nr903r904、-nr907c(o)r908、-nr909c(o)or910、-nr911c(o)nr912r913、-nr916s(o)2r917和-s(o)2nr920r921。在進(jìn)一步示例性實(shí)施方案中，v是cr101r102，且上式4中所示的n原子是由式4所包含的唯一n原子。可以用于上述根據(jù)式i、ii、iii或iv的任何化合物中的根據(jù)式4的基團(tuán)的實(shí)例如下：優(yōu)選地，r91、r92、r93、r94、r95、r96、r97、r98、r99、r100、r101和r102中的至少一個(gè)選自-o-ch3、-o-ch2-ch3、-o-(c1-6烷基)、-o-alk1、-ch2-o-ch3、-(ch2)2-4-o-(ch2)0-4ch3、-ch2-s-ch3、-oh、-ch2-oh、-(ch2)2-4-oh、-cf3、-ch2-br、-(ch2)2-4-br、-f、-cl、取代或未取代的苯基、取代或未取代的芐基、氯-芐基、2-氯芐基、3-氯芐基、4-氯芐基、甲氧基-芐基、2-甲氧基-芐基、4-甲氧基-芐基、甲基-芐基、2-甲基-芐基、3-甲基-芐基、1-甲基-1-苯基-乙基、苯乙基、二苯基-羥基-甲基(-c(oh)(c6h5)2)、苯并呋喃基、2-苯并呋喃基、噻吩基、噻吩-3-基、取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的異丙基、取代或未取代的異丁基、取代或未取代的環(huán)戊基、-ch2-c(o)-o-c4h9、-c(o)-nh2、-c(o)-nh-(c6h5)、-c(o)-nh-(ch2)2-(c6h4)-s(o)2f、-c(o)-nh-(ch2)2-(c6h4)-nh-c(o)-o-c(ch3)3、-c(o)-nh-(ch2)2-(c6h4)-nh-c(o)-ch=ch2、-(c6h4)-nh-c(o)-ch=ch2、-(c6h4)-c(o)-ch=ch2、-(c6h4)-ch=o、-(c6h4)-s(o)2-ch=ch2、-(c6h4)-f、-(c6h4)-s(o)2f、-o-(ch2)2-(c6h5)、-c(o)-o-(c6f5)、-ch2-c(o)-o-(c6f5)、-ch=o和烯丙基。優(yōu)選地，剩余的r91、r92、r93、r94、r95、r96、r97、r98、r99、r100、r101和r102為h。優(yōu)選地，在根據(jù)式i、ii、iii或iv的化合物中，x1和x2與它們所連接的n一起形成雜環(huán)，其選自：氮雜環(huán)丁烷-1-基、3-氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基、3-氧代-氮雜環(huán)丁烷-1-基、3-氯-氮雜環(huán)丁烷-1-基、3-羥基-氮雜環(huán)丁烷-1-基、2-(4-氟-苯基)-氮雜環(huán)丁烷-1-基、2-(4-氯-苯基)-氮雜環(huán)丁烷-1-基、1-氧雜-5-氮雜螺[3.3]庚基、3-(n-(2-(4-氟磺?；?苯基)-乙基)-氨基-羰基)-氮雜環(huán)丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、3-羥基甲基-吡咯烷-1-基、(s)-3-羥基甲基-吡咯烷-1-基、(r)-3-羥基甲基-吡咯烷-1-基、3-羥基乙基-吡咯烷-1-基、3,3-二氟-吡咯烷-1-基、3-甲氧基-吡咯烷-1-基、3-乙氧基-吡咯烷-1-基、3-羥基-吡咯烷-1-基、(r)-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基、(s)-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基、2-異丙基-吡咯烷-1-基、2-異丁基-吡咯烷-1-基、(2s)-2-(溴甲基)吡咯烷-1-基、2-苯基-吡咯烷-1-基、2-芐基-吡咯烷-1-基、2-甲基-3-苯基-吡咯烷-1-基、3-羥基-3-苯基-吡咯烷-1-基、2-((s)-二苯基-羥基-甲基)-吡咯烷-1-基、2-((r)-二苯基-羥基-甲基)-吡咯烷-1-基、2-(2-甲氧基-芐基)-吡咯烷-1-基、(s)-2-(2-甲氧基-芐基)-吡咯烷-1-基、(r)-2-(2-甲氧基-芐基)-吡咯烷-1-基、2-(1-甲基-1-苯基-乙基)-吡咯烷-1-基、2-(2-甲基-芐基)-吡咯烷-1-基、2-(3-甲基-芐基)-吡咯烷-1-基、2-(2-氯-芐基)-吡咯烷-1-基、2-(4-氯-芐基)-吡咯烷-1-基、2-甲基-吡咯烷-1-基、2,3-二甲基-吡咯烷-1-基、3-乙基-3-羥基-吡咯烷-1-基、3-羥基-3-甲基-吡咯烷-1-基、3-羥基-5-甲基-吡咯烷-1-基、3-羥基-3-三氟甲基-吡咯烷-1-基、2-(3-氯-芐基)-吡咯烷-1-基、3-三氟甲基-吡咯烷-1-基、3-氨基甲酰基-吡咯烷-1-基、(s)-3-氨基甲?；?吡咯烷-1-基、(r)-3-氨基甲?；?吡咯烷-1-基、2-甲基-八氫-吲哚-1-基、2,3-二氫-吲哚-1-基、2-(2-氯-芐基)-吡咯烷-1-基、2-甲基-3-苯基-吡咯烷-1-基、(2s,3r)-2-甲基-3-苯基-吡咯烷-1-基、(2s,3s)-2-甲基-3-苯基-吡咯烷-1-基、(2r,3s)-2-甲基-3-苯基-吡咯烷-1-基、(2r,3r)-2-甲基-3-苯基-吡咯烷-1-基、1-吡咯烷-2-基-乙酸丁酯、1-吡咯烷-2-(2-氯-芐基)甲酰胺、1-吡咯烷-2-基-乙酸、(s)-5-羥基甲基-2-氧代-吡咯烷-1基、2-環(huán)戊基-吡咯烷-1-基、3-苯基-2-氧代-吡咯烷-1-基、5-(4-氯-苯基)-2-氧代-吡咯烷1-基、2-(n-苯基氨基羰基)-吡咯烷1-基、2-噻吩-3-基-吡咯烷-1-基、5-芐基-2-氧代-吡咯烷-1-基、4-芐基-2-氧代-吡咯烷-1-基、2-(2-苯基乙基)吡咯烷-1-基、(2s)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基、(2r)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基、2-(甲基硫烷基甲基)吡咯烷-1-基、2-乙烯基-吡咯烷-1-基、2-(n-(2-(4-氟磺?；?苯基)-乙基)-氨基-羰基)-吡咯烷-1-基、2,2-二烯丙基-吡咯烷-1-基、2-(4-苯基-苯基)-吡咯烷-1-基、3-(n-(3-丙烯?；被?苯基)-氨基-)-3-羥基-吡咯烷-1-基、3-(4-丙烯?；?苯基)-3-羥基-吡咯烷-1-基、3-(3-丙烯酰基-苯基)-3-羥基-吡咯烷-1-基、3-羥基-3-(3-乙烯基磺酰基苯基)吡咯烷-1-基、3-(3-氟磺?；?苯基)-3-羥基-吡咯烷-1-基、3-(4-氟磺?；?苯基)-3-羥基-吡咯烷-1-基、2-(2,3,4,5,6-五氟苯基)氧基羰基-吡咯烷-1-基、2-(2,3,4,5,6-五氟苯基)氧基羰基甲基-吡咯烷-1-基、嗎啉-4-基、哌啶-1-基、3-氟-哌啶-1-基、3,3-二氟-哌啶-1-基、3-氯-哌啶-1-基、3-羥基-哌啶-1-基、3-甲氧基-哌啶-1-基、3-羥基-3-苯基-哌啶-1-基、(s)-3-羥基-3-苯基-哌啶-1-基、(r)-3-羥基-3-苯基-哌啶-1-基、3-芐基-3-羥基-哌啶-1-基、(r)-5,5-二氟-3-羥基-哌啶-1-基、(s)-5,5-二氟-3-羥基-哌啶-1-基、2-(4-甲氧基-芐基)-哌啶-1-基、2-(2-甲氧基-芐基)-哌啶-1-基、(r)-2-(2-甲氧基-芐基)-哌啶-1-基、(s)-2-(2-甲氧基-芐基)-哌啶-1-基、2-(2-氯-芐基)-哌啶-1-基、2-苯并呋喃-2-基-哌啶-1-基、3,4-二氫-2h-喹啉-1-基、2-甲基-2,3-二氫-吲哚-1-基、6-(n-(2-(4-丙烯?；被?苯基)-乙基)-氨基-羰基)-哌啶-1-基、(r)-2-(4-甲氧基-芐基)-哌啶-1-基、(s)-2-(4-甲氧基-芐基)-哌啶-1-基、2-(n-(2-(4-氟磺?；?苯基)-乙基)-氨基-羰基)-哌啶-1-基、[4-(2-{[1-(2-氨基-6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-羰基]-氨基}-乙基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯、8-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基、6’-氟-4’-羥基-螺[氮雜環(huán)丁烷-3,2’-苯并二氫吡喃（chromane）]-1-基和6-(三氟甲基)-2-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-基。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選化合物，其優(yōu)選用于治療癌癥，如下：[1-(2-氨基-6-環(huán)丙基氨基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基]-甲醇6-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺n4-環(huán)丙基-6-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2,4-二胺1-(2-氨基-6-環(huán)丙基氨基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-甲酰胺-甲酸鹽1-(2-氨基-6-環(huán)丙基氨基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-醇1-(2-氨基-6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-醇–甲酸鹽(r)-1-(2-氨基-6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-2-基]-甲醇–甲酸鹽6-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺-甲酸鹽6-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺n4-環(huán)丙基-6-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2,4-二胺-甲酸鹽n4-環(huán)丙基-6-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2,4-二胺[(r)-1-(2-氨基-6-環(huán)丙基氨基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-2-基]-甲醇–甲酸鹽[(r)-1-(2-氨基-6-環(huán)丙基氨基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-2-基]-甲醇[(s)-1-(2-氨基-6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-2-基]-甲醇[(s)-1-(2-氨基-6-環(huán)丙基氨基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-2-基]-甲醇6-(3,3-二氟-哌啶-1-基)-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺6-(3-甲氧基-哌啶-1-基)-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺1-(2-氨基-6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-3-芐基-哌啶-3-醇(r)-1-(2-氨基-6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5,5-二氟-哌啶-3-醇(s)-1-(2-氨基-6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5,5-二氟-哌啶-3-醇6-氮雜環(huán)丁烷-1-基-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺6-(3,3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺1-(2-氨基-6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-氮雜環(huán)丁烷-3-酮n4-甲基-6-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-嘧啶-2,4-二胺6-[2-(4-氟-苯基)-氮雜環(huán)丁烷-1-基]-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺n4-甲基-6-(8-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)嘧啶-2,4-二胺1-[2-氨基-6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-6'-氟-螺[氮雜環(huán)丁烷-3,2'-苯并二氫吡喃]-4'-醇(r)-1-(2-氨基-6-環(huán)丙基氨基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-醇n4-環(huán)丙基-6-(2-苯基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2,4-二胺n4-環(huán)丙基-6-(2-甲基-八氫-吲哚-1-基)-嘧啶-2,4-二胺1-(2-氨基-6-環(huán)丙基氨基-嘧啶-4-基)-3-苯基-吡咯烷-3-醇n4-環(huán)丙基-6-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2,4-二胺6-(2-芐基-吡咯烷-1-基)-n4-環(huán)丙基-嘧啶-2,4-二胺n4-環(huán)丙基-6-(2,3-二氫-吲哚-1-基)-嘧啶-2,4-二胺6-[2-(2-氯-芐基)-吡咯烷-1-基]-n4-環(huán)丙基-嘧啶-2,4-二胺(s)-1-(2-氨基-6-環(huán)丙基氨基-嘧啶-4-基)-3-苯基-吡咯烷-3-醇(r)-1-(2-氨基-6-環(huán)丙基氨基-嘧啶-4-基)-3-苯基-吡咯烷-3-醇n4-環(huán)丙基-6-(2,3-二甲基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2,4-二胺1-(2-氨基-6-環(huán)丙基氨基-嘧啶-4-基)-3-乙基-吡咯烷-3-醇n4-環(huán)丙基-6-(2-甲基-3-苯基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2,4-二胺1-(2-氨基-6-環(huán)丙基氨基-嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-吡咯烷-3-醇1-(2-氨基-6-環(huán)丙基氨基-嘧啶-4-基)-3-甲基-吡咯烷-3-醇(s)-1-(2-氨基-6-環(huán)丙基氨基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-醇(3s,5r)-1-(2-氨基-6-環(huán)丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-甲基-吡咯烷-3-醇(3r,5s)-1-(2-氨基-6-環(huán)丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-甲基-吡咯烷-3-醇6-[(r)-2-(2-氯-芐基)-吡咯烷-1-基]-n4-環(huán)丙基-嘧啶-2,4-二胺6-[(s)-2-(2-氯-芐基)-吡咯烷-1-基]-n4-環(huán)丙基-嘧啶-2,4-二胺(s)-1-(2-氨基-6-環(huán)丙基氨基-嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-吡咯烷-3-醇(r)-1-(2-氨基-6-環(huán)丙基氨基-嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-吡咯烷-3-醇n4-環(huán)丙基-6-(3,4-二氫-2h-喹啉-1-基)-嘧啶-2,4-二胺(r)-1-(2-氨基-6-環(huán)丙基氨基-嘧啶-4-基)-3-甲基-吡咯烷-3-醇(s)-1-(2-氨基-6-環(huán)丙基氨基-嘧啶-4-基)-3-甲基-吡咯烷-3-醇n4-環(huán)丙基-6-((2s,3r)-2-甲基-3-苯基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2,4-二胺n4-環(huán)丙基-6-((2s,3s)-2-甲基-3-苯基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2,4-二胺n4-環(huán)丙基-6-((2r,3s)-2-甲基-3-苯基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2,4-二胺n4-環(huán)丙基-6-((2r,3r)-2-甲基-3-苯基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2,4-二胺n4-環(huán)丙基-6-(2-甲基-2,3-二氫-吲哚-1-基)-嘧啶-2,4-二胺(r)-1-(2-氨基-6-環(huán)丙基氨基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-甲酰胺(r)-1-(2-氨基-6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-醇(s)-1-(2-氨基-6-環(huán)丙基氨基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-甲酰胺(s)-1-(2-氨基-6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-醇4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基胺[(r)-1-(2-氨基-6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基]-甲醇[(s)-1-(2-氨基-6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基]-甲醇[(r)-1-(2-氨基-6-環(huán)丙基氨基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基]-甲醇[(s)-1-(2-氨基-6-環(huán)丙基氨基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基]-甲醇6-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-n4-乙基-嘧啶-2,4-二胺6-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-n4-異丙基-嘧啶-2,4-二胺(r)-1-(2-氨基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-醇n4-環(huán)丙基甲基-6-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2,4-二胺6-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-n4-丙基-嘧啶-2,4-二胺(s)-1-(2-氨基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-醇–甲酸鹽(s)-1-(2-氨基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-醇4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶(r)-1-(2-氨基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-甲酰胺–三氟乙酸鹽(r)-1-(2-氨基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-甲酰胺n4-環(huán)戊基甲基-6-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2,4-二胺6-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-n4-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-嘧啶-2,4-二胺(s)-1-(2-氨基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-甲酰胺–甲酸鹽(s)-1-(2-氨基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-甲酰胺1-(2-氨基-6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-3-苯基-哌啶-3-醇1-(2-氨基-6-環(huán)丙基氨基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-2-甲酸6-(2-苯并呋喃-2-基-哌啶-1-基)-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺6-[2-(2-甲氧基-芐基)-吡咯烷-1-基]-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺n4-甲基-6-[2-(1-甲基-1-苯基-乙基)-吡咯烷-1-基]-嘧啶-2,4-二胺6-[2-(4-氯-芐基)-吡咯烷-1-基]-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺6-[2-(3-氯-芐基)-吡咯烷-1-基]-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺(r)-1-(2-氨基-6-環(huán)丙基氨基-嘧啶-4-基)-4-羥基-吡咯烷-2-酮[1-(2-氨基-6-環(huán)丙基氨基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-2-基]-乙酸丁酯1-(2-氨基-6-環(huán)丙基氨基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-2-(2-氯-芐基)甲酰胺n4-甲基-6-[2-(2-甲基-芐基)-吡咯烷-1-基]-嘧啶-2,4-二胺(r)-1-(2-氨基-6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-3-苯基-哌啶-3-醇(s)-1-(2-氨基-6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-3-苯基-哌啶-3-醇6-[(s)-2-(2-甲氧基-芐基)-吡咯烷-1-基]-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺6-[(r)-2-(2-甲氧基-芐基)-吡咯烷-1-基]-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺1-(2-氨基-6-環(huán)丙基氨基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-2-酮6-[2-(4-甲氧基-芐基)-哌啶-1-基]-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺1-(2-氨基-6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-4-苯基-吡咯烷-2-酮[1-(2-氨基-6-環(huán)丙基氨基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-2-基]-乙酸6-[2-(2-氯-芐基)-吡咯烷-1-基]-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺(s)-1-(2-氨基-6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-羥基甲基-吡咯烷-2-酮6-[2-(2-甲氧基-芐基)-哌啶-1-基]-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺6-(2-異丙基-吡咯烷-1-基)-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺–甲酸鹽6-(2-異丙基-吡咯烷-1-基)-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺6-(2-環(huán)戊基-吡咯烷-1-基)-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺1-(2-氨基-6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-3-苯基-吡咯烷-2-酮1-(2-氨基-6-環(huán)丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-(4-氯-苯基)-吡咯烷-2-酮6-[2-(2-氯-芐基)-哌啶-1-基]-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺6-[(r)-2-(2-甲氧基-芐基)-哌啶-1-基]-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺6-[(s)-2-(2-甲氧基-芐基)-哌啶-1-基]-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺4-(2-{[1-(2-氨基-6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-氮雜環(huán)丁烷-3-羰基]-氨基}-乙基)-苯磺酰氟1-(2-氨基-6-環(huán)丙基氨基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-2-苯基甲酰胺[4-(2-{[1-(2-氨基-6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-羰基]-氨基}-乙基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯n4-甲基-6-(2-噻吩-3-基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2,4-二胺n4-甲基-6-[2-(3-甲基-芐基)-吡咯烷-1-基]-嘧啶-2,4-二胺1-(2-氨基-6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-[2-(4-丙烯?；被?苯基)-乙基]-甲酰胺1-(2-氨基-6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-芐基-吡咯烷-2-酮1-(2-氨基-6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-4-芐基-吡咯烷-2-酮6-[(r)-2-(4-甲氧基-芐基)-哌啶-1-基]-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺6-[(s)-2-(4-甲氧基-芐基)-哌啶-1-基]-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺1-(2-氨基-6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-氮雜環(huán)丁烷-3-[2-(4-丙烯?；被?苯基)-乙基]-甲酰胺4-(2-{[1-(2-氨基-6-環(huán)丙基氨基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-乙基)-苯磺酰氟4-(2-{[1-(2-氨基-6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-羰基]-氨基}-乙基)-苯磺酰氟n4-甲基-6-[2-(2-苯基乙基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2,4-二胺6-[(2s)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺n4-甲基-6-[2-(甲基硫烷基甲基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2,4-二胺6-[(2r)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺[(2s)-1-[2-氨基-6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]吡咯烷-2-基]-二苯基-甲醇[(2r)-1-[2-氨基-6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]吡咯烷-2-基]-二苯基-甲醇6-(2-異丁基吡咯烷-1-基)-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺6-[(2s)-2-(溴甲基)吡咯烷-1-基]-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺1-[2-氨基-6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]吡咯烷-2-甲醛6-(2,2-二烯丙基吡咯烷-1-基)-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺n4-甲基-6-[2-(4-苯基苯基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2,4-二胺n-[3-[1-[2-氨基-6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-3-羥基-吡咯烷-3-基]苯基]丙-2-烯酰胺1-[4-[1-[2-氨基-6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-3-羥基-吡咯烷-3-基]苯基]丙-2-烯-1-酮3-[1-[2-氨基-6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-3-羥基-吡咯烷-3-基]苯甲醛1-[2-氨基-6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-3-(3-乙烯基磺酰基苯基)吡咯烷-3-醇3-[1-[2-氨基-6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-3-羥基-吡咯烷-3-基]苯磺酰氟4-[1-[2-氨基-6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-3-羥基-吡咯烷-3-基]苯磺酰氟1-[3-[1-[2-氨基-6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-3-羥基-吡咯烷-3-基]苯基]乙酮6-[2-(4-氟苯基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺6-(3-芐基氧基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺1-[2-氨基-6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]吡咯烷-2-甲酸(2,3,4,5,6-五氟苯基)酯2-[1-[2-氨基-6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]吡咯烷-2-基]乙酸(2,3,4,5,6-五氟苯基)酯n4-甲基-6-[6-(三氟甲基)-2-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-基]嘧啶-2,4-二胺4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基胺6-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-n4-(2-對(duì)-甲苯基-乙基)-嘧啶-2,4-二胺–甲酸鹽6-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-n4-(2-對(duì)-甲苯基-乙基)-嘧啶-2,4-二胺或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體。本發(fā)明還提供了以下化合物，其以前本身已知，用作藥物，優(yōu)選用于治療癌癥：1-(2-氨基-6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-哌啶-3-醇、n4-甲基-6-(8-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)嘧啶-2,4-二胺、n4-甲基-6-哌啶-1-基-嘧啶-2,4-二胺、n4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶-2,4-二胺、n4-甲基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2,4-二胺、1-(2-氨基-6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-醇、[1-(2-氨基-6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基]-甲醇，以及包含一種或多種上述化合物的藥物制劑，其優(yōu)選用于治療癌癥。制備方法本發(fā)明的化合物可以根據(jù)以下方案和實(shí)施例的程序使用適當(dāng)?shù)牟牧喜⑶胰缦旅孢M(jìn)一步描述的具體實(shí)施例所進(jìn)一步例舉來制備。它們還可以通過如文獻(xiàn)中(例如在標(biāo)準(zhǔn)著作，諸如houben-weyl,methodenderorganischenchemie[methodsoforganicchemistry],georgthiemeverlag,stuttgart;organicreactions,johnwiley&sons,inc.,newyork中)描述的本身已知的方法，確切地說在已知并適用于所述反應(yīng)的反應(yīng)條件下制備。也可以使用本身已知、但在本文中沒有更詳細(xì)提及的變體。類似地，用于制備本發(fā)明的化合物的起始材料可以通過如實(shí)施例中所述的方法或通過本身已知的方法，如合成有機(jī)化學(xué)文獻(xiàn)中所述且本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備，或者可以是商業(yè)獲得的。如果需要，用于所請(qǐng)求保護(hù)和/或利用的方法的起始材料也可以通過不從反應(yīng)混合物中分離它們，而是立即將它們進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的化合物或中間體化合物，來原位形成。另一方面，通常可能逐步實(shí)施反應(yīng)。優(yōu)選地，化合物的反應(yīng)在合適的溶劑和堿(其優(yōu)選在各自的反應(yīng)條件下是惰性的)存在下進(jìn)行。取決于各自的化合物的反應(yīng)性和各自的反應(yīng)條件，反應(yīng)時(shí)間通常在幾分之一分鐘和幾天之間的范圍內(nèi)。合適的反應(yīng)時(shí)間可以通過本領(lǐng)域已知的方法(例如反應(yīng)監(jiān)測(cè))容易地確定。基于上面給出的反應(yīng)溫度，合適的反應(yīng)時(shí)間通常為10分鐘至48小時(shí)。此外，通過利用本文描述的程序，結(jié)合本領(lǐng)域的普通技術(shù)，可以容易地制備本文所請(qǐng)求保護(hù)的本發(fā)明的額外化合物。然而，實(shí)施例中所示的化合物不應(yīng)被解釋為形成被認(rèn)為是本發(fā)明的唯一種類。所述實(shí)施例進(jìn)一步說明了制備本發(fā)明的化合物的細(xì)節(jié)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將容易地理解，以下制備程序的條件和方法的已知變化可用于制備這些化合物。根據(jù)本發(fā)明的化合物可以根據(jù)本領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)程序制備，諸如如下通用方法1：將一當(dāng)量的包含合適的離去基團(tuán)(通常為氯基團(tuán)或溴、碘、甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基)的嘧啶化合物溶解于合適的溶劑，例如二氧雜環(huán)己烷中，并且添加足量的環(huán)胺(nr3r4)，通常為等摩爾或過量的胺。反應(yīng)任選地在合適量的堿、例如n-乙基二異丙胺存在下實(shí)施。將密封的燒瓶在微波中或在經(jīng)典條件下加熱至200℃，直至不能檢測(cè)到進(jìn)一步的轉(zhuǎn)化。在室溫下，在真空中除去溶劑，并通過色譜法純化殘余物。起始化合物容易獲得或可以使用本領(lǐng)域公知的技術(shù)合成。在必要時(shí)，在嘧啶基團(tuán)上引入其它取代基同樣地可以通過本領(lǐng)域公知的方法實(shí)現(xiàn)。例如，其中r1是氨基(nr5r6)的嘧啶化合物可通過類似于通用方法1的方法容易地獲得，并且涉及使4-氯嘧啶-2-胺、例如(任選進(jìn)一步取代的)和適量(等摩爾或過量)的所需胺，諸如環(huán)丙胺(r5=環(huán)丙基，r6=h)或甲胺(r5=甲基，r6=h)，任選地在n-乙基二異丙胺或另一種合適的堿存在下，在合適的溶劑諸如乙醇或丁醇中，在合適的溫度（在乙醇的情況下例如85℃，在丁醇的情況下例如95℃）下攪拌下反應(yīng)，直到反應(yīng)完成。然后以合適的方式，例如通過冷卻反應(yīng)混合物，通過蒸發(fā)濃縮和色譜法，后處理反應(yīng)混合物。在一種替代制備方法中，胺和4-氯嘧啶-2-胺可以在三甲胺(例如2當(dāng)量)存在下在丁醇或異丙醇中反應(yīng)，在密封管中在95℃下加熱至少12小時(shí)，濃縮并純化。鑒于各種氨基-嘧啶化合物通常數(shù)十年來已知，此類起始化合物的制備是本領(lǐng)域公知的。作為另一個(gè)實(shí)例，如果r5或r6之一是芳基烷基，例如，可以遵循以下通用程序：將合適的2-氨基-4-氯-嘧啶(任選進(jìn)一步取代的)與等摩爾量的芳基烷基胺(或芳基烷基(烷基)胺諸如甲基-(1-萘-2-基)乙基)-胺)在稍微過量的碳酸銫存在的情況下，在二氧雜環(huán)己烷和水的1:1混合物中，在密封容器中在210℃下攪拌下在微波反應(yīng)器中反應(yīng)例如20分鐘。后處理通常涉及濃縮和純化。類似地，可以在合適的條件下，從相應(yīng)的2-氯嘧啶(任選進(jìn)一步取代的)開始，例如從適當(dāng)?shù)?-氯嘧啶(1當(dāng)量)于氫氧化銨(25％水溶液)中的溶液開始，在微波中加熱直到反應(yīng)完成，來引入在r2處的氨基，并通過蒸發(fā)溶劑和在真空下干燥產(chǎn)物進(jìn)行后處理(通用方法4)。在一種替代方法中，可以通過在合適的溶劑諸如乙酸乙酯和thf中在約0℃至室溫下與合適的胺反應(yīng)來從市售的砜(ch3-s(o)2-→rhn-)制備2-氨基嘧啶化合物。4-氯-5,6,7,8-四氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基胺(其為根據(jù)本發(fā)明的5,6,7,8-四氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基胺衍生物(式ii)的合適的起始化合物)可以如對(duì)于下述化合物75所述制備。對(duì)于制備有用的起始化合物和中間體的方法以及修飾各種取代基的方法的實(shí)例，參考例如wo2014/084778，其以其整體通過引用并入本文。以上描述的通用方案，通用方法1，例舉于下文中：[(r)-1-(2-氨基-6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基]-甲醇(實(shí)施例1)將6-氯-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺(200mg;1,3mmol)溶解于乙醇(10ml)中，并添加n-乙基二異丙胺(0.3ml)。向該溶液中添加(r)-1-吡咯烷-3-基-甲醇鹽酸鹽(200mg;1,5mmol)，并將混合物在微波中在150℃下保持2小時(shí)。對(duì)于后處理，將混合物蒸發(fā)至干燥并通過色譜法純化，以產(chǎn)生作為米黃色晶體的[(r)-1-(2-氨基-6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基]-甲醇(37mg)。n4-環(huán)丙基-6-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)嘧啶-2,4-二胺(實(shí)施例4)將6-氯-n4-環(huán)丙基-嘧啶-2,4-二胺(100,00mg;0,54mmol)溶解于1,4-二氧雜環(huán)己烷(5,00ml)和n-乙基二異丙胺(0,20ml)中。添加3,3-二氟-吡咯烷鹽酸鹽(95,00mg;0,66mmol)，并將混合物在150℃下微波處理2小時(shí)。對(duì)于后處理，將混合物蒸發(fā)并通過hplc純化，產(chǎn)生82mg作為白色晶體的產(chǎn)物。n4-甲基-6-(8-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)嘧啶-2,4-二胺(實(shí)施例27)將6-氯-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺(20,00mg;0,13mmol)溶解于二甲亞砜(5,00ml)和n-乙基二異丙胺(70,00μl)中。添加8-氧雜-3-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷(21,00mg;0,14mmol)，并將混合物在密閉小瓶中在150℃下加熱2小時(shí)。對(duì)于后處理，將混合物凍干并通過hplc純化，產(chǎn)生3.5mg作為淺黃色泡沫的產(chǎn)物。(r)-1-(2-氨基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-甲酸酰胺–三氟乙酸鹽(化合物75)向3-甲酸-2-哌啶酮乙酯(2g;12mmol)于dcm中的溶液中添加dcm中的三乙基氧鎓-四氟硼酸鹽(2,7g;14mmol)。將溶液在室溫下攪拌16小時(shí)。經(jīng)由tlcsi60的過程內(nèi)控制：洗脫劑庚烷/乙酸乙酯=2:1和dcm/meoh=10:1；用kmno4-溶液染色。將水(5ml)添加至反應(yīng)混合物中，并將有機(jī)層用少量nahco3-水溶液萃取，用na2so4干燥并蒸發(fā)至干燥，產(chǎn)生2.3g粗產(chǎn)物，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步驟。向2-乙氧基-3,4,5,6-四氫-吡啶-3-甲酸乙酯(2,3g;11,5mmol)于乙醇(30ml)中的溶液中添加鹽酸胍(1,1g;11,5mmol)和乙醇鈉溶液(21％，于乙醇中;10,8ml;28,9mmol)。將反應(yīng)物回流16小時(shí)，然后蒸發(fā)至干燥，產(chǎn)生4,4g具有一些無機(jī)雜質(zhì)的棕色油(產(chǎn)物含量43％)。該混合物不經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步驟中。在冰冷卻下(放熱反應(yīng))向2-氨基-5,6,7,8-四氫-3h-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮(2,5g;10mmol)中小心地添加磷酰氯(3,5ml;38,8mmol)。將反應(yīng)物在100℃下攪拌16小時(shí)。向反應(yīng)混合物中小心地添加少量水，用naoh45%堿化，并用大量乙酸乙酯萃取3次。將合并的有機(jī)層用na2so4干燥并蒸發(fā)至干燥，產(chǎn)生297mg所需產(chǎn)物。向微波小瓶中的4-氯-5,6,7,8-四氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基胺(76mg;0,4mmol)于1-丁醇(4ml)的溶液中添加(r)-吡咯烷-3-甲酸酰胺鹽酸鹽(73mg;0,5mmol)和三乙胺(0,2ml;1,5mmol)。將反應(yīng)物在150℃下攪拌3天。將反應(yīng)物蒸發(fā)至干燥，并將殘余物通過制備型hplc純化，產(chǎn)生25mg作為白色固體的所需產(chǎn)物。6-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-n4-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-嘧啶-2,4-二胺(化合物77)將2-氨基-4,6-二氯嘧啶(100mg;0,6mmol)、2-(2-甲氧基苯基)乙胺(100mg;0,7mmol)和n-乙基二異丙胺(0,1ml;0,7mmol)溶解于乙腈(4ml)中。將反應(yīng)物回流3天。將所得黃色溶液在真空下蒸發(fā)，并用乙酸乙酯/水萃取。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)至干燥，產(chǎn)生130mg黃色油，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步驟中。將6-氯-n4-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]嘧啶-2,4-二胺(130mg;0,4mmol)和3,3-二氟吡咯烷鹽酸鹽(63mg;0,4mmol)溶解于1,4-二氧雜環(huán)己烷(3ml)中。添加n-乙基二異丙基胺(0,2ml)，并將反應(yīng)混合物在微波中加熱至170℃，持續(xù)4小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，并將殘余物用乙酸乙酯/水萃取。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)至干燥，并將殘余物通過hplc純化兩次。將合并的產(chǎn)物級(jí)分用乙酸乙酯萃取，并將有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)至干燥，在產(chǎn)物的第二次運(yùn)行之后產(chǎn)生15mg黃色油。1-(2-氨基-6-環(huán)丙基氨基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-2-甲酸(化合物80)在微波小瓶中向6-氯-n4-環(huán)丙基-2,4-嘧啶二胺(60mg;0,3mmol)于1-丁醇(3,0ml)中的溶液中添加dl-脯氨酸(49mg;0,4mmol)和1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(0,2ml;1,1mmol)。將反應(yīng)物在150℃下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)物蒸發(fā)至干燥，并將殘余物通過色譜法純化，產(chǎn)生41mg作為無色固體的產(chǎn)物。1-(2-氨基-6-環(huán)丙基氨基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-2-甲酸2-氯-芐基酰胺(化合物88)向1-(2-氨基-6-環(huán)丙基氨基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-2-甲酸(300mg;0,4mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液中添加2-氯芐胺(0,1ml;0,4mmol)和n-(3-二甲基氨基丙基)-n'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(94mg;0,5mmol)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌3天。將反應(yīng)物用乙酸乙酯稀釋，并用水萃取3次，經(jīng)na2so4干燥并蒸發(fā)至干燥。將殘余物通過制備型hplc純化，產(chǎn)生36mg作為無色固體的產(chǎn)物。6-[2-(4-甲氧基-芐基)-哌啶-1-基]-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺(化合物95)將6-氯-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺(200mg;1,3mmol)溶解于1-丁醇(5ml)中，并添加n-乙基二異丙胺(0,85ml)。在添加2-(4-甲氧基-芐基)-哌啶鹽酸鹽(300mg;1,2mmol)后，將混合物在180℃下攪拌72小時(shí)。對(duì)于后處理，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥，并通過制備型hplc純化，產(chǎn)生30mg作為米黃色固體的所需產(chǎn)物。6-[2-(2-甲氧基-芐基)-哌啶-1-基]-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺(化合物100)和對(duì)映異構(gòu)體(化合物106&107)將6-氯-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺(200mg;1,3mmol)溶解于1-丁醇(5ml)和n-乙基二異丙胺(0,6ml)中。添加2-(2-甲氧基-芐基)-哌啶(310mg1,5mmol)，并將混合物在密閉容器中在180℃下攪拌72小時(shí)。將反應(yīng)物蒸發(fā)，并將殘余物通過hplc純化，產(chǎn)生56mg作為米黃色晶體的產(chǎn)物。外消旋化合物的對(duì)映異構(gòu)體經(jīng)由sfc色譜法使用lux-cellulose-2柱分離，洗脫劑：co2/甲醇+0.5%dea=65:35，流速為5ml/min。將50mg外消旋物溶解于1.2ml甲醇/二氧雜環(huán)己烷=1:1中，并使用（infected）85μl的部分。獲得9mg各對(duì)映異構(gòu)體。任意指定非對(duì)稱中心的絕對(duì)構(gòu)型。1-(2-氨基-6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-3-苯基-吡咯烷-2-酮(化合物103)將6-氯-n4-甲基-2,4-嘧啶二胺(150mg;0,9mmol)溶解于1,4-二氧雜環(huán)己烷(5ml)中，并在氮?dú)庀绿砑?-苯基-吡咯烷-2-酮(168mg;1mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸(55mg;0,1mmol)、磷酸鉀(iii)(402mg;1,9mmol)和三-(二亞芐基丙酮)-二鈀(0)(87mg;0,1mmol)。將反應(yīng)物在微波中在120℃下攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)物過濾并蒸發(fā)至干燥。將殘余物通過制備型hplc純化，產(chǎn)生16mg作為淺棕色固體的所需產(chǎn)物。4-(2-{[1-(2-氨基-6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-氮雜環(huán)丁烷-3-羰基]-氨基}-乙基)-苯磺酰氟(化合物108)將6-氯-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺(500mg;3mmol)溶解于叔丁醇(15ml)中，并添加1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(1ml)。添加氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸(400mg)后，將混合物在160℃下攪拌48小時(shí)。然后將混合物在真空中蒸發(fā)，并將殘余物(1g，棕色油)不經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步驟中。在微波容器中將如前所述制備的1-(2-氨基-6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸(500mg;1mmol)溶解于n,n-二甲基甲酰胺(5ml)中。添加n-乙基二異丙胺(0,6ml)、n-(3-二甲基氨基丙基)-n'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(325mg;1,7mmol)和1-羥基苯并三唑水合物(235mg;1,7mmol)并將混合物在室溫下攪拌30分鐘。然后添加4-(2-氨基乙基)苯磺酰氟(320mg;1,3mmol)，并且在封閉容器后，將混合物在80℃下攪拌2小時(shí)，產(chǎn)生黃色溶液。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥，并將殘余物溶解于乙酸乙酯/水(ph>7，用1nnaoh)。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)至干燥。將殘余物通過色譜法純化，產(chǎn)生作為米黃色固體的4-(2-{[1-(2-氨基-6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-氮雜環(huán)丁烷-3-羰基]-氨基}-乙基)-苯磺酰氟(6mg)。n4-甲基-6-[2-(1-甲基-1-苯基-乙基)-吡咯烷-1-基]-嘧啶-2,4-二胺(化合物83)將6-氯-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺(50mg;0,3mmol)溶解于1-丁醇(4ml)和n-乙基二異丙胺(0,13ml)中。添加2-(1-甲基-1-苯基-乙基)-吡咯烷(65mg;0,35mmol)，并將反應(yīng)物在160℃下攪拌6天，變成黃色溶液。將反應(yīng)混合物在真空下蒸發(fā)。將殘余物用乙酸乙酯/水萃取。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并在真空下蒸發(fā)。將殘余物通過色譜法純化。將具有產(chǎn)物物質(zhì)的所有級(jí)分合并，并用1nnaoh堿化。將所得沉淀物通過抽吸過濾，產(chǎn)生14mg作為白色固體的產(chǎn)物。n4-甲基-6-[2-(2-甲基-芐基)-吡咯烷-1-基]-嘧啶-2,4-二胺(化合物89)將6-氯-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺(50mg;0,3mmol)溶解于1-丁醇(4ml)和n-乙基二異丙胺(0,13ml)中。向該溶液中添加2-(鄰甲苯基甲基)吡咯烷(61mg;0,3mmol)，并將反應(yīng)物在150℃下攪拌3天，變成黃色。將反應(yīng)混合物在真空下蒸發(fā)至干燥，并將殘余物用乙酸乙酯/水萃取。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并在真空下蒸發(fā)。將殘余物通過色譜法純化。將具有產(chǎn)物物質(zhì)的所有級(jí)分合并，用1nnaoh堿化，并用乙酸乙酯/水萃取。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并在真空下蒸發(fā)，產(chǎn)生44mg作為白色固體的產(chǎn)物。6-[(s)-2-(2-甲氧基-芐基)-吡咯烷-1-基]-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺(化合物92)經(jīng)由外消旋6-[2-(2-甲氧基-芐基)-吡咯烷-1-基]-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺(化合物82)的合成將6-氯-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺(50mg;0,3mmol)溶解于1-丁醇超純nf(4ml)中，并添加用于合成的n-乙基二異丙胺(0,13ml)，隨后添加2-[(2-甲氧基苯基)甲基]吡咯烷(66mg;0,33mmol)。將反應(yīng)物在160℃下攪拌過夜，在此期間顏色變?yōu)辄S色溶液。將混合物在真空下蒸發(fā)。將殘余物用乙酸乙酯/水萃取。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并在真空下蒸發(fā)。將殘余物懸浮于二乙醚中并通過抽吸過濾，產(chǎn)生55mg作為棕色固體的產(chǎn)物。將50mg外消旋混合物(化合物82)溶解于1,6ml甲醇/二氧雜環(huán)己烷=1:1中，并將85μl該溶液的部分用于具有scf的色譜法中，產(chǎn)生23.2mg和23.6mg的對(duì)映異構(gòu)體。柱：luxcelluse-2。洗脫劑：co2/甲醇+0.5%dea=60:40流量5ml/min;波長(zhǎng)：220nm。6-[2-(2-氯-芐基)-吡咯烷-1-基]-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺(化合物98)向微波小瓶中的6-氯-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺(80mg;0,5mmol)于1-丁醇(3ml)中的溶液中添加2-(2-氯芐基)吡咯烷鹽酸鹽(152mg;0,7mmol)和n-乙基二異丙胺(0,3ml)。將反應(yīng)物在150℃下攪拌16小時(shí)，并在真空中蒸發(fā)，用于后處理。將殘余物通過hplc純化，產(chǎn)生105mg作為白色固體的產(chǎn)物。6-[(r)-2-(4-甲氧基-芐基)-哌啶-1-基]-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺(化合物116)&6-[(s)-2-(4-甲氧基-芐基)-哌啶-1-基]-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺(化合物117)如上所述，用400mg6-氯-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺和600mg2-(4-甲氧基-芐基)-哌啶鹽酸鹽實(shí)施6-[2-(4-甲氧基-芐基)-哌啶-1-基]-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺(外消旋)(化合物95)的合成，產(chǎn)生55mg產(chǎn)物。將55mg外消旋混合物溶解于1ml甲醇/二氧雜環(huán)己烷=1:1中，并將30μl該溶液的部分用于具有scf的色譜法中，生成12.1mg的各對(duì)映異構(gòu)體。柱：luxcelluse-2。洗脫劑：co2/甲醇+0.5%hcooh=65:35流量5ml/min;波長(zhǎng)：220nm。6-[2-(2-氯-芐基)-哌啶-1-基]-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺(化合物105)將6-氯-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺(200mg;1,3mmol)溶解于1-丁醇(5ml)中，并添加n-乙基二異丙胺(0,6ml)連同2-(2-氯-芐基)-哌啶(250mg;1,2mmol)。將反應(yīng)物在180℃下攪拌72小時(shí)。對(duì)于后處理，將反應(yīng)物在真空中蒸發(fā)并通過hplc純化，產(chǎn)生8mg作為米黃色固體的產(chǎn)物。4-(2-{[1-(2-氨基-6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-羰基]-氨基}-乙基)-苯磺酰氟(化合物120)在微波容器中，將1-(2-氨基-6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸(200mg;0,8mmol)溶解于n,n-二甲基甲酰胺(5ml)中。添加n-乙基二異丙胺(0,47ml)和4-(2-氨基-乙基)-苯磺酰氟鹽酸鹽(230mg;0,96mmol)，隨后添加dmf(t3p)中的50％1-丙基膦酸環(huán)狀酸酐(1g;1,6mmol)。將密閉容器在60℃下攪拌12小時(shí)，產(chǎn)生黃色溶液。對(duì)于后處理，將反應(yīng)混合物在真空下蒸發(fā)至干燥。將殘余物用乙酸乙酯/水(ph>7，用1nnaoh)萃取。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)至干燥。將殘余物通過色譜法純化，產(chǎn)生48mg作為白色固體的產(chǎn)物。如本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的，本發(fā)明的實(shí)施例和化合物的剩余部分可以以類似的方式制備。藥學(xué)上可接受的鹽藥學(xué)上可接受的鹽包括根據(jù)本發(fā)明的化合物的酸加成鹽和堿性鹽。可通過本領(lǐng)域中已知的程序由各種有機(jī)和無機(jī)酸和堿衍生藥學(xué)上可接受的鹽。式i的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽形式通過常規(guī)方法制備。如果式i的化合物含有羧基，則可以通過使該化合物與合適的堿反應(yīng)以產(chǎn)生相應(yīng)的堿加成鹽來形成其合適的鹽之一。此類堿是例如堿金屬氫氧化物，包括氫氧化鉀、氫氧化鈉和氫氧化鋰；堿土金屬氫氧化物，諸如氫氧化鋇和氫氧化鈣；堿金屬醇鹽，例如乙醇鉀和丙醇鈉；和各種有機(jī)堿，諸如哌啶、二乙醇胺和n-甲基谷氨酰胺。同樣包括式i的化合物的鋁鹽。在式i的某些化合物的情況下，可以通過用藥學(xué)上可接受的有機(jī)和無機(jī)酸，例如鹵化氫，諸如氯化氫、溴化氫或碘化氫、其它無機(jī)酸及其相應(yīng)的鹽，諸如硫酸鹽、硝酸鹽或磷酸鹽等，和烷基-和單芳基磺酸鹽，如乙磺酸鹽、甲苯磺酸鹽和苯磺酸鹽，和其它有機(jī)酸及其相應(yīng)的鹽，如甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、抗壞血酸鹽等處理這些化合物來形成酸加成鹽。相應(yīng)地，式i的化合物的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽包括下列：乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、精氨酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、溴化物、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、辛酸鹽、氯化物、氯苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、二氫磷酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、甲酸鹽、粘酸鹽(galacterate)(由粘酸形成)、半乳糖醛酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、甘油磷酸鹽、半琥珀酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴化物、氫碘化物、2-羥基乙磺酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、偏磷酸鹽、甲磺酸鹽、甲基苯甲酸鹽、磷酸一氫鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽(palmoate)、果膠酯酸鹽（pectinate）、過硫酸鹽、苯基乙酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽、鄰苯二甲酸鹽，但這不代表限制。特別優(yōu)選甲酸鹽。此外，根據(jù)本發(fā)明的化合物的堿性鹽包括鋁、銨、鈣、銅、鐵(iii)、鐵(ii)、鋰、鎂、錳(iii)、錳(ii)、鉀、鈉和鋅鹽，但這無意代表限制。衍生自藥學(xué)上可接受的有機(jī)無毒堿的式i的化合物的鹽包括伯胺、仲胺和叔胺、取代胺，也包括天然存在的取代胺、環(huán)胺和堿性離子交換樹脂，例如精氨酸、內(nèi)銨鹽、咖啡因、氯普魯卡因、膽堿、n,n'-二芐基乙二胺(芐星（benzathine）)、二環(huán)己基胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、n-乙基嗎啉、n-乙基哌啶、還原葡糖胺(glucamine)、氨基葡糖(glucosamine)、組氨酸、哈胺(hydrabamine)、異丙胺、利多卡因、賴氨酸、葡甲胺、n-甲基-d-葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂(polyamineresin)、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三(羥甲基)甲基胺(氨丁三醇)的鹽，但這無意代表限制。本發(fā)明的化合物含有堿性含氮基團(tuán)，其可以用諸如(c1-c4)烷基鹵，例如甲基、乙基、異丙基和叔丁基氯、溴和碘；硫酸二(c1-c4)烷基酯，例如硫酸二甲酯、二乙酯和二戊酯；(c10-c18)烷基鹵，例如癸基、十二烷基、月桂基、十四烷基和十八烷基氯、溴和碘；和芳基(c1-c4)烷基鹵，例如芐基氯和苯乙基溴的試劑季銨化。根據(jù)本發(fā)明的水溶性和油溶性化合物都可以使用此類鹽制備。優(yōu)選的上述藥用鹽包括甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、半琥珀酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴化物、羥乙基磺酸鹽、扁桃酸鹽、葡甲胺、硝酸鹽、油酸鹽、膦酸鹽、新戊酸鹽、磷酸鈉、硬脂酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、硫代蘋果酸鹽、甲苯磺酸鹽和氨丁三醇，但這無意代表限制。特別優(yōu)選的是甲酸鹽。可以通過使游離堿形式的化合物與足量的所需酸接觸以致以常規(guī)方式形成鹽來制備式i的堿性化合物的酸加成鹽?？梢酝ㄟ^使該鹽形式與堿接觸并以常規(guī)方式分離游離堿來再生游離堿。游離堿形式在某些方面，就某些物理特性，諸如在極性溶劑中的溶解度而言不同于其相應(yīng)的鹽形式；但對(duì)本發(fā)明而言，該鹽在其它方面相當(dāng)于其各自的游離堿形式。如所提及，用金屬或胺，諸如堿金屬和堿土金屬或有機(jī)胺形成式i的化合物的藥學(xué)上可接受的堿加成鹽。優(yōu)選的金屬是鈉、鉀、鎂和鈣。優(yōu)選的有機(jī)胺是n,n’-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、n-甲基-d-葡糖胺和普魯卡因。通過使游離酸形式的化合物與足量的所需堿接觸以致以常規(guī)方式形成鹽來制備根據(jù)本發(fā)明的酸性化合物的堿加成鹽?？梢酝ㄟ^使該鹽形式與酸接觸并以常規(guī)方式分離游離酸來再生游離酸。如果根據(jù)本發(fā)明的化合物含有多于一個(gè)能形成這種類型的藥學(xué)上可接受的鹽的基團(tuán)，則本發(fā)明還包括多鹽（multiplesalt）。典型的多鹽形式包括例如，酒石酸氫鹽、雙乙酸鹽、富馬酸氫鹽、二葡甲胺、二磷酸鹽、二鈉和三鹽酸鹽，但這無意代表限制。根據(jù)上文所陳述的內(nèi)容可以看出，表述“藥學(xué)上可接受的鹽”在本文中用來表示包含式i的化合物的鹽之一的形式的式i的化合物的活性成分。鹽形式與該活性成分的游離形式或之前使用的該活性成分的任何其它鹽形式相比可以為該活性成分提供改進(jìn)的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。該活性成分的藥學(xué)上可接受的鹽形式可以甚至對(duì)其體內(nèi)治療效力而言對(duì)這種活性成分的藥效學(xué)具有積極影響。立體異構(gòu)體和互變異構(gòu)體本發(fā)明涉及式i的化合物的所有立體異構(gòu)形式，諸如對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體形式或其混合物，包括立體異構(gòu)體的所有可能的混合物，以及純立體異構(gòu)體，特別是(r)和(s)對(duì)映異構(gòu)體。立體異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體具體地可以通過本領(lǐng)域已知的任何方法，例如通過合成的立體選擇性途徑、外消旋混合物的分離，諸如通過選擇性結(jié)晶或色譜分離來制備。本發(fā)明還涉及式i的化合物的混合物的用途，例如兩種非對(duì)映異構(gòu)體的混合物，例如以1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:100或1:1000的比率?！盎プ儺悩?gòu)體”是指互相平衡的化合物的異構(gòu)形式。異構(gòu)形式的濃度取決于該化合物的存在環(huán)境并可根據(jù)例如該化合物是固體還是在有機(jī)或水溶液中而不同。溶劑化物和晶型本發(fā)明的化合物可以以溶劑化或非溶劑化形式存在。術(shù)語“溶劑化物”在本文中用于描述包含本發(fā)明的化合物和化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)量的量的一種或多種藥學(xué)上可接受的溶劑分子的分子復(fù)合物。如果溶劑是水，則溶劑被稱為水合物。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明還涉及鹽的溶劑化物。本發(fā)明的化合物可以以不同的形式存在，且本發(fā)明應(yīng)當(dāng)涵蓋無定形形式以及其所有晶形(多晶型物)。前藥根據(jù)本發(fā)明的化合物的前藥同樣應(yīng)當(dāng)包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。如本文所用和除非另有說明，術(shù)語“前藥”意指在生物學(xué)條件(體外或體內(nèi))下可以水解、氧化或以其它方式反應(yīng)以提供活性化合物(尤其是式i的化合物)的式i化合物的衍生物。前藥的實(shí)例包括但不限于：包含可生物水解的部分，諸如，可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸鹽、可生物水解的碳酸鹽、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸鹽類似物的式i化合物的衍生物和代謝物。在某些實(shí)施方案中，具有羧基官能團(tuán)的化合物的前藥是羧酸的低級(jí)烷基酯。羧酸酯方便地由分子上存在的任何羧酸部分的酯化而形成。前藥可以通常使用公知的方法制備，諸如，下列文獻(xiàn)記載的那些：burger'smedicinalchemistryanddrugdiscovery第6版(donaldj.abraham編輯,2001,wiley)和designandapplicationofprodrugs(h.bundgaarded.,1985,harwoodacademicpublishersgmfh)。同位素標(biāo)記形式本發(fā)明還應(yīng)當(dāng)包括本文所述的化合物的同位素標(biāo)記形式。式i的化合物的同位素標(biāo)記形式除該化合物的一個(gè)或多個(gè)原子已被具有與自然界中通常發(fā)現(xiàn)的該原子的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的一個(gè)或多個(gè)原子替代外等同于該化合物。容易市售并可通過公知的方法并入式i的化合物中的同位素的實(shí)例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分別例如為2h、3h、13c、14c、15n、18o、17o、31p、32p、35s、18f和36cl。含有一種或多種上述同位素和/或其它原子的其它同位素的式i的化合物、其前藥或任一的藥學(xué)上可接受的鹽意在為本發(fā)明的一部分。同位素標(biāo)記的式i的化合物可以以許多有益的方式使用。例如，其中已并入例如放射性同位素，諸如3h或14c的同位素標(biāo)記的式i的化合物適用于藥物和/或底物組織分布測(cè)定。這些放射性同位素，即氚(3h)和碳-14(14c)由于制備簡(jiǎn)單和優(yōu)異可檢測(cè)性而特別優(yōu)選。更重的同位素，例如氘(2h)并入式i的化合物中可以由于該同位素標(biāo)記化合物的較高代謝穩(wěn)定性而具有治療優(yōu)點(diǎn)。較高代謝穩(wěn)定性直接翻譯為增加的體內(nèi)半衰期或較低的劑量，這在大多數(shù)情況下代表本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案。通常通過用易得的同位素標(biāo)記反應(yīng)物替代非同位素標(biāo)記反應(yīng)物以進(jìn)行如本文別處例舉的制備方法來制備同位素標(biāo)記的式i的化合物。也可以將氘(2h)并入式i的化合物中以借助一級(jí)動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng)操作該化合物的氧化代謝。一級(jí)動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng)是由同位素核的交換造成的化學(xué)反應(yīng)速率的變化，這進(jìn)而由這種同位素交換后形成共價(jià)鍵所必需的基態(tài)能量的改變?cè)斐?。較重同位素的交換通常導(dǎo)致化學(xué)鍵的基態(tài)能量降低并由此導(dǎo)致速度限制性的鍵斷裂的速率降低。如果該鍵斷裂在沿多產(chǎn)物反應(yīng)的坐標(biāo)的鞍點(diǎn)（saddlepoint）區(qū)域中或附近發(fā)生，則可以顯著改變產(chǎn)物分配比。用于解釋：如果氘鍵合到不可交換位置的碳原子上，則km/kd=2-7的速率差是典型的。如果對(duì)易氧化的式i的化合物成功施加這種速率差，則可以顯著改變這種化合物的體內(nèi)特性并可以帶來改進(jìn)的藥代動(dòng)力學(xué)特性。式i的化合物的氘-氫交換也可用于實(shí)現(xiàn)起始化合物的代謝產(chǎn)物范圍（spectrum）的有利修改以減少或消除不想要的有毒代謝產(chǎn)物。例如，如果由于碳-氫(c-h)鍵氧化斷裂而形成有毒代謝產(chǎn)物，則可以合理地推定，氘化類似物會(huì)極大減少或消除所述不想要的代謝產(chǎn)物的生成，即使該特定氧化不是速率決定步驟?，F(xiàn)有技術(shù)狀況中關(guān)于氘-氫交換的進(jìn)一步信息可見于例如hanzlik等人,j.org.chem.55,3992-3997,1990,reider等人,j.org.chem.52,3326-3334,1987,foster,adv.drugres.14,1-40,1985,gillette等人,biochemistry33(10)2927-2937,1994,和jarman等人carcinogenesis16(4),683-688,1993?；衔锛捌溆猛颈景l(fā)明主要涉及本文公開的化合物在治療癌癥中的用途，或者本文公開的化合物，其用于治療癌癥。本發(fā)明還涵蓋根據(jù)本發(fā)明的化合物用于制備用于治療癌癥的藥物的用途。此外，本發(fā)明提供新型化合物，因此同樣涉及本文公開的化合物。此外，本發(fā)明總體涉及本文公開的化合物作為藥物，或者用作藥物。本文公開的化合物充當(dāng)mth1蛋白的抑制劑。因此，本發(fā)明還涉及選自本文公開的化合物的mth1蛋白的抑制劑以及本文公開的化合物作為mth1蛋白的抑制劑的用途。優(yōu)選地，所述抑制劑具有100nm或更低、更優(yōu)選50nm或更低、更優(yōu)選20nm、10nm、5nm、1nm或更低的半最大抑制濃度(ic50，mth1酶促測(cè)定)，優(yōu)選通過下文公開的方法mth1酶促測(cè)定法測(cè)定。在一個(gè)方面，本發(fā)明涉及治療患者中的癌癥的方法，其包括向患者施用治療有效量的如本文所述的化合物。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療患者中的癌性腫瘤的方法，其包括向患者施用治療有效量的如本文所述的化合物。下文進(jìn)一步描述可以優(yōu)選治療的癌癥類型?？梢杂欣厥褂玫幕衔锏木唧w實(shí)施方案也在本文中公開并且給出許多個(gè)別實(shí)例。治療有效量的測(cè)定是技術(shù)人員的常規(guī)問題。癌性腫瘤的形成是通常被稱為ii期癌癥的典型，其當(dāng)癌細(xì)胞在原始器官內(nèi)開始生長(zhǎng)成小腫瘤時(shí)發(fā)生。通常，該階段的癌癥尚未擴(kuò)散至體內(nèi)的其它組織或器官。相比之下，當(dāng)異常細(xì)胞僅開始聚集在一起并開始在原始器官內(nèi)的細(xì)胞頂層下方穿透時(shí)，它們?nèi)匀恍纬蒳期癌癥。該癌癥階段描述很小且僅存在于原始器官內(nèi)的癌癥。癌性腫瘤被表征為iii期癌癥，因?yàn)榘┬阅[瘤生長(zhǎng)(與ii期相比)，并且開始擴(kuò)散至淋巴結(jié)和周圍組織中。當(dāng)癌細(xì)胞從其起點(diǎn)擴(kuò)散至體內(nèi)的另一個(gè)器官時(shí)，發(fā)展成iv期癌癥。這個(gè)癌癥階段，也被稱為轉(zhuǎn)移性或繼發(fā)性癌癥，是癌癥的最晚期形式。待治療的癌癥可以是i期、ii期、iii期和/或iv期癌癥中的任一種。例如，待治療的癌癥可以是ii期、iii期和/或iv期癌癥。癌癥可以選自例如以下中的一種或多種：肺癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、膀胱癌、結(jié)腸癌、直腸癌、腎癌、胰腺癌、甲狀腺癌、子宮內(nèi)膜癌、白血病、黑色素瘤、腦腫瘤、子宮頸癌、食道癌、鼻腔神經(jīng)膠質(zhì)瘤、尤因肉瘤、顱外生殖細(xì)胞腫瘤、肝外膽管癌、眼癌、輸卵管癌、膽囊癌、胃癌、生殖細(xì)胞瘤、頭頸癌、心臟癌、肝細(xì)胞癌、肝癌、淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胰島細(xì)胞癌、卡波西肉瘤、喉癌、唇和口腔癌、默克爾細(xì)胞癌、間皮瘤、骨髓瘤、鼻腔和鼻旁竇癌、鼻咽癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、甲狀旁腺癌、咽癌、垂體腫瘤、唾液腺癌、皮膚癌、睪丸癌、喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、子宮癌、陰道癌和外陰癌。式i的化合物可用于治療的代表性癌癥包括但不限于頭、頸、眼、口、咽喉、食管、支氣管、喉、咽、胸、骨、肺、結(jié)腸、直腸、胃、前列腺、膀胱、子宮、子宮頸、乳腺、卵巢、睪丸或其它生殖器官、皮膚、甲狀腺、血液、淋巴結(jié)、腎、肝、胰腺、腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的癌癥、實(shí)體瘤和血源性腫瘤。優(yōu)選地，待治療的癌癥是肺癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、膀胱癌、結(jié)腸和直腸癌、腎癌、胰腺癌、甲狀腺癌、子宮內(nèi)膜癌、白血病、黑色素瘤、非霍奇金淋巴瘤和腦腫瘤中的至少一種。例如，待治療的癌癥是肺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌和膀胱癌中的至少一種。通常，待治療的癌癥是肺癌。致癌基因中的突變導(dǎo)致許多癌癥。ras蛋白是人類癌癥中經(jīng)常突變的致癌基因。它們由三個(gè)普遍表達(dá)的基因編碼：h-ras、k-ras和n-ras。這些蛋白是作為調(diào)節(jié)負(fù)責(zé)增殖和細(xì)胞存活的途徑的分子開關(guān)發(fā)揮功能的gtpase(可以結(jié)合和水解三磷酸鳥苷(gtp)的水解酶)。ras蛋白通常由促進(jìn)鳥苷二磷酸(gdp)解離和gtp結(jié)合的鳥苷酸核苷酸交換因子(gef)和刺激ras的內(nèi)在gtp酶活性以切斷信號(hào)傳導(dǎo)的gtp酶活化蛋白(gap)緊密調(diào)節(jié)。異常ras功能與高增殖性發(fā)育病癥和癌癥相關(guān)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)mth1抑制在表達(dá)突變型ras的癌細(xì)胞中引起增殖性缺陷。因此，本發(fā)明的化合物可以有利地用于治療與ras突變(特別是活化性ras突變)相關(guān)的癌癥。實(shí)例包括膽道、子宮內(nèi)膜、大腸、肺、卵巢、胰腺和小腸的癌癥?；颊呤遣溉閯?dòng)物，通常是人類，并且可以是人類成年患者或人類兒科患者。最通常，患者是人類成年患者。根據(jù)上述，所述患者可以是攜帶ras突變、特別是kras突變的患者。本發(fā)明還包括用于制備用于治療癌癥的藥物的方法，其包括：i.測(cè)定根據(jù)本發(fā)明的化合物實(shí)現(xiàn)mth1活性的50％抑制的濃度為100nm或更低、75nm或更低、50nm或更低、25nm或更低、優(yōu)選10nm或更低、更優(yōu)選1nm或更低，和ii.制備包含所述化合物的藥物組合物。優(yōu)選通過下文進(jìn)一步描述的mth1抑制方法(酶促測(cè)定)的測(cè)量來確定mth1活性的50％抑制，即ic50值。根據(jù)通常的術(shù)語，“nm”代表nmol/l，且“μm”代表μmol/l。如前所提及，活性氧物質(zhì)(ros)可以導(dǎo)致ros張力增加，并且直接引起對(duì)dna或dntp(脫氧核苷酸三磷酸)合并物的氧化損傷。氧化損傷通常參與許多類型的癌癥。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)mth1蛋白使dntp合并物中的氧化損傷無害。例如，氧化損傷的dna的主要產(chǎn)物之一，8-氧代dgtp(8-氧代-2'-脫氧-鳥苷-5'-三磷酸鹽)，由mth1轉(zhuǎn)化為8氧代dgmp(8-氧代-2'-脫氧鳥苷-5'-單磷酸鹽)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)mth1催化活性在肺腫瘤和周圍組織中均增加，并且mth1在許多癌癥中過表達(dá)?？傊?，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)mth1催化活性是癌細(xì)胞存活所需的，而mth1在正常細(xì)胞中是非必需的。進(jìn)而，mth1的耗竭導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。因此，mth1的抑制與選擇性癌細(xì)胞細(xì)胞毒性相關(guān)。然而，mth1的抑制也可以有益于治療涉及已遭受氧化損傷的細(xì)胞的其它病況。在另一個(gè)方面，本發(fā)明更總體涉及抑制mth1蛋白活性的方法，其包括將mth1蛋白或包含或表達(dá)mth1蛋白的細(xì)胞(優(yōu)選腫瘤細(xì)胞)暴露于有效量的至少一種根據(jù)本發(fā)明的化合物。更優(yōu)選地，本發(fā)明涉及抑制mth1蛋白活性的方法，其包括將mth1蛋白或過表達(dá)mth1蛋白的細(xì)胞暴露于有效量的至少一種本文所述的化合物。本發(fā)明還涉及根據(jù)本發(fā)明的化合物用于抑制mth1蛋白的用途。在已遭受氧化損傷的任何細(xì)胞中，mth1活性的抑制可以是特別有益的，所述損傷與細(xì)胞壽命縮短相關(guān)。假設(shè)在通過mth1的作用和dna及其功能部分的相關(guān)修復(fù)使損傷細(xì)胞的dna合并物無害的那些情況下，mth1的抑制將有益于消除任何損傷的細(xì)胞。這尤其適用于由于氧化損傷而過表達(dá)mth1蛋白的那些細(xì)胞，即在mth1蛋白表達(dá)受氧化損傷影響的那些細(xì)胞中。與對(duì)細(xì)胞的氧化損傷相關(guān)的病況和疾病包括：糖尿病、關(guān)節(jié)炎，特別是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、主動(dòng)脈瓣狹窄、尿石病、神經(jīng)變性疾病諸如阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓氏病、慢性疲勞綜合征和心血管疾病諸如高血壓、血脂異常、動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗塞、心絞痛、心力衰竭?；跐撛诘淖饔脵C(jī)制，假設(shè)mth1抑制也可用于治療這些病況和疾病。因此，本發(fā)明還涉及根據(jù)本發(fā)明的化合物、鹽、立體異構(gòu)體和溶劑化物，其用于治療涉及具有mth1蛋白活性、特別是表達(dá)mth1蛋白的細(xì)胞的病況。具體而言，本發(fā)明還涉及根據(jù)本發(fā)明的化合物、鹽、立體異構(gòu)體和溶劑化物，其用于治療涉及過表達(dá)mth1蛋白的細(xì)胞的病況。過表達(dá)應(yīng)當(dāng)是指相對(duì)于正常細(xì)胞以統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著百分比(諸如7％)增加的細(xì)胞中的mth1蛋白的表達(dá)水平，通常作為待治療的病況的結(jié)果。藥物制劑本發(fā)明還涉及優(yōu)選用于治療癌癥的藥物制劑，其包含如本文所述的化合物，特別是治療有效量的根據(jù)式i的化合物。所述藥物制劑可以包含一種或多種根據(jù)本發(fā)明的化合物和任選藥學(xué)上可接受的賦形劑和/或佐劑。藥物制劑優(yōu)選用于治療癌癥，例如，肺癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、膀胱癌、結(jié)腸和直腸癌、腎癌、胰腺癌、甲狀腺癌、子宮內(nèi)膜癌、白血病、黑色素瘤、非霍奇金淋巴瘤和腦腫瘤中的至少一種。藥物制劑可以以每劑量單位包含預(yù)定量的活性成分的劑量單位形式給藥。這種單位可根據(jù)治療的病況、給藥方法和患者的年齡、體重和狀況包含例如0.5mg至1g，優(yōu)選1mg至700mg，特別優(yōu)選5mg至100mg的根據(jù)本發(fā)明的化合物，或藥物制劑可以以每劑量單位包含預(yù)定量的活性成分的劑量單位形式給藥。優(yōu)選劑量單位制劑是包含如上指示的日劑量或分劑量或其相應(yīng)分?jǐn)?shù)的活性成分的那些。此外，可以使用制藥領(lǐng)域中公知的方法制備這種類型的藥物制劑。藥物制劑可適于通過任何所需的合適方法給藥，例如通過口服(包括頰含或舌下)、直腸、經(jīng)鼻、局部(包括頰含、舌下或經(jīng)皮)、陰道或腸道外(包括皮下、肌肉、靜脈或皮內(nèi))方法給藥?？梢允褂弥扑庮I(lǐng)域中已知的所有方法通過例如將活性成分與一種或多種賦形劑或佐劑合并來制備此類制劑。適于口服給藥的藥物制劑可作為獨(dú)立單位，例如膠囊或片劑；粉劑或顆粒劑；在水性或非水液體中的溶液或混懸劑；食用泡沫或泡沫食品；或水包油液體乳劑或油包水液體乳劑給藥。因此，例如，在以片劑或膠囊形式口服給藥的情況下，可以將活性成分組分與口服、無毒和藥學(xué)上可接受的惰性賦形劑，例如乙醇、甘油、水等合并。通過將該化合物研碎至合適的細(xì)尺寸并將其與以類似方式研碎的藥物賦形劑，例如可食用的碳水化合物，例如淀粉或甘露醇混合，制備粉劑。還可存在調(diào)味劑、防腐劑、分散劑和染料。通過如上所述制備粉末混合物并用其填充成形明膠殼，制造膠囊。在填充操作之前可以將助流劑和潤(rùn)滑劑，例如固體形式的高分散硅酸、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或聚乙二醇添加到該粉末混合物中。也可以添加崩解劑或增溶劑，例如瓊脂、碳酸鈣或碳酸鈉以改進(jìn)服用膠囊后藥物的利用率。此外，如果需要或必要，也可以將合適的粘合劑、潤(rùn)滑劑和崩解劑以及染料并入該混合物中。合適的粘合劑包括淀粉、明膠、天然糖，例如葡萄糖或β-乳糖，由玉米制成的甜味劑、天然和合成橡膠，例如阿拉伯樹膠、黃蓍膠或藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟等。這些劑型中所用的潤(rùn)滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括，但不限于，淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤(rùn)土、黃原膠等。例如通過制備粉末混合物、?；蚋蓧涸摶旌衔铩⑻砑訚?rùn)滑劑和崩解劑并將整個(gè)混合物壓成片劑來配制片劑。通過將以合適方式研碎的化合物與如上所述的稀釋劑或基料和任選與粘合劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠或聚乙烯基吡咯烷酮，溶出阻滯劑，例如石蠟，吸收促進(jìn)劑，例如季銨鹽，和/或吸收劑，例如膨潤(rùn)土、高嶺土或磷酸二鈣混合，制備粉末混合物?？梢酝ㄟ^用粘合劑，例如糖漿、淀粉糊、acadia膠漿或纖維素或聚合物材料的溶液潤(rùn)濕該粉末混合物并將其壓過篩子來?；摲勰┗旌衔?。作為對(duì)粒化的代替，可以使該粉末混合物經(jīng)過壓片機(jī)，以產(chǎn)生形狀不均勻的團(tuán)塊，將其打碎形成顆粒?？梢酝ㄟ^添加硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石或礦物油來潤(rùn)滑顆粒以防止粘著到鑄片模具上。然后將經(jīng)潤(rùn)滑的混合物壓成片劑。根據(jù)本發(fā)明的化合物也可以與自由流動(dòng)的惰性賦形劑合并，然后直接壓成片劑而不進(jìn)行造粒或干壓步驟?？纱嬖谟上x膠密封層、糖或聚合物材料層和蠟光澤層構(gòu)成的透明或不透明保護(hù)層?？梢詫⑷玖咸砑拥竭@些涂層中以便能區(qū)分不同的劑量單位?？诜海缛芤?、糖漿和酏劑可以以劑量單位形式制備，使得給定的量包含預(yù)定量的該化合物。可以通過將該化合物溶解在具有合適調(diào)味劑的水溶液中來制備糖漿，而使用無毒醇類載體制備酏劑。可以通過將該化合物分散在無毒載體中來配制混懸劑。也可以加入增溶劑和乳化劑，例如乙氧基化異硬脂醇和聚氧乙烯山梨糖醇醚，防腐劑、調(diào)味劑添加劑，例如薄荷油，或天然甜味劑或糖精，或其它人工甜味劑等。如果需要，用于口服給藥的劑量單位制劑可包封在微囊中。也可以以延長(zhǎng)或延遲釋放的方式制備該制劑，例如通過將顆粒材料包衣或包埋在聚合物、蠟等中。式i的化合物及其藥用鹽、立體異構(gòu)體和溶劑化物也可以以脂質(zhì)體遞送體系，例如小單層囊泡、大單層囊泡和多層囊泡的形式給藥。脂質(zhì)體可以由各種磷脂，例如膽甾醇、十八烷基胺或磷脂酰膽堿形成。式i的化合物及其鹽、立體異構(gòu)體和溶劑化物也可以使用單克隆抗體作為獨(dú)立載體(該化合物分子偶聯(lián)到其上)遞送。該化合物還可偶聯(lián)至作為靶向藥劑載體的可溶聚合物上。此類聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯酰氨基苯酚、聚羥乙基天冬酰氨基(aspartamido)苯酚或聚環(huán)氧乙烷聚賴氨酸，其被棕櫚酰基取代。該化合物還可偶聯(lián)到適合實(shí)現(xiàn)藥物控釋的一類可生物降解的聚合物，例如聚乳酸、聚ε-己內(nèi)酯、多羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二羥基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯(lián)或兩親嵌段共聚物上。適于經(jīng)皮給藥的藥物制劑可作為獨(dú)立的膏藥給藥以與受體的表皮長(zhǎng)時(shí)間密切接觸。因此，例如，可以一般而言如pharmaceuticalresearch,3(6),318(1986)中所述通過離子電滲從膏藥遞送活性成分。適于局部給藥的藥物化合物可配制為軟膏劑、乳膏劑、混懸劑、洗劑、粉劑、溶液、糊劑、凝膠、噴霧劑、氣霧劑或油。為了治療眼睛或其它外部組織，例如口和皮膚，該制劑優(yōu)選以局部軟膏或乳膏劑的形式施加。在配制成軟膏劑的情況下，活性成分可以與石蠟族或水混溶性乳膏劑基料一起使用。或者，活性成分可以與水包油乳膏劑基料或油包水基料一起配制成乳膏劑。適合局部施用于眼睛的藥物制劑包括滴眼劑，其中將活性成分溶解或懸浮在合適的載體，特別是水性溶劑中。適于局部施用于口腔中的藥物制劑包括錠劑、軟錠劑和漱口劑。適于直腸給藥的藥物制劑可以以栓劑或灌腸劑的形式給藥。其中載體物質(zhì)是固體的適于經(jīng)鼻給藥的藥物制劑包括粒徑為例如20-500微米的粗粉，其以鼻吸的方式給藥，即通過經(jīng)鼻腔通道從靠近鼻子放置的含有粉劑的容器中快速吸入。以液體作為載體物質(zhì)的適合作為鼻噴劑或鼻滴劑給藥的制劑包括在水或油中的活性成分溶液。適于通過吸入給藥的藥物制劑包括可由各種類型的具有氣霧劑的加壓分配器、噴霧器或吹入器生成的細(xì)粒狀粉或霧。適于陰道給藥的藥物制劑可作為陰道栓、棉條、乳膏劑、凝膠、糊劑、泡沫或噴霧制劑給藥。適于腸道外給藥的藥物制劑包括包含抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和溶質(zhì)（借此使該制劑與待治療的受體的血液等滲）的水性和非水無菌注射液；和可包含懸浮介質(zhì)和增稠劑的水性和非水無菌混懸劑。該制劑可以在單劑或多劑容器，例如密封安瓿和管瓶中給藥并以冷凍干燥(凍干)狀態(tài)儲(chǔ)存，使得只需在臨使用前添加無菌載體液體，例如注射用水?？梢杂蔁o菌粉劑、顆粒劑和片劑根據(jù)配方制備注射液和混懸劑。無需贅述，除上文特別提到的成分外，該制劑還可包含本領(lǐng)域中對(duì)于制劑的特定類型常見的其它試劑；因此，例如，適合口服給藥的制劑可包含調(diào)味劑。組合治療在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，一種或多種本發(fā)明的化合物、特別是治療癌癥的化合物的給藥可以與至少一種其它藥物活性成分或治療劑(在本文中同義使用)同時(shí)、相繼或交替進(jìn)行。因此，本發(fā)明還提供了包含治療有效量的根據(jù)式i的化合物且還包含治療有效量的其它藥物活性成分、優(yōu)選用于治療癌癥的其它藥物活性成分的藥物制劑。因此，本發(fā)明還涉及組套(set)(藥盒)，其由以下的單獨(dú)包裝組成：(a)治療有效量的式i的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體和溶劑化物，和(b)有效量的其它藥物活性成分其優(yōu)選用于治療癌癥。該組套可以包括合適的容器，諸如盒、獨(dú)立瓶、袋或安瓿。該組套可例如包括單獨(dú)的安瓿，其各自含有有效量的式i的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體和溶劑化物以及有效量的溶解或凍干形式的其它活性成分。所公開的式i的化合物可以與其它已知治療劑，包括抗癌劑聯(lián)合給藥。如本文所用的術(shù)語“抗癌劑”是指為治療癌癥的目的而給藥于癌癥患者的任何藥劑。上文定義的抗癌治療可作為單一療法施用或除本文公開的式i的化合物外還可包括傳統(tǒng)外科手術(shù)或放射療法或藥物療法。此類藥物療法，例如化學(xué)療法或靶向療法可包括一種或多種，但優(yōu)選一種下列抗腫瘤劑。因此，其它藥物活性成分優(yōu)選用于治療癌癥，優(yōu)選選自以下中的一種或多種：烷基化劑諸如六甲蜜胺、苯達(dá)莫司汀、白消安、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、氮芥、環(huán)磷酰胺、達(dá)卡巴嗪、異環(huán)磷酰胺、英丙舒凡、甲苯磺酸鹽(tosilate)、環(huán)己亞硝脲、美法侖、二溴甘露醇、二溴衛(wèi)矛醇、尼莫司汀、雷莫司汀、替莫唑胺、噻替派、蘇消安、mechloretamine、卡波醌；apaziquone、福莫司汀、葡磷酰胺、帕利伐米(palifosfamide)、哌泊溴烷、曲洛磷胺、尿嘧啶氮芥、th-3024、val-0834；鉑化合物諸如卡鉑、順鉑、依鉑、米鉑(miriplatine)水合物、奧沙利鉑、洛鉑、奈達(dá)鉑、吡鉑、沙鉑；洛鉑、奈達(dá)鉑、吡鉑、沙鉑；dna改變劑諸如氨柔比星、比生群、地西他濱、米托蒽醌、丙卡巴肼、曲貝替定、氯法拉濱；安吖啶、溴他利星(brostallicin)、匹杉瓊、拉莫司汀(laromustine)1,3；拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑諸如依托泊苷、伊立替康、雷佐生、索布佐生、替尼泊苷、拓?fù)涮婵?；氨萘非特、貝洛替康、依利醋銨、voreloxin；微管調(diào)節(jié)劑(microtubulemodifiers)諸如卡巴他賽、多西紫杉醇、艾日布林、伊沙匹隆、紫杉醇、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春瑞濱、長(zhǎng)春地辛、長(zhǎng)春氟寧；fosbretabulin、tesetaxel；抗代謝物諸如天冬酰胺酶3、阿扎胞苷、左亞葉酸鈣(cacliumlevofolinate)、卡培他濱、克拉屈濱、阿糖胞苷、依諾他濱、氟尿苷、氟達(dá)拉濱、氟尿嘧啶、吉西他濱、巰基嘌呤、氨甲喋呤、奈拉濱、培美曲塞、普拉曲沙、硫唑嘌呤、硫鳥嘌呤、卡莫氟；去氧氟尿苷、艾西拉濱、雷替曲塞、sapacitabine、喃氟啶2,3、三甲曲沙；抗癌抗生素諸如博來霉素、放線菌素、多柔比星、表阿霉素、伊達(dá)比星、左旋咪唑、米替福新、絲裂霉素c、羅米地辛、鏈脲菌素、戊柔比星、凈司他丁、佐柔比星、正定霉素(daunorubicin)、光神霉素；阿柔比星、培洛霉素、吡柔比星；激素/拮抗劑諸如阿巴瑞克、阿比特龍、比卡魯胺、布舍瑞林、卡普睪酮、氯烯雌醚、地加瑞克、地塞米松、雌二醇、氟考龍、氟甲睪酮、氟他米特、氟維司群、戈舍瑞林、組氨瑞林、亮丙瑞林、甲地孕酮、米托坦、那法瑞林、諾龍、尼魯米特、奧曲肽、強(qiáng)的松龍、雷洛昔芬、三苯氧胺、促甲狀腺素α、托瑞米芬、曲洛司坦、曲普瑞林、己烯雌酚；阿考比芬(acolbifene)、達(dá)那唑、德舍瑞林、環(huán)硫雄醇、orteronel、恩雜魯胺1,3；芳香酶抑制劑諸如氨魯米特、阿那曲唑、依西美坦、法倔唑、來曲唑、睪內(nèi)酯；福美坦；小分子激酶抑制劑諸如克唑替尼、達(dá)沙替尼、埃羅替尼、伊馬替尼、拉帕替尼、尼洛替尼、帕唑帕尼、瑞格非尼、魯索替尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼、威羅菲尼、博舒替尼、吉非替尼、阿昔替尼；阿法替尼、阿利吉侖、達(dá)拉菲尼、達(dá)可替尼(dacomitinib)、dinaciclib、多韋替尼、enzastaurin、尼達(dá)尼布(nintedanib)、樂伐替尼(lenvatinib)、利尼伐尼(linifanib)、linsitinib、馬賽替尼、米哚妥林、莫替沙尼、來那替尼、orantinib、哌立福辛、帕納替尼、拉多替尼、rigosertib、替吡法尼、tivantinib、tivozanib、曲美替尼、pimasertib、丙氨酸布立尼布、西地尼布、阿帕替尼4、s-蘋果酸卡博替尼1,3、依魯替尼1,3、?？颂婺?、buparlisib2、西帕替尼(cipatinib)4、cobimetinib1,3、idelalisib1,3、fedratinib1、xl-6474；光敏劑諸如甲氧沙林3；卟吩姆鈉、他拉泊芬、替莫泊芬；抗體諸如阿侖單抗、貝索單抗(besilesomab)、brentuximabvedotin、西妥昔單抗、狄諾塞麥、易普利姆瑪(ipilimumab)、奧法木單抗、帕尼單抗、利妥昔單抗、托西莫單抗、曲妥珠單抗、貝伐單抗、帕妥珠單抗2,3；卡妥索單抗、elotuzumab、依帕珠單抗、farletuzumab、mogamulizumab、necitumumab、尼妥珠單抗、obinutuzumab、ocaratuzumab、奧戈伏單抗(oregovomab)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、rilotumumab、西妥昔單抗(siltuximab)、托珠單抗(tocilizumab)、扎蘆木單抗(zalutumumab)、扎木單抗(zanolimumab)、馬妥珠單抗、dalotuzumab1,2,3、onartuzumab1,3、racotumomab1、tabalumab1,3、emd-5257974、nivolumab1,3；細(xì)胞因子諸如阿地白介素、干擾素α2、干擾素α2a3、干擾素α2b2,3；西莫白介素、他索納明、替西白介素、奧普瑞白介素1,3、重組干擾素β-1a4；藥物綴合物諸如地尼白介素(denileukindiftitox)、替伊莫單抗(ibritumomabtiuxetan)、碘芐胍i123、潑尼莫司汀、曲妥珠單抗(trastuzumabemtansine)、雌莫司汀、吉妥珠單抗、奧佐米星、阿柏西普；貝辛白介素(cintredekinbesudotox)、依多曲肽(edotreotide)、奧英妥珠單抗(inotuzumabozogamicin)、naptumomabestafenatox、oportuzumabmonatox、锝(99mtc)阿西莫單抗1,3、vintafolide1,3；疫苗諸如sipuleucel3；維特斯朋(vitespen)3、emepepimut-s3、oncovax4、rindopepimut3、trovax4、mgn-16014、mgn-17034；雜項(xiàng)阿利維a酸、貝沙羅汀、硼替佐米、依維莫司、伊班膦酸、咪喹莫特、來那度胺、香菇多糖、甲酪氨酸、米伐木肽、帕米膦酸、培門冬酶、噴司他丁、sipuleucel3、西佐喃、他米巴羅汀、坦西莫司(temsirolimus)、沙利度胺、維甲酸、維莫德吉(vismodegib)、唑來膦酸、伏立諾他；塞來昔布、西侖吉肽、恩替諾特、依他硝唑、ganetespib、伊屈諾昔(idronoxil)、iniparib、ixazomib、氯尼達(dá)明、尼莫拉唑、帕比司他、peretinoin、plitidepsin、泊馬度胺、procodazol、ridaforolimus、塔喹莫德(tasquinimod)、telotristat、胸腺法新、替拉扎明、tosedostat、trabedersen、烏苯美司、伐司樸達(dá)、今又生(gendicine)4、溶鏈菌制劑(picibanil)4、reolysin4、瑞他霉素鹽酸鹽1,3、trebananib2,3、維魯利秦(virulizin)4、卡非佐米1,3、內(nèi)皮抑素4、immucothel4、belinostat3、mgn-17034；1prop.inn(提出的國(guó)際非專屬名稱(proposedinternationalnonproprietaryname))2rec.inn(推薦的國(guó)際非專屬名稱(recommendedinternationalnonproprietarynames))3usan(美國(guó)采用的名稱(unitedstatesadoptedname))4無inn。替代上述治療劑或除了上述治療劑以外，可以有利地與根據(jù)本發(fā)明的化合物組合使用、優(yōu)選地用于治療癌癥的其它藥物活性成分是增加細(xì)胞中的活性氧物質(zhì)(因此ros水平)的藥劑。這被假設(shè)為增加涉及mth1抑制的治療的效力，因?yàn)樾枰踔粮嗟膍th1來補(bǔ)償由氧化應(yīng)激引起的損傷?？捎糜谠撃康牡氖纠曰衔锇ǘ嗳岜刃?、疊氮胸苷、順鉑、紫杉醇和多西他賽。特別優(yōu)選的是增加細(xì)胞中的活性氧物質(zhì)且具有已知的抗癌效力的那些藥學(xué)上可接受的化合物，例如順鉑。示例性實(shí)施方案已經(jīng)關(guān)于它們的mth1抑制活性提出、合成和/或評(píng)價(jià)本發(fā)明的化合物的各種實(shí)例，并且關(guān)于溶解性和微粒體穩(wěn)定性提出、合成和/或評(píng)價(jià)一些，如下文將更詳細(xì)地描述。mth1抑制的測(cè)量通過mth1酶促測(cè)定法測(cè)定ic50值。該測(cè)定法包括在測(cè)定緩沖液中培育mth1、不同濃度的討論的化合物和8-氧代-2'-脫氧鳥苷-5'-三磷酸鹽(8-氧代-dgtp)的混合物的主要步驟。通過mth1的核苷酸三磷酸鹽水解，即8-氧代-2'-脫氧鳥苷-5'-三磷酸鹽的分解，產(chǎn)生8-氧代-2'-脫氧鳥苷-5'-單磷酸鹽(8-氧代-dgmp)和焦磷酸鹽(ppi)。然后通過生物發(fā)光反應(yīng)測(cè)量生成的焦磷酸鹽(ppi)的量。詳細(xì)地：作為基于發(fā)光的384孔測(cè)定進(jìn)行mth1(人類mutt同系物1)酶促測(cè)定。在第一步中，將純化的人重組mth1(人mth1，殘基42-197，uniprot-id：p36639，在大腸桿菌中表達(dá))在測(cè)定緩沖液中在22℃下與不同濃度的測(cè)試化合物或不與測(cè)試化合物(作為陰性對(duì)照)培育20分鐘。測(cè)定緩沖液含有100mmtris-乙酸鹽ph7.5,40mmnacl,10mmmg(oac)2,0.005%tween20和2mm二硫蘇糖醇(dtt)。echo555(labcyte)用于分配化合物溶液。然后，在第二步中，添加底物8-氧代-dgtp，并將反應(yīng)混合物在22℃下培育30分鐘。藥理學(xué)相關(guān)的測(cè)定體積為5μl。在反應(yīng)混合物的培育期間測(cè)定中的最終濃度為0.1-0.2nm，通常0.1nm，mth1和6μm8-氧代-dgtp。在培育反應(yīng)混合物后，使用ppilight無機(jī)焦磷酸鹽測(cè)定試劑盒(lonza)檢測(cè)作為由mth1的三磷酸核苷酸(8-氧代-dgtp)水解導(dǎo)致的焦磷酸鹽(ppi)的生成(第三步)。將2至5μl，諸如3至5μl，通常3或4μl，例如4μl的ppilight轉(zhuǎn)換試劑(amp)和ppilight檢測(cè)試劑的1:1混合物添加至反應(yīng)混合物。在焦磷酸鹽存在下，檢測(cè)試劑催化amp轉(zhuǎn)化為atp。熒光素酶則產(chǎn)生來自新形成的atp和熒光素的光。產(chǎn)生的光的量與樣品中ppi的量直接成比例。在信號(hào)發(fā)生1小時(shí)后，在使用超靈敏發(fā)光選項(xiàng)的envision(perkinelmer)微板讀數(shù)器中分析板。采用genedatascreener軟件處理數(shù)據(jù)。具體而言，通過使用非線性回歸分析將劑量-響應(yīng)曲線擬合至數(shù)據(jù)點(diǎn)，以通常的方式(使用hill方程)來測(cè)定ic50值。hill方程：y=s0+(sinf-s0)/(1+(10logic50/10c)n)；y：發(fā)光信號(hào)(響應(yīng))，s0：在測(cè)試化合物的零濃度下的活性水平，sinf=在無限濃度下的活性水平，hill系數(shù)n=在ic50下的斜率的量度，c=對(duì)應(yīng)于劑量響應(yīng)曲線圖的x軸上的值的對(duì)數(shù)單位的濃度ic50=半最大抑制濃度8-氧代-dgtp=8-氧代-2'-脫氧鳥苷-5'-三磷酸鹽8-氧代-dgmp=8-氧代-2'-脫氧鳥苷-5'-單磷酸鹽tris=三(羥甲基)-氨基甲烷oac=乙酰氧基ppi=焦磷酸鹽amp=腺苷單磷酸atp=腺苷三磷酸通過表面等離子共振(spr)測(cè)量mth1表面上的結(jié)合親和力和動(dòng)力學(xué)使用biacore4000儀器進(jìn)行spr實(shí)驗(yàn)。大腸桿菌細(xì)胞中重組產(chǎn)生的人mth1(氨基酸42至197；在n-端的his標(biāo)簽；序列：mgsshhhhhhssglvprgshmgasrlytlvlvlqpqrvllgmkkrgfgagrwngfggkvqegetiedgarrelqeesgltvdalhkvgqivfefvgepelmdvhvfctdsiqgtpvesdemrpcwfqldqipfkdmwpddsywfplllqkkkfhgyfkfqgqdtildytlrevdtv；大?。簙20kda，包括標(biāo)簽)購(gòu)自abnova(cat#ab99390)。根據(jù)biacore的標(biāo)準(zhǔn)方案，將人mth1在25℃下以10μl/min的流速在ph5.5下使用胺偶聯(lián)且在1μmmsc2567771b-1存在下固定在biacorecm5芯片上。mth1以10μg/ml的濃度施用，并且取決于注射時(shí)間的持續(xù)時(shí)間，獲得500至2,000ru之間的固定水平。樣品化合物以滴定系列的形式施用，每次后續(xù)注射時(shí)濃度加倍。通常，注射10個(gè)濃度，其覆蓋500倍的稀釋范圍。在每個(gè)這些滴定系列之前和之后，通過以2μm的固定濃度注射陽性對(duì)照s-crizotinib來控制表面的結(jié)合能力。動(dòng)力學(xué)滴定實(shí)驗(yàn)在25℃下以30μl/min的流速在含有2％dmso(二甲亞砜)的運(yùn)行緩沖液(20mmtris-hcl(三(羥甲基)-氨基甲烷hcl)ph7.40,150mmnacl,5mmmgcl2,1mmdtt(二硫蘇糖醇),0.1mmegta(乙二醇四乙酸),0.05%tween20)中進(jìn)行，樣品接觸時(shí)間為90秒且解離時(shí)間為420秒。出于雙重參照的目的，在連續(xù)系列的開始時(shí)執(zhí)行與樣品注射相同的緩沖液注射。以相同的間隔運(yùn)行溶劑校正循環(huán)(八個(gè)校正點(diǎn)，1.4%-2.8%dmso)。對(duì)于表面調(diào)節(jié)，運(yùn)行十個(gè)啟動(dòng)循環(huán)(緩沖液注射)。以10hz的采樣率收集數(shù)據(jù)點(diǎn)。使用軟件biacore4000evaluation，1.0版，處理和分析數(shù)據(jù)集。將溶劑校正和雙重參照的締合和解離相數(shù)據(jù)擬合至具有質(zhì)量轉(zhuǎn)運(yùn)限制的簡(jiǎn)單的1:1相互作用模型。測(cè)量的值在下表中表示為kdic50。1hnmr在brukerdpx-300、drx-400、avii-400上或在500mhz分光儀上，使用氘化溶劑的殘留信號(hào)作為內(nèi)部參考記錄1hnmr。相對(duì)于殘留溶劑信號(hào)以ppm報(bào)告化學(xué)位移(δ)(對(duì)于在dmso-d6中的1hnmr，δ=2.49ppm)。如下報(bào)告1hnmr數(shù)據(jù)：化學(xué)位移(多重性、耦合常數(shù)和氫數(shù))。多重性縮寫如下：s(單峰)、d(雙峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、br(寬峰)。lc-ms使用chromolithrp-18e50-4,6mm柱和以下條件獲得液相色譜保留時(shí)間：溶劑：a：h2o+0.05%hcooh|b：mecn+0.04%hcooh梯度：溶劑b：0至2.8min：從4%增加至100%；從2.8增加至3.3min：100%b流速：2.4ml/min通過搖瓶溶解度測(cè)量法測(cè)量溶解度通過本領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)方法(搖瓶法)測(cè)定水溶液中的化合物溶解度。溶解度測(cè)量在ph7.4的平衡條件下進(jìn)行。通過將過量的測(cè)試化合物溶解于磷酸鹽緩沖液(由3,954g磷酸氫鈉-一水合物、6,024g氯化鈉、950ml超純水構(gòu)成且用0.1mnaoh或0.1mhcl調(diào)節(jié)至ph7.4)中來制備樣品。將這些樣品在37℃下以450rpm振蕩(振蕩器：timix控制bühler)總共24小時(shí)，直到達(dá)到平衡。振蕩7小時(shí)后，根據(jù)需要控制和調(diào)節(jié)樣品的ph值。還檢查樣品(測(cè)試化合物)是過量可用的。在24小時(shí)結(jié)束前不久，再次針對(duì)ph和沉淀物檢查樣品。在24小時(shí)結(jié)束時(shí)且通過過濾分離固體后，通過使用us檢測(cè)的液相色譜法(lc-uv)測(cè)定濾液中化合物的濃度。樣品制備：培育罩：th15bühler：ph裝置766calimaticknick;ph電極inlab423mettler色譜條件：柱：chromolithrp18e100x3mm波長(zhǎng)范圍：190-400nm選擇合適的評(píng)估波長(zhǎng)進(jìn)樣體積：探針5μl和15μl；標(biāo)準(zhǔn)品5μl柱箱溫度：37°clc洗脫劑制備：洗脫劑a：水/甲酸(999:1;v/v)洗脫劑b：乙腈/甲酸(999:1;v/v)梯度：時(shí)間[min]洗脫劑a[%]洗脫劑b[%]流速[ml/min]090100.850.690100.85410900.855.510900.855.5190102.5890102.5。測(cè)試方法微粒體穩(wěn)定性(固有清除率)使用微粒體穩(wěn)定性測(cè)定法來測(cè)量體外清除率(clint)。該測(cè)定法涉及測(cè)量化合物由于其固有的代謝屬性導(dǎo)致的消失速率（“固有的”是指消失不受其他性質(zhì)，如滲透性、結(jié)合等（其在量化體內(nèi)清除率時(shí)起作用）影響)。微粒體穩(wěn)定性(固有清除率，clint)和因此代謝穩(wěn)定性通常作為μl/min/mg蛋白給出。其可以顯現(xiàn)為1mg微粒體在1分鐘內(nèi)能夠清除化合物的溶液體積。儀器使用tecangenesis工作站(rsp150/8)進(jìn)行微粒體培育。使用與absciexapi3000質(zhì)譜儀聯(lián)用的watersacquityuplc系統(tǒng)進(jìn)行分析。使用assayexplorer(symyx)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。uplc條件柱:acquityuplcbehc18,2.1x50mm,1.7μm(waters)流動(dòng)相:a=水中的0.1%甲酸；b=乙腈梯度時(shí)間[min]%a%b初始90100.475950.655950.669010流速:0.750ml/min；檢測(cè):esi,mrm；進(jìn)樣:10μl；柱溫度:50℃。化學(xué)品·磷酸鉀緩沖液:0.05m磷酸鉀緩沖液ph7.4，含有1mmmgci2·nadph(煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸鹽):1.8ml磷酸鉀緩沖液中的22.5mgnadph-na4·乙腈:50vol%乙腈(1體積乙腈，1體積水)·dmso:水中的20vol%dmso·20mg/ml人或小鼠肝微粒體(蛋白)/ml于磷酸鹽緩沖液中的儲(chǔ)備溶液·10mm化合物于100%dmso中的儲(chǔ)備溶液微粒體培育從相應(yīng)化合物于100％dmso中的10mm儲(chǔ)備溶液開始，在2個(gè)步驟中進(jìn)行測(cè)試化合物的稀釋。將第一4μl儲(chǔ)備溶液添加至196μl的20vol%dmso中。在第二步中，將10μl第一稀釋液添加至1590μl磷酸鉀緩沖液中，以在最終化合物稀釋中達(dá)到1.25μm的終濃度。因此，將測(cè)定中的有機(jī)溶劑的量保持在最小(<1％)。通過將750μl儲(chǔ)備溶液(20mg/ml)和2250μl磷酸鉀緩沖液混合至5mg/ml的終濃度來制備待用于測(cè)定中的人或小鼠肝微粒體(蛋白)溶液。在96深孔培育板上進(jìn)行培育。將160μl/孔的最終化合物稀釋液轉(zhuǎn)移至培育板上。測(cè)定每種化合物稀釋液的四個(gè)樣品。將20μl/孔肝微粒體溶液添加至每個(gè)孔，然后將樣品在37℃和800rpm攪拌下預(yù)培育5分鐘。在每個(gè)實(shí)驗(yàn)中且對(duì)于每種物質(zhì)(人或小鼠微粒體)并行使用兩種參照化合物(維拉帕米和右美沙芬)，以確保系統(tǒng)性能和比較。在單獨(dú)的終止板上，每孔添加160μl乙腈。預(yù)培育后，即在時(shí)間t1=0分鐘，在終止板上每孔(含有乙腈)轉(zhuǎn)移并添加18μl培育的化合物溶液樣品以防止反應(yīng)(0分鐘對(duì)照樣品，每種化合物4個(gè)樣品)。同樣地，在時(shí)間t1=0分鐘，且再次在30分鐘(t4)后，在終止板上每孔(含有乙腈)轉(zhuǎn)移并添加18μl培育的參照化合物溶液的樣品，檢查化合物的溶解度和化學(xué)穩(wěn)定性。為了開始反應(yīng)，將26μlnadph溶液(輔因子)添加至包含預(yù)培育的化合物稀釋液或參照溶液的所有孔中，除了包含待用作30分鐘對(duì)照樣品的預(yù)培育的化合物稀釋液的那些孔，其中替代添加26μl磷酸鹽緩沖液。然后在37℃和800rpm攪拌下繼續(xù)培育。在最終測(cè)定溶液中(即，在包含化合物、微粒體(蛋白)和nadph或磷酸鹽緩沖液的溶液的每個(gè)孔中)，最終蛋白濃度為0.5mg/ml，且化合物濃度為1mg/ml。在培育時(shí)間的t2=5分鐘、t3=10分鐘和t4=20分鐘后(即開始反應(yīng)后)，在終止板上每孔乙腈轉(zhuǎn)移并添加20μl培育的化合物溶液的樣品(每種化合物4個(gè)樣品)和參照化合物溶液。在培育時(shí)間的t4=30分鐘后，在終止板上每孔乙腈轉(zhuǎn)移并添加20μl培育的化合物溶液的樣品(每種化合物4個(gè)樣品)和20μl30分鐘對(duì)照樣品的樣品(含有緩沖液而不是nadph)以及20μl培育的參照化合物溶液的樣品。將淬滅的樣品在4℃下以4000g離心1小時(shí)。將80μl上清液轉(zhuǎn)移至96孔板中，用于通過lc-ms/ms分析。數(shù)據(jù)分析通過測(cè)量lc-ms/ms峰面積隨時(shí)間的變化來確定化合物的微粒體/代謝穩(wěn)定性。數(shù)據(jù)根據(jù)與michaelis/menten一致的對(duì)數(shù)線性模型進(jìn)行擬合。由每時(shí)間線性對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)化的濃度圖的斜率(k)除以微粒體的量(0.5mg/ml)來計(jì)算clint值：clint(μl/min/mg蛋白)=k*1000/蛋白濃度。assayexplorer軟件用于自動(dòng)計(jì)算下降的斜率k。在下表1中，ic50和kdic50值如下分組：a:≤1nm;1nm<b≤100nm;c>100nm。應(yīng)注意，下表1說明了根據(jù)本發(fā)明的化合物具有優(yōu)異的抑制特性(其中許多實(shí)施例表現(xiàn)出較低皮摩爾范圍內(nèi)的ic50值(酶促測(cè)定))以及前所未有的與靶標(biāo)的相互作用(包括停留時(shí)間)，如表3中進(jìn)一步所示。表1：示例性化合物為了避免疑問，如果本文所示的化合物或取代基的化學(xué)名稱和化學(xué)結(jié)構(gòu)由于錯(cuò)誤而不符合，并且錯(cuò)誤不明顯，并且如果化合物的身份不能從ms和/或nmr數(shù)據(jù)中推導(dǎo)出，則化學(xué)結(jié)構(gòu)應(yīng)當(dāng)被視為明確定義所述化合物。根據(jù)本發(fā)明的化合物除了其有利的mth1抑制活性，還具有令人驚訝地有利的溶解度和微粒體穩(wěn)定性，如下面詳細(xì)表2所示。具體而言，化合物的溶解度和微粒體穩(wěn)定性與化合物“th287”相比得到改善，所述化合物“th287”為前面提到的gad,helleday等人,nature第508卷,2014年4月10日,第215頁的nature出版物中描述的具有最佳mth1抑制活性的化合物。表2：與參照化合物比較的示例性化合物如上所述，根據(jù)本發(fā)明的化合物不僅具有優(yōu)異的抑制特性(ic50值)、良好的溶解度和微粒體穩(wěn)定性。此外，各個(gè)實(shí)施例顯示對(duì)靶標(biāo)的非常有利(長(zhǎng))的停留時(shí)間–是在先前提及的gad,helleday等人,nature第508卷,2014年4月10日,第215頁的nature出版物中公開為具有最佳mth1抑制活性的“th287”和“th588”化合物的至少10倍，如下表3中所示。停留時(shí)間基于表1中所示的kd值計(jì)算。表3：與參照實(shí)施例比較的停留時(shí)間的概覽當(dāng)前第1頁12