本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，更具體地說(shuō)，涉及一種帕比司他的合成方法。
背景技術(shù)：
帕比司他，化學(xué)名稱為N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺，化學(xué)結(jié)構(gòu)為
帕比司他是一種異羥肟酸類小分子組蛋白去乙酰酶(HDAC)抑制劑，用于多發(fā)性骨髓瘤、早期急性髓性白血病的治療，2015年2月在美國(guó)批準(zhǔn)上市。
諾華公司在專利國(guó)際申請(qǐng)WO02/22577A2中公開(kāi)了帕比司他化合物及其制備方法，該制備方法采用2-甲基-3-吲哚-草酰胺為原料，經(jīng)LiAlH4還原得到2-甲基色胺，經(jīng)與4-甲酰-肉桂酸甲酯反應(yīng)、再水合肼解得到帕比司他。該制備方法條件苛刻、雜質(zhì)多不適于工業(yè)化生產(chǎn)。
劉倩等(《中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志》，2011，42(10)，p725-727)公開(kāi)了一種帕比司他的合成方法，采用苯肼與5-氯-2-戊酮、分子內(nèi)成環(huán)及重排反應(yīng)得到2-甲基色胺，然后與由溴化的(E)-4-甲基肉桂酸甲酯反應(yīng)，得到(E)-3-[4-[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯鹽酸鹽，再與羥胺反應(yīng)得到帕比司他，反應(yīng)路線如下：
該反應(yīng)采用了毒性大的原料，從而影響最終產(chǎn)物的安全性。
諾華公司在專利國(guó)際申請(qǐng)WO2007/146718A2中公開(kāi)了一種帕比司他的合成方法，該方法采用苯肼為原料，經(jīng)與5-氯-2-戊酮反應(yīng)得到2-甲基色胺，與4-甲酰-肉桂酸甲酯反應(yīng)、再水合肼解得到帕比司他。該合成方法同樣也存在原料毒性等問(wèn)題。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明人研發(fā)了一種帕比司他的合成方法，克服了現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述不足。
本發(fā)明的目的是提供一種帕比司他的合成方法。
在本發(fā)明的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種帕比司他的合成方法，包括下列步驟：
(1)以2-甲基吲哚為原料，與氯乙酰氯反應(yīng)，得到2-氯-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮；
(2)2-氯-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮在三乙基硅烷/三氟化硼乙醚體系還原體系下發(fā)生還原反應(yīng)，得到3-(2-氯乙基)-2-甲基-1H-吲哚；
(3)3-(2-氯乙基)-2-甲基-1H-吲哚與(E)-3-[4-(氨基甲基)苯基]丙烯酸甲酯反應(yīng)，再與HCl反應(yīng)，得到(E)-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯鹽酸鹽；
(4)(E)-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酸 甲酯鹽酸鹽在無(wú)機(jī)堿存在下與羥胺反應(yīng)，得到(E)-N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酰胺。
在本發(fā)明的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種帕比司他的合成方法，包括下列步驟：
(1)以2-甲基吲哚為原料，與溴乙酰溴反應(yīng)，得到2-溴-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮；
(2)2-溴-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮在三乙基硅烷/三氟化硼乙醚體系還原體系下發(fā)生還原反應(yīng)，得到3-(2-溴乙基)-2-甲基-1H-吲哚；
(3)3-(2-溴乙基)-2-甲基-1H-吲哚與(E)-3-[4-(氨基甲基)苯基]丙烯酸甲酯反應(yīng)，再與HCl反應(yīng)，得到(E)-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯鹽酸鹽；
(4)(E)-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯鹽酸鹽在無(wú)機(jī)堿存在下與羥胺反應(yīng)，得到(E)-N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酰胺。
在本發(fā)明的實(shí)施方案中，本發(fā)明的進(jìn)一步地包括(E)-N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酰胺)與DL-乳酸反應(yīng)，得到(E)-N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酰胺DL-乳酸鹽即帕比司他DL-乳酸鹽。
在本發(fā)明的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的帕比司他合成方法，其中，步驟(1)以2-甲基吲哚為原料，極性非質(zhì)子溶劑(例如二氯甲烷、四氫呋喃、丙酮、甲基乙基酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲酰胺、乙腈、二甲基亞砜、丙腈、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二氧六環(huán)，優(yōu)選地為乙腈)為溶劑，并且在2，6-二甲基吡啶存在下，控溫25-35℃，滴加氯乙酰氯或溴乙酰溴，反應(yīng)完成后，滴加水并充分?jǐn)嚢瑁^(guò)濾得到2-氯-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮或2-溴-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮。
在本發(fā)明的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的帕比司他合成方法，其中，步驟(2)為2-氯-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮或2-溴-1-(2-甲基-1H-吲 哚-3-基)乙酮與三乙基硅烷、乙腈混合攪拌，控溫在20-30℃滴加三氟化硼乙醚，經(jīng)反應(yīng)得到3-(2-氯乙基)-2-甲基-1H-吲哚或3-(2-溴乙基)-2-甲基-1H-吲哚。
在本發(fā)明的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的帕比司他合成方法，其中，步驟(3)為：3-(2-氯乙基)-2-甲基-1H-吲哚或3-(2-溴乙基)-2-甲基-1H-吲哚在極性非質(zhì)子溶劑(例如二氯甲烷、四氫呋喃、丙酮、甲基乙基酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲酰胺、乙腈、二甲基亞砜、丙腈、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二氧六環(huán)，優(yōu)選地為二甲基甲酰胺)中，在有機(jī)堿(優(yōu)選N，N-二異丙基乙胺)存在下與(E)-3-[4-(氨基甲基)苯基]丙烯酸甲酯反應(yīng)；經(jīng)與氯化氫溶液(優(yōu)選氯化氫乙醚溶液)反應(yīng)，得到(E)-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯鹽酸鹽。
在本發(fā)明的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的帕比司他合成方法，其中，步驟(4)為(E)-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯鹽酸鹽在滴加氫氧化鈉甲醇溶液后，與羥胺反應(yīng)，得到(E)-N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酰胺。
在本發(fā)明的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的帕比司他合成方法，其中，步驟(3)的(E)-3-[4-(氨基甲基)苯基]丙烯酸甲酯以如下方式制備：
a.以對(duì)氯芐胺為原料，采用(BOC)2O保護(hù)其氨基，得到4-氯芐基氨基甲酸叔丁酯；
b.4-氯芐基氨基甲酸叔丁酯與丙烯酸甲酯反應(yīng)，再使用酸脫除氨基保護(hù)基，得到(E)-3-[4-(氨基甲基)苯基]丙烯酸甲酯。
在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的帕比司他合成方法，其中，步驟(3)的(E)-3-[4-(氨基甲基)苯基]丙烯酸甲酯以如下方式制備：
a.以對(duì)溴芐胺為原料，采用(BOC)2O保護(hù)其氨基，得到4-氯芐基氨基甲酸叔丁酯；
b.4-溴芐基氨基甲酸叔丁酯與丙烯酸甲酯反應(yīng)，再使用酸脫除氨基保護(hù)基，得到(E)-3-[4-(氨基甲基)苯基]丙烯酸甲酯。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的帕比司他合成方法，避免了毒性原料對(duì)帕比司他產(chǎn)品安全性的影響，同時(shí)，提供了適于工業(yè)化生產(chǎn)的合成方法。
本發(fā)明的反應(yīng)路線，避免了現(xiàn)有技術(shù)中合成2-甲基色胺方法中苯肼毒副原料的使用，采用廉價(jià)的原料2-甲基吲哚合成，所用其他輔料也是較廣泛使用的試劑，并且現(xiàn)有技術(shù)中使用(E)-3-(4-甲?；?苯基)丙烯酸甲酯價(jià)格昂貴，提高了合成成本；采用對(duì)溴芐胺(或?qū)β绕S胺)作為起始原料，合成中間體側(cè)鏈，再制備(E)-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯鹽酸鹽重要中間體，不僅反應(yīng)簡(jiǎn)單安全，很好規(guī)避了硼氫化鈉反應(yīng)氫氣的危險(xiǎn)和投料操作的復(fù)雜性，收率提高，減少雜質(zhì)的產(chǎn)生途徑，提純操作簡(jiǎn)單。
具體實(shí)施方式
下面通過(guò)具體的實(shí)例來(lái)進(jìn)一步敘述本發(fā)明的實(shí)施方案。對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員而言，在本發(fā)明的教導(dǎo)下，根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)可對(duì)下列實(shí)例進(jìn)行修改，但仍然屬于本發(fā)明請(qǐng)求保護(hù)的范圍。
實(shí)施例1
2-氯-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮制備
在500ml四口瓶中加入2-甲基吲哚25g(0.19mol)，乙腈250ml，2，6-二甲基吡啶40.9g(0.381mol)，20-30℃攪拌溶清，控溫25-35℃，滴加氯乙酰氯32.3g(0.286mol)，滴加完畢，繼續(xù)攪拌1小時(shí)，點(diǎn)板檢測(cè)原料基本反應(yīng)完全，滴加水250ml，充分?jǐn)嚢韬?，抽濾，用乙腈/水＝150ml/150ml淋洗濾餅，50℃烘干至恒重，得到淺灰白色固體31.56g，收率79.7％。Mass：m/z 208.03[M+H]+，mp：217.3℃。
實(shí)施例2
3-(2-氯乙基)-2-甲基-1H-吲哚制備
在500ml，四口瓶中加入2-氯-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮固體30g (0.144mol)，三乙基硅烷50.4g(0.433mol)，乙腈120ml，攪拌，控溫在20-30℃滴加三氟化硼乙醚28.89g(0.217mol)，滴加完畢，攪拌1小時(shí)，開(kāi)始TLC檢測(cè)，原料基本反應(yīng)完全，滴加水60ml，充分?jǐn)嚢韬螅o置分液，下層分出，用乙酸乙酯50ml萃取2次，合并上層有機(jī)相，用飽和食鹽水20ml洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，制沙，柱層析，用乙酸乙酯石油醚體系1∶20走樣，得到產(chǎn)品油狀物，加入正己烷90ml，控溫0-5℃攪拌析晶1小時(shí)，抽濾，20-25℃真空干燥，得到淺青色固體24.26g，收率87％。Mass：m/z 194.09[M+H]+，mp：45.5℃-50.6℃。
實(shí)施例3
4-溴芐基氨基甲酸叔丁酯
在100ml四口瓶中加入對(duì)溴芐胺13.2g(0.071mol)，，三乙胺7.9g(0.078mol)，二氯甲烷50ml，控溫0-5℃，滴加BOC2O 17.02g(0.078mol)的二氯甲烷液10ml，滴加完攪拌30min，自然升溫至常溫，TLC檢測(cè)反應(yīng)完全，加入水60ml，萃洗后，分液，水相用二氯甲烷30ml萃取2次，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水50ml洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，濃縮，得到固體15.4g，收率90％。Mass：m/z 287.22[M+H]+，mp：72.7℃-75.2℃。
實(shí)施例4
(E)-3-[4-(氨基甲基)苯基]丙烯酸甲酯
在100ml四口瓶中加入醋酸鈀0.01g，三苯基膦0.48g(1.8mmol)，DMF50ml，4-溴芐基氨基甲酸叔丁酯固體11.7g(0.041mol)，丙烯酸甲酯4.5g(0.045mol)，碳酸鉀5.67g(0.041mol)，升溫100℃攪拌2小時(shí)，TLC檢測(cè)，原料基本反應(yīng)完全，降溫至20-30℃，抽濾，濾液滴加水100ml，析出固體，50度烘干，得到淺黃色固體9.25g，收率78％。將固體加入到50ml二氯甲烷中，加入三氟乙酸22ml，在25-30℃攪拌1小時(shí)，直接濃縮反應(yīng)液，濃縮物中加乙酸乙酯100ml萃取，飽和碳酸氫鈉溶液50ml萃洗，分液，有機(jī)相用飽和食鹽水50ml萃洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，真空濃縮得到黃色油狀物5.87g，收率96％。Mass：m/z 192.15[M+H]+
實(shí)施例5
(E)-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯鹽酸鹽
在250ml四口瓶中加入(E)-3-[4-(氨基甲基)苯基]丙烯酸甲酯(10g，0.052mol)和無(wú)水DMF(70ml)，攪拌溶清，加入N，N-二異丙基乙胺20.16g(DIPEA，0.156mol)，20-30℃攪拌15min，滴加3-(2-氯乙基)-2-甲基-1H-吲哚(11.14g，0.057mol)的DMF溶解液30ml，滴加完畢，繼續(xù)攪拌4小時(shí)，將反應(yīng)液倒入200ml水中，用乙酸乙酯(100ml*2)萃取，合并有機(jī)相，分別用水100ml，飽和食鹽水100ml洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液加1.0mol/L氯化氫乙醚溶液(約50ml)，析晶1小時(shí)，過(guò)濾，濾餅用冷的乙酸乙酯40ml淋洗，干燥，得到黃色固體15.67g，收率78.3％。Mass：m/z349.23[M+H]+，mp：245.9℃。
實(shí)施例6
(E)-N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酰胺
在250ml四口瓶中加入(E)-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯鹽酸鹽(15g，0.039mol)，甲醇(75ml)，降溫-10℃～-15℃攪拌，快速滴加氫氧化鈉(4.68g，0.117mol)的甲醇溶液，滴畢，攪拌10min，滴加羥胺溶液(32.52g的50％水溶液對(duì)應(yīng)鹽酸羥胺16.26g，0.234mol)，滴加完畢在-10℃～-15℃溫度保溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物溫?zé)岬?℃，保溫0-5℃攪拌30min，再溫?zé)岬?0℃，保溫20-25℃攪拌1小時(shí)，滴加入水38ml，攪拌10min，抽濾，用水38ml淋洗，所得濾液用氫氯酸水溶液(約18.5g的2mol/L的水溶液)，調(diào)節(jié)溶液的PH值到10。在20-25℃下攪拌析晶，再用氫氯酸水溶液(約15.5g的2mol/L的水溶液)，繼續(xù)調(diào)節(jié)溶液的PH值到8-9，在20-25℃溫度下攪拌1小時(shí)，過(guò)濾固體，用50ml的甲醇水混合液(v/v＝1∶1)淋洗濾餅，在50度熱風(fēng)烘箱烘干至恒重，得到固體12.89g，收率94.6％。Mass：m/z 350.26[M+H]+，mp：109.4℃-115.3℃。
實(shí)施例7
(E)-N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酰胺DL-乳酸鹽
將DL-乳酸(4.0g，85％的水溶液，相應(yīng)于3.4g純DL-乳酸，0.0378mol)用水27.2g稀釋，并且將溶液加熱到90℃4個(gè)小時(shí)以上，降溫冷卻至室溫，備用。
在250ml四口瓶中加入(E)-N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酰胺(10.0g，0.0286mol)，加入水110ml，升溫到60-70℃攪拌懸浮液，在該溫度下滴加上述DL-乳酸溶液，懸浮液溶解成溶液，在60-70℃下保溫30min，降溫到40-50℃，析晶1小時(shí)，再降溫到30-35℃保溫?cái)嚢?小時(shí)，將懸浮液再次升溫到60-70℃后，緩慢降溫到30-35℃，保溫1小時(shí)后，再緩慢降溫到0-5℃，保溫2小時(shí)。抽濾，用冷水30ml淋洗濾餅，濾餅于45℃真空干燥至恒重，得到結(jié)晶產(chǎn)品，11.44g，收率91％。mp：180.2℃-182.7℃。