本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，更具體地說，涉及一種帕比司他合成方法。
背景技術(shù)：
帕比司他，化學(xué)名稱為N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺，化學(xué)結(jié)構(gòu)為
帕比司他是一種異羥肟酸類小分子組蛋白去乙酰酶(HDAC)抑制劑，用于多發(fā)性骨髓瘤、早期急性髓性白血病的治療，2015年2月在美國批準(zhǔn)上市。
諾華公司在專利國際申請WO02/22577A2中公開了帕比司他化合物及其制備方法，該制備方法采用2-甲基-3-吲哚-草酰胺為原料，經(jīng)LiAlH4還原得到2-甲基色胺，經(jīng)與4-甲酰-肉桂酸甲酯反應(yīng)、再水合肼解得到帕比司他。該制備方法條件苛刻、雜質(zhì)多不適于工業(yè)化生產(chǎn)。
劉倩等(《中國醫(yī)藥工業(yè)雜志》，2011，42(10)，p725-727)公開了一種帕比司他的合成方法，采用苯肼與5-氯-2-戊酮、分子內(nèi)成環(huán)及重排反應(yīng)得到2-甲基色胺，然后與由溴化的(E)-4-甲基肉桂酸甲酯反應(yīng)，得到(E)-3-[4-[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯鹽酸鹽，再與羥胺反應(yīng)得到帕比司他，反應(yīng)路線如下：
該反應(yīng)采用了毒性大的原料，從而影響最終產(chǎn)物的安全性。
諾華公司在專利國際申請WO2007/146718A2中公開了帕比司他的合成方法，該方法采用苯肼為原料，經(jīng)與5-氯-2-戊酮反應(yīng)得到2-甲基色胺，與4-甲酰-肉桂酸甲酯反應(yīng)、再水合肼解得到帕比司他。該合成方法同樣也存在原料毒性等問題。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明人研發(fā)了一種帕比司他的合成方法，克服了現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述不足。
本發(fā)明的目的是提供一種帕比司他的合成方法。
在本發(fā)明的實施方案中，本發(fā)明提供了一種帕比司他的合成方法，包括2-甲基色胺或2-甲基色胺鹽酸鹽的下列合成步驟：
(1)以2-甲基吲哚為原料，與氯乙酰氯反應(yīng)，得到2-氯-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮；
(2)2-氯-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮與鄰苯二甲酰亞胺鉀反應(yīng)，得到2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙基]異二氫吲哚-1，3-二酮；
(3)2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙基]異二氫吲哚-1，3-二酮與甲胺反應(yīng)，得到2-氨基-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮；
(4)2-氨基-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮在三乙基硅烷/三氟化硼乙醚體系還原體系下發(fā)生還原反應(yīng)，得到2-甲基色胺；或2-甲基色胺與 HCl反應(yīng)得到2-甲基色胺鹽酸鹽；
或者
(2’)2-氯-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮在三乙基硅烷/三氟化硼乙醚體系還原體系下發(fā)生還原反應(yīng)，得到3-(2-氯乙基)-2-甲基-1H-吲哚；
(3’)3-(2-氯乙基)-2-甲基-1H-吲哚與鄰苯二甲酰亞胺鉀反應(yīng)，得到2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]異二氫吲哚-1，3-二酮；
(4’)2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]異二氫吲哚-1，3-二酮與甲胺反應(yīng)，得到2-甲基色胺；或2-甲基色胺與HCl反應(yīng)得到2-甲基色胺鹽酸鹽。
在本發(fā)明的實施方案中，本發(fā)明的進一步地包括2-甲基色胺或其鹽酸鹽與(E)-3-(4-甲酰苯基)丙烯酸甲酯、或者(E)-3-[4-(氯代甲基)苯基]丙烯酸甲酯、(E)-3-[4-(溴代甲基)苯基]丙烯酸甲酯反應(yīng)，再與HCl反應(yīng)，得到(E)-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯鹽酸鹽；
(E)-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯鹽酸鹽在無機堿存在下與羥胺反應(yīng)，得到(E)-N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酰胺即帕比司他。
在本發(fā)明的一種實施方案中，本發(fā)明提供了一種帕比司他的合成方法，包括2-甲基色胺或2-甲基色胺鹽酸鹽的下列合成步驟：
(1)以2-甲基吲哚為原料，與溴乙酰溴反應(yīng)，得到2-溴-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮；
(2)2-溴-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮與鄰苯二甲酰亞胺鉀反應(yīng)，得到2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙基]異二氫吲哚-1，3-二酮；
(3)2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙基]異二氫吲哚-1，3-二酮與甲胺反應(yīng)，得到2-氨基-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮；
(4)2-氨基-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮在三乙基硅烷/三氟化硼乙醚體系還原體系下發(fā)生還原反應(yīng)，得到2-甲基色胺；或2-甲基色胺與HCl反應(yīng)得到2-甲基色胺鹽酸鹽
或者
(2’)2-溴-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮在三乙基硅烷/三氟化硼乙醚體系還原體系下發(fā)生還原反應(yīng)，得到3-(2-溴乙基)-2-甲基-1H-吲哚；
(3’)3-(2-溴乙基)-2-甲基-1H-吲哚與鄰苯二甲酰亞胺鉀反應(yīng)，得到2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]異二氫吲哚-1，3-二酮；
(4’)2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]異二氫吲哚-1，3-二酮與甲胺反應(yīng)，得到2-甲基色胺；或2-甲基色胺與HCl反應(yīng)得到2-甲基色胺鹽酸鹽。
在本發(fā)明的實施方案中，本發(fā)明的進一步地包括2-甲基色胺或其鹽酸鹽與(E)-3-(4-甲酰苯基)丙烯酸甲酯、或者(E)-3-[4-(氯代甲基)苯基]丙烯酸甲酯、(E)-3-[4-(溴代甲基)苯基]丙烯酸甲酯反應(yīng)，再與HCl反應(yīng)，得到(E)-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯鹽酸鹽；
(E)-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯鹽酸鹽在無機堿存在下與羥胺反應(yīng)，得到(E)-N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酰胺即帕比司他。
在本發(fā)明的實施方案中，本發(fā)明的進一步地包括(E)-N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酰胺)與DL-乳酸反應(yīng)，得到(E)-N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酰胺DL-乳酸鹽即帕比司他DL-乳酸鹽。
在本發(fā)明的實施方案中，本發(fā)明提供的帕比司他合成方法，其中，步驟(1)以2-甲基吲哚為原料，極性非質(zhì)子溶劑(例如二氯甲烷、四氫呋喃、丙酮、甲基乙基酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲酰胺、乙腈、二甲基亞砜、丙腈、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二氧六環(huán)，優(yōu)選地為乙腈)為溶劑，并且在2，6-二甲基吡啶存在下，控溫25-35℃，滴加氯乙酰氯或溴乙酰溴，反應(yīng)完成后，滴加水并充分攪拌，過濾得到2-氯-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮或2-溴-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮。
在本發(fā)明的實施方案中，本發(fā)明提供的帕比司他合成方法，其中，步 驟(2)，以極性非質(zhì)子溶劑(例如二氯甲烷、四氫呋喃、丙酮、甲基乙基酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲酰胺、乙腈、二甲基亞砜、丙腈、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二氧六環(huán)，優(yōu)選地為二甲基甲酰胺)為溶劑，2-氯-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮或2-溴-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮與鄰苯二甲酰亞胺鉀在加熱(優(yōu)選為80-90℃)條件下反應(yīng)，得到2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙基]異二氫吲哚-1，3-二酮。
在本發(fā)明的實施方案中，本發(fā)明提供的帕比司他合成方法，其中，步驟(3)為2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙基]異二氫吲哚-1，3-二酮在乙醇中與25重量％-30重量％甲胺水溶液反應(yīng)，反應(yīng)溫度為80-90℃，得到2-氨基-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮。
在本發(fā)明的實施方案中，本發(fā)明提供的帕比司他合成方法，其中，步驟(4)為2-氨基-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮與三乙基硅烷、乙腈混合攪拌，控溫在20-30℃滴加三氟化硼乙醚，經(jīng)反應(yīng)得到2-甲基色胺；或滴加30重量％乙醇氯化氫，析出固體，得到2-甲基色胺鹽酸鹽。
在本發(fā)明的實施方案中，本發(fā)明提供的帕比司他合成方法，其中，步驟(2’)為2-氯-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮或2-溴-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮與三乙基硅烷、乙腈混合攪拌，控溫在20-30℃滴加三氟化硼乙醚，經(jīng)反應(yīng)得到3-(2-氯乙基)-2-甲基-1H-吲哚或3-(2-溴乙基)-2-甲基-1H-吲哚。
在本發(fā)明的實施方案中，本發(fā)明提供的帕比司他合成方法，其中，步驟(3’)為：以極性非質(zhì)子溶劑(例如二氯甲烷、四氫呋喃、丙酮、甲基乙基酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲酰胺、乙腈、二甲基亞砜、丙腈、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二氧六環(huán)，優(yōu)選地為二甲基甲酰胺)為溶劑，3-(2-氯乙基)-2-甲基-1H-吲哚或3-(2-溴乙基)-2-甲基-1H-吲哚與鄰苯二甲酰亞胺鉀在加熱(優(yōu)選為80-90℃)條件下反應(yīng)，得到2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]異二氫吲哚-1，3-二酮。
在本發(fā)明的實施方案中，本發(fā)明提供的帕比司他合成方法，其中，步驟(4’)為2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]異二氫吲哚-1，3-二酮在乙醇中 與80重量％水合肼反應(yīng)，25-35℃攪拌，經(jīng)TLC檢測，至原料基本完全為止，反應(yīng)液抽濾去固體，用乙醇淋洗，濾液濃縮，得到油狀物即2-甲基色胺；或滴加30重量％乙醇氯化氫，析出固體，得到2-甲基色胺鹽酸鹽。
在本發(fā)明的實施方案中，本發(fā)明提供的帕比司他合成方法，其中，2-甲基色胺與(E)-3(4-甲酰苯基)丙烯酸甲酯在甲醇中，或2-甲基色胺鹽酸鹽在有機堿如三乙胺或無機堿存在下與(E)-3(4-甲酰苯基)丙烯酸甲酯在甲醇中，25-35℃攪拌反應(yīng)形成亞胺，再逐批次投入硼氫化鈉固體，攪拌，檢測至原料反應(yīng)完全，反應(yīng)液加入鹽酸調(diào)pH，攪拌析晶，抽濾，用甲醇水(體積比為1∶1)淋洗，得到(E)-3-[4-[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯鹽酸鹽。
在本發(fā)明的實施方案中，本發(fā)明提供的帕比司他合成方法，其中，2-甲基色胺或2-甲基色胺鹽酸鹽在無水DMF中，氮氣保護，加入N，N-二異丙基乙胺或叔丁醇鉀，在25-35℃攪拌，滴加(E)-3[4-(氯代甲基)苯基]丙烯酸甲酯的DMF液體，溫?zé)岬?0-50℃攪拌，倒入水中，加乙酸乙酯萃取，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，濾液加入1mol氯化氫乙醚溶液，過濾，濾餅用乙酸乙酯淋洗，干燥得到(E)-3-[4-[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯鹽酸鹽。
在本發(fā)明的實施方案中，本發(fā)明提供的帕比司他合成方法，其中，2-甲基色胺或2-甲基色胺鹽酸鹽在無水DMF中，氮氣保護，加入N，N-二異丙基乙胺或叔丁醇鉀，在25-35℃攪拌，滴加(E)-3[4-(溴代甲基)苯基]丙烯酸甲酯的DMF液體，倒入水中，加乙酸乙酯萃取，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，濾液加入1mol氯化氫乙醚溶液，過濾，濾餅用乙酸乙酯淋洗，干燥得到(E)-3-[4-[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯鹽酸鹽。
在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供了一種帕比司他的合成方法，包括2-甲基色胺或2-甲基色胺鹽酸鹽的下列合成步驟：
(1)以2-甲基吲哚為原料，極性非質(zhì)子溶劑(例如二氯甲烷、四氫呋喃、丙酮、甲基乙基酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲酰胺、乙腈、二甲基亞砜、丙腈、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、 二氧六環(huán)，優(yōu)選地為乙腈)為溶劑，并且在2，6-二甲基吡啶存在下，控溫25-35℃，滴加氯乙酰氯或溴乙酰溴，反應(yīng)完成后，滴加水并充分攪拌，過濾得到2-氯-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮或2-溴-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮；
(2)以極性非質(zhì)子溶劑(例如二氯甲烷、四氫呋喃、丙酮、甲基乙基酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲酰胺、乙腈、二甲基亞砜、丙腈、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二氧六環(huán)，優(yōu)選地為二甲基甲酰胺)為溶劑，2-氯-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮或2-溴-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮與鄰苯二甲酰亞胺鉀在加熱(優(yōu)選為80-90℃)條件下反應(yīng)，得到2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙基]異二氫吲哚-1，3-二酮；
(3)2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙基]異二氫吲哚-1，3-二酮在乙醇中與25重量％-30重量％甲胺水溶液反應(yīng)，反應(yīng)溫度為80-90℃，得到2-氨基-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮；
(4)為2-氨基-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮與三乙基硅烷、乙腈混合攪拌，控溫在20-30℃滴加三氟化硼乙醚，經(jīng)反應(yīng)得到2-甲基色胺；或2-甲基色胺與HCl反應(yīng)得到2-甲基色胺鹽酸鹽；
或者，
(2’)為2-氯-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮或2-溴-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮與三乙基硅烷、乙腈混合攪拌，控溫在20-30℃滴加三氟化硼乙醚，經(jīng)反應(yīng)得到3-(2-氯乙基)-2-甲基-1H-吲哚或3-(2-溴乙基)-2-甲基-1H-吲哚；
(3’)以極性非質(zhì)子溶劑(例如二氯甲烷、四氫呋喃、丙酮、甲基乙基酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲酰胺、乙腈、二甲基亞砜、丙腈、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二氧六環(huán)，優(yōu)選地為二甲基甲酰胺)為溶劑，3-(2-氯乙基)-2-甲基-1H-吲哚或3-(2-溴乙基)-2-甲基-1H-吲哚與鄰苯二甲酰亞胺鉀在加熱(優(yōu)選為80-90℃)條件下反應(yīng)，得到2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]異二氫吲哚-1，3-二酮；
(4’)為2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]異二氫吲哚-1，3-二酮在乙醇中與80重量％水合肼反應(yīng)，25-35℃攪拌，經(jīng)TLC檢測，至原料基本完全為止，反應(yīng)液抽濾去固體，用乙醇淋洗，濾液濃縮，得到油狀物即2-甲基色胺；滴加30重量％乙醇氯化氫，析出固體，得到2-甲基色胺鹽酸鹽。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的帕比司他合成方法，避免了毒性原料對帕比司他產(chǎn)品安全性的影響，同時，提供了適于工業(yè)化生產(chǎn)的合成方法。
本發(fā)明的帕比司他合成方法，其反應(yīng)路線避免了現(xiàn)有技術(shù)中合成2-甲基色胺方法中苯肼毒副原料的使用，而采用廉價的原料2-甲基吲哚合成，所用其他輔料也是較廣泛使用的試劑；此外，還可以避免使用價格昂貴的原料，降低了合成成本；同時，本發(fā)明的方法不僅反應(yīng)簡單安全，很好規(guī)避了危險和投料操作的復(fù)雜性，收率提高，減少雜質(zhì)的產(chǎn)生途徑，提純操作簡單。
具體實施方式
下面通過具體的實例來進一步敘述本發(fā)明的實施方案。對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員而言，在本發(fā)明的教導(dǎo)下，根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)可對下列實例進行修改，但仍然屬于本發(fā)明請求保護的范圍。
實施例1
2-氯-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮制備
在500ml四口瓶中加入2-甲基吲哚25g(0.19mol)，乙腈250ml，2，6-二甲基吡啶40.9g(0.381mol)，20-30℃攪拌溶清，控溫25-35℃，滴加氯乙酰氯32.3g(0.286mol)，滴加完畢，繼續(xù)攪拌1小時，點板檢測原料基本反應(yīng)完全，滴加水250ml，充分攪拌后，抽濾，用乙腈/水＝150ml/150ml淋洗濾餅，50℃烘干至恒重，得到淺灰白色固體31.56g，收率79.7％。Mass：m/z 208.03[M+H]+，mp：217.3℃。
實施例2
2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙基]異二氫吲哚-1，3-二酮
在100ml四口瓶中加入2-氯-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮固體10g(0.048mol)，DMF40ml，鄰苯二甲酰亞胺鉀10.6g(0.057mol)，攪拌，升溫至85℃，反應(yīng)2小時，開始TLC檢測至原料基本反應(yīng)完全，降溫至20-30℃，抽濾，濾餅用10mlDMF淋洗，合并入濾液，向濾液中滴加水100ml，析出固體，控溫20-30℃充分攪拌30min，抽濾，淋洗，50℃烘干至恒重，得到淺黃色固體13.18g，收率86％。Mass：m/z 319.06[M+H]+，mp：220.1℃-223.5℃。
實施例3
2-氨基-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮制備
在100ml四口瓶中加入2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙基]異二氫吲哚-1，3-二酮固體6g(0.019mol)，乙醇60ml，甲胺水溶液(25重量％-30重量％)6g，升溫至85度，攪拌2小時，開始TLC檢測，至原料基本完全為止，反應(yīng)液制備制沙，柱層析分離，用純二氯甲烷過柱，獲得淺黃色固體產(chǎn)品2.8g，收率79％。Mass：m/z 189.06[M+H]+，mp：大于250℃
實施例4
2-甲基色胺制備
在100ml，四口瓶中加入2-氨基-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮固體2.8g(0.015mol)，三乙基硅烷5.19g(0.045mol)，乙腈15ml，攪拌，控溫在20-30℃滴加三氟化硼乙醚3.0g(0.022mol)，滴加完畢，攪拌1小時，開始TLC檢測，原料基本反應(yīng)完全，滴加水6ml，充分攪拌后，靜置分液，下層分出，用乙酸乙酯10ml萃取2次，合并上層有機相，用飽和食鹽水20ml洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，制沙，柱層析，用甲醇二氯甲烷體系走樣，得到產(chǎn)品2.0g，收率76.6％。Mass：m/z 175.15[M+H]+，mp：100.4℃-102.8℃。
實施例5
3-(2-氯乙基)-2-甲基-1H-吲哚制備
在500ml，四口瓶中加入2-氯-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮固體30g(0.144mol)，三乙基硅烷50.4g(0.433mol)，乙腈120ml，攪拌，控溫在20-30℃滴加三氟化硼乙醚28.89g(0.217mol)，滴加完畢，攪拌1小時，開始TLC檢測，原料基本反應(yīng)完全，滴加水60ml，充分攪拌后，靜置分液，下層分出，用乙酸乙酯50ml萃取2次，合并上層有機相，用飽和食鹽水20ml洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，制沙，柱層析，用乙酸乙酯石油醚體系1∶20走樣，得到產(chǎn)品油狀物，加入正己烷90ml，控溫0-5℃攪拌析晶1小時，抽濾，20-25℃真空干燥，得到淺青色固體24.26g，收率87％。Mass：m/z 194.09[M+H]+，mp：45.5℃-50.6℃。
實施例6
2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]異二氫吲哚-1，3-二酮制備
在250ml四口瓶中加入3-(2-氯乙基)-2-甲基-1H-吲哚固體10g(0.052mol)，DMF50ml，鄰苯二甲酰亞胺鉀14.35g(0.077mol)，攪拌，升溫至85℃，反應(yīng)2小時，開始TLC檢測至原料基本反應(yīng)完全，降溫至20-30℃，滴加水100ml，析出固體，控溫20-30℃充分攪拌30min，抽濾，39ml DMF/水＝1/2充分淋洗，50℃烘干至恒重，得到黃色固體12.97g，收率82％。Mass：m/z 305.17[M+H]+，mp：165.1℃-169.8℃
實施例7
2-甲基色胺或2-甲基色胺鹽酸鹽制備
在100ml四口瓶中加入2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]異二氫吲哚-1，3-二酮固體2g(0.006mol)，乙醇20ml，2ml甲胺水溶液(25重量％-30重量％)，25-35℃攪拌1小時，開始TLC檢測，至原料基本完全為止，反應(yīng)液抽濾去固體，用乙醇10ml淋洗，濾液濃縮，得到油狀物即2-甲基色胺；用乙酸乙酯10ml萃取，加水10ml，洗滌，分液，有機相用飽和食鹽水10ml洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，滴加30％乙醇氯化氫，析出固體，攪拌，抽濾，乙酸乙酯10ml淋洗，真空干燥箱常溫烘干，得淺黃色固體 產(chǎn)品1.0g，收率79.3％(以鹽酸鹽形式計算)。Mass：m/z 175.15[M+H]+。
實施例8
(E)-3-[4-[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯鹽酸鹽制備
在250ml四口瓶中加入2-甲基色胺固體4.5g(0.0258mol)與(E)-3(4-甲酰苯基)丙烯酸甲酯4.91g(0.0258mol)，甲醇45ml，25-35℃攪拌1小時，再逐批次投入硼氫化鈉固體0.49g(0.0129mol)，攪拌，檢測至原料反應(yīng)完全，反應(yīng)液加入6N鹽酸調(diào)PH約3-4，0-5℃攪拌析晶1小時，抽濾，用甲醇水(1∶1)淋洗，50度熱風(fēng)烘箱烘干至恒重，得到淺黃色固體8.98g，收率90.4％。Mass：m/z 349.23[M+H]+，mp：245.9℃。
實施例9
(E)-3-[4-[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯鹽酸鹽制備
在250ml四口瓶中投入2-甲基色胺固體10g(0.0574mol)，加入無水DMF(50ml)，氮氣保護，加入N，N-二異丙基乙胺20ml(0.114ml)，在25-35℃攪拌，滴加(E)-3[4-(氯代甲基)苯基]丙烯酸甲酯12.09g(0.0574mol)的DMF(30ml)液體，滴畢，溫?zé)岬?0-50℃攪拌至反應(yīng)原料轉(zhuǎn)化完全，倒入水160ml中，加乙酸乙酯100ml*2萃取，合并有機相，用飽和氯化鈉溶液100ml洗滌，無水硫酸鈉干燥，濾液加入7.0g氯化氫乙醇溶液(重量30％)，25-35℃攪拌析晶1小時，濾餅用乙酸乙酯30ml淋洗，干燥得到淺黃色固體17.51g，收率79.3％((E)-3-[4-[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯鹽酸鹽)。Mass：m/z 349.25[M+H]+，mp：245.9℃。
實施例10
(E)-3-[4-[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯鹽酸鹽制備
在250ml四口瓶中投入2-甲基色胺固體10g(0.0574mol)，加入無水DMF(50ml)，氮氣保護，加入N，N-二異丙基乙胺20ml(0.114ml)，在25-35℃攪拌，滴加(E)-3[4-(溴代甲基)苯基]丙烯酸甲酯14.64g(0.0574mol)的DMF(30ml)液體，滴畢，攪拌至反應(yīng)原料轉(zhuǎn)化完全，倒入水160ml中，加乙酸乙酯100ml*2萃取，合并有機相，用飽和氯化鈉溶液100ml洗滌，無水硫酸鈉干燥，濾液加入7.0g氯化氫乙醇溶液(重量30％)，25-35℃攪拌析晶1小時，濾餅用乙酸乙酯30ml淋洗，干燥得到淺黃色固體18.87g，收率85.4％。Mass：m/z 349.25[M+H]+，mp：245.9℃。
實施例11
(E)-N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酰胺
制備：在250ml四口瓶中加入(E)-3-[4-[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯鹽酸鹽(15g，0.039mol)，甲醇(75ml)，降溫-10℃--15℃攪拌，快速滴加氫氧化鈉(4.68g，0.117mol)的甲醇溶液，滴畢，攪拌10min，滴加羥胺溶液(32.52g的50％水溶液對應(yīng)鹽酸羥胺16.26g，0.234mol)，滴加完畢在-10℃--15℃溫度保溫攪拌2小時。將反應(yīng)混合物溫?zé)岬?℃，保溫0-5℃攪拌30min，再溫?zé)岬?0℃，保溫20-25℃攪拌1小時，滴加入水38ml，攪拌10min，抽濾，用水38ml淋洗，所得濾液用氫氯酸水溶液(約18.5g的2mol/L的水溶液)，調(diào)節(jié)溶液的PH值到10。在20-25℃下攪拌析晶，再用鹽酸溶液(約15.5g的2mol/L的水溶液)，繼續(xù)調(diào)節(jié)溶液的PH值到8-9，在20-25℃溫度下攪拌1小時，繼續(xù)調(diào)節(jié)溶液的PH值到3-4，攪拌1小時，過濾固體，用50ml的甲醇水混合液(v/v＝1∶1)淋洗濾餅，在50度熱風(fēng)烘箱烘干至恒重，得到固體12.89g，收率94.6％。Mass：m/z 350.26[M+H]+.mp：109.4℃-115.3℃
實施例12
(E)-N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酰胺DL-乳酸鹽制備
將DL-乳酸(4.0g，85％的水溶液，相應(yīng)于3.4g純DL-乳酸，0.0378mol)用水27.2g稀釋，并且將溶液加熱到90℃4個小時以上，降溫冷卻至室溫，備用。
在250ml四口瓶中加入(E)-N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酰胺(10.0g，0.0286mol)，加入水110ml，升溫到60-70℃攪拌懸浮液，在該溫度下滴加上述DL-乳酸溶液，懸浮液溶解成溶液，在60-70℃下保溫30min，降溫到40-50℃，析晶1小時，再降溫到30-35℃保溫攪拌1小時，將懸浮液再次升溫到60-70℃后，緩慢降溫到30-35℃，保溫1小時后，再緩慢降溫到0-5℃，保溫2小時。抽濾，用冷水30ml淋洗濾餅，濾餅于45℃真空干燥至恒重，得到結(jié)晶產(chǎn)品，11.44g，收率91％。mp：180.2℃-182.7℃。