本發(fā)明涉及一種由4-取代的5-甲氧亞氨基-2h-吡喃-6-酮類制備中間體(z,2e)-5-羥基-2-甲氧亞氨基-n-甲基戊-3-烯酰胺類的方法以及將其加工以例如得到(z)-5-環(huán)基氧基-2-[(e)-甲氧亞氨基]-3-甲基戊-3-烯酸甲基酰胺。本發(fā)明還涉及一種制備4-取代的5-亞氨基-2h-吡喃-6-酮類的方法以及制備殺真菌的(z)-5-環(huán)基氧基-2-[(e)-甲氧亞氨基]-3-甲基戊-3-烯酸甲基酰胺的新型中間體。

由wo2013/092224已知(z)-5-環(huán)基氧基-2-[(e)-甲氧亞氨基]-3-甲基戊-3-烯酸甲基酰胺作為殺真菌劑。該類(z)-5-環(huán)基氧基-2-[(e)-甲氧亞氨基]-3-甲基戊-3-烯酸甲基酰胺利用取代的醛類和二烷氧基磷?；衔锸褂脀ittig-horner反應(yīng)的制備描述于上述參考文獻(xiàn)中(也見tetrahedronlett.29，3361，1988)：

該反應(yīng)產(chǎn)生顯著量(80％，見wo2013/092224中的實(shí)施例4b)的不希望的基于c＝c雙鍵的e-異構(gòu)體，其必須通過本領(lǐng)域已知的提純(例如層析、蒸餾、結(jié)晶等)除去。此外，wo2013/092224中實(shí)施例4b的該反應(yīng)要求使用相應(yīng)二烷基磷?；衔锏幕趎＝o雙鍵的特定2z-異構(gòu)體而得到相應(yīng)的2e-異構(gòu)體產(chǎn)物：

內(nèi)酯4-甲基-2,5-二氫吡喃-6-酮與n-二甲基羥胺鹽酸鹽和三甲基鋁在己烷中反應(yīng)得到相應(yīng)開環(huán)weinreb酰胺已經(jīng)公開于eur.j.org.chem.5(1999)，1011-131。

因此，本發(fā)明的目的是要克服已知方法的缺點(diǎn)且提供一種經(jīng)由使用前體化合物的e,z-異構(gòu)體混合物高度立體選擇性合成新型(z,2e)-5-羥基-2-甲氧亞氨基-n-甲基戊-3-烯酰胺中間體的改進(jìn)的、更經(jīng)濟(jì)且生產(chǎn)裝置友好的方法。

驚人地發(fā)現(xiàn)式i的開鏈化合物可以由式ii的環(huán)狀化合物開始以立體選擇性方式得到：

因?yàn)殡炕碾p鍵幾何形狀呈e-構(gòu)型，這意味著-och3基團(tuán)和-c(＝o)nych3基團(tuán)在碳原子和相鄰氮原子之間的c＝n雙鍵的相對側(cè)上(e-構(gòu)型)且c＝c雙鍵的雙鍵幾何形狀呈z-構(gòu)型，這意味著-ch2-oh基團(tuán)和-c(＝noch3)c(＝o)nych3基團(tuán)在示為3號和4號的碳原子之間的c＝c雙鍵的相同側(cè)上(z-構(gòu)型)。

因此，本發(fā)明涉及一種制備式i化合物的方法：

其中

r為c1-c4烷基、c1-c4鹵代烷基、c3-c6環(huán)烷基或c3-c6環(huán)烷基-c1-c4烷基；

y為氫、c1-c4烷氧基、c2-c4鏈烯基或芐基，

其中-ch2-oh基團(tuán)和-c(＝noch3)c(＝o)nych3基團(tuán)在示為3號和4號的碳原子之間的c＝c雙鍵的相同側(cè)上(z-構(gòu)型)，以及

其中-och3基團(tuán)和-c(＝o)nych3基團(tuán)在示為2號的碳原子和相鄰氮原子之間的c＝n雙鍵的相對側(cè)上(e-構(gòu)型)；

該方法包括：

使式ii化合物與式iii化合物優(yōu)選在溶劑存在下反應(yīng)：

其中r如上所定義；

其中y如上所定義。

優(yōu)選上述反應(yīng)提供至少9:1的立體選擇性(化合物i的所需(z,2e)-異構(gòu)體相對于化合物i的相應(yīng)(e,2e)-、(e,2z)-和(z,2z)-異構(gòu)體的總和的比例)；更優(yōu)選提供至少95:5的立體選擇性比。

該反應(yīng)可以在寬溫度范圍內(nèi)，通常在-20℃至150℃下進(jìn)行。實(shí)用的溫度范圍為15-85℃。優(yōu)選的溫度范圍為20-70℃；甚至更優(yōu)選40-70℃。該反應(yīng)可以在通常為0.3-3atm，優(yōu)選0.5-2atm的壓力范圍內(nèi)，尤其是在環(huán)境壓力(0.8-1.5atm)下進(jìn)行。

合適的溶劑是脂族烴；芳族烴如甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯和對二甲苯；鹵代烴如氯苯、二氯苯；醚如乙醚、二異丙醚、甲基叔丁基醚(mtbe)、二烷、茴香醚和四氫呋喃(thf)；腈如乙腈和丙腈；醇如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇和叔丁醇；以及還有二甲亞砜(dmso)、二甲基甲酰胺(dmf)、二甲基乙酰胺、n-甲基-2-吡咯烷酮(nmp)、n-乙基-2-吡咯烷酮(nep)、乙酸乙酯和水。還可以使用所述溶劑的混合物。特別優(yōu)選thf和mtbe，甚至更優(yōu)選thf或mtbe與水的混合物。

在加入化合物iii之后的反應(yīng)持續(xù)時(shí)間并不特別受限且通常為5分鐘至24小時(shí)，優(yōu)選30分鐘至10小時(shí)。

根據(jù)所述方法的一個(gè)實(shí)施方案，使用式ii化合物的e/z-異構(gòu)體混合物，更優(yōu)選所述混合物包含0.1:1-10:1，甚至更優(yōu)選0.5:1-2:1的e/z-異構(gòu)體比。

根據(jù)另一實(shí)施方案，使用式ii化合物的e-異構(gòu)體。

根據(jù)另一實(shí)施方案，使用式ii化合物的z-異構(gòu)體。

后處理所得反應(yīng)混合物并且可以以常規(guī)方式，例如通過含水萃取后處理，通過除去溶劑，例如在減壓下除去溶劑，或者通過這些措施的組合分離化合物i。進(jìn)一步的提純例如可以通過結(jié)晶、蒸餾或?qū)游鲞M(jìn)行。

胺化合物iii(ch3-nh-y)由文獻(xiàn)已知或者可市購。

除非另有定義，本文所用通用術(shù)語具有下列含義：

術(shù)語“鹵素”表示氟、氯、溴或碘，尤其是氟、氯或溴。

術(shù)語“c1-c4烷基”表示包含1-4個(gè)碳原子的線性或支化烷基，如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基(異丙基)、丁基、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(異丁基)或1,1-二甲基乙基(叔丁基)。

術(shù)語“c1-c4鹵代烷基”表示包含1-4個(gè)碳原子的線性或支化烷基(如上所述)，其中這些基團(tuán)中的部分或所有氫原子可以被如上所述的鹵原子替代：尤其是c1-c2鹵代烷基，如氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯一氟甲基、一氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基或1,1,1-三氟丙-2-基。

術(shù)語“化合物i”、“化合物ii”、“化合物iii”和化合物“iv”分別涉及式i、ii、iii和iv化合物；對于所有本文所用其他式也如此。

在式i、ii、iv、v、vi、vii、viib和viii化合物中，r優(yōu)選為c1-c4烷基或c1-c4鹵代烷基，更優(yōu)選c1-c2烷基或c1-c2鹵代烷基，尤其是甲基。根據(jù)另一實(shí)施方案，r為c1-c2鹵代烷基，尤其是cf3。

根據(jù)另一實(shí)施方案，式i、iii、iv和vi化合物中的y為烯丙基(丙-2-烯基)、芐基、甲氧基或氫。

根據(jù)另一實(shí)施方案，式i、iii、iv和vi化合物中的y為氫。

化合物i的羥基可以轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)如鹵素、任選被取代的烷基磺酰氧基或任選被取代的芳基磺酰氧基而產(chǎn)生化合物iv：

lg所代表的例如包括氯、溴和碘，優(yōu)選氯和溴。

lg所代表的任選被取代的烷基磺酰氧基例如包括甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等，優(yōu)選甲磺酰氧基。lg所代表的任選被取代的烷基磺酰氧基優(yōu)選為c1-c6烷基磺酰氧基，其中烷基未被取代或者被1、2、3、4或5個(gè)鹵素取代基取代。甚至更優(yōu)選c1-c6烷基磺酰氧基中的c1-c6烷基結(jié)構(gòu)部分選自甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基(異丁基)、1,1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。優(yōu)選該任選被取代的烷基磺酰氧基為c1-c6烷基磺酰氧基，其中烷基結(jié)構(gòu)部分未被取代或者所述烷基的一個(gè)ch3基團(tuán)被3個(gè)鹵素取代基取代，更優(yōu)選該烷基結(jié)構(gòu)部分未被取代。

lg所代表的任選被取代的芳基磺酰氧基例如包括對甲苯磺酰氧基、4-溴苯基磺酰氧基、苯磺酰氧基等，優(yōu)選對甲苯磺酰氧基和苯磺酰氧基。lg所代表的任選被取代的芳基磺酰氧基優(yōu)選選自苯磺酰氧基，其中苯基未被取代或者被1、2、3、4或5個(gè)選自鹵素、c1-c6烷基、c1-c6鹵代烷基、c1-c6鹵代烷氧基和環(huán)丙基的取代基取代；優(yōu)選苯基結(jié)構(gòu)部分的所述取代基選自cl、br、ch3、ch2ch3、cf3、ocf3和ochf2；更優(yōu)選苯基未被取代或者被一個(gè)如上所定義的取代基取代；甚至更優(yōu)選苯基未被取代或者被一個(gè)如上所定義的取代基在對位取代。

向其中l(wèi)g為鹵素的化合物iv的轉(zhuǎn)化可以通過使化合物i與鹵化劑反應(yīng)而進(jìn)行。該反應(yīng)在不存在任何溶劑下或者需要的話在合適溶劑中在相轉(zhuǎn)移催化劑或堿存在下進(jìn)行。

合適的鹵化劑例如包括亞硫酰鹵(例如亞硫酰氯、亞硫酰溴等)，磷酰鹵(例如磷酰氯、磷酰溴等)，在有機(jī)磷化合物(例如三苯基膦等)存在下的四鹵代甲烷(例如四氯化碳、四溴化碳等)，等等，更優(yōu)選亞硫酰鹵或磷酰鹵；甚至更優(yōu)選亞硫酰氯。

鹵化劑的用量為1-5mol/mol化合物i，優(yōu)選1-2mol/mol化合物i。

合適的堿例如包括胺類(例如吡啶、三乙胺等)。

合適的溶劑例如包括烴(例如甲苯、苯等)，鹵代烴(例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、氯苯等)，醚(例如乙醚、thf、二烷等)。這些有機(jī)溶劑可以單獨(dú)或者作為其混合物使用。

合適的相轉(zhuǎn)移催化劑例如包括季銨鹽[例如四烷基鹵化銨(例如四丁基氯化銨、四丁基溴化銨等)，四烷基硫酸氫銨(例如四丁基硫酸氫銨等)]，胺(例如三(3,6-二氧雜庚基)胺等)。相轉(zhuǎn)移催化劑的用量為0.01-1mol/mol化合物i，優(yōu)選0.05-0.5mol/mol化合物i。

鹵化反應(yīng)通常在-20℃至150℃，優(yōu)選0-100℃的溫度下進(jìn)行且反應(yīng)時(shí)間通常為0.5-2小時(shí)。

向其中l(wèi)g為任選被取代的烷基磺酰氧基或任選被取代的芳基磺酰氧基的化合物iv的轉(zhuǎn)化可以通過使化合物i與例如任選被取代的烷基磺酰鹵(例如甲磺酰氯、三氟甲磺酰氯等)或任選被取代的芳基磺酰鹵(例如對甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、4-溴苯磺酰氯等)等等反應(yīng)而進(jìn)行。這些鹵化物的用量為1-5mol/mol化合物i，優(yōu)選1.0-1.5mol/mol化合物i。優(yōu)選任選被取代的烷基磺酰鹵為c1-c6烷基磺酰鹵，其中烷基未被取代或者被1、2、3、4或5個(gè)鹵素取代基取代。甚至更優(yōu)選c1-c6烷基磺酰鹵中的c1-c6烷基結(jié)構(gòu)部分選自甲基、三氟甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基(異丁基)、1,1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基；甚至更優(yōu)選選自甲基和三氟甲基。優(yōu)選任選被取代的烷基磺酰鹵為c1-c6烷基磺酰鹵，其中烷基結(jié)構(gòu)部分未被取代或者所述烷基的一個(gè)ch3基團(tuán)被3個(gè)鹵素取代基取代，更優(yōu)選烷基結(jié)構(gòu)部分未被取代。

優(yōu)選任選被取代的芳基磺酰鹵為苯基磺酰鹵，其中苯基未被取代或者被1、2、3、4或5個(gè)選自鹵素、c1-c6烷基、c1-c6鹵代烷基、c1-c6鹵代烷氧基和環(huán)丙基的取代基取代。更優(yōu)選苯基結(jié)構(gòu)部分的所述取代基選自cl、br、ch3、ch2ch3、cf3、ocf3和ochf2；甚至更優(yōu)選苯基未被取代或者被一個(gè)如上所定義的取代基取代；最優(yōu)選苯基未被取代或者在對位被一個(gè)如上所定義的取代基取代。

當(dāng)使用芳基磺酰鹵或烷基磺酰鹵時(shí)，該反應(yīng)可以在合適溶劑中在堿存在下進(jìn)行。

合適的溶劑和堿選自在使用鹵化劑的上述反應(yīng)中使用的有機(jī)溶劑和堿。

使用芳基磺酰氧基或烷基磺酰氧基鹵化物的反應(yīng)通常在-20℃至100℃，優(yōu)選-20℃至60℃的溫度下進(jìn)行且反應(yīng)時(shí)間通常為0.5-5小時(shí)。

如此得到的化合物iv可以作為粗產(chǎn)物用于下一步中，或者在通過常規(guī)方法(例如層析、再結(jié)晶等)提純之后用于下一步中。

化合物iv可以用式v的羥基化合物處理：

r³-ohv，

其中

r³為苯基或3-10員飽和、部分不飽和或芳族單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基，其中該雜環(huán)基的環(huán)成員原子除了碳原子外包括1、2、3或4個(gè)選自n、o和s的雜原子；

其中環(huán)狀基團(tuán)r³可以帶有1、2、3、4個(gè)或至多最大可能數(shù)目的相互獨(dú)立地選自如下的相同或不同基團(tuán)r^b：

可以與任何其他r^b相同或不同的r^b為氨基、鹵素、羥基、氧代、硝基、cn、羧基、c1-c4烷基、c2-c4鏈烯基、c2-c4炔基、c1-c4鹵代烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4鹵代烷氧基、c3-c6環(huán)烷基、c3-c6環(huán)烯基、c2-c6鏈烯氧基、c3-c6炔氧基、c1-c6烷氧亞氨基-c1-c4烷基、c2-c6鏈烯氧亞氨基-c1-c4烷基、c2-c6炔氧亞氨基-c1-c4烷基、c1-c4烷基氨基、c1-c4烷氧羰基、c1-c4烷基羰氧基、苯基、萘基或除了碳原子外含有1-4個(gè)選自n、o和s的雜原子作為環(huán)成員的3-10員飽和、部分不飽和或芳族單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基；并且其中上述苯基和雜環(huán)基r^b經(jīng)由直接鍵、氧或硫原子連接，以及

與環(huán)狀基團(tuán)r³的相鄰環(huán)成員原子鍵合的兩個(gè)基團(tuán)r^b可以與所述環(huán)成員原子一起形成可以為碳環(huán)或雜環(huán)的5、6或7員飽和、部分不飽和或芳族稠合環(huán)，其中該雜環(huán)的環(huán)成員原子除了碳原子外包括1、2、3或4個(gè)選自n、o和s的雜原子，以及

其中脂族或環(huán)狀基團(tuán)r^b本身可以帶有1、2、3個(gè)或至多最大可能數(shù)目的相同或不同基團(tuán)r^c：

可以與任何其他r^c相同或不同的r^c為鹵素、羥基、硝基、cn、羧基、c1-c4烷基、c2-c4鏈烯基、c2-c8炔基、c1-c4鹵代烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4鹵代烷氧基、c1-c6烷氧亞氨基-c1-c4烷基、c2-c6鏈烯氧亞氨基-c1-c4烷基、c2-c6炔氧亞氨基-c1-c4烷基、c1-c6烷氧亞氨基-、c2-c6鏈烯氧亞氨基-、c2-c6炔氧亞氨基-、c2-c6鹵代鏈烯氧亞氨基-、c3-c6環(huán)烷基、c3-c6環(huán)烯基、苯基或除了碳原子外含有1-3個(gè)選自n、o和s的雜原子作為環(huán)成員的5員飽和、部分不飽和或芳族雜環(huán)基；其中上述環(huán)狀基團(tuán)r^c經(jīng)由直接鍵、氧或硫原子連接，以及其中脂族或環(huán)狀基團(tuán)r^c本身可以帶有1、2、3個(gè)或至多最大可能數(shù)目的相同或不同基團(tuán)r^d：

可以與任何其他r^d相同或不同的r^d為鹵素、c1-c4烷基或c1-c4鹵代烷基；

或者

r³為-cr^a＝n-o-r^b，其中

r^a為氨基、羥基、c1-c4烷基、c2-c4鏈烯基、c2-c4炔基、c1-c4鹵代烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4鹵代烷氧基、c3-c6環(huán)烷基、c3-c6環(huán)烯基、c2-c6鏈烯氧基、c3-c6炔氧基、c1-c4烷氧亞氨基-c1-c4烷基、c1-c4烷基氨基、c1-c4烷氧羰基、c1-c4烷基羰氧基、苯基、苯基-c1-c4烷基、萘基或除了碳原子外含有1-4個(gè)選自o、n和s的雜原子作為環(huán)成員的3-10員飽和、部分不飽和或芳族單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基；并且其中上述環(huán)狀基團(tuán)r^a經(jīng)由直接鍵、氧或硫原子連接；

r^b為c1-c4烷基、c2-c4鏈烯基、c2-c4炔基、c1-c4鹵代烷基、c3-c6環(huán)烷基、c3-c6環(huán)烯基、c1-c4烷氧亞氨基-c1-c4烷基、c1-c4烷氧羰基、苯基、苯基-c1-c4烷基、萘基或除了碳原子外含有1-4個(gè)選自o、n和s的雜原子作為環(huán)成員的3-10員飽和、部分不飽和或芳族單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基；

其中脂族或環(huán)狀基團(tuán)r^a和/或r^b本身可以帶有1、2、3個(gè)或至多最大可能數(shù)目的相同或不同基團(tuán)r^e：

可以與任何其他r^e相同或不同的r^e為鹵素、羥基、硝基、cn、羧基、c1-c4烷基、c2-c4鏈烯基、c2-c8炔基、c1-c4鹵代烷基、c1-c4烷氧基或c1-c4鹵代烷氧基；

得到式vi的(z,2e)-5-環(huán)基氧基-2-甲氧亞氨基-n-甲基戊-3-烯酰胺：

其中y、r和r³如上所定義。

該反應(yīng)可以類似于早先在wo1996/07635；nanjingnongyedaxuexuebao，35(2)，141-145；2012以及chinesej.chemistry，27(10)，2055-2060；2009中所述方法進(jìn)行。

該反應(yīng)通常在23-140℃，優(yōu)選40-120℃的溫度下在惰性有機(jī)溶劑中在堿或/和催化劑存在下進(jìn)行(參見naf，kf，lif，nabr，kbr，libr，nai，ki，lii，離子液體，咪唑催化劑)。

合適的有機(jī)溶劑例如包括酮(例如丙酮、乙基甲基酮)，腈(例如乙腈和丙腈)，醚(例如二烷和thf)，dmf，烴(例如甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯和對二甲苯)以及dmso。這些有機(jī)溶劑可以單獨(dú)或作為其混合物使用。

合適的堿通常為無機(jī)化合物如堿金屬和堿土金屬氧化物如氧化鋰、氧化鈉、氧化鉀和氧化鈣；堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀)；堿金屬和堿土金屬磷酸鹽如磷酸鋰、磷酸鈉、磷酸鉀和磷酸鈣；堿金屬和堿土金屬氫化物如氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀和氫化鈣；堿金屬和堿土金屬碳酸鹽如碳酸鋰、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸銫和碳酸氫鈉；特別優(yōu)選碳酸鋰、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸銫和碳酸氫鈉。

堿通常以等摩爾量、過量使用或者合適的話用作溶劑。堿的量相對于1mol化合物v通常為1.1-5.0摩爾當(dāng)量。

原料通常以等摩爾量相互反應(yīng)。就產(chǎn)率而言，可能有利的是相對于1mol化合物iv使用過量化合物v，優(yōu)選1.1-2.5當(dāng)量，更優(yōu)選1.1-1.5當(dāng)量。

需要的話，該反應(yīng)可以在相轉(zhuǎn)移催化劑或金屬鹵化物存在下進(jìn)行。相轉(zhuǎn)移催化劑例如包括季銨鹽[例如四烷基鹵化銨(例如四丁基氯化銨、四丁基溴化銨等)，四烷基硫酸氫銨(例如四丁基硫酸氫銨等)，等等]，胺(例如三(3,6-二氧雜庚基)胺等)，等等。相轉(zhuǎn)移催化劑的用量為0.01-1mol/mol化合物iv，優(yōu)選0.05-0.5mol/mol化合物iv。金屬鹵化物例如包括naf，kf，lif，nabr，kbr，libr，nai，ki，lii等。金屬鹵化物的用量為0.01-5mol/mol化合物iv，優(yōu)選0.1-2mol/mol化合物iv。

其中y為氫的化合物iv可以由其中y不為氫的相應(yīng)化合物iv通過類似于已知的現(xiàn)有技術(shù)方法(例如tetrahedronletters，30(4)，451-4；1989；synthesis，(20)，3129-34；2007；europeanjournaloforganicchemistry，(30)，5042-45(2008)；journaloforganometalicchemistry，696(23)，3643-48(2011))的各種途徑得到。

化合物v由文獻(xiàn)已知或者可市購或者它們可以例如類似于wo2013/092224中所述方法制備。離析物和中間體化合物如化合物i、化合物ii和化合物iv是未知的。

因此，本發(fā)明根據(jù)第二方面提供了式i化合物：

其中

y為氫、c1-c4烷氧基、c2-c4鏈烯基或芐基；

r為c1-c4烷基、c1-c4鹵代烷基、c3-c6環(huán)烷基或c3-c6環(huán)烷基-c1-c4烷基；以及

其中-ch2-oh基團(tuán)和-c(＝noch3)c(＝o)nych3基團(tuán)在示為3號和4號的碳原子之間的c＝c雙鍵的相同側(cè)上(z-構(gòu)型)，以及

其中-och3基團(tuán)和-c(＝o)nych3基團(tuán)在示為2號的碳原子和相鄰氮原子之間的c＝n雙鍵的相對側(cè)上(e-構(gòu)型)。

本發(fā)明根據(jù)第三方面提供了式ii化合物：

其中r為c1-c4烷基、c1-c4鹵代烷基、c3-c6環(huán)烷基或c3-c6環(huán)烷基-c1-c4烷基。

因此，本發(fā)明根據(jù)第四方面提供了式iv化合物：

其中

lg為選自鹵素、任選被取代的烷基磺酰氧基和任選被取代的芳基磺酰氧基的離去基團(tuán)；

y為氫、c1-c4烷氧基、c2-c4鏈烯基或芐基；

r為c1-c4烷基、c1-c4鹵代烷基、c3-c6環(huán)烷基或c3-c6環(huán)烷基-c1-c4烷基；以及

其中-ch2-oh基團(tuán)和-c(＝noch3)c(＝o)nych3基團(tuán)在示為3號和4號的碳原子之間的c＝c雙鍵的相同側(cè)上(z-構(gòu)型)，以及

其中-och3基團(tuán)和-c(＝o)nych3基團(tuán)在示為2號的碳原子和相鄰氮原子之間的c＝n雙鍵的相對側(cè)上(e-構(gòu)型)。

lg優(yōu)選選自鹵素，c1-c6烷基磺酰氧基，其中烷基未被取代或者被1、2、3、4或5個(gè)鹵素取代基取代，以及苯基磺酰氧基，其中苯基未被取代或者被1、2、3、4或5個(gè)選自鹵素、c1-c6烷基、c1-c6鹵代烷基、c1-c6鹵代烷氧基和環(huán)丙基的取代基取代。lg所代表的鹵素例如包括氯、溴和碘，優(yōu)選氯和溴。

lg中任選被取代的烷基磺酰氧基優(yōu)選為c1-c6烷基磺酰氧基，其中烷基未被取代或者被1、2、3、4或5個(gè)鹵素取代基取代。甚至更優(yōu)選c1-c6烷基磺酰氧基中的c1-c6烷基結(jié)構(gòu)部分選自甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基(異丁基)、1,1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。更優(yōu)選任選被取代的烷基磺酰氧基選自甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基；尤其是甲磺酰氧基。優(yōu)選該任選被取代的烷基磺酰氧基為c1-c6烷基磺酰氧基，其中該烷基結(jié)構(gòu)部分未被取代或者所述烷基的一個(gè)ch3基團(tuán)被3個(gè)鹵素取代基取代，更優(yōu)選該烷基結(jié)構(gòu)部分未被取代。

lg中任選被取代的芳基磺酰氧基優(yōu)選選自苯基磺酰氧基，其中苯基未被取代或者被1、2、3、4或5個(gè)選自鹵素、c1-c6烷基、c1-c6鹵代烷基、c1-c6鹵代烷氧基和環(huán)丙基的取代基取代；更優(yōu)選苯基結(jié)構(gòu)部分的所述取代基選自cl，br，ch3，ch2ch3，cf3，ocf3和ochf2；甚至更優(yōu)選苯基未被取代或者被一個(gè)如上所定義的取代基取代；最優(yōu)選苯基未被取代或者在對位被一個(gè)如上所定義的取代基取代。lg所代表的任選被取代的芳基磺酰氧基例如包括對甲苯磺酰氧基、4-溴苯基磺酰氧基、苯磺酰氧基等，優(yōu)選對甲苯磺酰氧基和苯磺酰氧基。

化合物ii例如可以通過脫鹵化氫，即脫溴化氫由3-甲氧亞氨基四氫吡喃-2-酮化合物vii制備。直接用堿處理鹵代的肟醚viii導(dǎo)致h-hal的除去而以e,z-異構(gòu)體混合物得到內(nèi)酯ii：

在第一步中，化合物vii的自由基鹵化使用自由基鹵化劑在合適的有機(jī)溶劑中，優(yōu)選在光或自由基引發(fā)劑存在下進(jìn)行。

合適的自由基鹵化劑例如為n-溴代琥珀酰亞胺(nbs)、n-氯代琥珀酰亞胺(ncs)、so2cl2、1,3-二溴-5,5-二甲基乙內(nèi)酰脲(dbdmh)和溴。特別優(yōu)選的是nbs和dbdmh。

合適的自由基引發(fā)劑例如為過氧化二叔丁基(t-buoot-bu)、過氧化二苯甲酰(dbpo)或偶氮二異丁腈(aibn)。

該反應(yīng)通常在40-80℃，優(yōu)選40-60℃的溫度下在惰性有機(jī)溶劑中在自由基引發(fā)劑存在下進(jìn)行。

合適的有機(jī)溶劑是鹵代烴如氯苯、二氯苯和ccl4；腈如乙腈和丙腈；為了得到良好效果可以使用乙酸乙基酯(乙酸乙酯)和乙酸甲基酯(乙酸甲酯)。特別優(yōu)選氯苯、ccl4、乙酸乙酯和乙酸甲酯。

可以后處理所得反應(yīng)混合物并且可以以常規(guī)方式分離化合物viii，例如通過含水萃取后處理，通過除去溶劑，例如在減壓下除去溶劑，或者通過這些措施的組合。進(jìn)一步的提純例如可以通過結(jié)晶、蒸餾或?qū)游鲞M(jìn)行。

任選可以不經(jīng)進(jìn)一步后處理將反應(yīng)混合物用于第二步。

在第二步中，用堿處理化合物viii或第一步的反應(yīng)混合物而得到化合物ii。

該反應(yīng)步驟通常在20-120℃，優(yōu)選40-70℃的溫度下在惰性有機(jī)溶劑中在堿和/或催化劑存在下(參見naf，kf，lif，nabr，kbr，libr，nai，ki，lii，licl，離子液體，咪唑催化劑)進(jìn)行。

合適的溶劑是醚如二烷、茴香醚和thf；腈如乙腈和丙腈；酮如丙酮、甲基乙基酮、二乙基酮和叔丁基甲基酮；醇如乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇和叔丁醇；以及還有dmso、dmf、二甲基乙酰胺、nmp、nep和乙酸乙基酯。尤其優(yōu)選非質(zhì)子溶劑，包括醚如thf，酯如乙酸乙酯，腈如乙腈，酰胺如dmf和nmp以及亞砜如dmso。還可以使用所述溶劑的混合物。優(yōu)選使用酯和醚或酰胺的混合物，如乙酸乙酯和thf的混合物或乙酸乙酯和dmf的混合物。

合適的堿通常為無機(jī)化合物如堿金屬和堿土金屬氧化物如氧化鋰、氧化鈉、氧化鉀和氧化鈣；堿金屬和堿土金屬磷酸鹽如磷酸鋰、磷酸鈉、磷酸鉀和磷酸鈣；堿金屬和堿土金屬氫化物如氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀和氫化鈣；堿金屬和堿土金屬碳酸鹽如碳酸鋰、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸銫和碳酸氫鈉；此外還有有機(jī)堿，例如叔胺如三甲胺、三乙胺、三丁胺、二異丙基乙基胺和nmp，吡啶，取代的吡啶類如可力丁、盧剔啶和4-二甲氨基吡啶，還有雙環(huán)胺。

特別優(yōu)選碳酸鋰、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸銫和碳酸氫鈉。

堿通常以等摩爾量、過量使用或者合適的話用作溶劑。堿的量相對于1mol作為第一步的離析物的化合物vii以及同樣地，化合物vii通常為1.1-10.0摩爾當(dāng)量。

因此，本發(fā)明還涉及一種制備式ii的5-甲氧亞氨基-2h-吡喃-6-酮化合物的方法：

其中r為c1-c4烷基、c1-c4鹵代烷基、c3-c6環(huán)烷基或c3-c6環(huán)烷基-c1-c4烷基；

該方法包括：

a)使式vii化合物與自由基鹵化劑在有機(jī)溶劑中反應(yīng)：

其中r如上所定義；

得到中間體化合物viii：

其中hal為鹵素且r如上所定義；以及

b)在第一反應(yīng)步驟之后，用至少一種堿處理步驟a)的反應(yīng)混合物或化合物viii而得到化合物ii。

化合物vii例如可以根據(jù)下列方案通過用亞硝酸酯如烷基-o-n＝o優(yōu)選在堿存在下α-肟化并隨后使用甲基鹵或硫酸二甲酯烷基化而例如由四氫吡喃-2-酮化合物ix制備：

合適的溶劑是脂族烴；芳族烴如甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯和對二甲苯；鹵代烴如氯苯、二氯苯；醚如二烷、茴香醚和thf、mtbe；醇如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇和叔丁醇；以及還有甲苯、dmso、dmf、二甲基乙酰胺、nmp、nep。尤其優(yōu)選溶劑如甲苯、thf、mtbe、dmf、甲醇、乙醇和nmp。還可以使用所述溶劑的混合物。

合適的亞硝酸酯通常為亞硝酸甲酯、亞硝酸乙酯、亞硝酸正丙酯、亞硝酸叔丁酯、亞硝酸3-甲基丁基酯(亞硝酸戊酯)、亞硝酸異戊酯、亞硝酸異戊基酯、亞硝酸正丁酯、亞硝酸環(huán)己酯、亞硝酸正己酯、亞硝酸異丁酯和亞硝酸異丙酯。特別優(yōu)選亞硝酸叔丁酯、亞硝酸戊酯、亞硝酸異戊酯、亞硝酸異戊基酯、亞硝酸正丁酯和亞硝酸異丁酯。亞硝酸烷基酯通常以等摩爾量或者合適的話，過量使用。亞硝酸烷基酯的量相對于1mol化合物ix通常為1.1-5.0摩爾當(dāng)量，優(yōu)選1.1-3當(dāng)量。

合適的堿通常為堿金屬氨化物如氨基鋰、氨基鈉和氨基鉀；堿金屬和堿土金屬氫化物如氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀和氫化鈣；堿金屬和堿土金屬碳酸鹽如碳酸鋰、碳酸鉀和碳酸鈣、碳酸銫；甲醇鈉、甲醇鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、異丙醇鈉、異丙醇鉀、二異丙基氨基鋰(lda)和四甲基哌啶鋰(litmp)。特別優(yōu)選甲醇鈉、甲醇鉀、叔丁醇鈉和叔丁醇鉀。

堿通常以等摩爾量、過量使用或者合適的話用作溶劑。堿的量相對于1mol化合物ix通常為1.1-5.0摩爾當(dāng)量，優(yōu)選1.1-2.5當(dāng)量。

合適的烷基化劑mehal是碘甲烷、氯甲烷、溴甲烷或硫酸二甲酯，優(yōu)選溴甲烷、氯甲烷或硫酸二甲酯。

α-肟化通常提供相應(yīng)肟vii的兩種幾何異構(gòu)體(z和e)的混合物。

使用甲基鹵或硫酸二甲酯的烷基化并不是完全區(qū)域選擇性的且形成約10％的n-烷基化副產(chǎn)物(硝酮)。

這里發(fā)現(xiàn)通過使用ag2o作為堿優(yōu)選在在非極性溶劑存在下可以在化合物ix與亞硝酸酯如亞硝酸烷基酯(烷基-o-n＝o)的α-肟化反應(yīng)中避免不希望的n-烷基化副產(chǎn)物(硝酮)viib。

合適的非極性溶劑是鹵代脂族烴如二氯甲烷、四氯化碳、1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷、1,2-二氯丙烷；脂族烴如正戊烷、正己烷、正庚烷、環(huán)己烷；芳族烴如甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯和對二甲苯；鹵代烴如氯苯、二氯苯。尤其優(yōu)選溶劑如二氯甲烷、1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷、氯苯、甲苯、正己烷和正庚烷。還可以使用所述溶劑的混合物。

化合物ix由文獻(xiàn)已知或者可市購或者它們可以例如類似于advancedsynthesis&catalysis，354(18)，3405-3408；2012和tetrahedr.lett.43(7)，1189-1191，2002中所述方法制備。

進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)不希望的n-烷基化副產(chǎn)物(硝酮)viib可以通過用甲氧基胺或甲氧基胺鹵化物，優(yōu)選甲氧基胺鹽酸鹽在合適有機(jī)溶劑中，需要的話在無機(jī)酸存在下處理而轉(zhuǎn)化為所需o-烷基化肟醚vii。

合適的溶劑是醚如二烷、茴香醚和thf；腈如乙腈和丙腈；亞砜如dmso；以及酰胺如dmf、二甲基乙酰胺、nmp和nep。尤其優(yōu)選非質(zhì)子溶劑，包括醚如thf，腈如乙腈，酰胺如dmf、nmp以及亞砜如dmso。

該反應(yīng)通常在約20-140℃，優(yōu)選約20-80℃的溫度下進(jìn)行。

在典型反應(yīng)中，甲氧基胺或甲氧基胺鹽酸鹽相對于1mol化合物viib通常以等摩爾量或過量，例如1-5摩爾當(dāng)量使用。通常有利的是相對于1mol化合物viib使用過量，通常是1.1-3.0摩爾當(dāng)量，優(yōu)選1.1-2.0摩爾當(dāng)量的甲氧基胺或甲氧基胺鹽酸鹽。

合適的無機(jī)酸包括鹽酸、硫酸和磷酸，優(yōu)選鹽酸。無機(jī)酸通常以水溶液使用。相對于1mol化合物viib通常要求0.01-0.1摩爾當(dāng)量無機(jī)酸。

本發(fā)明由下列實(shí)施例說明：

1.(3e,z)-3-甲氧亞氨基-4-甲基四氫吡喃-2-酮

將500.0g(4.3mol)β-甲基-δ-戊內(nèi)酯在1500ml甲苯中的溶液用1084.29g(10.51mol)亞硝酸叔丁酯處理。在60分鐘內(nèi)在攪拌下于35℃小心地向該混合物中以小部分加入737.32g(6.57mmol)叔丁醇鉀(kotbu)。在40℃下2小時(shí)后滴加碘甲烷(1865.3g，13.11mol)。將所得混合物在約23℃下攪拌過夜并用冷的10％含水nah2po4(10l)和74ml12nhcl(ph5)猝滅，然后用mtbe萃取。萃取液用10％含水nah2po4洗滌，在無水na2so4上干燥并在真空下蒸發(fā)。將殘余物(495g)在硅膠上使用1:1環(huán)己烷/mtbe的梯度層析，以e,z-異構(gòu)體混合物得到237g(34.5％)產(chǎn)物并得到56.4g(8.2％)n-烷基化硝酮。

vii.1：¹h-nmr(cdcl3)：δ＝1.2(d)；1.7(m)；2.2(m)；3.3(m)；4.1(s)；4.23(m)；4.5(m)；

viib.1：¹h-nmr(cdcl3)：δ＝1.2(d)；1.7(m)；2.2(m)；3.4(m)；4.2(s)；4.23(m)；4.4(m)。

1.1.來自硝酮的(3e,z)-3-甲氧亞氨基-4-甲基四氫吡喃-2-酮

將56.35g(358mmol)硝酮(見實(shí)施例1的副產(chǎn)物)在400mldmf中的溶液用59.89g(717mmol)ch3onh2·hcl處理并將所得混合物在60℃下攪拌3小時(shí)，用冷的10％含水nah2po4猝滅并用mtbe萃取。將萃取液用飽和鹽水洗滌，在無水na2so4上干燥并在真空下蒸發(fā)。將殘余物在硅膠上使用1:1環(huán)己烷/mtbe的梯度層析，得到45g(80％)產(chǎn)物。

vii.1：¹h-nmr(cdcl3)：δ＝1.2(d)；1.7(m)；2.2(m)；3.3(m)；4.1(s)；4.23(m)；4.5(m)。

2.(3e,z)-4-溴-3-甲氧亞氨基-4-甲基四氫吡喃-2-酮

在500mlccl4中溶解5.64g(35.6mmol)(3e,z)-3-甲氧亞氨基-4-甲基四氫吡喃-2-酮(見實(shí)施例1)和6.98g(39.1mmol)nbs，加入少量過氧化二苯甲酰并將該混合物回流1.5小時(shí)。將該混合物冷卻至約23℃并濾過硅膠的燒結(jié)玻璃柱。將濾液真空蒸發(fā)并將殘余物(8.72g)在硅膠上使用環(huán)己烷/mtbe層析。以82:18e,z-異構(gòu)體混合物得到6.72g(79.8％)油。

¹h-nmr(cdcl3)：δ＝2.1(s)；2.4(m)；4.22(s)；4.4(m)；4.78(m)。

3.(5e,z)-5-甲氧亞氨基-4-甲基-2h-吡喃-6-酮

將0.5g(2.1mmol)(3e,z)-4-溴-3-甲氧亞氨基-4-甲基四氫吡喃-2-酮(見實(shí)施例2)在10mldmf中的溶液用0.78g(10mmol)碳酸鋰處理并在45℃下攪拌2小時(shí)，然后在60℃下攪拌直到由hplc分析證實(shí)反應(yīng)完全(約1小時(shí))。將所得混合物分配在mtbe與10％含水nah2po4和12nhcl(1.5ml)之間。水層用mtbe萃取并將合并的有機(jī)層在無水na2so4上干燥，得到0.26ge,z-異構(gòu)體混合物。

(z)-異構(gòu)體：¹h-nmr(cdcl3)：δ＝1.97(s)；4.13(s)；4.97(s)；6.00(t)。

(e)-異構(gòu)體：¹h-nmr(cdcl3)：δ＝2.20(s)；4.10(s)；4.90(s)；6.00(t)。

4.(z,2e)-5-羥基-2-甲氧亞氨基-n,3-二甲基戊-3-烯酰胺

將2.55g(16.4mmol)(5e,z)-5-甲氧亞氨基-4-甲基-2h-吡喃-6-酮(見實(shí)施例3)在20mlthf中的溶液用2.2g(131mmol)40％含水甲基胺處理并在約23℃下攪拌過夜。在真空除去溶劑之后將殘余物在硅膠上使用環(huán)己烷/mtbe層析。作為純z,2e-異構(gòu)體得到2.26g(74％)。

¹h-nmr(cdcl3)：δ＝1.86(s)；2.90(d)；3.80(d)；4.0(s)；5.93(t)；6.80(寬)。

5.(z,2e)-5-羥基-2-甲氧亞氨基-n,3-二甲基戊-3-烯酰胺

將3.93g(25mmol)(3e,z)-3-甲氧亞氨基-4-甲基四氫吡喃-2-酮(見實(shí)施例1)和4.89g(27.5mmol)nbs溶于150ml乙酸乙酯中，加入少量過氧化二苯甲酰(0.81g)并將該混合物在約65℃下回流1.5小時(shí)。將該混合物冷卻至約23℃并加入100mldmf，用11g(150mmol)lico3處理并在約65℃下攪拌3小時(shí)，直到由hplc分析證實(shí)反應(yīng)完全。將該混合物冷卻至約23℃，過濾并用乙酸乙酯洗滌。將有機(jī)層用30％licl水溶液洗滌3次(3×100ml)。將licl相用乙酸乙酯萃取兩次，將合并的有機(jī)層在無水na2so4上干燥并在真空下于約30℃濃縮。將殘余物(4.9g)用45mlthf稀釋，然后用40％含水甲基胺(30ml)稀釋并將該混合物在50℃下攪拌90分鐘。

在真空下將反應(yīng)混合物濃縮至體積為25ml，用固體nacl飽和并用乙酸乙酯萃取4次。將合并的有機(jī)層在硫酸鈉上干燥，在真空下濃縮并在硅膠上使用乙酸乙酯層析，以在靜置時(shí)結(jié)晶的油狀物作為z,2e-異構(gòu)體(>95％)得到2.1g產(chǎn)物。

¹h-nmr(cdcl3)：δ＝1.86(s)；2.90(d)；3.80(d)；4.0(s)；5.93(t)；6.80(寬)。

6.(z,2e)-5-氯-2-甲氧亞氨基-n,3-二甲基戊-3-烯酰胺

將2.25g(12mmol)(z,2e)-5-羥基-2-甲氧亞氨基-n,3-二甲基戊-3-烯酰胺(見實(shí)施例5)溶于50ml二氯甲烷中。在攪拌下于室溫加入1.83g(18.1mmol)三乙胺和3.45g(28.9mmol)溶于二氯甲烷中的亞硫酰氯。在約23℃下攪拌過夜之后真空除去50％的溶劑，將殘余物用mtbe稀釋，然后小心加入含水nahco3。將沉淀的鹽收集并用mtbe洗滌。水層用mtbe萃取，將合并的有機(jī)層用飽和nahco3和水洗滌并在無水na2so4上干燥。產(chǎn)量2.47g(85.3％)，熔點(diǎn)62℃。

¹h-nmr(cdcl3)：δ＝1.93(s)；2.92(d)；3.8(d)；4.0(s)；5.80(t)；6.7(寬)。

7.(z,2e)-5-[1-(4-氯苯基)吡唑-3-基]氧基-2-甲氧亞氨基-n,3-二甲基戊-3-烯酰胺

將480mg(2.4mmol)(z,2e)-5-氯-2-甲氧亞氨基-n,3-二甲基戊-3-烯酰胺(見實(shí)施例6)和500mg(2.44mmol)1-(4-氯苯基)吡唑-3-醇溶于10mldmf中。在于60℃下攪拌2小時(shí)下加入680mg(4.8mmol)k2co3和20mgki并隨后在約23℃攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用水稀釋，用mtbe萃取，將合并的萃取液用水洗滌一次并在無水na2so4上干燥。在真空除去溶劑之后將殘余物(0.71g)在硅膠上使用環(huán)己烷/mtbe層析得到靜置時(shí)結(jié)晶的黃色油狀物：460mg(51.9％)。

熔點(diǎn)：126-128℃。

8.類似于wo2013/092224中所述方法制備5-[1-(4-氯苯基)吡唑-3-基]氧基-2-甲氧亞氨基-n,3-二甲基戊-3-烯酰胺(來自實(shí)施例7的化合物iv)的對比例

8a.2-[1-(4-氯苯基)吡唑-3-基]氧基乙醛

將4.86g(15.63mmol)1-(4-氯苯基)-3-(2,2-二乙氧基)吡唑用150ml1n鹽酸的乙醚溶液處理并在約23℃下攪拌過夜，直到由hplc分析證實(shí)反應(yīng)完全。將反應(yīng)混合物在真空下濃縮，加入乙醚，用nahco3溶液和鹽水洗滌，在無水na2so4上干燥并在真空下于約29℃濃縮，得到不經(jīng)進(jìn)一步提純而使用的標(biāo)題化合物(3.8g)。

8b.5-[-(1-(4-氯苯基)吡唑-3-基]氧基-2甲氧亞氨基-3-甲基戊-3-烯酸甲酯

向3.8g在90mlthf中的2-[1-(4-氯苯基)吡唑-3-基]氧基乙醛中加入3.16g(12.5mmol)(2z)-3-二甲氧基磷?；?2-甲氧亞氨基-丁烯酸甲酯(us5346898)，然后加入1.6g(15mmol)在30mlthf中的叔丁醇鉀。將反應(yīng)混合物在約23℃下攪拌過夜，然后濃縮。將殘余物溶于mtbe中，用水洗滌3次，在無水na2so4上干燥，真空濃縮并在硅膠上使用3:1庚烷/mtbe的梯度層析，得到0.86g產(chǎn)物。

8c.5-[1-(4-氯苯基)吡唑-3-基]氧基-2-甲氧亞氨基-n,3-二甲基戊-3-烯酰胺

向0.86g在20mlthf中的5-[-(1-(4-氯苯基)吡唑-3-基]氧基-2甲氧亞氨基-3-甲基戊-3-烯酸甲酯中加入9.1g在thf中的30％甲基胺并在55℃下攪拌。8小時(shí)之后加入額外20ml在thf中的30％甲基胺并在6小時(shí)之后重復(fù)該工藝。將反應(yīng)混合物在真空下濃縮。將殘余物溶于200mlmtbe中，用鹽水洗滌兩次，在無水na2so4上干燥并真空濃縮。將殘余物在硅膠上使用1:1庚烷/mtbe的梯度層析，得到：

34mg所需異構(gòu)體(z,2e)-5-[1-(4-氯苯基)吡唑-3-基]氧基-2-甲氧亞氨基-n,3-二甲基戊-3-烯酰胺

¹h-nmr(cdcl3)：δ＝1.98(s)；2.68(d)；3.98(s)；4.92(d)；5.9(m，2h)；5.9(m)；6.9(寬)；7.23(s)；7.38(m)；7.5(m)；7.7(s)。

28mg不希望的異構(gòu)體(e,2z)-5-[1-(4-氯苯基)吡唑-3-基]氧基-2-甲氧亞氨基-n,3-二甲基戊-3-烯酰胺

¹h-nmr(cdcl3)：δ＝1.95(s)；2.95(d)；3.98(s)；4.98(d)；5.0(d)；5.9(m)；6.1(m)；7.23(s)；7.4(m)；7.44(m)；7.7(s)。

因此，對比例8提供了34mg/28mg的立體選擇性，這對應(yīng)于約1.2:1的比例(所需(z,2e)-異構(gòu)體與相應(yīng)(e,2e)-、(e,2z)-和(z,2z)-異構(gòu)體的總和的比例)。