本發(fā)明涉及使用手性有機催化劑合成手性純度較高的2，4-二取代四氫吡喃-4-醇及其衍生物的方法。

背景技術(shù)：

如所周知，醛和高烯丙醇的prins環(huán)化反應(yīng)¹提供了對四氫吡喃-4-醇的一種有效制取方法。2，4-二取代四氫吡喃-4-醇(一種四氫吡喃-4-醇衍生物)及其衍生物的對映體/非對映異構(gòu)體表現(xiàn)出不同的氣味強度。此外，根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)，2，4-二取代四氫吡喃-4-醇及其衍生物的對映異構(gòu)體的合成需要5-7個合成步驟²。

已知有許多種質(zhì)子酸和路易斯酸催化prins環(huán)化反應(yīng)，已發(fā)表一些很好的綜述對早期的工作作了總結(jié)^3，4。

1.snider，b.b.incomprehensiveorganicsynthesis；trost，b.，fleming，i.，heathcook，c.h.，eds.；pergamon：newyok，ny，1991；vol.2，pp527-561.

2.abate，a.；brenna，e.；fronza，g.；fuganti，c.；gatti，f.g.；serra，s.；zardoni，e.helv.chim.acta2004.87，765-780.

3.pastor，i.m.；yus，m.curr.org.chem.2007，11，925-957.

4.olier，c.；kaafarani，m.；gastaldi，s.；bertrand，m..tetrahedron2010，66，413-445.

然而，先前的文獻2中發(fā)表的一種合成手性2，4-二取代四氫吡喃-4-醇及其乙酸酯衍生物的多步法導(dǎo)致了最終產(chǎn)物的低收率。另外，對手性有機催化劑的使用也沒有在任何地方提到過。而他們提出的在反應(yīng)過程中使用的生物催化劑更是昂貴，從而使得該方法無法在商業(yè)上應(yīng)用。

發(fā)明的目的

本發(fā)明的目的是提供一種在商業(yè)上可應(yīng)用的，通過使用較便宜的有機催化劑一步法合成手性純度較高的2，4-二取代四氫吡喃-4-醇及其衍生物的方法。

本發(fā)明的另一個目的是找到合成手性純度較高的2，4-二取代四氫吡喃-4-醇及其衍生物的方法，可以使得所所產(chǎn)生的手性分子最終產(chǎn)品是對映體和/或非對映體純的，或至少基本上富集了所需的手性分子。

本發(fā)明的另一個目的是合成通式(i)的手性分子和/或其異構(gòu)體，它們表現(xiàn)出新鮮，溫和，甜美和天然的花香氣味，令人想起鈴蘭的香氣，帶有一些玫瑰氧化物的邊香和類似于天然氣味的泥土氣韻。

本發(fā)明的另一個目的是合成手性純度較高的化合物，其表現(xiàn)出增加的生物活性強度，導(dǎo)致由香料組合物所釋放芳香的持久性相應(yīng)增加，因此與常規(guī)香料組合物相比，這使得所述香料組合物中，所需要的具有更持久香味的香料濃度得以降低。從而提高使用者的安全程度。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明消除或相當程度上減輕了現(xiàn)有技術(shù)方法中的不利之處和缺陷。

總體上，本發(fā)明提出“具有通式(i)的手性2，4-二取代四氫吡喃-4-醇及其衍生物的合成方法，

包括在手性有機催化劑存在下脂肪族醛(aliphaticaldehyde)和高烯丙醇(homoallylicalcohol)發(fā)生不對稱反應(yīng)的步驟?！?/p>

總體上，本發(fā)明提出一種在手性有機催化劑的存在下，合成具有通式(i)的2，4-二取代四氫吡喃-4-醇及其衍生物的手性?；苌锏姆椒?，其使用了外加的一種試劑——?；狒?。

總體上，上述的在手性有機催化劑的存在下，合成具有通式(i)的手性2，4-二取代四氫吡喃-4-醇及其衍生物的方法，其中所述通式(i)具有選自以下取代基：氫，甲基，乙基，丙基，丁基，異丙基，異丁基，異丁烯基，乙?；?，丙?；蝾愃苹鶊F的取代基r1，r2，r3和r4。

總體上，所述手性有機催化劑是1-(r)-樟腦磺酸或1-(s)-樟腦磺酸。

總體上，含有通過上述方法制備的具有通式(i)的手性純度較高的分子的香料組合物，包含至少一種香料和/或至少一種古龍水和/或至少一種香露和/或至少一種淡香精和/或至少一種化妝品和/或至少一種個人護理產(chǎn)品和/或至少一種清潔產(chǎn)品和/或至少一種織物柔軟劑和/或至少一種空氣清新劑。

總體上，化妝品組合物含有通過上述方法制備的具有通式(i)的嗅覺可接受量的手性純度較高的分子。

具體實施方式

滿足上述要求的方法可以以非常簡單但不遜色的方式加以實現(xiàn)。在很大程度上可通過本發(fā)明來滿足上述需要，其中描述了使用手性有機催化劑獲得具有增強香味的手性純度較高2，4-二取代四氫吡喃-4-醇及其衍生物的合成方法。

本發(fā)明的一個實施方案涉及通式(i)和/或其異構(gòu)體的分子的合成(圖1)。圖2展示了所述通式(i)的三個實施例——類型a，類型b和類型c.

圖1

圖2

本發(fā)明的另一個實施方案涉及通過使用手性有機催化劑合成通式(i)和/或其異構(gòu)體化合物的方法。

本發(fā)明的另一個實施方案涉及合成通式(i)和/或其異構(gòu)體化合物的方法，其中優(yōu)選使用不含金屬的手性有機催化劑。

本發(fā)明的一個實施方案涉及通式(i)和/或其異構(gòu)體的分子(圖1和圖2)，其中取代基r1，r2，r3和r4選自由氫、甲基、乙基、丙基、丁基、乙酰基、丙?；?、異丁基、異丙基、異丁基或類似基團組成的一組取代物。

在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，手性有機催化劑是手性磺酸，例如(+)-樟腦磺酸或～()-樟腦磺酸。

本發(fā)明還涉及使用其它相關(guān)催化劑的手性化合物不對稱合成，如采用薄荷酮磺酸或手性取代磷酸，例如修飾了的(+)-或(-)-2，2′-聯(lián)萘酚(binol)磷酸。

本發(fā)明涉及通式(i)的對映體和/或非對映體的純度較高分子(手性富集)的合成方法。

本發(fā)明還提出一種香料/香料組合物，包含根據(jù)上述方法合成的手性純度較高分子和至少一種香料和/或古龍水和/或香露和/或淡香精和/或美容品和/或個人護理產(chǎn)品和/或清潔產(chǎn)品和/或織物柔軟劑和/或空氣清新劑。

本發(fā)明還涉及一種化妝品組合物，包含根據(jù)上述發(fā)明方法制備的嗅覺可接受量的手性純度較高化合物。本發(fā)明提出將具有通式(i)的手性純度較高化合物用于香料，化妝品和農(nóng)用化學品的應(yīng)用中。該方法中獲得的具有通式(i)的化合物進一步用于合成手性純度較高的2，4-二取代四氫-2h-吡喃。

本發(fā)明的另一個實施方案涉及制備香料組合物的方法，包括將通過使用所述方法合成的通式(i)和/或其異構(gòu)體的手性純度較高化合物與選自下列組分：溶劑、載體、穩(wěn)定劑、乳化劑、保濕劑、分散劑、稀釋劑、增稠劑、稀釋劑、其它氣味劑和佐劑中的至少一種相混合。

本發(fā)明的另一個實施方案涉及一種通過使用所述制備方法合成的通式(i)和/或其異構(gòu)體的手性純度較高化合物制備農(nóng)業(yè)化學組合物的方法，所述的農(nóng)業(yè)化學組合物包括選自以下成分所組成群組中至少一種：溶劑、載體、穩(wěn)定劑、乳化劑、保濕劑、分散劑、稀釋劑、增稠劑、稀釋劑和其它在農(nóng)業(yè)化學組合物中可接受的佐劑。

上面已經(jīng)相當廣泛地概述了本發(fā)明的某些實施例，以便在此可以更好地理解其詳細描述，并且為了更好地理解本專利對本領(lǐng)域的貢獻。當然，本發(fā)明的其余實施例將在下面描述并且將形成所附權(quán)利要求的題材。

在這方面，在詳細說明本發(fā)明的至少一個實施例之前，應(yīng)當理解，本發(fā)明在應(yīng)用中不限于所述結(jié)構(gòu)細節(jié)以及在以下說明或圖示中闡述的部件布置。本發(fā)明除了所描述的以及以各種方式實踐和實施的例子之外還能夠?qū)嵭懈嗟膶嵤├?。此外，?yīng)當理解，本文中使用的措辭和術(shù)語以及摘要是出于描述的目的，而不應(yīng)被視為限制本發(fā)明。

本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，本發(fā)明公開的基礎(chǔ)概念可以容易地用作基礎(chǔ)來設(shè)計用于實現(xiàn)本發(fā)明若干目的的其他結(jié)構(gòu)，方法和系統(tǒng)。因此，只要它們不脫離本發(fā)明的精神和范圍，重要的是將這些等同的結(jié)構(gòu)視為包括在權(quán)利要求之內(nèi)。

圖3、4和5分別示出了圖2所示的a，b和c型手性2，4-二取代四氫吡喃的實例。

圖3：本發(fā)明的手性2，4-二取代四氫吡喃(a型)的一些實例。

圖4：本發(fā)明的手性2，4-二取代四氫吡喃(b型)的一些實例。

圖5：本發(fā)明的手性2，4-二取代四氫吡喃(c型)的一些實例。

與通過常規(guī)合成獲得的外消旋分子相比，本發(fā)明的一個或多個實施方案的優(yōu)點是本發(fā)明的手性純度較高的化合物表現(xiàn)出增強的生物活性。

由于這種增強的生物活性，在香料或其農(nóng)藥組合物中需要較少量的通式(i)和/或其異構(gòu)體的手性純度較高的對映體。

此外，這種增加的生物活性強度導(dǎo)致由香料組合物所釋放芳香的持久性相應(yīng)地增加，因此與常規(guī)香料組合物相比，所述提供更持久的香味的芳香劑組合物中香味劑濃度得以降低。因此提高使用者的安全程度。

在下面的方案1至8中顯示了在手性有機催化劑。例如(+)-樟腦磺酸或(-)-樟腦磺酸(1，csa)存在下，通過高烯丙醇衍生物(2)與醛(3a-c)的反應(yīng)獲得的通式(i)和/或其異構(gòu)體的化合物，其中：

方案1顯示(2r，4r)-4和(2s，4r)-4的合成

方案2顯示(2s，4s)-4和(2r，4s)-4的合成

方案3顯示(2r，4r)-5和(2s，4r)-5的合成

方案4顯示(2s，4s)-5和(2r，4s)-5的合成

方案5顯示(2r，4r)-6和(2s，4r)-6的合成

方案6顯示(2s，4s)-6和(2r，4s)-6的合成

方案7顯示(2s，4r)-7和(2r，4r)-7的合成

方案8顯示(2r，4s)-7和(2s，4s)-7的合成

方案1

方案2

方案3

方案4

方案5

方案6

方案7

方案8

下面的實施例中將更詳細地闡述本發(fā)明提出的方法：

實施例1

(2r，4r)和(2s，4r)-2-異丁基-4-甲基四氫-2h-吡喃-4-醇(方案1)：

在三頸燒瓶中，攪拌條件下加入石墨(1.5g)，異戊烯醇(2，20g，0.232mol)，～()-樟腦磺酸(csa)(1.5g，0.0064mol)和異戊醛(3，20g，0.232mol)的混合物。在室溫下繼續(xù)攪拌4小時。將反應(yīng)混合物過濾。濾液中和，有機層用無水na2so4干燥，真空除去溶劑。殘余物進行柱色譜分離，得到羥基化合物(2s，4r)-4(r1＝me，r2＝h)，以及(2r，4r)-4(r1＝me，r2＝h)(28g，70％)。

(2s，4r)-4的數(shù)據(jù)

[α]²⁰d＝+1.23(c＝0.72，chcl3)；

ir：cm^-13427，2957，2870，1467，1371，1274，1170，1109，985，889，797.

¹h-nmr(400mhz)：δ3.80(ddd，j＝11.5，5.5，1.8，1h)，3.77(ddd，j＝12.5，11.5，2.4，1h)，3.69(dddd，j＝11.1，8.4，4.4，2.2，1h)，1.82-1.74(m，1h)，1.64(ddd，j＝13.6，12.5，5.5，1h)，1.50(dt，j＝13.6，2.4，1h)，1.48-1.41(m，1h)，1.30(dd，j＝13.6，11.1，1h)，1.25(s，3h)，1.13(ddd，j＝13.3，8.3，4.5，1h)，0.90(d，j＝6.6，6h).

¹³c-nmr：δ71.2，68.0，63.6，45.5，45.2，38.8，31.8，24.4，23.4，22.5.

gc/ms(m/z)：172，154，139，115，97，87，69，58，43.

(2r，4r)-4的數(shù)據(jù)

[α]²⁰d＝-4.87(c＝1.09，chcl3)；

ir：cm^-13400，2956，2868，1651，1468，1378，1169，1112，891，638；

¹h-nmr(400mhz)：δ3.95(ddd，j＝12.0，5.4，2.0，1h)，3.42(ddd，j＝12.5，11.9，2.4，1h)，3.35(ddd，j＝11.2，8.2，4.4，2.3，1h)，1.82-1.72(m，1h)，1.69(dddq，j＝12.7，12.5，5.4，0.8，1h)，1.62(dt，j＝12.5，2.4，1h)，1.58(dddd，j＝12.6，2.4，2.3，2.0，1h)，1.49(ddd，j＝13.9，8.3，5.9，1h)，1.35(ddq，j＝12.5，11.5，0.8，1h)，1.3(t，j＝0.8，3h)，1.18(ddd，j＝13.9，8.3，4.5，1h)，0.90(d，j＝6.6，6h)；

¹³c-nmr：δ73.6，68.7，65.4，46.9，45.5，40.6，25.4，24.3，23.2，22.4；

gc/ms(m/z)：172，154，139，115，97，87，71，58，43.

實施例2(方案1的替代方案)

將～()-樟腦-10-磺酸(1，1.5g，0.0064mol)，石墨(1.5g)，異戊烯醇(2，20g，0.232mol)和異戊醛(3，20g，0.232mol)的混合物在50℃下攪拌4小時。將反應(yīng)混合物進行常規(guī)后處理并通過柱色譜純化，得到(2r，4r)-4以及(2s，4r)-4，(26g，65％)。

實施例3

(2r，4s)和(2s，4s)-2-異丁基-4-甲基四氫-2h-吡喃-4-醇，4：(方案2)

將(+)-樟腦-10-磺酸(1，1.5g，0.0064mol)，石墨(1.5g)，異戊烯醇(2，20g，0.232mol)和異戊醛(3a20g，0.232mol)的混合物在室溫下攪拌4小時。過濾分離產(chǎn)物。濾液中和，有機層用無水na2so4干燥，真空除去溶劑。將殘余物進行柱色譜分離，得到羥基化合物(2s，4s)-4以及(2r，4s)-4(27.2g，68％)。

(2r，4s)-4的數(shù)據(jù)：

[α]²⁰d＝-0.96(c＝1.09，chcl3)；

ir：cm^-13400，2956，2868，1651，1468，1378，1169，1085，961，771；

¹h-nmr(400mhz)：δ3.80(ddd，j＝11.5，5.5，1.8，1h)，3.77(ddd，j＝12.5，11.5，2.4，1h)，3.69(dddd，j＝11.1，8.4，4.4，2.2，1h)，1.82-1.74(m，1h)，1.64(ddd，j＝13.6，12.5，5.5，1h)，1.50(dt，j＝13.6，2.4，1h)，1.48-1.41(m，1h)，1.30(dd，j＝13.6，11.1，1h)，1.25(s，3h)，1.13(ddd，j＝13.3，8.3，4.5，1h)，0.90(d，j＝6.6，6h).

¹³c-nmr：δ71.2，67.9，63.6，45.5，45.2，38.8，31.8，24.3，23.4，22.4；

gc/ms：(m/z)172，154，139，115，97，87，69，58，43.

(2s，4s)-4的數(shù)據(jù)：

[α]²⁰d＝+4.57(c＝1.04，chcl3)

ir：cm^-13391，2956，2868，1652，1468，1378，1250，1169，1084，919，756，638.

¹h-nmr(400mhz)：δ3.95(ddd，j＝12.0，5.4，2.0，1h)，3.42(ddd，j＝12.5，11.9，2.4，1h)，3.35(ddd，j＝11.2，8.2，4.4，2.3，1h)，1.82-1.72(m，1h)，1.69(dddq，j＝12.7，12.5，5.4，0.8，1h)，1.62(dt，j＝12.5，2.4，1h)，1.58(dddd，j＝12.6，2.4，2.3，2.0，1h)，1.49(ddd，j＝13.9，8.3，5.9，1h)，1.35(ddq，j＝12.5，11.5，0.8，1h)，1.3(t，j＝0.8，3h)，1.18(ddd，j＝3.9，8.3，4.5，1h)，0.90(d，j＝6.6，6h).

¹³c-nmr：δ73.6，68.8，65.4，47.1，45.5，40.6，25.4，24.4，23.2，22.4.

gc/ms(m/z)：172，154，139，115，97，87，71，58，43.

實施例4(方案2的替代方案)

在三頸燒瓶中加入石墨(15g)，異戊烯醇(2，20g，2.32mol)，(+)-樟腦磺酸(1，15g，0.064mol)和異戊醛(3，20g，2.32mol)的混合物。在室溫下持續(xù)攪拌4小時，過濾反應(yīng)混合物。將濾液中和，真空分餾，得到羥基化合物(2r，4s)-4以及(2s，4s)-4，(25g，62.5％)。

實施例5(方案2的替代方案)

將(+)-樟腦-10-磺酸(1，1.5g，0.0064mol)，石墨(1.5g)，異戊烯醇(2，20g，0.232mol)和異戊醛(3，20g，0.232mol)的混合物在50℃下攪拌4小時。過濾分離產(chǎn)物。將濾液中和并通過柱色譜純化，得到(2r，4s)-4以及(2s，4s)-4(24g，60％)。

實施例6

(2r，4r)和(2s，4r)-2-丙基-4-甲基四氫-2h-吡喃-4-醇，5(方案3)

在三頸燒瓶中將石墨(1.5g)，異戊二烯(2，20g，0.232mol)的混合物攪拌2分鐘，加入～()-樟腦磺酸(1，1.5g，0.0064mol)和丁醛(3b，16.7g，0.232mol)，在室溫下繼續(xù)攪拌4小時，過濾反應(yīng)混合物。濾液中和，進行柱色譜分離，得到羥基衍生物(2s，4r)-5以及(2r，4r)-5(24.8g，62％)。

(2s，4r)-5的數(shù)據(jù)：

[α]²⁰d+0.86(c＝0.86，chcl3)；

ir：cm^-13417，2960，2872，1459，1380，1269，1174，1106，1003，755；

¹h-nmr(400mhz)：δ3.90-3.80(m，1h)，3.79-3.72(m，1h)，3.65-3.56(m，1h)，1.75-1.18(m，8h)，1.26(s，3h)，0.92(t，j＝7.0，3h)；

¹³c-nmr：δ72.8，67.9，63.7，44.7，38.8，38.4，31.8，18.7，14.2；

gc/ms(m/z)：157，140，125，112，97，84，69，55，43.

(2r，4r)-5的數(shù)據(jù)

[α]²⁰d＝-4.60(c＝1.09，chcl3)

ir：cm^-13400，2956，2868，1651，1468，1378，1169，1112，891，638；

¹h-nmr(400mhz)：δ3.95(ddd，j＝12.0，.4，2.0，1h)，3.42(ddd，j＝12.5，11.9，2.4，1h)，3.35(ddd，j＝11.2，8.2，4.4，2.3，1h)，1.82-1.72(m，1h)，1.69(dddq，j＝12.7，12.5，5.4，0.8，1h)，1.62(dt，j＝12.5，2.4，1h)，1.58(dddd，j＝12.6，2.4，2.3，2.0，1h)，1.49(ddd，j＝13.9，8.3，5.9，1h)，1.35(ddq，j＝12.5，11.5，0.8，1h)，1.3(t，j＝0.8，3h)，1.18(ddd，j＝13.9，8.3，4.5，1h)，0.90(d，j＝6.6，6h)；

¹³c-nmr：δ73.6，68.7，65.4，46.9，45.5，40.6，25.4，24.3，23.2，22.4；

gc/ms(m/z)：172，154，139，115，97，87，71，58，43.

實施例7

(2r，4s)和(2s，4s)-2-異丁基-4-甲基四氫-2h-吡喃-4-醇5(方案4)：

在三頸燒瓶中將石墨(1.5g)，異戊二烯(2，20g，0.232mol)的混合物攪拌2分鐘，加入(+)-樟腦磺酸(1，1.5g，0.0064mol)和丁醛(3b，0.0167kg，0.232mol)。在室溫下繼續(xù)攪拌4小時，過濾反應(yīng)混合物。濾液中和，進行柱色譜分離，得到羥基衍生物(2r，4s)-5以及(2s，4s)-5(24.8g，62％)。

(2r，4s)-5的數(shù)據(jù)

[α]²⁰d＝-0.76(c＝0.75，chcl3)；

ircm^-1：3420，2960，2872，1459，1380，1269，1174，1105，1003，809，755；

¹h-nmr(400mhz)：δ3.90-3.80(m，1h)，3.79-3.72(m，1h)，3.65-3.56(m，1h)，1.75-1.18(m，8h)，1.26(s，3h)，0.92(t，j＝7.0，3h)；

¹³c-nmr：δ72.8，67.9，63.7，44.7，38.8，38.4，31.8，18.7，14.2；

gc/ms(m/z)：157，140，125，112，97，84，69，55，43.

(2s，4s)-5的數(shù)據(jù)

[α]²⁰d＝+5.21，(c＝0.48，chcl3)；

ircm^-1：3401，2960，2871，1465，1378，1265，1172，1109，1003，891，810，755；

¹h-nmr(400mhz)：δ3.96(ddd，j＝12.0，5.2，1.8，1h)，3.43(dt，j＝2.6，12.0，1h)，3.33-3.27(m，1h)，1.74-1.34(m，8h)，1.33(s，3h)，0.91(t，j＝7.1，3h)；.

¹³c-nmr：δ75.3，68.8，65.4，46.6，40.6，38.5，25.4，18.7，14.1；

gc/ms(m/z)：157，140，125，115，103，97，87，71，58，43.

實施例8

(2r，4r)和(2s，4r)-2-丙基-4-乙酰氧基-4-甲基四氫-2h-吡喃6(方案5)：

在三頸燒瓶中，將石墨(1.5g)，異戊烯醇(2，20g，0.232mol)的混合物攪拌2分鐘，加入～()-樟腦磺酸(1，1.5g，0.0064mol)和丁醛(3，16.7g，0.232mol)，在室溫下繼續(xù)攪拌2小時，加入乙酸酐(0.047l，0.497mol)，繼續(xù)攪拌4小時。將反應(yīng)混合物過濾。濾液中和，有機層用無水na2so4干燥，真空除去溶劑。將殘余物進行柱色譜分離，得到乙酰氧基衍生物(2s，4r)-6以及(2r，4r)-6，(29.5g，67％)。

(2s，4r)-6的數(shù)據(jù)

[α]²⁰d＝-3.12(c＝0.94，chcl3)

ircm^-1：2960，2933，1733，1462，1367，1242，1145，1019，939，806，757.

¹h-nmr(400mhz)：δ3.82(ddd，j＝11.6，5.3，1.6，1h)，3.61(ddd，j＝12.6，11.6，2.1，1h)，3.47(dddd，j＝11.4，7.4，4.6，2.3，1h)，2.24(dt，j＝13.8，2.3，1h)，2.18(dddd，j＝14.1，2.3，2.1，1.6，1h)，2.03(s，3h)，1.50(s，3h)，1.58-1.30(m，4h)，1.34(ddd，j＝14.1，12.6，5.3，1h)，1.20(dd，j＝13.8，11.3，1h)，0.91(t，3h).

¹³c-nmr：δ170.5，79.4，72.6，63.5，42.2，38.3，36.4，26.3，22.4，18.7，14.2.

gc/ms(m/z)：201，185，157，140，125，115，97，87，71，58，43.

(2r，4r)-6的數(shù)據(jù)

[α]²⁰d＝+1.72(c＝2.08，chcl3)；

ircm^-1：2960，2871，1732，1466，1377，1251，1106，1021，931，811，758.

¹h-nmr(400mhz)：δ3.93(ddd，j＝12.1，5.3，1.9，1h)，3.47(ddd，j＝12.6，12.1，2.3，1h)，3.34(m，1h)，2.11(dt，j＝12.6，2.2，1h)，2.04(dddd，j＝12.8，2.3，2.2，1.9，1h)，1.93(s，3h)，1.86(dddq，j＝12.8，12.6，5.3，0.9，1h)，1.62(s，3h)，1.57-1.30(m，4h)，1.54(ddq，j＝12.6，11.5，0.9，1h)，0.91(t，j＝7.2，3h).

¹³c-nmr：δ170.3，80.1，74.3，64.6，43.5，38.4，37.7，22.5，21.7，18.7，14.1.

gc/ms(m/z)：201，185，170，157，140，125，112，97，86，69，55，43.

實施例9

(2r，4s)和(2s，4s)-2-丙基-4-乙酰氧基-4-甲基四氫-2h-吡喃，6(方案6)：

在三頸瓶中將石墨(1.5g)，異戊二烯(2，20g，0.232mol)的混合物攪拌2分鐘，加入(+)-樟腦磺酸(1，1.5g，0.0064mol)和丁醛(3，16.7g，0.232mol)，在室溫下繼續(xù)攪拌2小時，加入乙酸酐(0.047l，0.497mol)，繼續(xù)攪拌3小時。將反應(yīng)混合物過濾。濾液通過加入飽和nahco3中和，用乙酸乙酯萃取。將有機層干燥并過濾。從有機層中除去溶劑，殘余物進行柱色譜分離，得到乙酸酯(2r，4s)-6(r1＝me，r2＝h)以及(2s，4s)-6(r1＝me，r2＝h)，(31.24g，71％)。

(2r，4s)-6的數(shù)據(jù)

[α]²⁰d＝+3.62(c＝0.43，chcl3)；

ircm^-1：2960，2871，1736，1461，1369，1242，1110，107，807，756.

¹h-nmr(400mhz)：δ3.82(ddd，j＝11.6，5.3，1.6，1h)，3.61(ddd，j＝12.6，11.6，2.1，1h)，3.47(dddd，j＝11.4，7.4，4.6，2.3，1h)，2.24(dt，j＝13.8，2.3，1h)，2.18(dddd，j＝14.1，2.3，2.1，1.6，1h)，2.03(s，3h)，1.50(s，3h)，1.58-1.30(m，4h)，1.34(ddd，j＝14.1，12.6，5.3，1h)，1.20(dd，j＝13.8，11.3，1h)，0.91(t，3h).

¹³c-nmr：δ170.5，79.4，72.6，63.5，42.2，38.3，36.4，26.3，22.5，18.7，14.2

gc/ms(m/z)：201，182，157，140，125，112，97，84，69，55，43.

(2s，4s)-6的數(shù)據(jù)：

[α]²⁰d＝-1.62(c＝1.36，chcl3)；

ircm^-1：2960，2871，1732，1467，1369，1251，1128，1021，949，931，811，757.

¹h-nmr(400mhz)δ：3.93(ddd，j＝12.1，5.3，1.9，1h)，3.47(ddd，j＝12.6，12.1，2.3，1h)，3.34(m，1h)，2.11(dt，j＝12.6，2.2，1h)，2.04(dddd，j＝12.8，2.3，2.2，1.9，1h)，1.93(s，3h)，1.86(dddq，j＝12.8，12.6，5.3，0.9，1h)，1.62(s，3h)，1.57-1.30(m，4h)，1.54(ddq，j＝12.6，11.5，0.9，1h)，0.91(t，j＝7.2，3h).

¹³c-nmr：δ170.3，80.1，74.3，64.6，43.5，38.4，37.7，22.5，21.7，18.7，14.1.

gc/ms(m/z)：201，185，157，140，125，112，97，69，55，43.

實施例10(方案6的替代方案)

將～()-樟腦-10-磺酸(1，15g，0.064mol)，石墨(15g)，異戊烯醇(2，0.2kg，2.32mol)和丁醛(3，0.167kg，2.31mol)的混合物在50℃下攪拌2小時，加入乙酸酐(0.47l，4.97mol)，繼續(xù)攪拌3小時。過濾分離產(chǎn)物。濾液用飽和nahco3中和。將有機層用無水na2so4干燥，過濾并真空分餾純化，得到(2s，4r)-6以及(2r，4r)-6，(31.7g，72％)。

實施例11(方案6的替代方案)

將(+)-樟腦-10-磺酸(15g，0.064mol)，石墨(15g)，異戊烯醇(0.2kg，2.32mol)和丁醛(0.167kg，2.32mol)的混合物為在室溫下攪拌2小時，加入乙酸酐(0.47l，4.97mol)，在50℃繼續(xù)攪拌3小時。通過過濾分離產(chǎn)物。將濾液通過真空蒸餾純化，得到(2s，4s)-6以及(2r，4s)-6，(33.4g，76％)。

實施例12

(2r，4r)和(2s，4r)-2-苯基-4-甲基四氫-2h-吡喃-4-醇，7(方案7)：

將～()-樟腦-10-磺酸(1，1.5g，0.0064mol)，石墨(1.5g)，異戊烯醇(2，20g，0.232mol)和苯甲醛(3c，24.6g，0.232mol)的混合物在室溫下攪拌4小時。通過過濾分離產(chǎn)物。濾液通過柱色譜純化，得到羥基衍生物(2s，4r)-7以及(2s，4s)-7，(22.42g，56.0％)。

反式(2r，4r)-7的數(shù)據(jù)，[α]d＝-16.43.(c＝1.33，chcl3)

ir(純樣品)cm^-1：3401，2942，2858，1495，1377，1252，1091，942，766.

¹h-nmr(400mhz)：δ7.37-7.23(m，5h)，4.71(dd，j＝2.6，11.7，1h)，4.03-3.94(m，2h)，1.84-1.77(m，2h)，1.66(dd，11.7，13.7，1h)，1.54-1.46(m，2h)，1.31(s，3h).

¹³c-nmr：δ142.8，128.5，128.5，127.5，126.0，126.0，75.4，68.2，64.2，46.7，38.6，31.9.

gc/ms(m/z)：191，174，159，145，131，121，105，91，77，71，65，58，51，43.

順式(2s，4r)-7的數(shù)據(jù)，[α]d＝+8.42(c＝0.78，chcl3).

ir(純樣品)cm^-1：3399，2943，2859，1495，1377，1252，1092，942，764.

¹h-nmr(400mhz)：δ7.40-7.20(m，5h)，4.37(d，j＝11.7，1h)，4.12(dd，j＝3.95，12.1，1h)，3.62(t，j＝11.15，1h)，1.88(dt，12.6，2.6，1h)，1.92-1.81(m，2h)，1.70(dq，12.7，2.4，1h)，1.45(s，3h).

¹³c-nmr：δ142.2，128.6，128.6，127.8，126.1，126.1，77.8，69.3，66.1，48.5，40.5，25.5.

gc/ms(m/z)：191，174，159，145，131，121，105，91，77，71，65，58，51，43.

實施例13

(2r，4s)和(2s，4s)-2-苯基-4-甲基四氫-2h-吡喃-4-醇7(方案8)：將(+)-樟腦-10-磺酸(1，1.5g，0.0064mol)，石墨(1.5g)，異戊烯醇(2，20g，0.232mol)和苯甲醛(3c，24.6g，0.232mol)的混合物在室溫下攪拌4小時。通過過濾分離產(chǎn)物。濾液用飽和nahco3中和。將有機層在無水na2so4上干燥，過濾并通過硅膠柱色譜純化，得到羥基衍生物(2s，4s)-7以及(2r，4s)-7，(26.2g，58.7％)。

實施例14(方案8的替代方案)

將～()-樟腦-10-磺酸(1，20g，0.085mol)，石墨(40g)，異戊烯醇(2，200g，23.2mol)和苯甲醛(3c，246g，23.2mol)在室溫下攪拌3小時。通過過濾分離產(chǎn)物。濾液用飽和nahco3中和，有機層在無水na2so4上干燥，過濾并通過分級真空蒸餾純化，得到羥基衍生物(2s，4r)-7，chcl3)以及(2r，4r)-7，(250g，56％)。

本發(fā)明的優(yōu)點

本發(fā)明的一個或多個實施方案的優(yōu)點在于，通過本發(fā)明所要求保護的方法合成的手性純度較高的2，4-二取代四氫吡喃-4-醇及其衍生物與通過常規(guī)合成得到的外消旋分子相比，表現(xiàn)出增強的生物活性。

由于所述增加的生物活性，在香料或其農(nóng)藥組合物中需要較少量的通式(i)化合物和/或其異構(gòu)體的手性純度較高的化合物。

所述增加的生物活性強度導(dǎo)致由香料組合物釋放香氣的持久性相應(yīng)地增加，因此可使香料組合物中香味劑的濃度得以降低，與常規(guī)香料組合物相比又提供了持久的香味。因此，增加使用者的安全程度。

本發(fā)明的許多特征和優(yōu)點從詳細說明書中是顯而易見的，因此，所附權(quán)利要求旨在覆蓋落入本發(fā)明的真實精神和范圍內(nèi)的本發(fā)明的所有這些特征和優(yōu)點。此外，由于本領(lǐng)域技術(shù)人員將容易想到許多修改和變化，所以不將本發(fā)明限于所示和所描述的準確結(jié)構(gòu)和操作，由此，所有合適的修改和等同物都可以被放在本發(fā)明的范圍內(nèi)。

權(quán)利要求書(按照條約第19條的修改)

1.一種具有通式(i)的手性2,4-二取代四氫吡喃-4-醇及其衍生物的合成方法，包括在手性有機催化劑存在下脂族醛和高鏈烯醇發(fā)生不對稱反應(yīng)的步驟；

其中r1，r2，r3和r4選自氫，甲基，乙基，丙基，丁基，異丙基，異丁基，異丁烯基，乙酰基或丙?；?。

2.如權(quán)利要求1所述的在手性有機催化劑存在下合成具有通式(i)的2,4-二取代四氫吡喃-4-醇及其衍生物的手性?；苌锏姆椒?，其中另加的試劑是?；狒?。

3.如權(quán)利要求1所述的在手性有機催化劑存在下合成具有通式(i)的手性2,4-二取代-四氫吡喃-4-醇及其衍生物的方法，其中所述手性有機催化劑為1-(r)-樟腦磺酸或1-(s)-樟腦磺酸。

4.一種香料組合物，其含有通過如權(quán)利要求1至4所述的方法制備的具有通式(i)的手性純度較高的分子，其中包含至少一種香料和/或至少一種古龍水和/或至少一種香水和/或至少一種香草和/或至少一種化妝品和/或至少一種個人護理產(chǎn)品和/或至少一種清潔產(chǎn)品和/或至少一種織物柔軟劑和/或至少一種空氣清新劑。

5.一種化妝品組合物，其包含嗅覺可接受量的通過權(quán)利要求1至4所述的方法制備的具有通式(i)的手性純度較高的分子。