專利名稱：還原前手性酮以制備高光學(xué)純度的光活性醇的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及二異松蒎基氯甲硼烷的制備方法。本發(fā)明也涉及粗二異松蒎基氯甲硼烷產(chǎn)物在還原前手性酮中的應(yīng)用。
二異松蒎基氯甲硼烷是一種眾所周知的手征性還原劑，現(xiàn)已報(bào)道了它的幾種制備方法。在一篇早期參考文獻(xiàn)中(Bnown，H.C.和Jadhav，P.K.，美國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)會(huì)志(J.Am.Chem.Soc.)1983，105，2092-2093)，使單氯甲硼烷醚合物與α-蒎烯在乙醚中反應(yīng)制備二異松蒎基氯甲硼烷。而一氯甲硼烷醚合物是從氫硼化鋰和三氯化硼制備的(Bsrown，H.C.和Ravindsran 1V.，美國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)會(huì)志1972，94，2112-3)。美國(guó)專利5,043,479報(bào)道，上述方法生產(chǎn)的產(chǎn)物混合物不能令人滿意地用于以對(duì)映體大大過(guò)量完成酮的不對(duì)稱還原。
美國(guó)專利5,043,479還報(bào)道了一種制備二異松蒎基氯甲硼烷的新方法。在該方法中，首先必須制備中間體二異松蒎基甲硼烷，并通過(guò)結(jié)晶分離出來(lái)。該中間體對(duì)氧和水均十分敏感，因此使其分離復(fù)雜化。當(dāng)從光學(xué)純度為約90％的α-蒎烯開(kāi)始時(shí)，在結(jié)晶之后，二異松蒎基氯甲硼烷的對(duì)映體純度增加到99％以上。對(duì)于得到酮還原為醇的最高對(duì)映選擇性來(lái)說(shuō)，認(rèn)為借助于結(jié)晶，二異松蒎基氯甲硼烷的對(duì)映體純度的這一提高達(dá)到了極限。參見(jiàn)，Brown，H.C.等有機(jī)化學(xué)雜志(J.Osrg.Chem.)，1987，52，5406和該文中的參考文獻(xiàn)；Bsrvwn，H.C.等有機(jī)化學(xué)雜志1986，51，3394；Ssrebnik，M.等有機(jī)化學(xué)雜志1988，53，2916；和Bsrown，H.C等美國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)會(huì)志1988，1593。
美國(guó)專利5,292,946報(bào)道，無(wú)需對(duì)最終產(chǎn)品或中間體二異松蒎基甲硼烷進(jìn)行分離或分級(jí)精制，而是以相當(dāng)于分離試劑的方式完成二異松蒎基氯甲硼烷的就地制備。美國(guó)專利5,043,479和5,292,946的方法均需使用腐蝕性試劑氯化氫，因此對(duì)于工業(yè)應(yīng)用來(lái)說(shuō)并不理想。
在另一種方法中(King，A.O等，有機(jī)化學(xué)雜志1993，58，3731-5)二異松蒎基氯甲硼烷是從單氯甲硼烷-二甲硫配合物和α-蒎烯制備的。這種方法的硼源含有臭氣化合物二甲硫，該試劑對(duì)于大量使用來(lái)說(shuō)是不理想的。
以前所報(bào)道的方法均需使用甲硼烷或者一氯甲硼烷，兩者都是昂貴試劑，并且兩者對(duì)氧和水均很敏感。所以，需要尋求一種適用于把前手性酮還原成高光學(xué)純度的羥基化合物的二異松蒎基氯甲硼烷產(chǎn)物的經(jīng)濟(jì)、便利且有效的制備方法。
本發(fā)明的目的在于就地制備二異松蒎基氯甲硼烷，并用它將前手性酮還原為高光學(xué)純度的醇。
本發(fā)明提供了一種制備二異松蒎基氯甲硼烷的方法，該方法包括使氫硼化鈉和α-蒎烯與三氯化硼在惰性有機(jī)溶劑中接觸，以產(chǎn)生一種含有二異松蒎基氯甲硼烷的組合物。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，α-蒎烯是(1R)-(+)-α-蒎烯，二異松蒎基氯甲硼烷具有下式I的結(jié)構(gòu)
本文中使用的“含有二異松蒎基氯甲硼烷的組合物”是用來(lái)表示，不以任何方式或在任何程度上將指定的反應(yīng)產(chǎn)物二異松蒎基氯甲硼烷從存在于反應(yīng)容器中的溶劑、未反應(yīng)試劑或可能的副反應(yīng)產(chǎn)物物料中分離出來(lái)。縮寫“ee”代表對(duì)映體過(guò)量。術(shù)語(yǔ)“高光學(xué)純度”意指一對(duì)對(duì)映體之比至少為95∶5，其中比例大者為所需要的對(duì)映體。
本方法所使用的α-蒎烯可以是(1R)-(+)-或(1S)-(-)-α-蒎烯，其中對(duì)映體過(guò)量可低達(dá)約70％。這樣，即使光學(xué)純度為約70％的α-蒎烯一般也能得到約94％光學(xué)純的最終產(chǎn)物醇。也可使用光學(xué)純度低于約70％的α-蒎烯，但會(huì)稍微損失最終產(chǎn)物醇的光學(xué)純度。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，使用了70％或更高“ee”的(1R)-(+)-α-蒎烯。
本方法中使用的有機(jī)溶劑可以是任何基本上不干擾所希望的反應(yīng)的有機(jī)溶劑。優(yōu)選的溶劑是多氧化醚。多氧化醚的實(shí)例包括，但并不限于1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚等。優(yōu)選的多氧化溶劑是1，2-二甲氧基乙烷。
反應(yīng)可以在約-40～約60℃下進(jìn)行。在將三氯化硼加入到其他反應(yīng)物中時(shí)，優(yōu)選反應(yīng)混合物的溫度維持在約0℃或0℃以下。隨后，溫度可以升高到約40℃。約15分鐘至約2小時(shí)，可使反應(yīng)進(jìn)行到基本完成。通常約30分鐘反應(yīng)基本完成?？梢杂帽绢I(lǐng)域已知的方法監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程；例如可以采用高效液相色譜法(HPLC)監(jiān)測(cè)α-蒎烯的消耗，或用氣相色譜測(cè)定法測(cè)定異松蒎醇(它是通過(guò)二異松蒎基氯甲硼烷被過(guò)氧化氫氧化得到的)對(duì)α-蒎烯之比監(jiān)測(cè)之。
優(yōu)選地，該反應(yīng)在惰性氣體如氮?dú)庀逻M(jìn)行。
優(yōu)選氫硼化鈉對(duì)三氯化硼的克分子比為約1∶1.1。α-蒎烯對(duì)氫硼化鈉及對(duì)三氯化硼的克分子比至少為4∶1∶1.1。
上述方法中生產(chǎn)的含有二異松蒎基氯甲硼烷的組合物不必進(jìn)一步精制，就可以用于完成前手性酮的手性還原。
因此，本發(fā)明的另一方面提供了一種將前手性酮還原以生產(chǎn)高光學(xué)純度的光活性醇的方法，該方法包括(a)使氫硼化鈉和三氯化硼與光學(xué)純度為約70％或70％以上的α-蒎烯在惰性有機(jī)溶劑中接觸，以提供一種含有二異松蒎基氯甲硼烷的組合物；(b)使前手性酮與(a)中得到的組合物反應(yīng)，以提供具有高光學(xué)純度的相應(yīng)光活性醇。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的α-蒎烯是(1R)(+)-α-蒎烯，所述的二異松蒎基氯甲硼烷具有下式的結(jié)構(gòu)
所述的酮具有下式II的結(jié)構(gòu)
所述的醇具有下式III的結(jié)構(gòu)
式中A是-CH＝CH-S-或-CH＝CH-CH＝CH-；R1和R2彼此無(wú)關(guān)，可為氫或鹵素；R3是CO2R6，COR6或C(R7)2-O-R8；R6是氫或低級(jí)烷基；R7是低級(jí)烷基；和R8是氫或羥基保護(hù)基；和所述的溶劑是多氧化醚。
在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1、R2和與它們所連接的雙環(huán)雜環(huán)代表7-氯喹啉基。
在本方法中，步驟(a)按前述方法進(jìn)行。步驟(b)優(yōu)選在醚溶劑中進(jìn)行。為了本說(shuō)明書的目的，醚溶劑包括，但并不限于醚類，如乙醚、二正丁醚、二異戊醚、茴香醚、環(huán)醚類，如四氫吡喃、4-甲基-1，3-二惡烷、二氫吡喃、四氫呋喃、呋喃、2-甲基-四氫呋喃和2-乙氧基四氫呋喃，最優(yōu)選四氫呋喃。
反應(yīng)可以在-25～25℃進(jìn)行，優(yōu)選在約-20～約0℃進(jìn)行。約1～100小時(shí)反應(yīng)進(jìn)行至基本完成；應(yīng)用前手性酮和優(yōu)選實(shí)施方案的二異松蒎基氯甲硼烷在約-20℃、在約3小時(shí)內(nèi)轉(zhuǎn)化成光活性醇的轉(zhuǎn)化率一般為90％；將反應(yīng)混合物升溫至約0℃可以加速進(jìn)一步轉(zhuǎn)化。優(yōu)選在常壓下在惰性氣體如氮?dú)庵羞M(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)完成之后，采用傳統(tǒng)方法如結(jié)晶可以將所要求的光活性醇分離，得到對(duì)映體過(guò)量高達(dá)99％的所要求的光學(xué)異構(gòu)體。
二異松蒎基氯甲硼烷對(duì)于將前手性酮還原為相應(yīng)的手征性羥基化合物是一種很有價(jià)值的試劑。式III化合物是有用的手性羥基化合物的實(shí)例。式III化合物是制備式III的白三烯拮抗劑的中間體。
式中A的定義如前所述；Ra、Rb是，其中包括，氫或鹵素；和Rc可為CO2Rd，CORd或C(Re)2-OH；Rd可為氫或低級(jí)烷基，和Re可為低級(jí)烷基；和ALK是，例如環(huán)丙基-1，1-雙亞甲基，異丙基等。式IV的化合物可用作止喘劑、抗變應(yīng)劑、抗炎劑和細(xì)胞保護(hù)治療劑。用式III手征性羥基化合物制備這類白三烯拮抗劑的方法公開(kāi)在美國(guó)專利5,270,324、歐洲公開(kāi)申請(qǐng)604114以及共同未決的美國(guó)專利申請(qǐng)序列號(hào)08/174,931中。前述美國(guó)專利、歐洲專利申請(qǐng)和共同未決的美國(guó)專利申請(qǐng)也公開(kāi)了作為前體的式II前手性酮的制備。
現(xiàn)提供下述實(shí)例來(lái)說(shuō)明本發(fā)明，但不是以任何方式來(lái)限制本發(fā)明的范圍，該范圍只能由申請(qǐng)的權(quán)利要求界定。
實(shí)例1二異松蒎基氯甲硼烷的就地制備將NaBH4(1.89克，50.0毫克分子)加入到250毫升圓底燒瓶中，并用氮?dú)庵脫Q其中的大氣。加入二甲氧基乙烷(30毫升)和(+)α-蒎烯(85％ee，31.8毫升，200毫克分子)，將該混合物冷卻至-20℃。以確保反應(yīng)混合物的溫度不超過(guò)0℃(15分鐘)的速率加入BCl3溶液(55毫升，1.0克分子正庚烷溶液，55.0毫克分子)。該混合物依次在0℃陳化15分鐘，在室溫下陳化1小時(shí)，在40℃陳化1小時(shí)后給出手征性還原劑二異松蒎基氯甲硼烷。
實(shí)例22-(3-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)3-氧丙基)苯甲酸甲酯還原為2-(3-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3(S)-羥丙基)苯甲酸甲酯在另一個(gè)燒瓶中，在氮?dú)庀轮苽?-(3-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)3-氧丙基)苯甲酸甲酯(后文稱為酮酯，25.77克，97.3％重量，55毫克分子)四氫呋喃(200毫升)淤漿，然后冷卻至-20℃。將得自實(shí)例1的手性還原劑冷淤漿(-20℃)加入到上述酮酯中，將該混合物在-20℃陳化數(shù)小時(shí)，然后在0℃陳化1小時(shí)。
用苯甲醛(15毫升)驟冷該反應(yīng)，將該混合物加熱至40℃，然后陳化1.5小時(shí)。冷卻至20℃之后，將其緩緩注入到強(qiáng)烈攪拌的K2CO3水溶液中(30％重量，100毫升)。繼續(xù)攪拌，直至固體全部溶解為止。將有機(jī)層分離，過(guò)濾，并濃縮至原體積的1/3(真空度為20～23英寸，浴溫為40～50℃)。加入正庚烷(120毫升)，再加水(3毫升)，以誘導(dǎo)結(jié)晶。然后再加入正庚烷(120毫升)，將混合物在室溫陳化4小時(shí)，以完成結(jié)晶。過(guò)濾，然后用THF/正庚烷(1/5、120毫升)洗滌濾餅，直至濾液幾乎成為無(wú)色。在40℃真空烘箱中干燥，給出25.3克標(biāo)題(S)-羥基酯一水合物黃色固體(以純度98％重量校正后，產(chǎn)率為94.7％)。ee％為≥99.0％。
權(quán)利要求
1.一種使前手性酮還原以生產(chǎn)高光學(xué)純度的光活性醇的方法，它包括(a)使氫硼化鈉和三氯化硼與光學(xué)純度為約70％或70％以上的α-蒎烯在惰性有機(jī)溶劑中接觸，以提供一種含有二異松蒎基氯甲硼烷的組合物；(b)使前手性酮與(a)中得到的組合物反應(yīng)，以提供具有高光學(xué)純度的相應(yīng)光活性醇。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述的α-蒎烯是(1R)(+)α-蒎烯，所述的二異松蒎基氯甲硼烷具有下式I的結(jié)構(gòu)
所述的酮具有下式II的結(jié)構(gòu)
所述的醇具有下式III的結(jié)構(gòu)
式中A是-CH＝CH-S-或-CH＝CH-CH＝CH-；R1和R2彼此無(wú)關(guān)，是氫或鹵素；R3是CO2R6，COR6或C(R7)2-O-R8；R6是氫或低級(jí)烷基；R7是低級(jí)烷基；和R8是氫或羥基保護(hù)基；所述的溶劑是多氧化醚。
3.權(quán)利要求2的方法，其中R1，R2和與它們相連的雙環(huán)雜環(huán)代表7-氯喹啉基。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種就地制備二異松蒎基氯甲硼烷的改進(jìn)方法,該方法包括:使氫硼化鈉和三氯化硼與α－蒎烯反應(yīng)。這樣得到的二異松蒎基氯甲硼烷無(wú)需分離即可用來(lái)將前手性酮還原為高光學(xué)純度的它們相應(yīng)的醇。
文檔編號(hào)C07D417/06GK1240212SQ9910885
公開(kāi)日2000年1月5日 申請(qǐng)日期1999年6月28日 優(yōu)先權(quán)日1994年8月11日
發(fā)明者景安頻, R·D·拉森, 趙芒柱, T·R·費(fèi)爾赫芬 申請(qǐng)人:麥克公司