專利名稱：制備3－芳基硫異羥肟酸的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑特別是3-芳基硫異羥肟酸的制備方法，涉及新的芳基鹵烷基硫化物和芳基烷基硫化物中間體以及這些芳基烷基硫化物的新的制備方法。
基質(zhì)金屬蛋白酶(“MMPs”)是一族與結(jié)締組織的降解和改型有關(guān)的蛋白酶。MMP通過在局部組織環(huán)境中的生長因子和細(xì)胞因子的刺激得以表達(dá)，在這些局部組織環(huán)境內(nèi)MMP專門降解胞外基質(zhì)的蛋白成分例如膠原，蛋白多糖(蛋白核心)，纖連蛋白和層粘連蛋白等。MMPs對胞外基質(zhì)的過度降解導(dǎo)致許多疾病的發(fā)生，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、骨吸收疾病(例如骨質(zhì)疏松)、慢性阻塞性肺病、中風(fēng)引起的腦出血、牙周組織疾病，畸形血管生成、腫瘤浸襲和轉(zhuǎn)移、角膜潰瘍及胃潰瘍、皮膚潰瘍、動脈瘤疾病以及糖尿病的并發(fā)癥等。
此外，已知MMP抑制劑可以抑制腫瘤壞死因子(TNF)從細(xì)胞中釋放，因此可被用于治療由TNF導(dǎo)致的疾病。這種應(yīng)用包括但不限于，炎癥、發(fā)燒、心血管效應(yīng)、出血、血凝固和急性期反應(yīng)、惡病質(zhì)和厭食、急性感染、休克、再狹窄(尤指心瓣的)、移植物抗宿主反應(yīng)以及自身免疫性疾病的治療。
因此已認(rèn)識到，MMP的抑制作用是一種有效的治療干預(yù)。所以，MMPs抑制劑提供了有效地處理與胞外基質(zhì)的過度降解相關(guān)聯(lián)的疾病及由TNF介導(dǎo)的疾病的方法，一些MMP抑制劑目前被開發(fā)出來并用于此用途。
1997年6月25日公開的EP 0780386A1中描述了特定的一類MMP抑制劑3-芳基硫異羥肟酸。這篇文獻(xiàn)公開了通式I的MMP抑制劑Y-C(＝O)-C(R1)(R2)-CH2-S(O)nR3其中的n，Y，R1，R2和R3分別在下面描述。1997年7月10日公開的WO97/24117披露了通式為HON(H)-C(＝O)-Cp(R1)(R2)-C(R3)-S(O)n-Cm(R5)(R6)-Ar的3-芳基硫異羥肟酸，其中p，m，n，和R1，R2，R3，R5，R6，以及Ar同樣地描述在WO97/24117上。1998年2月12日公開的WO98/05635中披露了通式為B-S(O)0-2-CHR1-CH2-CO-NHOH的3-芳基硫異羥肟酸，其中B和R1同樣地描述在WO98/05635上。1998年4月2日公開的WO98/13340披露了HONHC(＝O)-CHR2-CH2-S(O)2R1的β-磺酰異羥肟酸，其中描述了R1、R2。
然而，在這些文獻(xiàn)中披露的用于制備3-芳基硫異羥肟酸的方法是通過硫醇親核攻擊羧酸鹽衍生物的β碳原子，或取代β碳原子上的離去基團(tuán)，或在α，β-不飽和酯或酸上進(jìn)行邁克爾反應(yīng)。因而，披露的方法因?yàn)橄嚓P(guān)的硫醇和β取代羧酸鹽衍生物和α，β-不飽和酯的可得性而受到限制。因此，本發(fā)明的目的是提供不依靠上述文獻(xiàn)所用試劑的可得性的新方法和新中間體。
更確切地說，關(guān)于提供新的中間體方面，本發(fā)明涉及新的鹵甲基芳基硫化物和其新的制備方法。這些芳基鹵烷基硫化物在有機(jī)合成過程中是有價值的中間體，并且通常通過前體芳基烷基硫化物的自由基鹵化來制得。該芳基烷基硫化物自身通過一種前體芳基烴的磺化、還原為芳基硫醇及硫醇的烷基化而可得。直接將芳基磺?；苌镛D(zhuǎn)變?yōu)榉蓟谆蚧锏姆椒☉?yīng)該是很有用處的。
關(guān)于亞磷酸三烷基酯與芳基磺?；苌镏g的反應(yīng)有不同的報道。例如，R.W.Hoffman，T.R.Moore和B.J.Kagan，(“亞磷酸三乙基酯與烷基-及芳基磺酰氯的反應(yīng)”)；美國化學(xué)協(xié)會期刊，786413-6414(1956)；J.M.Klunder和K.Barry Sharpless，(“由磺酰氯簡便合成亞磺酸脂”)有機(jī)化學(xué)雜志，522598-2602(1987)；和J.Cadogan(亞磷的三價有機(jī)物的氧化作用)季度綜述(Quarterly Reviews)，16208-239(1962)。由苯亞磺酰氯和亞磷酸三乙基酯反應(yīng)生成乙基苯基硫化物的反應(yīng)也被報道，T.Mukaiyama和H.Ueki，(含硫的磷鎓鹽的反應(yīng))四面體通訊，355429-5431(1967)。通過用亞磷酸二苯基鋰(Ph2Pli)處理芳基磺酰氯以提供對-二苯基芳基硫代磷酰胺、陰極還原和使生成的芳香硫醇酸酯的甲基化三個步驟，可將芳基磺酰氯轉(zhuǎn)化為芳基甲基硫化物，J.Pilard和J.Simonet.(S-P鍵的陰極分裂?；酋０穪喠最愃莆锏暮铣杉半娀瘜W(xué)特性)，四面體通訊，38(21)3735-3738(1997)。定義所用術(shù)語“(Cp-q)烷基”是指有p到q個碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴基；例如，“C1-4”烷基是指有1至4個碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴基，如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，或叔丁基。
除非特別強(qiáng)調(diào)，術(shù)語“低級烷基”是指一個C1-4烷基。
所用術(shù)語“(C3-6)環(huán)烷基”是指有3到6個環(huán)碳原子的飽和環(huán)烴基，例如環(huán)丙基，環(huán)戊基及其類似物。
所用術(shù)語“低級?；笔侵?C(＝O)R基團(tuán)，其中的R是一個(C1-4)烷基。
所用術(shù)語“低級烷氧基”是指-OR基團(tuán)，其中的R是一個(C1-4)烷基。
所用術(shù)語“(C7-10)烷氧基”是指-OR基團(tuán)，其中的R是一個(C7-10)烷基。
所用術(shù)語“芳基”是指有一個6到10個環(huán)碳原子的二價的單環(huán)或雙環(huán)的芳香基，并且獨(dú)立地任選被一個、兩個或三個選自烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、鹵素、硝基、氰基、可任選取代的苯基、-OR(R是氫，烷基，鹵烷基、環(huán)烷基、任選取代的苯基)、酰基、-COOR(R是氫或烷基)等取代基取代。特別地，術(shù)語芳基包括但不限于苯基、1-萘基、2-萘基和它們的衍生物。
所用術(shù)語“亞芳基”是指有一個6到10個環(huán)碳原子的二價的單環(huán)或雙環(huán)的芳香基，并且獨(dú)立地任選被一個、兩個或三個選自烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、鹵素、硝基，氰基、任選取代的苯基、-OR(R是氫，烷基，鹵烷基、環(huán)烷基、任選取代的苯基)、酰基、-COOR(R是氫或烷基)等取代基取代。特別地，術(shù)語芳基包括但不限于1，4-亞苯基和1，2-亞苯基。
“任選取代的苯基”是指一個苯基，它獨(dú)立地任選被一個、兩個或三個選自烷基、鹵代烷基、鹵素、硝基、氰基、-OR(R是氫或烷基)、-NRR’(R和R’獨(dú)立地是一個氫或烷基)、-COOR(R是氫或烷基)或-CONR’R”(R’和R”分別獨(dú)立地為一個氫或烷基)。
“雜環(huán)基”是指一個有3到8個環(huán)原子的飽和單價環(huán)狀基團(tuán)，其中有一或二個環(huán)原子為N，O或S(O)n的雜環(huán)原子，其中的n為0至2的整數(shù)，其余的環(huán)原子為碳原子。雜環(huán)可被任選地稠合到苯環(huán)上或任選被一個或多個取代基獨(dú)立地取代，最佳的是被一個或二個選自烷基、鹵烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、鹵素、氰基、?；稳〈陌被?、二取代的氨基、羧基、或烷氧羰基等取代基取代，特別地，術(shù)語雜環(huán)基包括但不限于吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代基、哌嗪基、四氫呋喃基和硫代嗎啉代基以及它們的衍生物。
“離去基團(tuán)”在有機(jī)化學(xué)合成中有一個和其相應(yīng)的常用含義，例如，為一個能被親核試劑替代的原子或基團(tuán)，包括鹵素、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、氨基、烷基羰氧基、芳基羰氧基，如氯、溴、碘、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟磺酰氧基、N，O-二甲基羥基胺基、乙酰氧基以及它們的類似物。
本發(fā)明將在下面具體描述。
一方面，本發(fā)明提供了一種通式I的化合物的制備方法Y-C(＝O)-C(R1)(R2)-CH2-S(O)nR3I其中Y是羥基或XONX，每個X獨(dú)立地是氫、低級烷基或低級酰基；R1是氫或低級烷基；R2是氫，低級烷基，芳基，芳烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，或者R1和R2及其它們結(jié)合其上的碳原子一起構(gòu)成一個環(huán)烷基或雜環(huán)基團(tuán)；R3是芳基；并且
n是0，1或2；包括以下的步驟(1)使通式II化合物的烷基化，RO-C(＝O)-CH(R1)(R2) II其中R是烷基或氫，其中使用的烷基化劑是通式III ArSCH2-Z，Ar是一個芳基，Z是一個離去基團(tuán)，得到一種通式IV的化合物RO-C(＝O)-C(R1)(R2)-CH2SAr IV和(2)通過用XONH-基團(tuán)替代RO-基團(tuán)并任選使ArS基團(tuán)氧化，將通式IV的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ絀的化合物。此轉(zhuǎn)化在必要的情況下可以另一種順序進(jìn)行。
與1997年6月25日公開在EP0780386A1，1997年7月10日公開的WO97/24117，1998年2月12日公開的WO98/05635，1998年4月2日公開的WO98/13340，等文獻(xiàn)中的3-芳基硫異羥肟酸的合成方法不同，本發(fā)明的方法是通過用鹵甲基芳基硫化物使羰基基團(tuán)的α碳原子烷基化來進(jìn)行合成的。盡管這里描述的方法可被用于制備不同種類的3-芳基硫異羥肟酸和其相應(yīng)的羧基與酯的衍生物，它們特別適用于制備通式I的化合物，其中芳基Ar是通式Ar1-A-Ar2，Ar1和Ar2是苯環(huán)，每一個獨(dú)立地任選被取代，A是一個鍵、-CH2-或-O-。
在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，離去基團(tuán)Z是鹵素。更具體地，制備了這樣的通式I化合物，其中A是氧，A1是苯基，Ar是4-氯苯基。
關(guān)于本發(fā)明方法的步驟(2)中的任選氧化步驟，優(yōu)選的氧化提供了通式I的化合物，其中n為2。
其它可以通過本發(fā)明的方法制備的有用化合物包括通式I的化合物，其中R1和R2及其它們結(jié)合其上的碳原子一起構(gòu)成一個環(huán)烷基或雜環(huán)基團(tuán)，典型的為一個四氫吡喃基團(tuán)。更優(yōu)選的是，由本發(fā)明方法制備的通式I化合物是4-[4-(4-氯苯氧基)苯磺酰甲基]-4-(N-羥基羰基酰胺)-四氫吡喃。
其它可以制備的有用異羥肟酸包括α，α-二取代的那些，例如其中R1，R2都不是氫。
另一方面，本發(fā)明也提供新的鹵甲基芳基硫化物，例如氯苯氧苯基氯甲基硫化物及其新的制備方法。通式I的化合物可以通過新的從前不曾有過的方法制備。這一點(diǎn)也會在對整個方法的描述中進(jìn)行更詳細(xì)的描述。關(guān)于通式I的化合物的制備，這些反應(yīng)過程表示在如下圖示A中。
圖示A
通式II RO-C(＝O)-CH(R1)(R2)的化合物可以通過市場買到，或者本領(lǐng)域技術(shù)人員通過公開的文獻(xiàn)例如參見EP 0 780 386 A中公開的方法很容易獲得。
通式III ArSCH2Cl的化合物可以通過芳甲基硫醚前體的氧化來制備?；衔顰rSCH2Cl可通過在質(zhì)子惰性溶劑例如二氯甲烷、叔丁基甲基醚或己烷中氧化磺酰氯來制備獲得。氧化過程可以在室溫或較低的溫度例如從大約0-10℃中進(jìn)行。其它的反應(yīng)物例如N-氯代丁二酰亞胺也可以使用。化合物ArSCH2Br也可以通過氧化磺酰溴或其它的試劑例如N-溴代丁二酰亞胺來制備。
通式III ArSCH2-Z(其中Z為氯或溴)的化合物也可以由相應(yīng)的硫醇制得，制法表示如下
Hlasta.D.J.等人，合成通訊423，1995芳基甲基硫醚通常由購買或通過公知的方法獲得。例如，可以通過硫?；粋€芳基化合物得到相應(yīng)的磺酸、還原該磺酸為硫醇，再甲基化該硫醇而得。
另一種辦法是如圖示B所示，現(xiàn)已未曾預(yù)料地發(fā)現(xiàn)，芳基磺酰鹵物可以在亞磷酸三甲基酯作用下一步直接轉(zhuǎn)化成芳甲基硫醚。但如果在亞磷酸三甲基酯作用后用堿處理，轉(zhuǎn)化過程會進(jìn)行得更好。可以是有機(jī)堿例如烷基胺(如三乙基胺)，或者是羥基堿例如堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物。然而，如果不加堿，盡管產(chǎn)物量少一些，轉(zhuǎn)化反應(yīng)依然可以完成。在這樣的過程中，芳基甲基硫化物的產(chǎn)量可以通過加熱升溫而得以增加，例如溫度可以高達(dá)100℃，最好達(dá)到約130℃(內(nèi)部溫度)。
因此在該實(shí)施方案中，本發(fā)明具體提供了一種制備芳甲基硫化物的新方法，該方法是由亞磷酸三甲基酯直接還原/烷基化一個芳基磺酰鹵(參見圖示B，X是鹵素，Ar是芳基)。圖示B
特別地，本發(fā)明提供了一種通式ArSCH3化合物的制備方法，其中Ar是一個芳基，它通過用亞磷酸三甲基酯對通式ArSO2Cl的化合物進(jìn)行處理，然后任選地用堿進(jìn)一步處理，以得到通式ArSCH3的化合物。
此方法特別用于制備通式ArSCH3的化合物，其中Ar的通式為Ar1-A-Ar2，其中Ar1和Ar2是苯環(huán)，分別獨(dú)立地任選被取代，A是一個鍵、-CH2-或-O-，更確切地，其中的A是氧，Ar1為苯環(huán)，Ar2為4-氯苯基。此方法通常用于與上述方法結(jié)合制備通式I的化合物。本發(fā)明的另外一個實(shí)施方案也涉及通式ArSCH3化合物、特別是4-(4’-氯苯氧基)苯基甲基硫化物的制備。
通式ArSCH3的化合物的進(jìn)一步鹵化反應(yīng)提供了通式ArSCH2-Z的重要中間體，其中的離去基團(tuán)Z為鹵素，這一中間體也是本發(fā)明的一個目的。此方法的基本特征是，產(chǎn)生通式III Ar1-A-Ar2-S-CH2-Z的化合物，具體特征是(1)用亞磷酸三甲基酯處理通式IV Ar1-A-Ar2-S(O)2Cl的化合物；(2)任選地用堿進(jìn)一步處理和(3)氧化。該目的的優(yōu)選主要中間產(chǎn)物包括通式Z-CH2S-Ar1-A-Ar2的化合物，其中Ar1和Ar2可是獨(dú)立地任選取代的苯基，Z為鹵素，A是氧或CH2。一種特別優(yōu)選的中間體中，Ar1為苯基，Ar2為鹵苯基，A為氧，更為優(yōu)選的Ar1為苯基，Ar2為4-氯苯基，A為氧；R1和R2連同它們結(jié)合其上的碳原子一起形成一個四氫吡喃基團(tuán)；Y為HONH；例如，4-(4’-氯苯氧基)苯基氯甲基硫化物。
通式III的化合物，其中Z為鹵素，可以被現(xiàn)有的方法轉(zhuǎn)化成醇，再進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成另一種離去基團(tuán)，例如，甲苯磺酸根或甲磺酸根。這些化合物通過下述的本發(fā)明方法也可以用于與通式II的一種化合物反應(yīng)。
在制備式I化合物的一個實(shí)施方案中，按照本發(fā)明方法的步驟1，用通式III化合物使通式II化合物烷基化也可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的條件、比如將通式II轉(zhuǎn)化為烯醇鹽或烯醇、再將通式III化合物烷基化所說通式III化合物的烯醇鹽來制備。其它的條件包括，通過用兩當(dāng)量的堿比如二異丙基酰胺化鋰或六甲基二硅氮化鋰(Lithiumhexamethyldisilazide)處理、并用一當(dāng)量的通式III化合物烷基化，從而產(chǎn)生酸(例如通式II的化合物，其中R為H)的雙陰離子。
在另一個具體的實(shí)施方案中，步驟1是通過轉(zhuǎn)化通式II的化合物為通式V RO(OTMS)C＝CR1R2的甲硅烷基乙烯酮縮二乙醇、并用通式III化合物烷基化來進(jìn)行。特別地，通式II的化合物如反應(yīng)圖示C所示，被轉(zhuǎn)化為甲硅烷基乙烯酮縮二乙醇(其中圖示C中Silyl代表一個甲硅烷基團(tuán))，然后該縮二乙醇與通式III化合物進(jìn)行Mukaiyama偶合。這種偶合一般在無水質(zhì)子惰性溶劑象鹵化炭或烴(二氯甲烷，氯仿，苯，甲苯等)中、在Lewis酸比如氯化鋅，溴化鋅，碘化鋅，溴化鐵或四氯化鈦存在下進(jìn)行。通過在C.Ainsworth，F(xiàn).Chen，Y.N.Kuo“乙烯酮烷基三烷基甲硅烷基乙縮醛合成，熱解和NMR研究”有機(jī)金屬化學(xué)雜志，4659-87(1972)上描述的方法，可以很容易獲得甲硅烷基乙烯酮縮二乙醇。眾多的甲硅烷基保護(hù)基團(tuán)例如叔-丁基二甲基甲硅烷基，三甲基甲硅烷基等可以被使用。甲硅烷基乙烯酮縮二乙醇可由通式II的酯(R為烷基)或酸(R為氫)生成。用兩當(dāng)量的堿和兩當(dāng)量的硅烷基化試劑中止反應(yīng)，可以由酸來產(chǎn)生甲硅烷基乙烯酮縮二乙醇。隨后用通式III的化合物的烷基化并隨后水解分離，直接產(chǎn)生通式IV的羧酸?？捎糜谏杉坠柰榛蚁┩s二乙醇的試劑包括三甲基甲硅烷基三氟化物(triflate)，三甲基甲硅烷基氯或-溴，叔丁基二甲基甲硅烷基氯和雙-三甲基甲硅烷基乙酰胺。
圖示C
除此之外，通式II化合物的一個烯醇鹽可用通式III化合物直接烷基化，從而避免了甲硅烷基乙烯酮縮二乙醇的中間體。此烯醇鹽在標(biāo)準(zhǔn)條件下產(chǎn)生，通過用非親核有機(jī)堿如二異丙基酰胺化鋰或六甲基二硅氮化鋰，或金屬氫化物如氫化鋰，在無水條件、室溫、極性質(zhì)子惰性溶劑如四氫呋喃，二甲氧基乙烷或甘醇二甲醚等條件下進(jìn)行處理。接著加入通式III的化合物，然后加熱，必要時，至回流溫度，例如，60-80℃，以提供通式IV的烷基化產(chǎn)物?？赏ㄟ^經(jīng)鋅處理通式II化合物的相關(guān)α-溴代酯制得烯醇鋅，再烷基化而獲得烯醇鹽。
更可取的是，通式III的化合物和通式II進(jìn)行反應(yīng)，通式II中A是氧，Ar1是苯基，Ar2是4-氯苯基。
通式IV化合物可通過在親核取代條件下將羧基基團(tuán)轉(zhuǎn)化為-C(＝O)-L基團(tuán)，其中L為離去基團(tuán)，然后用羥胺(或一個烷基化的衍生物)替代L來轉(zhuǎn)化為通式I的化合物。產(chǎn)生的異羥肟酸必要時被氧化，以提供砜或亞砜。氧化成亞砜可通過用溫和的氧化劑如偏高碘酸鈉或-鉀或一當(dāng)量的過一硫酸鉀(OxoneTM)處理來完成。其它可被使用的氧化劑包括過酸(過甲酸或過乙酸)或過硼酸鈉/有機(jī)酸混合物(例如過甲醇或過乙酸)。通過限制試劑的量、溫度和反應(yīng)時間，可使反應(yīng)停止在亞砜階段。通過在較有活性的條件下用有機(jī)過酸如間氯過苯甲酸或兩當(dāng)量的過一硫酸鈉處理可使氧化進(jìn)一步進(jìn)行至生成砜。除此之外，其它的氧化劑如過硼酸鹽例如過硼酸鈉于羧酸溶劑中如甲酸、乙酸或丙酸中可以被使用。最后的兩個步驟可被逆轉(zhuǎn)，例如，硫部分的氧化可在酸轉(zhuǎn)化為異羥肟酸之前進(jìn)行。然而，總產(chǎn)量通常高于前面一個順序。
如前面所述，由這些方法獲得的化合物是MMP抑制劑，其適用于治療1991年6月25日公開的EP 0 780 386A1；1997年7月10日公開的WO97/24117；和1998年2月12日公開的WO98/05635中所公布的各種疾病。
實(shí)施例中的縮寫其定義如下“DMF”為二甲基甲酰胺，“NaOH”為氫氧化鈉，“DMSO”為二甲基亞砜，“PTLC”制備薄層色譜，“EtOAc”為乙酸乙酯，“LDA”二異丙基酰胺化鋰，“TMSCI”為三甲基甲硅烷基氯。
實(shí)施例4-[4-(4-氯苯氧基)苯基磺酰甲基]-4-(N-羥基羰酰胺基)四氫吡喃的合成圖示D表示制備一種通式I化合物4-[4-(4-氯苯氧基)苯基磺酰甲基]-4-(N-羥基羰酰胺基)四氫吡喃的代表性制備方法，其中的Y是NHOH；R1和R1及其它們結(jié)合其上的碳原子一起表示四氫吡喃-4-yl基團(tuán)；R3是4-氯苯氧基苯基圖示D
盡管圖示D是為了合成一種具體的3-芳基硫異羥肟酸，但應(yīng)認(rèn)識到，類似于此的一系列反應(yīng)也可通過代換在圖示A-C中略述的出發(fā)物質(zhì)和試劑而用于制備其它的芳基硫異羥肟酸、羧酸和酯。A.4-(4-氯苯氧基)苯基氯甲基硫化物的制備步驟1可從Aldrich(Milawaukee，Winsconsin)獲得的二苯基乙醚1可使用已知的如WO97/20824中敘及的方法轉(zhuǎn)化為4-(4-氯苯氧基)苯基磺酰氯，即化合物3。步驟24-(4-氯苯氧基)苯基磺酰氯(3.0kg)，3，溶解在三升的甲苯中，在攪拌下將上述溶液逐滴加至3.6kg預(yù)熱至60℃的亞磷酸三甲基酯中。此反應(yīng)是放熱反應(yīng)，在反應(yīng)過程中允許加熱到80-90℃。薄層色譜顯示所需硫醚和兩種基準(zhǔn)產(chǎn)物的混合物?；旌衔锘亓髦钡椒磻?yīng)器溫度升至～130℃。將混合物冷卻至～60℃并加入一升甲醇。慢慢地逐滴加入氫氧化鉀溶液(4.5kg 45％的水溶液)，同時迅速攪拌到反應(yīng)混合物中。反應(yīng)是強(qiáng)放熱的，反應(yīng)器溫度控制在65-80℃。然后混合物回流2小時。再加入甲苯(6升)且將混合物冷卻到～60℃。分離出下層的水溶液，將有機(jī)層用三升的水洗滌。濃縮有機(jī)層至小的體積，用9升異丙醇充入熱混合物中。蒸餾此溶液，直至收集～3.5升的餾出液?；旌衔镏糜?5℃幾個小時，然后冷卻至～-10℃，攪拌幾個小時。收集白色晶狀產(chǎn)物，用冷卻的異丙醇沖洗，干燥后得到1.9kg 4-(4-氯苯氧基)苯基甲基硫化物，4(m.p.59-60℃)。步驟3將4-(4-氯苯氧基)苯基甲基硫化物，4，和二氯甲烷(26Kg)充入一個單獨(dú)的反應(yīng)器中。冷卻生成的溶液到低于10℃，然后用SO2Cl2處理，其速率要使溫度不超過10℃(加入所需的時間為30分鐘)。另外用2Kg的二氯甲烷漂凈SO2CL2。攪拌一個小時，混合物溫?zé)嶂潦覝叵?脫氣)，然后進(jìn)一步加溫至回流30分鐘。冷卻到室溫后，緊接著產(chǎn)物溶液用水(15.5Kg)，然后用食鹽水(10.3Kg)洗滌。攪拌后的有機(jī)溶液用溶有MgSO4(2.6kg)的’二氯甲烷(5kg)的漿料處理。干燥過夜，過濾以除去混合物中的干燥劑。固體物用二氯甲烷(20.7kg)洗滌且濃縮匯合的有機(jī)物，以產(chǎn)生恒定組成的干燥物(收集的38kg餾出物，卡爾費(fèi)希爾法表明濃縮物含0.026％的水)。此產(chǎn)物用二氯甲烷(19.8Kg)處理，然后再濃縮(19.8Kg餾出物，卡爾費(fèi)希爾法表明現(xiàn)含0.014％的水)。HPLC分析表明為94.7％的4-(4-氯苯氧基)苯基氯甲基硫化物，5。B.甲硅烷基烯酮縮二乙醇的制備步驟4和5四氫吡喃-4-羧酸乙酯，9，可由從市場購買的丙二酸二乙基酯通過已知的步驟4和5來制備，步驟4和5在已知的文獻(xiàn)有描述，例如，U.S.專利5412120；5414097；和EP584663A2。步驟6在氮清洗了的反應(yīng)器中充入26.8Kg(67.37摩爾)的LDA溶液。使其冷卻至-15℃，然后加入TMSCI(7.32Kg，67.37摩爾)和四氫吡喃-4-羧酸乙基酯，9，(10.32Kg，65.3摩爾)的混合物，加入的速率使溫度不超過10℃(1小時的滴加時間)。另外0.2 Kg的TMSCl一次加入。加熱得到的混合物至20℃，4小時后置于28mmHg的真空內(nèi)。加熱混合物到65℃以除去揮發(fā)物。加入甲苯(11.95Kg)并繼續(xù)蒸餾。當(dāng)無餾出物時，冷卻混合物至25℃。加入含有硅藻土(celite)(2.7Kg)的己烷(20.6kg)漿料。攪拌一小時后，通過預(yù)涂的Nutsche過濾器(1.5Kg的硅藻土(celite)于5Kg己烷中，用來預(yù)涂)過濾此混合物。用己烷(11Kg)沖洗反應(yīng)器，并沖洗過濾器。在19-25mmHg的真空內(nèi)溫和加熱，將匯合的有機(jī)物濃縮成油。借助CH2Cl2(7kg)將濃縮物轉(zhuǎn)入氮清洗了的儲藏容器中，生成17.5Kg的甲硅烷基乙烯酮縮乙二醇溶液10。C.4-[4-(4-氯苯氧基)苯基磺酰甲基]-4-(N-羥基羰酰胺基)四氫吡喃的制備步驟7將步驟6獲得的90％的甲硅烷基乙烯酮二乙縮醇溶液充入含4-(4-氯苯氧基)苯基氯甲基硫化物的反應(yīng)器中，接著直接加入含ZnCl2(0.59Kg，4.34摩爾)于二氯甲烷(5Kg)中的漿料。將紅色的反應(yīng)混合物加熱回流14個小時(第一個小時的最小加熱需求取決于放熱)，此時HPLC顯示大約10％的起始物。加入余下的10％乙烯酮縮二乙醇，將混合物加熱回流，在68℃的溫度下收集二氯甲烷。等分試樣的HPLC分析表明，起始物的含量＜1％。將乙醇(15.5Kg)，水(20.6Kg)，和45％的KOH(20.3Kg)加至濃縮的混合產(chǎn)物中。將兩相混合物在65℃下攪拌通宵(17小時)，然后溫?zé)岬綔囟?0℃，以完成皂化反應(yīng)且餾出乙醇?；旌衔锢鋮s到60-65℃并加入己烷。攪拌10分鐘后，進(jìn)行分層，下層轉(zhuǎn)入另一個含水(24Kg)和37％HCl(21.6Kg)的反應(yīng)器。同時，將EtOAc(134.5Kg)泵入接受容器內(nèi)。己烷用65℃的水(25升)洗滌一次，并將后者轉(zhuǎn)入該接受容器中。此時該容器含有產(chǎn)物酸的EtOAc溶液和下層水溶液。分離出下層液且以50升65℃的水替換。簡單地攪拌后，各液層分離開。使用部分真空盡可能地濃縮有機(jī)溶液。加入CH3CN(93.5Kg)，繼續(xù)在大氣壓下蒸餾至終體積為90升。經(jīng)8個小時將混合物冷卻到5℃，并在該溫度下保持8小時。將固狀物收集于過濾器上，用CH3CN(15Kg)和己烷(15.5kg)洗滌。在78℃和24mm Hg干燥至質(zhì)量恒定后，獲得16.34kg的產(chǎn)物酸，12，為密實(shí)、灰白色的固體。HPLC純度為99％。步驟8
在一個干凈、干燥的100加侖反應(yīng)器內(nèi)裝入4-羧基-4-[4-(4-氯苯氧基苯基)硫甲基]四氫吡喃12(15.45kg，40.7摩爾)。將二氯甲烷(77.2升，102kg)加至此反應(yīng)器內(nèi)。使懸浮的羧酸在N2下冷卻至0-5℃。充入一個催化量的N，N-二甲基甲酰胺(0.1升)，然后慢慢加入草酰氯(3.6升，5.3kg)。攪拌反應(yīng)器的內(nèi)容物且使溫度在4-12小時內(nèi)升至環(huán)境溫度，以轉(zhuǎn)化為酰氯。在另一個干凈、干燥的100加侖反應(yīng)器中充入叔丁醇(26.8kg，34.5升)、四氫吡喃(75.4kg，84升)和羥胺(含水50，17kg，15.8升)。在環(huán)境溫度下攪動反應(yīng)器的內(nèi)容物。含酰氯的反應(yīng)器內(nèi)容物冷至0-5℃。開始慢慢加入羥胺溶液?？刂萍尤氲乃俾剩辊Ｂ热芤旱膬?nèi)部溫度不升高約10℃。滴加完成后，加熱含有新生成的異羥肟酸的反應(yīng)器內(nèi)容物至20-25℃。檢測反應(yīng)完全(PHLC或TLC)后，在真空中除去溶劑，保持反應(yīng)器的內(nèi)容物在45℃以下。當(dāng)蒸餾到剩下很少的溶劑時，用乙腈(48.6kg，61.7升)充入反應(yīng)器。加熱回流內(nèi)容物并在30-50分鐘內(nèi)加入水(61.7升)。經(jīng)2-4個小時將反應(yīng)器的內(nèi)容物冷卻到0-5℃并緩慢攪動4-14個小時。通過過濾器收集固體異羥肟酸13，并用水洗滌。典型地，如此得到的濕餅不干燥而使用。然而，干燥可在ca50℃的真空內(nèi)完成。用HPLC面積歸一化方法求得固體(21.5kg濕重，14.45kg干重，90.1％)純度為99.8％。步驟9在干凈、干燥的100加侖的反應(yīng)器內(nèi)充入過一硫酸鉀(37.07kg，60.3摩爾)。加入去離子水(88.3kg)，攪動反應(yīng)器的內(nèi)含物并加熱(到約35-40℃)以溶解過一硫酸鉀。另一個干凈、干燥的100加侖的反應(yīng)器中充入異羥肟酸13(21.18kg水濕餅，14.45kg干重，36.7摩爾)，并在攪動下溶解于N-甲基-2-吡咯烷(100.5kg)。加熱此反應(yīng)器的內(nèi)含物至30-35℃。將含水過一硫酸鉀溶液加至含并羥肟酸的反應(yīng)器中，控制加入的速率，以使內(nèi)部溫度不超過49℃。過一硫酸鉀溶液滴加結(jié)束后，對混合物進(jìn)行HPLC或TLC分析測定。當(dāng)反應(yīng)結(jié)束后，通常在加入之后0-1小時內(nèi)(HPLC數(shù)據(jù)面積歸一化的純度＞98.5％所需產(chǎn)物)產(chǎn)物用去離子水(25kg)處理然后冷卻至20℃。粗產(chǎn)物的結(jié)晶典型地在20-25℃發(fā)生(此實(shí)施例為22℃)。然后將混合物冷卻到5℃并攪拌10-14小時(此實(shí)施例為12小時)。用過濾器收集沉淀物，用去離子水洗滌然后用己烷洗滌。將此濕餅(47.9kg)裝入潔凈、干燥、無殘液的100加侖反應(yīng)器內(nèi)。充入乙酸乙脂(140kg)，接著充入去離子水(120.6kg)。攪動反應(yīng)器的內(nèi)含物并加熱(到約60℃)。停止攪動使其分層。分離水溶液。任選地可接著用碳酸氫鈉溶液洗滌和用水洗滌。將有機(jī)層通過5-10μ棉過濾器，濾入一個潔凈、干燥、無殘液的反應(yīng)器內(nèi)。在真空中濃縮混合物至原體積的約50％(約50升)。在加熱至70℃再冷卻到5℃后，分離固體并從乙酸乙酯中再結(jié)晶。通過一個潔凈、干燥的過濾器過濾，收集固體然后在40-45℃在氮?dú)饬髦懈稍?本實(shí)施例使用了攪動的過濾器)。通過真空干燥后以75.6％的收率獲得11.82kg終產(chǎn)物，4-[4-(4-氯苯氧基)苯基磺酰甲基]-4-(N-羥基羰酰胺基)四氫吡喃，化合物14(HPLC面積歸一化的純度為99.8％)。
為了達(dá)到清楚和理解的目的，本發(fā)明在上面已通過闡述和實(shí)施例的方式作了詳細(xì)的描述。對于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，實(shí)施在后附的權(quán)利要求書的范圍內(nèi)作出變化和改進(jìn)是顯而易見的。因此，上面的描述應(yīng)理解為說明性的而不是限制性的。
權(quán)利要求
1.制備通式I化合物的方法，Y-C(＝O)-C(R1)(R2)-CH2-S(O)nR3I其中其中Y是羥基或XONX，X獨(dú)立地為氫、低級烷基或低級酰基；R1是氫或低級烷基；R2是氫，低級烷基，芳基，芳烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，或者R1和R2與它們結(jié)合其上的碳原子一起構(gòu)成一個環(huán)烷基或雜環(huán)基團(tuán)；且R3是芳香基；并且n是0，1或2；包括以下的步驟；(1)使通式II化合物，RO-C(＝O)-CH(R1)(R2)II其中R是烷基或氫，與通式III ArSCH2-Z的芳基甲基硫代衍生物進(jìn)行烷基化，Ar是一個芳基，Z是一個離去基團(tuán)，以得到通式IV的化合物RO-C(＝O)-C(R1)(R2)-CH2SAr和(2)通過用XONH-基團(tuán)替代RO-基團(tuán)、并任選氧化ArS基團(tuán)，將通式IV的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ絀的化合物。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中Ar為通式Ar1-A-Ar2所示，Ar1和Ar2是苯基環(huán)，分別獨(dú)立地被任選取代，A是一個鍵、-CH2-，或-O-。
3.如權(quán)利要求1和2所述的方法，其中Z為鹵素。
4.如權(quán)利要求2和3所述的方法，其中A是氧；Ar1為苯基；Ar2為4-氯苯基。
5.權(quán)利要求1-4任意之一的方法，其步驟2中的任選氧化提供了一種通式I的化合物，其中n為2。
6.權(quán)利要求1-5任意之一的方法，其中R1和R2與它們連接其上的碳原子形成一個雜環(huán)基團(tuán)。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中由R1和R2構(gòu)成的雜環(huán)基團(tuán)是四氫吡喃基。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其中的化合物是4-[4-(4-氯苯氧基)苯基磺酰甲基]-4-(N-羥基羰酰胺基)四氫吡喃。
9.權(quán)利要求1或2的方法，其進(jìn)一步包含形成通式III化合物Ar1-A-Ar2-CH2-Z的步驟，其特征在于，(i)用亞磷酸三甲基酯處理通式IV化合物Ar1-A-Ar2-S(O)2Cl；(ii)接著任選用堿處理；和(iii)氧化。
10.如權(quán)利要求9的方法，其中Ar1為苯基；Ar2為4-氯苯基；A為氧；R1和R2以及它們結(jié)合其上的碳原子一起形成一個四氫吡喃基團(tuán)；Y為HONH。
11.如權(quán)利要求4的方法，其中步驟1是通過將通式II的化合物轉(zhuǎn)化為通式V，RO(OTMS)C＝CR1R2的甲硅烷基乙烯酮縮二乙醇，并用通式III化合物進(jìn)行烷基化來實(shí)現(xiàn)。
12.如權(quán)利要求4的方法，其中步驟1是通過用通式III的化合物使通式II的化合物的烯醇鹽烷基化來實(shí)現(xiàn)。
13.制備通式ArSCH3化合物的方法，其中Ar是一個芳基，通過用亞磷酸三甲基酯處理通式ArSO2Cl的化合物，然后任選地用一種堿處理，以產(chǎn)生通式ArSCH3所示的化合物。
14.如權(quán)利要求13的方法，其中Ar為通式Ar1-A-Ar2，Ar1和Ar2是苯基，分別獨(dú)立地任選被取代，A是一個鍵、-CH2-、或-O-。
15.如權(quán)利要求14的方法，其中A為氧；Ar1為苯基；Ar2為4-氯苯基。
16.化合物Z-CH2S-Ar1-A-Ar2，其中Ar1和Ar2是獨(dú)立地任選被取代的苯基；Z是鹵素；和A是氧或CH2。
17.如權(quán)利要求16的化合物，其特征是Ar1是苯基；Ar2是鹵苯基；和A是氧。
18.如權(quán)利要求16或17的化合物，是4-(4-氯苯氧基)苯基氯甲基硫化物。
19.4-(4-氯苯氧基)苯基甲基硫化物。
全文摘要
本發(fā)明提供了通式Ⅰ化合物的制備方法,Y－C(=O)－C(R
文檔編號C07C315/02GK1240208SQ9910848
公開日2000年1月5日 申請日期1999年6月17日 優(yōu)先權(quán)日1998年6月18日
發(fā)明者J·A·卡普比爾I, C·A·德沃拉克, L·E·菲舍, P·L·麥克拉尼 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司