本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學領域，具體涉及一種三苯甲?；盏闹苽浞椒?。所述方法以D-呋喃糖為原料，包括甲基化、羥基保護、氧化，格式反應、氟代、羥基脫保護、與苯甲酰氯成酯后，再經(jīng)過氯化、與嘧啶堿基反應等反應步驟制得，操作簡便，反應條件溫和，收率和純度高，有利于工業(yè)化大生產(chǎn)。
背景技術：
丙型病毒性肝炎，是一種由丙型肝炎病毒(HCV)感染引起的病毒性肝炎，估計全球HCV感染人數(shù)約1.8億。慢性HCV感染會發(fā)展成嚴重的進行性肝病，包括肝硬化和肝癌。吉利德公司開發(fā)上市的索非布韋，不需聯(lián)合干擾素治療，副作用少，耐受性好，治愈率高，成為取代干擾素聯(lián)合利巴韋林治療丙型肝炎的主要藥物。
索非布韋的化學名為：(S)-2-[(((2R，3R，4R，5R)-5-(2，4-二氧代-3，4-二氫嘧啶-1-基)-4-氟代-3-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷?；被鵠丙酸異丙酯，其結構式為：
總結已有的索非布韋制備方法，其合成路線一般都是以式A的關鍵中間體為原料，脫去苯甲酰基保護基生成式B的化合物后，與式C的中間體縮合制得，如下式，
式A的中間體作為制備索非布韋的關鍵中間體，開發(fā)一套操作簡便，反應條件溫和，收率和純度高，適合工業(yè)化大生產(chǎn)的制備工藝十分必要。
技術實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是提供一種式A化合物的制備方法，該方法操作簡單，條件溫和，收率和純度高，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術方案制備式A的化合物，
a)在酸催化下，式1的呋喃糖與無水甲醇反應，得到式2的化合物；
b)堿性無水非質(zhì)子溶劑中，式2的中間體與1，3-二氯-1，1，3，3-四異丙基-1，3-二硅氧烷基(TIDPSCl2)反應制得式3的中間體；
c)有機溶劑中，式3的中間體與高價碘試劑反應，制得式4的中間體；
d)式4的中間體與格式試劑反應制得式5的中間體；
e)式5的中間體與氟化試劑反應制得式6的中間體；
f)式6的中間體與四丁基氟化銨(TBAF)、冰醋酸反應制得式7的中間體；
g)式7的中間體在縛酸劑的作用下與苯甲酰氯反應制得式8的中間體；
h)式8的中間體與氯化氫反應制得式9的中間體；
i)式9的中間體與苯甲?；奏し磻频檬紸的化合物。
在一些優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的式A化合物的制備方法，其中步驟a)中的酸催化劑選自氯化氫或濃硫酸。
在一些優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的式A化合物的制備方法，其中步驟 b)中的堿選自有機堿，優(yōu)選地，所述堿選自二乙胺、三乙胺、吡啶或二異丙胺。
在一些優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的式A化合物的制備方法，其中步驟b)中的無水非質(zhì)子溶劑選自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、1，1-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙醚、乙腈、四氫呋喃，優(yōu)選地，所述的無水非質(zhì)子溶劑選自二氯甲烷或氯仿。
在一些優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的式A化合物的制備方法，其中步驟b)中式2的中間體與TIDPSCl2的摩爾比為1∶1.1-3，優(yōu)選地，所述摩爾比為1∶1.1-1.5。
在一些優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的式A化合物的制備方法，其中步驟c)中的高價碘試劑選自Dess-Martin試劑(DMP)、鄰碘氧苯甲酸(IBX)、二(三氟乙酰氧基)碘苯(BTI)、二乙酰氧基碘苯(DIB)，優(yōu)選地，所述的高價碘試劑選自DMP。
在一些優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的式A化合物的制備方法，其中步驟c)中的有機溶劑選自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、1，1-二氯乙烷，優(yōu)選地，所述的有機溶劑選自二氯甲烷或氯仿。
在一些優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的式A化合物的制備方法，其中步驟d)中的格式試劑選自CH3MgI或CH3MgBr，優(yōu)選地，所述的格式試劑選自CH3MgI。
在一些優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的式A化合物的制備方法，其中步驟d)中式4的中間體與格式試劑的反應溶劑選自四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚，優(yōu)選地，所述的溶劑選自四氫呋喃或乙醚。
在一些優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的式A化合物的制備方法，其中步驟d)中式4的中間體與格式試劑的摩爾比為1∶1.2-2，優(yōu)選地，所述的摩爾比為1∶1.2-1.5。
在一些優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的式A化合物的制備方法，其中步驟e)中的氟化試劑選自四丁基氟化銨/氟化氫、三氟化銻、五氟化銻、四氟化硫或二乙胺基三氟化硫(DAST)，優(yōu)選地，所述的氟化試劑選自DAST。
在一些優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的式A化合物的制備方法，其中步驟e)中式5的中間體與氟化試劑反應的溫度為-5℃-50℃，優(yōu)選地，所述的溫度為-5℃-室溫，進一步優(yōu)選地，所述的溫度為室溫。
在一些優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的式A化合物的制備方法，其中步驟 e)中式5的中間體與氟化試劑的摩爾比為1∶5-20，優(yōu)選地，所述的摩爾比為1∶5-10。
在一些優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的式A化合物的制備方法，其中步驟e)中式5的中間體與氟化試劑反應的溶劑選自二氯甲烷、甲苯或乙腈。
在一些優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的式A化合物的制備方法，其中步驟f)中式6的中間體與四丁基氟化銨(TBAF)、冰醋酸的摩爾比為1∶1.2-1.5∶2-3，優(yōu)選地，所述的摩爾比為1∶1.2∶2。
在一些優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的式A化合物的制備方法，其中步驟g)中的縛酸劑選自吡啶、三乙胺、二乙胺、二異丙胺、碳酸鉀或碳酸鈉，優(yōu)選地，所述的縛酸劑選自吡啶或三乙胺。
在一些優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的式A化合物的制備方法，其中步驟g)中式7的中間體與苯甲酰氯反應的溶劑選自二氯甲烷、氯仿、甲苯或吡啶，優(yōu)選第，所述的反應溶劑選自二氯甲烷或吡啶。
在一些優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的式A化合物的制備方法，其中步驟h)中式8的中間體與氯化氫反應中加入冰醋酸催化。
在一個具體的實施方案中，本發(fā)明的式A化合物的制備方法，包括如下步驟：
a)在氯化氫的催化下，式1的呋喃糖與無水甲醇反應，得到式2的化合物；
b)式2的中間體與1，3-二氯-1，1，3，3-四異丙基-1，3-二硅氧烷基(TIDPSCl2)在二氯甲烷溶劑中，三乙胺的存在下反應制得式3的中間體，其中，式2的中間體與TIDPSCl2的摩爾比為1∶1.1-1.5；
c)式3的中間體與Dess-Martin試劑在二氯甲烷中反應，制得式4的中間體；
d)式4的中間體與CH3MgI或CH3MgBr在四氫呋喃或無水乙醚中反應，制得式5的中間體，其中式4的中間體與CH3MgI或CH3MgBr的摩爾比為1∶1.2-1.5；
e)式5的中間體與二乙胺基三氟化硫(DAST)，-5℃-室溫反應制得式6的中間體，其中，式5的中間體與二乙胺基三氟化硫(DAST)的摩爾比為1∶5-10；
f)式6的中間體與四丁基氟化銨(TBAF)、冰醋酸反應制得式7的中間體，其中式6的中間體與四丁基氟化銨(TBAF)、冰醋酸的摩爾比為1∶1.2∶2；
g)式7的中間體在吡啶中與苯甲酰氯反應制得式8的中間體；
h)式8的中間體與氯化氫反應制得式9的中間體；
i)式9的中間體與苯甲?；奏し磻频檬紸的化合物。
具體實施方式
以下將結合實施例更詳細地解釋本發(fā)明，本發(fā)明的實施例僅用于說明本發(fā)明的技術方案，并非限定本發(fā)明的實質(zhì)。
實施例1 1-O-甲基-D-呋喃核糖的制備
稱取50g D-呋喃糖于反應瓶中，加入300mL甲醇，室溫下緩慢滴加100g氯化氫甲醇溶液(質(zhì)量分數(shù)63.7％)，室溫下反應20h，停止反應，濃縮得標題物。
MS：165[M+H]。
實施例2 1-O-甲基-3，5-O-(1，1，3，3-四異丙基-1，3-二硅氧烷二基)-D-呋喃糖苷的制備
稱取10g實施例1所得物1-O-甲基-D-呋喃核糖于反應瓶中，加入100mL二氯甲烷和15mL三乙胺，0-5℃下緩慢滴加21mL 1，3-二氯-1，1，3，3-四異丙基二硅氧烷(TIDPSCl2)，滴畢室溫下反應3h，反應結束后，后處理得標題物。
MS：407[M+H]。
實施例3 1-O-甲基-2-氧代-3，5-O-(1，1，3，3-四異丙基-1，3-二硅氧烷二基)-D-呋喃糖苷的制備
稱取5.8g實施例2所得物1-O-甲基-3，5-O-(1，1，3，3-四異丙基-1，3-二硅氧烷二基)-D-呋喃糖苷于反應瓶中，加入50mL二氯甲烷溶解后，緩慢滴加60mL溶解有9g Dess-Martin試劑的二氯甲烷溶液，室溫下反應2h，反應結束后，將反應液倒入200mL溶解有36g硫代硫酸鈉的飽和碳酸氫鈉溶液中，二氯甲烷萃取，合 并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得標題物。
MS：405[M+H]。
實施例4 1-O-甲基-2R-2-甲基-3，5-O-(1，1，3，3-四異丙基-1，3-二硅氧烷二基)-D-呋喃糖苷的制備
稱取27.3g實施例3所得物1-O-甲基-2-氧代-3，5-O-(1，1，3，3-四異丙基-1，3-二硅氧烷二基)-D-呋喃糖苷于反應瓶中，加入50mL無水四氫呋喃和20mL無水乙醚，緩慢滴加40mL甲基溴化鎂乙醚溶液(3.0M)，氮氣保護下反應1h，反應結束后，0-10℃下緩慢加入飽和氯化銨溶液，過濾，濃縮，濃縮物中加入60mL水，乙酸乙酯萃取(4*30mL)，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得標題物。
MS：421[M+H]。
實施例5 1-O-甲基-2R-2-甲基-2-氟-3，5-O-(1，1，3，3-四異丙基-1，3-二硅氧烷二基)-D-呋喃糖苷的制備
稱取4.2g(10mmol)實施例4所得物1-O-甲基-2R-2-甲基-3，5-O-(1，1，3，3-四異丙基-1，3-二硅氧烷二基)-D-呋喃糖苷于反應瓶中，加入二氯甲烷50mL溶解，-5℃-10℃下滴加二乙胺基三氟化硫16.1g(100mmol)，滴畢，緩慢升至室溫，繼續(xù)反應3h，反應結束后，將反應液倒入10％的碳酸氫鈉溶液中，二氯甲烷萃取(3*30mL)，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，柱層析純化得標題化合物。
MS：423[M+H]。
實施例6 1-O-甲基-2R-2-甲基-2-氟-D-呋喃糖苷的制備
稱取4.2g(10mmol)實施例5所得物1-O-甲基-2R-2-甲基-2-氟-3，5-O-(1，1，3，3-四異丙基-1，3-二硅氧烷二基)-D-呋喃糖苷于反應瓶中，加入50mL二氯甲烷溶解，分批加入3.1g(12mmol)四丁基氟化銨(TBAF)和1.2g冰醋酸，加畢，室溫反應12h，反應結束后，后處理得標題化合物。
MS：181[M+H]。
實施例7 1-O-甲基-2R-2-甲基-2-氟-3，5-二苯甲酰基-D-呋喃糖苷的制備
稱取0.9g(5.0mmol)實施例6所得物1-O-甲基-2R-2-甲基-2-氟-D-呋喃糖苷于反應瓶中，加入20mL吡啶，0-4℃下緩慢滴加1.75g(12.5mmol)苯甲酰氯，滴畢，室溫反應10h，濃縮，柱層析純化得標題物。
MS：389[M+H]。
實施例8 1-氯-2R-2-甲基-2-氟-3，5-二苯甲酰基-D-呋喃糖苷的制備
稱取1.9g(5mmol)實施例7所得物1-O-甲基-2R-2-甲基-2-氟-3，5-二苯甲?；?D-呋喃糖苷于反應瓶中，加入20mL冰醋酸，通入氯化氫氣體直至完全形成氯化物，反應結束后，減壓蒸除溶劑，加入二氯甲烷50mL，0-4℃下用5％Na水溶液調(diào)節(jié)pH至中性，二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得標題化合物。
MS：393[M+H]。
實施例9 (2’R)-2’-脫氧-2’-氟-2’-甲基-3’，5’，N4-三苯甲?；盏闹苽?/p>
稱取8.8g苯甲?；奏ぁ?.07g硫酸銨和6.6g六甲基二硅氮烷于反應瓶中，加入20mL甲苯，回流反應1h，冷卻至室溫，加入16.0g實施例8所得物1-氯-2R-2-甲基-2-氟-3，5-二苯甲?；?D-呋喃糖苷和28.2g四氯化錫攪拌，70℃下反應12h，反應結束后，后處理得標題化合物。