本發(fā)明涉及一種具有抗腫瘤活性的化合物。具體而言，本發(fā)明涉及通式(I)化合物及其制備方法，還涉及通式(I)化合物在抗腫瘤方面的用途。

背景技術：

氨基二硫代甲酸酯類化合物具有廣泛的生物活性，特別是抗腫瘤活性。例如李潤濤等人在中國發(fā)明專利申請CN200410054686.9中公開了此類化合物的通式：

其中，R₂選自-(CH₂)_n-R₃、-CH₂-R₄、-(CH₂)_m-COR₅或-(CH₂)_m-COCO₂R₆。

本發(fā)明的發(fā)明人經(jīng)過大量的實驗研究，在上述通式的基礎之上進行不斷的優(yōu)化和改造，發(fā)現(xiàn)了一類具有抗腫瘤活性的新型氨基二硫代甲酸(氨磺?；?乙酯類化合物。

技術實現(xiàn)要素：

在本發(fā)明的第一方面，提供了具有通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物：

其中，R、R₁、R₂和R₃滿足下述A和B兩種情形之一：

(A)R選自于由氫、烷基、環(huán)烷基、烯基、環(huán)烯基、炔基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、鹵代烷基和硫烷基所組成的組；

R₁、R₂和R₃各自獨立地選自于由氫、烷基、環(huán)烷基、烯基、環(huán)烯基、炔基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、烷氧基、環(huán)烷氧基、芳基氧基、烷基硫基、環(huán)烷基硫基、芳基硫基、烷氧基羰基、芳基氧基羰基、氨磺酰基、?；⒘虼；?、?；趸?、酰胺基、脲基、亞硫?；?、烷基磺?；?、芳基磺?；被?、鹵代烷基、氨甲?；?、鹵素、氰基、異氰基、硝基、亞硝基、硫氰基、異硫氰基、酰肼基、硫烷基、磺基和甲硅烷基所組成的組，上述基團任選被一個或多個取代基所取代，上述取代基各自獨立地選自于由烷基、環(huán)烷基、烯基、環(huán)烯基、炔基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、烷氧基、環(huán)烷氧基、芳基氧基、烷基硫基、環(huán)烷基硫基、芳基硫基、烷氧基羰基、芳基氧基羰基、酰基、硫代酰基、酰基氧基、酰胺基、脲基、亞硫?；?、烷基磺酰基、芳基磺?；?、鹵代烷基、氨甲酰基、鹵素、氰基、異氰基、硝基、亞硝基、硫氰基、異硫氰基、酰肼基、硫烷基、磺基和甲硅烷基所組成的組；或者R₁、R₂和R₃連同它們所連接的碳原子共同形成環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，上述環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基上任選具有一個或多個取代基，上述取代基各自獨立地選自于由烷基、環(huán)烷基、烯基、環(huán)烯基、炔基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、烷氧基、環(huán)烷氧基、芳基氧基、烷基硫基、環(huán)烷基硫基、芳基硫基、烷氧基羰基、芳基氧基羰基、酰基、硫代酰基、酰基氧基、酰胺基、脲基、亞硫?；⑼榛酋；⒎蓟酋；?、鹵代烷基、氨甲?；?、鹵素、氰基、異氰基、硝基、亞硝基、硫氰基、異硫氰基、酰肼基、硫烷基、磺基和甲硅烷基所組成的組；或者

(B)R₁和R₂均為氫，R₃和R連同它們分別所連接的碳原子和氮原子共同形成五元、六元或七元的雜環(huán)基，上述雜環(huán)基任選具有一個或多個取代基，上述取代基各自獨立地選自于由烷基、環(huán)烷基、烯基、環(huán)烯基、炔基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、烷氧基、環(huán)烷氧基、芳基氧基、烷基硫基、環(huán)烷基硫基、芳基硫基、烷氧基羰基、芳基氧基羰基、?；⒘虼；?、?；趸?、酰胺基、脲基、亞硫?；⑼榛酋；?、芳基磺酰基、雜芳基磺?；⒊砗媳江h(huán)、稠合雜芳環(huán)、鹵代烷基、氨甲?；Ⅺu素、氰基、異氰基、硝基、亞硝 基、硫氰基、異硫氰基、酰肼基、硫烷基、磺基和甲硅烷基所組成的組，上述稠合苯環(huán)、稠合雜芳環(huán)任選進一步被烷基、環(huán)烷基、烯基、環(huán)烯基、炔基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、烷氧基、環(huán)烷氧基、芳基氧基、烷基硫基、環(huán)烷基硫基、芳基硫基、烷氧基羰基、芳基氧基羰基、酰基、硫代?；Ⅴ；趸Ⅴ０坊?、脲基、亞硫?；⑼榛酋；⒎蓟酋；?、雜芳基磺?；?、稠合苯環(huán)、稠合雜芳環(huán)、鹵代烷基、氨甲?；Ⅺu素、氰基、異氰基、硝基、亞硝基、硫氰基、異硫氰基、酰肼基、硫烷基、磺基和甲硅烷基取代。

在優(yōu)選的實施方式中，所述化合物具有下式(II)所示的結構或下式(III)所示的結構：

其中，R₄表示苯環(huán)上任選存在的取代基，所述取代基如上一段落中所定義；

n為選自0-5的整數(shù)，m為選自0、1、2的整數(shù)；或者

在本發(fā)明的第二方面，提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包含：本發(fā)明第一方面所述化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物；以及藥學上可接受的載體。

在本發(fā)明的第三方面，制備上述通式(I)化合物的方法，該方法包括如下步驟：

(1)在無水磷酸鹽的存在下，將3-氨基吡啶與二硫化碳反應，生成吡啶-3-基甲基氨基二硫代甲酸鹽；優(yōu)選地，所述無水磷酸鹽為無水磷酸鉀；

(2)在有機堿、優(yōu)選三乙胺的存在下，將式(M)的原料與2-氯乙烷磺酰氯反應，生成式(Q)的中間體；

(3)將步驟(1)得到的吡啶-3-基甲基氨基二硫代甲酸鹽與步驟(2)得到的式(Q)的中間體反應，得到權利要求1-6中任一項所述的化合物；

其中，R、R₁、R₂和R₃如本發(fā)明第一方面中所定義。

在本發(fā)明的第四方面，提供了上述通式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物在制備用于抗腫瘤的藥物方面的用途。

在本發(fā)明第四方面的優(yōu)選實施方式中，所述腫瘤選自于由肺癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、宮頸癌、結腸癌和上皮癌所組成的組。

具體實施方式

本發(fā)明中使用的術語“烷基”是指僅由碳原子和氫原子組成、且不具有不飽和度(例如雙鍵、三鍵或環(huán))的基團，其涵蓋了各種可能的幾何異構基團與立體異構基團。該基團通過單鍵與分子的其余部分相連。作為烷基的非限制性實例，可以列舉以下直鏈或支鏈的基團：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基及其另外七種異構體、正己基及其另外十六種異構體、正庚基及其各種異構體、正辛基及其各種異構體、正壬基及其各種異構體、正癸基及其各種異構體。

本發(fā)明中使用的術語“環(huán)烷基”是指由至少3個碳原子組成的飽和非芳香環(huán)系，該環(huán)系可以是單環(huán)、雙環(huán)、多環(huán)，也可以是稠環(huán)、橋環(huán)、螺環(huán)。作為環(huán)烷基的非限制性實例，可以列舉以下基團：環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)癸基；以及由兩個或多個上述單環(huán)通過公共邊和公共碳原子形成的稠環(huán)、橋環(huán)或螺環(huán)基團。

本發(fā)明中使用的術語“烯基”是指在上述烷基基團中(除甲基外)存在一個或多個雙鍵的情況下所形成的基團。

本發(fā)明中使用的術語“環(huán)烯基”是指在上述環(huán)烷基基團中存在一個或多個雙鍵的情況下所形成的基團。

本發(fā)明中使用的術語“炔基”是指在上述烷基基團中(除甲基外) 存在一個或多個叁鍵的情況下所形成的基團。

本發(fā)明中使用的術語“烷氧基”是指氧原子與上述烷基相連、并且通過該氧原子以單鍵連接至分子其余部分的基團，其涵蓋了各種可能的幾何異構基團與立體異構基團。作為烷氧基的非限制性實例，可以列舉以下直鏈或支鏈的基團：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基及其另外七種異構體、正己氧基及其另外十六種異構體、正庚氧基及其各種異構體、正辛氧基及其各種異構體、正壬氧基及其各種異構體、正癸氧基及其各種異構體。

本發(fā)明中使用的術語“芳基”是指由至少6個碳原子組成的芳香環(huán)系，該環(huán)系可以是單環(huán)、雙環(huán)、多環(huán)，其中雙環(huán)和多環(huán)可以由單環(huán)通過單鍵連接方式或稠合方式形成。作為芳基的非限制性實例，可以列舉以下基團：苯基、萘基、蒽基、菲基、茚基、芘基、苝基、薁基、戊搭烯基、庚搭烯基、苊基、芴基、非那烯基、螢蒽基、醋菲烯基、苯并苊基、三亞苯基、基、并四苯基、苉基、戊芬基、并五苯基、四鄰亞苯基、己芬基、并六苯基、蔻基、三亞萘基、庚芬基、并七苯基、吡蒽基、卵苯基、聯(lián)苯基、聯(lián)萘基。

本發(fā)明中使用的術語“雜芳基”是指具有一個或多個獨立地選自N、O或S的雜原子的5-14元芳香族雜環(huán)環(huán)系，該環(huán)系可以是單環(huán)、雙環(huán)、多環(huán)，其中雙環(huán)和多環(huán)可以由單環(huán)通過單鍵連接方式或稠合方式形成。作為雜芳基的非限制性實例，可以列舉以下基團：噁唑基、異噁唑基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、異吲哚基、吡咯基、三唑基、三嗪基、四唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并吡喃基、咔唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、萘啶基、蝶啶基、嘌呤基、喹噁啉基、噻二唑基、吲哚嗪基、吖啶基、吩嗪基、酞嗪基、香豆素基、吡唑并吡啶基、吡啶并噠嗪基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑并噠嗪基；以及由上述雜芳基通過單鍵連接方式或稠合方式形成的基團。

本發(fā)明中使用的術語“雜環(huán)基”是指由碳原子和獨立選自N、O或S的雜原子組成的非芳香族3-15元環(huán)系，該環(huán)系可以是單環(huán)、雙環(huán)或多環(huán)， 也可以是稠環(huán)、橋環(huán)、螺環(huán)，并且可以任選地包含一個或多個雙鍵。作為雜環(huán)基的非限制性實例，可以列舉以下基團：氮雜基、吖啶基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并二氧雜環(huán)己基、苯并二氫吡喃基、二氧戊環(huán)基、二氧磷雜環(huán)戊基、十氫異喹啉基、茚滿基、吲哚啉基、異吲哚啉基、異苯并二氫吡喃基、異噻唑烷基、異噁唑烷基、嗎啉基、噁唑啉基、噁唑烷基、噁二唑基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮雜基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、全氫化氮雜基、哌嗪基、4-哌啶酮基、哌啶基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、奎寧環(huán)基、四氫異喹啉基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫吡咯基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基亞砜和硫代嗎啉基砜。

本發(fā)明中使用的術語“芳基烷基”是指一個或多個氫原子被芳基獨立取代的烷基，其中所述的芳基和烷基如上文所定義。

本發(fā)明中使用的術語“雜芳基烷基”是指一個或多個氫原子被雜芳基獨立取代的烷基，其中所述的雜芳基和烷基如上文所定義。

本發(fā)明中使用的術語“鹵素”或“鹵代”是指氟、氯、溴或碘。

本發(fā)明中的藥物組合物含有本發(fā)明第一方面所述的化合物作為活性成分。此外，該藥物組合物還可包含藥學上可接受的載體，包括但不限于：水、鹽溶液、醇、聚乙二醇、多羥基乙氧基化的蓖麻油、花生油、橄欖油、明膠、乳糖、石膏粉、蔗糖、糊精、碳酸鎂、糖、環(huán)糊精、直鏈淀粉、硬脂酸鎂、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸或纖維素低烷基醚、硅酸、脂肪酸、脂肪酸胺、脂肪酸單甘油酯和二甘油酯、季戊四醇脂肪酸醚、聚氧乙烯、羥甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。該藥物組合物還可包含一種或多種藥學上可接受的輔助劑、潤濕劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、甜味劑、矯味劑、著色劑或上述的任意組合。

本發(fā)明的藥物組合物可以制成任何形式的制劑，例如膠囊劑、片劑、氣霧劑、溶液劑、懸浮劑、糖衣劑、錠劑、糖漿劑、乳劑、軟膏劑、膏劑、注射劑、散劑、顆粒劑、糊劑、緩釋劑、泡沫劑。根據(jù)給藥途徑，本發(fā)明的藥物可以制成口服給藥制劑、鼻部給藥制劑、肺部給藥制劑、 口腔含化制劑、皮下給藥制劑、皮內(nèi)給藥制劑、經(jīng)皮給藥制劑、胃腸外給藥制劑、直腸給藥制劑、儲庫式給藥制劑、靜脈內(nèi)給藥制劑、尿道內(nèi)給藥制劑、肌內(nèi)給藥制劑、鼻內(nèi)給藥制劑、眼部給藥制劑、硬膜外給藥制劑或局部給藥制劑。

本發(fā)明中的“癌癥”包括本領域中已知的各種癌癥，包括但不限于：肺癌、肝癌、胃癌、宮頸癌、結腸癌、乳腺癌、白血病、非小細胞癌、前列腺癌或累色素瘤、腦癌、皮膚癌、骨癌、淋巴癌、鼻咽癌、喉癌、食道癌、十二指腸癌、小腸癌、大腸癌、胰腺癌、腎癌、生殖器官癌、甲狀腺癌。

實施例

接下來，通過實施例進一步對本發(fā)明進行詳細的說明，但本發(fā)明不僅限于這些實施例。

在一個示例性的實施方式中，本發(fā)明的化合物通過以下方法進行合成，其中各取代基如通式(I)中所定義。

在一個示例性的合成方法中，將3-氨基吡啶溶于二氯甲烷中，加入無水磷酸鉀，小心滴加二硫化碳。反應30min后，停止反應，旋蒸除去過量未反應的二硫化碳及溶劑待用。另取一反應瓶加入上式中的原料M、三乙胺，在冰浴下小心滴加2-氯乙烷磺酰氯。反應30min，再與上述得到的待用體系混合，室溫下繼續(xù)反應6h，停止反應。將反應體系加入水中，用二氯甲烷萃取，合并有機層，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，硅膠柱層析分離，得泡沫狀固體，加入少量乙酸乙酯采用冷熱法重結晶得產(chǎn)物。

實施例1：3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-{2-(N-丙基氨基)磺?；鶀乙酯

將3-氨甲基吡啶(0.51mL，5mmol)溶于20mL二氯甲烷中，加入無水磷酸鉀(2.12g，10mmol)，10分鐘后再小心滴加二硫化碳(0.75mL，12.5mmol)。反應30min后，停止反應，旋蒸除去過量未反應的二硫化碳及溶劑待用。另取一反應瓶加入丙胺(0.41mL，5mmol)、三乙胺(2.50mL，20mmol)，在冰浴下小心滴加2-氯乙烷磺酰氯(0.52mL，5mmol)。反應30min，再與上述得到的待用體系混合，室溫下繼續(xù)反應6h，停止反應。將反應體系加入水(30mL)中，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有機層，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，硅膠柱層析分離(P:E＝1:1至P:E＝1:3)，得泡沫狀固體，加入少量乙酸乙酯采用冷熱法進行重結晶，得白色固體0.56g，收率33.6％，熔點73-74℃。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.41(s,1H),8.32(s,1H),7.63(m,1H),7.23(m,1H),4.86(d,2H,J＝5.4Hz),3.52(m,2H),3.35(m,2H),3.01(m,2H),1.52(m,2H),0.86(t,3H,J＝7.4Hz).

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ196.93,149.03,148.44,136.60,132.72,123.86,51.39,48.09,45.09,28.58,23.52,11.26

HRMS(ESI):calcd for C₁₂H₂₀N₃O₂S₃；m/z([M+H]⁺)334.07050

實施例2：3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-{2-(N,N-二乙基氨基)磺酰基}乙酯

參照實施例1，用二乙胺代替丙胺，得白色固體，產(chǎn)率48.0％，熔點88-90℃。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.45(m,2H),7.74(m,1H),7.28(m,1H),4.91(m,2H),3.69(m,4H),1.21(m,6H)

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ180.69,149.07,148.76,135.76,123.63,110.00,66.30,47.28,47.07,45.38,12.73

HRMS(ESI):calcd for C₁₃H₂₂N₃O₂S₃；m/z([M+H]⁺)348.08609

實施例3：3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-{2-(環(huán)己胺基)磺酰基}乙酯

參照實施例1，用環(huán)己胺代替丙胺，得淡黃色固體，產(chǎn)率38.0％，熔點136-137℃。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.37(m,2H),7.64(d,1H,J＝7.8Hz),7.21(m,1H),4.86(s,2H),3.55(m,2H),3.34(m,2H),1.96(m,2H),1.64(m,1H),1.06(m,4H),0.78(m,3H)

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ195.99,148.19,147.67,135.43,131.58,122.77,52.07,47.14,33.58,32.11,27.80,24.18,23.88

HRMS(ESI):calcd for C₁₅H₂₄N₃O₂S₃；m/z([M+H]⁺)374.10252

實施例4：3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-對氰基芐胺基磺酰基)乙酯

參照實施例1，用對氰基芐胺代替丙胺，得白色固體，產(chǎn)率24.0％，熔點66-69℃。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.50(m,2H),7.77(m,2H),7.69(m,1H),7.58(m,2H),7.37(m,1H),4.86(d,2H,J＝5.5Hz),4.62(s,2H),3.56(m,2H),3.39(m,2H)

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ196.09,149.08,148.47,145.41,143.65,135.51,132.28,129.82,123.50,118.73,109.83,47.48,42.23,37.61

HRMS(ESI):calcd for C₁₇H₁₉N₄O₂S₃；m/z([M+H]⁺)407.06646

實施例5：3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-對氟苯胺基磺?；?乙酯

參照實施例1，用對氟苯胺代替丙胺，得白色固體，產(chǎn)率18.3％，熔點59-61℃。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.55(s,2H),8.47(m,1H),7.70(d,1H,J＝ 7.8Hz),7.28(m,5H),7.04(m,2H),4.92(d,2H,J＝4.8Hz),3.66(m,2H),3.48(m,2H)

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ196.74,149.08,148.79,136.53,132.30,124.13,124.04,123.89,116.50,116.27,50.98,48.25,28.64

HRMS(ESI):calcd for C₁₅H₁₇FN₃O₂S₃；m/z([M+H]⁺)386.04614

實施例6：3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-2-(3,4-二氟芐胺基磺?；?乙酯

參照實施例1，用3,4-二氟芐胺代替丙胺，得白色固體，產(chǎn)率37.7％，熔點156-156℃。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.50(m,2H),7.94(m,1H),7.70(d,1H,J＝9.6Hz),7.39(m,2H),7.22(m,1H),4.85(d,2H,J＝5.5Hz),4.19(d,2H,J＝6.2Hz),3.49(m,2H),3.34(m,2H)

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ196.03,149.07,148.47,135.51,132.72,124.32,123.51,117.45,117.27,116.60,116.43,51.03,47.26,44.80,27.81

HRMS(ESI):calcd for C₁₆H₁₈F₂N₃O₂S₃；m/z([M+H]⁺)418.05237

實施例7：3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-2-(2,6-二氟苯胺基磺?；?乙酯

參照實施例1，用2,6-二氟苯胺代替丙胺，得棕黃色液體，產(chǎn)率11.8％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.39(m,2H),7.61(m,1H),7.12(m,2H),6.83(m,2H),4.79(s,2H),3.63(m,2H),3.51(m,2H)

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ196.92,158.89,149.06,148.82,136.78,132.89,128.50,123.95,113.67,112.21,53.37,48.05,28.57

HRMS(ESI):calcd for C₁₅H₁₆F₂N₃O₂S₃；m/z([M+H]⁺)404.03660

實施例8：3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-2-(2,6-二氯苯胺基磺?；?乙酯

參照實施例1，用2,6-二氯苯胺代替丙胺，得棕紅色液體，產(chǎn)率12.0％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.47(m,2H),7.69(m,2H),7.28(m,3H),7.10(m,1H),4.89(d,2H,J＝5.1Hz),4.15(m,2H),3.63(m,2H),3.60(m,2H)

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ196.29,149.03,148.51,136.40,134.80,133.61,130.54,125.91,123.71,122.09,60.35,20.95,14.10

HRMS(ESI):calcd for C₁₅H₁₆Cl₂N₃O₂S₃；m/z([M+H]⁺)435.97762

實施例9：3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-鄰氯苯胺基磺?；?乙酯

參照實施例1，用2-氯苯胺代替丙胺，得白色固體，產(chǎn)率13.5％。熔點96-98℃。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.51(m,2H),7.68(d,1H,J＝7.8Hz),7.51(m,2H),7.37(m,2H),7.27(m,1H),4.84(d,2H,J＝5.4Hz),3.62(m,2H),3.48(m,2H)

¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆):δ196.42,149.56,148.97,135.99,134.22,133.19,130.43,129.47,128.36,128.16,128.09,124.00,52.83,47.77,28.30

HRMS(ESI):calcd for C₁₅H₁₇ClN₃O₂S₃；m/z([M+H]⁺)402.01659

實施例10：3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-間溴苯胺基磺?；?乙酯

參照實施例1，用3-溴苯胺代替丙胺，得白色絮狀固體，產(chǎn)率32.6％，熔點59-61℃。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.43(m,2H),7.61(m,1H),7.38(m,2H),7.13(m,3H),4.86(m,2H),3.43(m,2H),3.21(m,2H)

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ195.55,147.85,147.56,137.37,135.73, 131.10,129.99,127.09,126.50,123.00,122.03,117.76,47.24,45.38,20.07

HRMS(ESI):calcd for C₁₅H₁₇ClN₃O₂S₃；m/z([M+H]⁺)445.06600

實施例11：3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-對溴苯胺基磺?；?乙酯

參照實施例1，用4-溴苯胺代替丙胺，得白色固體，產(chǎn)率28.6％，熔點66-68℃。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.47(m,2H),8.15(m,1H),7.63(m,2H),7.37(m,2H),7.09(m,2H),4.88(d,2H,J＝5.4Hz),3.43(m,2H),3.17(t,2H,J＝6.7Hz)

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ195.62,148.28,147.95,135.60,134.79,132.02,131.75,122.93,122.00,121.17,48.34,47.30,28.68

HRMS(ESI):calcd for C₁₅H₁₇BrN₃O₂S₃；m/z([M+H]⁺)445.96608

實施例12：3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-2-(N-甲基對硝基苯胺基磺酰基)乙酯

參照實施例1，用N-甲基對硝基苯胺代替丙胺，得黃色固體，產(chǎn)率50.1％，熔點119-121℃。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.50(m,2H),8.25(m,2H),7.68(m,3H),7.37(m,1H),4.82(d,2H,J＝5.5Hz),3.65(m,2H),3.51(m,2H),2.51(s,3H)

¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆):δ195.74,149.06,148.47,147.08,144.41,135.22,132.63,124.45,124.40,123.48,49.75,47.33,37.29,27.47

HRMS(ESI):calcd for C₁₆H₁₉N₄O₄S₃；m/z([M+H]⁺)427.05629

實施例13：3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-(2-甲基-6-硝基苯胺基)磺酰基)乙酯

參照實施例1，用2-甲基-6-硝基苯胺代替丙胺，得白色固體，產(chǎn)率50.1％，熔點68-69℃。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.44(m,2H),8.29(m,1H),8.28(m,1H),7.62(m,2H),7.30(m,1H),7.19(m,1H),7.06(m,1H),4.82(d,2H,J＝5.3Hz),3.58(m,2H),3.56(m,2H),2.24(s,3H)

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ195.45,148.74,147.19,146.03,134.95,133.74,130.75,128.56,125.00,122.86,119.35,115.74,51.39,47.33,27.57,17.70

HRMS(ESI):calcd for C₁₆H₁₉N₄O₄S₃；m/z([M+H]⁺)427.05629

實施例14：3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-(2,4-二甲基苯胺基)磺酰基)乙酯

參照實施例1，用2,4-二甲基苯胺代替丙胺，得白色固體，產(chǎn)率22.1％，熔點111-113℃。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.53(m,1H),8.42(s,1H),8.37(m,1H),7.60(d,1H,J＝7.9Hz),7.24(m,1H),6.90(m,2H),4.82(d,2H,J＝5.1Hz),3.59(m,2H),3.43(m,2H),2.24(s,3H),2.21(s,3H)

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ195.76,148.23,147.87,135.42,135.34,131.30,131.19,130.91,130.68,126.70,123.17,122.76,50.87,47.19,27.67,19.84,17.27

HRMS(ESI):calcd for C₁₇H₂₂N₃O₂S₃；m/z([M+H]⁺)396.08687

實施例15：3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-苯乙胺基磺?；?乙酯

參照實施例1，用苯乙胺代替丙胺，得黃色固體，產(chǎn)率27.0％，熔點 85-87℃。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.52(m,2H),8.11(s,1H),7.71(d,1H,J＝7.7Hz),7.28(m,5H),4.95(d,2H,J＝5.1Hz),3.57(dd,2H,J＝9.1,6.0Hz),3.45(dd,2H,J＝13.2,6.7Hz),3.36(dd,2H,J＝9.1,6.0Hz),2.93(t,2H,J＝6.9Hz)

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ196.93,149.38,149.21,137.76,136.22,132.05,128.93,128.87,126.94,123.79,51.58,48.32,44.51,36.56,28.75

HRMS(ESI):calcd for C₁₇H₂₂N₃O₂S₃；m/z([M+H]⁺)396.0868

實施例16：3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-均三甲基苯胺基磺?；?乙酯

參照實施例1，用均三甲基苯胺代替丙胺，得白色固體，產(chǎn)率20.0％，熔點91-94℃。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.58(m,2H),7.75(d,1H,J＝7.7Hz),7.43(m,1H),6.94(m,2H),4.99(d,2H,J＝5.3Hz),3.68(m,2H),3.51(m,2H),2.33(s,6H),2.26(s,3H)

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ196.04,149.07,148.46,137.11,136.24,135.51,132.73,130.97,128.90,123.50,53.63,47.26,27.99,20.72,18.90

HRMS(ESI):calcd for C₁₈H₂₄N₃O₂S₃；m/z([M+H]⁺)410.10252

實施例17：3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-對甲基苯胺基磺?；?乙酯

參照實施例1，用對甲基苯胺代替丙胺，得白色晶體，產(chǎn)率7.6％，熔點108-110℃。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.41(s,1H),8.36(m,1H),8.05(s,1H),7.60(m,1H),7.09(m,4H),4.79(s,2H),3.55(dd,2H,J＝8.6,6.0Hz),3.37(dd,2H,J＝8.6,6.0Hz),2.22(s,3H)

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ195.76,148.08,147.65,135.50,134.31, 132.89,129.85,129.09,124.68,120.83,49.83,47.13,27.60,19.85

HRMS(ESI):calcd for C₁₆H₂₀N₃O₂S₃；m/z([M+H]⁺)382.07122

實施例18：3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-二苯胺基磺?；?乙酯

參照實施例1，用二苯胺代替丙胺，得淡黃色固體，產(chǎn)率14.0％，熔點139-140℃。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.42(m,2H),8.24(m,1H),7.61(d,1H,J＝7.8Hz),7.19(m,10H),4.83(s,2H),3.89(m,2H),3.71(m,2H)

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ196.14,143.96,149.13,143.96,141.17,136.39,130.88,130.45,130.02,130.02,127.86,54.40,48.37,28.17

HRMS(ESI):calcd for C₂₁H₂₂N₃O₂S₃；m/z([M+H]⁺)444.08647

實施例19：3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-α-萘胺基磺?；?乙酯

參照實施例1，用α-萘胺代替丙胺，得淡黃色固體，產(chǎn)率13.2％，熔點142-146℃。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.50(m,2H),8.31(m,1H),7.95(d,1H,J＝7.6Hz),7.84(d,1H,J＝8.1Hz),7.67(d,1H,J＝7.8Hz),7.56(m,4H),7.36(m,1H),4.85(d,2H,J＝5.3Hz),3.65(dd,2H,J＝9.7,5.2Hz),3.51(d,2H,J＝9.6,5.3Hz)

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ196.43,149.58,148.95,136.01,134.45,133.19,133.00,130.08,128.51,127.22,126.84,126.80,126.14,123.98,123.80,123.61,51.95,47.79,28.40

HRMS(ESI):calcd for C₁₉H₂₀N₃O₂S₃；m/z([M+H]⁺)418.07122

實施例20：3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-鄰甲氧基芐胺基磺?；?乙酯

參照實施例1，用2-甲氧基芐胺代替丙胺，得淡黃色固體，產(chǎn)率29.2％，熔點117-119℃。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.36(m,2H),7.59(d,1H,J＝7.7Hz),7.20(m,2H),6.91-6.77(m,3H),4.82(s,2H),3.45(dd,2H,J＝13.0,6.2Hz),3.21(m,2H)

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ196.95,157.44,149.33,148.91,136.27,132.36,129.86,129.66,124.91,123.71,120.81,110.54,55.41,52.16,48.15,43.65,28.63

HRMS(ESI):calcd for C₁₇H₂₂N₃O₂S₃；m/z([M+H]⁺)412.08267

實施例21：3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-芐胺基磺?；?乙酯

參照實施例1，用芐胺代替丙胺，得白色針狀固體，產(chǎn)率19.2％，熔點129-131℃。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.84(m,2H),8.40(d,1H,J＝8.0Hz),8.00(dd,1H,J＝7.8,5.7Hz),7.91(t,1H,J＝6.2Hz),7.34(m,4H),4.98(d,2H,J＝5.4Hz),4.18(d,2H,J＝6.1Hz),3.50(dd,2H,J＝9.4,5.9Hz),3.28(dd,2H,J＝9.3,6.0Hz)

¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆):δ196.95,143.91,141.71,141.44,138.18,136.72,128.34,127.63,127.22,126.58,50.94,46.43,45.94,27.96

HRMS(ESI):calcd for C₁₆H₂₀N₃O₂S₃；m/z([M+H]⁺)382.07045

實施例22：3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-{2-[(4-氟芐胺基)磺?；鵠}乙酯

參照實施例1，用對氟芐胺代替丙胺，得到白色固體，產(chǎn)率67％， 熔點133-134℃。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ3.27-3.31(m,2H),3.46-3.50(m,2H),4.16(s,2H),4.84(s,2H),7.14-7.18(m,1H),7.36-7.40(m,3H),7.69-7.71(m,1H),8.46-8.51(m,2H).

¹³C NMR(100MHz,DMSO):δ28.29,45.58,47.58,51.55,115.48,115.69,124.04,130.09,130.18,133.24,134.88,136.04,148.91,149.45,163.08,196.50.

Anal.Cald for C₁₆H₁₈FN₃O₂S₃:C,48.10；H,4.54；N,10.52；Found:C,47.93；H,4.48；N,10.33.

實施例23：3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-{2-[(3,4-二氯芐胺基)磺?；鵠}乙酯

參照實施例1，用3,4-二氯芐胺代替丙胺，得到白色固體，產(chǎn)率72％，熔點145-146℃。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ3.33-3.36(m,2H),3.49-3.51(m,2H),4.18(s,2H),4.84(s,2H),7.32-7.39(m,2H),7.58-7.70(m,3H),8.47-8.51(m,2H).¹³C NMR(100MHz,DMSO):δ28.27,45.02,47.57,51.45,124.06,128.36,129.93,130.22,131.02,131.41,133.23,136.05,140.14,148.92,149.45,196.44.

Anal.Cald for C₁₆H₁₇Cl₂N₃O₂S₃:C,42.66；H,3.80；N,9.33；Found:C,42.59；H,4.08；N,9.06.

實施例24：3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-{2-[(4-甲氧基芐胺基)磺酰基]}乙酯

參照實施例1，用4-甲氧基芐胺代替丙胺，得到白色固體，產(chǎn)率51％，熔點136-138℃。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ3.23-3.27(m,2H),3.45-3.49(m,2H),4.12(s,2H),4.86(s,2H),6.88-6.19(m,2H),7.25-7.39(m,3H),7.68-7.77(m,2H), 8.49-8.52(m,2H),10.62(bs,1H).

¹³C NMR(100MHz,DMSO):δ28.34,45.98,47.76,55.56,114.25,124.00,129.51,130.48,133.23,136.01,148.96,149.56,159.00,196.60.

Anal.Cald for C₁₇H₂₁N₃O₃S₃:C,49.61；H,5.14；N,10.21；Found:C,49.52；H,5.08；N,10.21.

實施例25：3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-{2-[(2-呋喃甲胺基)磺酰基]}乙酯

參照實施例1，用2-呋喃甲胺代替丙胺，得到白色固體，產(chǎn)率51％，熔點135-137℃。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ3.22-3.26(m,2H),3.43-3.45(m,2H),4.17(s,2H),4.83(s,2H),6.32-6.40(m,2H),7.36-7.40(m,2H),7.36-7.39(m,1H),7.59-7.70(m,2H),8.47-8.50(m,2H).

¹³C NMR(100MHz,DMSO):δ28.22,40.53,47.56,51.71,99.92,108.44,111.05,124.04,136.03,143.09,148.90,149.44,151.58,196.47.

HRMS(ESI+)m/z calcd for C₁₄H₁₇N₃O₃S₃(M+H)⁺,372.0432,found372.0508.

實施例26：3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-{2-[(3-吡啶甲胺基)磺?；鵠}乙酯

參照實施例1，用3-吡啶甲胺代替丙胺，得到白色固體，產(chǎn)率40％，熔點163-164℃。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ3.34-3.54(m,4H),4.23(s,2H),4.85(s,2H),7.37-7.40(m,2H),7.69-7.93(m,3H),8.49-8.53(m,4H),10.64(bs,1H).

¹³C NMR(100MHz,DMSO):δ28.36,44.02,47.77,51.46,123.97,124.01,133.23,134.33,135.98,136.03,148.95,149.41,149.56,196.58.

Anal.Cald for C₁₅H₁₈N₄O₂S₃:C,47.10；H,4.74；N,14.65；Found:C,47.34；H,4.86；N,14.67.

實施例27：3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-[2-(苯胺基磺?；?]乙酯

參照實施例1，用苯胺代替丙胺，得到白色固體，產(chǎn)率57％，熔點117-118℃。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ3.34-3.54(m,4H),4.23(s,2H),4.85(s,2H),7.37-7.40(m,2H),7.69-7.93(m,3H),8.49-8.53(m,4H),10.64(bs,1H).

¹³C NMR(100MHz,DMSO):δ28.15,47.73,50.93,120.38,123.98,124.41,129.71,133.17,135.96,138.36,148.95,149.54,196.31.

HRMS(ESI+)m/z calcd for C₁₅H₁₇N₃O₂S₃(M+H)⁺,368.0483,found368.0565.

實施例28：3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-[2-[N-(喹啉-8-基)氨基磺?；鵠]乙酯

參照實施例1，用8-氨基喹啉代替丙胺，得到淡黃色固體，產(chǎn)率13％，熔點108-109℃。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ＝3.53-3.56(m,4H),4.73(d,J＝5.60Hz,2H),7.14-7.18(m,1H),7.43-7.50(m,2H),7.55(d,J＝8.00Hz,2H),7.80(dd,J＝1.20,7.60Hz,1H),8.16(dd,J＝1.60,8.00Hz,1H),8.33(s,1H),8.78(dd,J＝1.60,8.40Hz,1H),8.93(t,J＝4.80Hz,2H),9.05(s,1H).

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ＝28.39,48.08,50.79,115.12,122.26,122.76,123.78,127.01,128.42,132.39,133.73,136.30,136.47,138.70,148.73,149.01,149.15,196.40.

HRMS(ESI+)m/z Calcd for C₁₈H₁₉N₄O₂S₃(M+H)⁺:419.06701,Found:419.06713.

實施例29：3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-[2-[N-(4-(嗎啉-1-基)苯基)氨基磺酰基]]乙酯

參照實施例1，用4-(4-嗎啉基)苯胺代替丙胺，得到白色固體，產(chǎn)率10％，熔點147-148℃。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ＝3.05(t,J＝4.40Hz,4H),3.28-3.32(m,2H),3.50-3.54(m,2H),3.72(t,J＝4.40Hz,4H),4.82(d,J＝5.60Hz,2H),6.90(d,J＝9.20Hz,2H),7.13(d,J＝8.80Hz,2H),7.36-7.39(m,1H),7.68(d,J＝7.60Hz,1H),8.48-8.51(m,2H),9.55(s,1H),10.61(t,J＝5.20Hz,1H).

¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆):δ＝27.22,47.25,48.58,50.01,66.05,115.68,123.18,123.54,128.99,132.76,135.63,148.34,148.49,148.94,195.92.

HRMS(ESI+)m/z Calcd for C₁₉H₂₅N₄O₃S₃(M+H)⁺:453.10888,Found:453.10870.

實施例30：3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-[2-[N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基磺酰基]]乙酯

參照實施例1，用3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺代替丙胺，得到淡黃色固體，產(chǎn)率49％，熔點67-68℃。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ＝3.45(t,J＝7.20Hz,2H),3.64(t,J＝7.20Hz,2H),4.90(d,J＝5.20Hz,2H),5.20(s,2H),6.90(d,J＝9.20Hz,1H),7.15(dd,J＝2.40,8.80Hz,1H),7.22-7.25(m,2H),7.42(d,J＝2.40Hz,1H),7.61(d,J＝7.60Hz,1H),7.66(d,J＝7.60Hz,1H),7.23-7.77(m,1H),8.29(s,1H),8.44(d,J＝4.40Hz,1H),8.54(t,J＝5.20Hz,2H),8.73(t,J＝5.20Hz,1H).

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ＝28.85,48.42,51.26,71.67,114.49,121.62, 122.66,123.13,123.79,124.00,125.32,130.31,132.88,136.56,137.37,148.97,149.17,149.26,152.24,156.46,196.89.

HRMS(ESI+)m/z Calcd for C₂₁H₂₂ClN₄O₃S₃(M+H)⁺:509.05426,Found:509.05410.

實施例31：3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-{2-(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鶀乙酯

參照實施例1，用N-甲基哌嗪代替丙胺，得到白色固體，產(chǎn)率33.6％，熔點73-74℃。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.41(s,1H),8.32(s,1H),7.63(m,1H),7.23(m,1H),4.86(d,2H,J＝5.4Hz),3.52(m,2H),3.35(m,2H),3.01(m,2H),1.52(m,2H),0.86(t,3H,J＝7.4Hz).

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ196.93,149.03,148.44,136.60,132.72,123.86,51.39,48.09,45.09,28.58,23.52,11.26

HRMS(ESI):calcd for C₁₂H₂₀N₃O₂S₃；m/z([M+H]⁺)334.07050

實施例32：3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-(2-(嗎啉-1-基)磺?；?乙酯

參照實施例1，用嗎啉代替丙胺，得到白色固體，產(chǎn)率30.7％，熔點108-109℃。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.39(m,2H),7.64(d,1H,J＝7.8Hz),7.22(m,1H),4.86(s,2H),3.67(m,4H),3.54(m,2H),3.33(m,2H),3.27(m,4H)

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ196.78,149.21,148.86,136.45,132.40,123.84,66.58,49.45,48.32,45.78,28.29

HRMS(ESI):calcd for C₁₃H₂₀N₃O₃S₃；m/z([M+H]⁺)362.06613

實施例33：3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-[2-(4-苯基哌嗪-1-基磺?；?]乙酯

參照實施例1，用N-苯基哌嗪代替丙胺，得到白色固體，產(chǎn)率42％，熔點144-146°℃。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ3.19-3.37(m,8H),3.46-3.57(m,4H),4.85(s,2H),6.80-6.97(m,3H),7.35-7.70(m,3H),7.68-7.70(m,1H),8.49-8.53(m,2H).

¹³C NMR(100MHz,DMSO):δ28.16,45.59,47.64,48.74,116.60,120.10,124.04,129.50,133.20,136.07,148.92,149.47,150.99,196.50.

Anal.Cald for C₁₉H₂₄N₄O₂S₃:C,52.27；H,5.54；N,12.83；Found:C,52.29；H,5.74；N,12.67.

實施例34：3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-[2-[(3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺?；鵠]乙酯

參照實施例1，用1,2,3,4-四氫異喹啉代替丙胺，得到淡黃色固體，產(chǎn)率41％，熔點116-117℃。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ＝2.90(t,J＝5.60Hz,2H),3.47-3.57(m,6H),4.46(s,2H),4.84(d,J＝5.60Hz,2H),7.15-7.20(m,4H),7.35-7.39(m,1H),7.68-7.71(m,1H),8.48-8.52(m,2H),10.65(s,1H).

¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆):δ＝27.68,28.48,42.96,46.51,47.32,48.71,123.52,126.12,126.29,126.59,128.85,132.19,132.72,133.32,135.59,148.44,149.05,196.03

HRMS(ESI+)m/z Calcd for C₁₈H₂₂N₃O₂S₃(M+H)⁺:408.08741,Found:408.08735.

實施例35：3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-2-{[4-(喹啉-8-基磺?；?哌嗪-1-基]磺?；鶀乙酯

參照實施例1，用8-(哌嗪-1-基磺?；?喹啉鹽酸鹽代替丙胺，得到淡黃色固體，產(chǎn)率66％，熔點169-170℃。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ＝3.28-3.29(m,2H),3.35-3.48(m,10H),4.82(d,J＝5.20Hz,2H),7.38-7.41(m,1H),7.67-7.70(m,2H),7.77(d,J＝8.00Hz,1H),8.31-8.33(m,1H),8.39(dd,J＝1.20,7.60Hz,1H),8.49-8.54(m,3H),9.07(dd,J＝1.60,4.40Hz,1H),10.62(t,J＝5.60Hz,1H).

¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆):δ＝25.57,45.36,45.88,47.28,48.79,122.53,123.52,125.72,128.75,132.58,132.72,134.23,135.59,135.85,136.86,143.16,148.44,149.06,151.45,195.96.

HRMS(ESI+)m/z Calcd for C₂₂H₂₆N₅O₄S₄(M+H)⁺:552.08676,Found:552.08670.

實施例36：3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-[2-[[4-[(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環(huán)己烯-6-基)磺?；鵠-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基]磺?；鵠]乙酯

參照實施例1，用1-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環(huán)己烯-6-基磺?；?-1,4-二氮雜環(huán)庚烷鹽酸鹽代替丙胺，得到淡黃色固體，產(chǎn)率29％，熔點126-128℃。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ＝1.80(t,J＝4.80Hz,2H),3.24-3.30(m,4H),3.37-3.51(m,8H),4.32(d,J＝4.00Hz,4H),4.85(d,J＝5.20Hz,2H),7.06(d,J＝8.40Hz,1H),7.25-7.27(m,2H),7.36-7.39(m,1H),7.69(d,J＝7.60Hz,1H),8.48-8.52(m,2H),10.64(s,1H).

¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆):δ＝27.69,29.40,46.71,46.91,47.30,49.12,49.89,49.94,64.03,64.36,115.70,117.77,120.26,123.49,130.86,132.70, 135.51,143.46,147.20,148.47,149.08,196.03.

HRMS(ESI+)m/z Calcd for C₂₂H₂₉N₄O₆S₄(M+H)⁺:573.09699,Found:573.09687.

實施例37：3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-[2-[(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)磺?；鵠]乙酯

參照實施例1，用1,2,3,4-四氫喹啉代替丙胺，得到淡黃色固體，產(chǎn)率20％，熔點124-125℃。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ＝1.90-1.97(m,2H),2.81(t,J＝6.40Hz,2H),3.51-3.59(m,4H),3.71(t,J＝6.00Hz,2H),4.81(d,J＝5.60Hz,2H),7.03-7.06(m,1H),7.15(t,J＝8.00Hz,2H),7.34-7.37(m,1H),7.51(d,J＝8.00Hz,1H),7.66(d,J＝8.00Hz,1H),8.47-8.50(m,2H),10.64(s,1H).

¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆):δ＝22.22,26.40,27.69,46.13,47.30,51.04,121.85,123.51,123.93,126.25,129.31,129.65,132.68,135.52,136.61,148.50,149.10,195.85.

HRMS(ESI+)m/z Calcd for C₁₈H₂₂N₃O₂S₃(M+H)⁺:408.08741,Found:408.08733.

實施例38：3-吡啶甲氨基二硫代甲酸-[2-[[4-[(2,6-二氟苯基)磺?；鵠哌嗪-1-基]磺酰基]]乙酯

參照實施例1，用1-(2,6-二氟苯磺?；?哌嗪代替丙胺，得到淡黃色 固體，產(chǎn)率36％，熔點182-183℃。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ＝3.24(s,4H),3.32-3.49(m,8H),4.83(d,J＝5.20Hz,2H),7.32-7.40(m,3H),7.68-7.80(m,2H),8.48-8.52(m,2H),10.64(t,J＝5.20Hz,1H).

¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆):δ＝27.58,44.70,45.27,47.31,49.08,113.92,123.51,132.69,135.54,136.42,148.49,149.12,157.44,160.20,195.98.

HRMS(ESI+)m/z Calcd for C₁₉H₂₃F₂N₄O₄S₄(M+H)⁺:537.05702,Found:537.05716.

試驗例1

采用貼壁細胞MTT法測定本發(fā)明實施例1-21和31-32中的化合物的活性，具體步驟如下所述。

體外培養(yǎng)肝癌細胞株Bel7402、前列腺癌細胞株PC3、結腸癌細胞株HCT116、乳腺癌細胞株MDA-MB-468和乳腺癌細胞株SKBr-3。細胞生長至對數(shù)生長期后，收集細胞，1000rpm離心5分鐘，棄去上清液，用適量培養(yǎng)基進行懸浮，調(diào)整細胞濃度至3×10⁴/ml。將細胞懸液接種到96孔細胞培養(yǎng)板中，每孔100μl，放入細胞培養(yǎng)箱(37℃，5％CO₂)中培養(yǎng)24h后，加入待測藥物(從10^-4～10²μM中選定八個濃度，為別為：1×10^-4μM、1×10^-3μM、1×10^-2μM、1×10^-1μM、1μM、10μM、1×10^1.5μM、1×10²μM)。陰性對照組加入DMSO(終濃度為0.5％)，各組均設3個復孔。培養(yǎng)箱中培養(yǎng)72h后，每孔加入5mg/ml的MTT 20μl，于37℃放置3h。每孔加入150μl DMSO，37℃搖床振蕩5min，492nm/620nm測吸光度(OD)。運用Prism Graphpad統(tǒng)計軟件計算IC50值(以μM計)。所得結果匯總于下述表1中。

表1

試驗例2

除采用口腔上皮癌細胞株KB代替前列腺癌細胞株PC3以外，采用與試驗例1相同的方法對實施例22-30和33-38中的化合物的活性進行測試。所得結果匯總于下述表2中(針對實施例28-30和34-38中的化合物，僅列出對于結腸癌細胞株HCT116的測定結果)。

表2