本發(fā)明涉及環(huán)狀胺衍生物及其藥物用途。

背景技術(shù)：
疼痛是指在引起組織的損傷時或有此可能性時產(chǎn)生的伴有不快的感覺、不快的情緒的體驗。疼痛根據(jù)其原因主要分為侵害感受性疼痛、神經(jīng)障礙性疼痛或心因性疼痛。另外，作為原因不明的疼痛，已知纖維肌痛癥。神經(jīng)障礙性疼痛是指由于末梢或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能異常引起的病理性的疼痛，即使侵害感受器未收到侵害刺激，也因神經(jīng)組織的直接的損傷、壓迫等而產(chǎn)生疼痛。作為神經(jīng)障礙性疼痛的治療藥，可使用抗痙攣藥、抗抑郁藥、抗焦慮藥或加巴噴丁或普瑞巴林等抗癲癇藥。纖維肌痛癥是指以全身的疼痛為主癥狀、精神神經(jīng)癥狀、自律神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀為副癥狀的疾病。作為纖維肌痛癥的治療藥，主要使用在美國及日本被批準(zhǔn)的普瑞巴林、在美國被批準(zhǔn)的度洛西汀和米那普侖，也使用作為纖維肌痛癥的治療藥未被批準(zhǔn)的非甾體性抗炎癥藥、阿片類化合物、抗抑郁藥、抗痙攣藥及抗癲癇藥。但是，非甾體性抗炎癥藥及阿片類化合物的治療效果一般低（非專利文獻(xiàn)1）。另一方面，在專利文獻(xiàn)1公開某種取代哌啶類具有強(qiáng)心活性，專利文獻(xiàn)2中公開咪唑衍生物顯示出FXa抑制作用，在專利文獻(xiàn)3中暗示了取代哌啶類對超體重或肥胖具有藥效的可能性?，F(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)[專利文獻(xiàn)][專利文獻(xiàn)1]法國專利發(fā)明第2567885號說明書[專利文獻(xiàn)2]日本特開2006-008664號公報[專利文獻(xiàn)3]國際公開第2003/031432號[非專利文獻(xiàn)][非專利文獻(xiàn)1]Recla、JournalofPainResearch、2010年、第3卷、p.89-103。

技術(shù)實現(xiàn)要素：
發(fā)明要解決的問題但是，在以往的利用神經(jīng)障礙性疼痛的治療藥的治療中，由于伴隨高頻率的眩暈、惡心或嘔吐等中樞性的副作用，長期給藥變得困難，因此期待新的神經(jīng)障礙性疼痛治療藥的開發(fā)。另外，作為纖維肌痛癥的治療藥已知的普瑞巴林、度洛西汀及米那普侖，其對纖維肌痛癥的治療效果在臨床上均不能得到滿足，在患者中的藥效差也大，因此迫切期望發(fā)揮充分治療效果的新的纖維肌痛癥治療藥的開發(fā)。需要說明的是，對于專利文獻(xiàn)1所述的取代哌啶類，暗示了對偏頭痛的有效性的內(nèi)容，但完全沒有暗示本申請的具有明顯鎮(zhèn)痛作用的化合物本身的公開、鎮(zhèn)痛作用與化學(xué)結(jié)構(gòu)的關(guān)聯(lián)性，對于專利文獻(xiàn)2所述的咪唑衍生物及專利文獻(xiàn)3所述的取代哌啶類，既沒有公開也沒有暗示具有鎮(zhèn)痛作用的可能性。因此，本發(fā)明目的在于提供對疼痛、特別是神經(jīng)障礙性疼痛和/或纖維肌痛癥顯示出強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用的化合物。解決問題的方法本發(fā)明人為了解決上述課題而進(jìn)行了認(rèn)真研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對疼痛、特別是神經(jīng)障礙性疼痛和/或纖維肌痛癥具有強(qiáng)鎮(zhèn)痛作用的環(huán)狀胺衍生物。即，本發(fā)明提供下述通式（I）所示的環(huán)狀胺衍生物或其藥理學(xué)上可接受的鹽。[化1]［式中，A表示通式（IIa）、（IIb）或（IIc）所示的基團(tuán)，[化2]A表示通式（IIa）或（IIb）所示的基團(tuán)時，R1表示可以被鹵素原子、羥基、氨基或羧基取代的碳原子數(shù)1～6的烷基，R2表示氫原子或鹵素原子，R3表示氫原子或碳原子數(shù)1～6的烷基，R4表示氫原子或碳原子數(shù)2～6的烷基羰基、或可以被碳原子數(shù)2～6的烷基羰基氨基取代的碳原子數(shù)1～6的烷基，n表示1或2，此時，R3及R4分別獨(dú)立地表示碳原子數(shù)1～6的烷基時，R1表示被羥基、氨基或羧基取代的碳原子數(shù)1～6的烷基，A表示通式（IIc）所示的基團(tuán)時，R1表示被羧基取代的碳原子數(shù)1～6的烷基，R2表示氫原子或鹵素原子，X表示CH2、O或-NR5，R5表示碳原子數(shù)1～6的烷基]。上述的環(huán)狀胺衍生物優(yōu)選A為通式（IIa）或（IIb），此時，R3更優(yōu)選氫原子、甲基或乙基，進(jìn)一步優(yōu)選R2為氫原子或氯原子，R3為氫原子或甲基，且R4氫原子或甲基羰基、或可以被甲基羰基氨基取代的碳原子數(shù)1～6的烷基。更具體而言，例如優(yōu)選以下通式（Ia）或（Ib）所示的環(huán)狀胺衍生物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，R2為氫原子或氯原子，R3為氫原子或甲基，R4為氫原子或甲基羰基、或可以被甲基羰基氨基取代的碳原子數(shù)1～6的烷基，R3及R4共同為甲基時，R1特別優(yōu)選被羥基、氨基或羧基取代的碳原子數(shù)1～6的烷基。[化3]［式中，R1表示可以被鹵素原子、羥基、氨基或羧基取代的碳原子數(shù)1～6的烷基，R2表示氫原子或鹵素原子，R3表示氫原子或碳原子數(shù)1～6的烷基，R4表示氫原子或碳原子數(shù)2～6的烷基羰基、或可以被碳原子數(shù)2～6的烷基羰基氨基取代的碳原子數(shù)1～6的烷基，R3及R4分別獨(dú)立地表示碳原子數(shù)1～6的烷基時，R1表示被羥基、氨基或羧基取代的碳原子數(shù)1～6的烷基]。[化4]［式中，R1表示可以被鹵素原子、羥基、氨基或羧基取代的碳原子數(shù)1～6的烷基，R2表示氫原子或鹵素原子，R3表示氫原子或碳原子數(shù)1～6的烷基，R4表示氫原子或碳原子數(shù)2～6的烷基羰基、或可以被碳原子數(shù)2～6的烷基羰基氨基取代的碳原子數(shù)1～6的烷基，R3及R4分別獨(dú)立地表示碳原子數(shù)1～6的烷基時，R1表示被羥基、氨基或羧基取代的碳原子數(shù)1～6的烷基]。通過限定為這些，可以提高鎮(zhèn)痛作用。而且，上述環(huán)狀胺衍生物優(yōu)選A為通式（IIc），更優(yōu)選R2為氫原子或氯原子，R5為甲基。更具體而言，例如優(yōu)選以下通式（Ic）所示的環(huán)狀胺衍生物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，更優(yōu)選R2為氫原子或氯原子，R5為甲基。[化5]［式中，R1表示被羧基取代的碳原子數(shù)1～6的烷基，R2表示氫原子或鹵素原子，X表示CH2、O或-NR5，R5表示碳原子數(shù)1～6的烷基]。通過限定為這些，可以提高鎮(zhèn)痛作用。另外，本發(fā)明提供上述環(huán)狀胺衍生物的前藥或其藥理學(xué)上可接受的鹽。該前藥優(yōu)選上述環(huán)狀胺衍生物的羧基被酯化了的前藥。通過限定為這些，可期待對大鼠口服給藥而帶來的優(yōu)異的藥物動力學(xué)。另外，本發(fā)明提供含有上述通式（I）所示的環(huán)狀胺衍生物、該環(huán)狀胺衍生物的前藥或它們的藥理學(xué)上可接受的鹽作為有效成分的藥物。上述藥物優(yōu)選為鎮(zhèn)痛藥，特別更優(yōu)選為神經(jīng)障礙性疼痛治療藥或纖維肌痛癥治療藥。發(fā)明效果本發(fā)明的環(huán)狀胺衍生物或其前藥或其藥理學(xué)上可接受的鹽對疼痛、特別是神經(jīng)障礙性疼痛及纖維肌痛癥顯示出強(qiáng)鎮(zhèn)痛作用，可期待減輕中樞性的副作用，可用作能長給藥的鎮(zhèn)痛藥、特別是神經(jīng)障礙性疼痛治療藥或纖維肌痛癥治療藥。附圖說明[圖1]顯示針對小鼠坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎模型的實施例8的化合物的效果的圖（口服給藥）。[圖2]顯示針對小鼠坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎模型的實施例2的化合物的效果的圖（靜脈內(nèi)給藥）。[圖3]顯示針對小鼠坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎模型的實施例4的化合物的效果的圖（靜脈內(nèi)給藥）。[圖4]顯示針對小鼠坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎模型的實施例2的化合物的效果的圖（腦室內(nèi)給藥）。[圖5]顯示針對小鼠坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎模型的實施例4的化合物的效果的圖（腦室內(nèi)給藥）。[圖6]顯示針對小鼠坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎模型的實施例6的化合物的效果的圖（腦室內(nèi)給藥）。[圖7]顯示針對小鼠坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎模型的實施例10的化合物的效果的圖（腦室內(nèi)給藥）。[圖8]顯示針對小鼠坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎模型的實施例12的化合物的效果的圖（腦室內(nèi)給藥）。[圖9]顯示針對小鼠坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎模型的實施例13的化合物的效果的圖（腦室內(nèi)給藥）。[圖10]顯示針對小鼠坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎模型的實施例15的化合物的效果的圖（腦室內(nèi)給藥）。[圖11]顯示針對小鼠坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎模型的實施例38的化合物的效果的圖（口服給藥）。[圖12]顯示針對小鼠坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎模型的實施例13的化合物的效果的圖（靜脈內(nèi)給藥）。[圖13]顯示針對小鼠坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎模型的實施例18的化合物的效果的圖（靜脈內(nèi)給藥）。[圖14]顯示針對小鼠坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎模型的實施例22的化合物的效果的圖（靜脈內(nèi)給藥）。[圖15]顯示針對小鼠坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎模型的實施例25的化合物的效果的圖（靜脈內(nèi)給藥）。[圖16]顯示針對小鼠坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎模型的實施例27的化合物的效果的圖（靜脈內(nèi)給藥）。[圖17]顯示針對小鼠坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎模型的實施例29的化合物的效果的圖（靜脈內(nèi)給藥）。[圖18]顯示針對小鼠坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎模型的實施例31的化合物的效果的圖（靜脈內(nèi)給藥）。[圖19]顯示針對小鼠坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎模型的實施例33的化合物的效果的圖（靜脈內(nèi)給藥）。[圖20]顯示針對小鼠坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎模型的實施例66的化合物的效果的圖（靜脈內(nèi)給藥）。[圖21]顯示針對小鼠坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎模型的實施例68的化合物的效果的圖（靜脈內(nèi)給藥）。[圖22]顯示針對小鼠坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎模型的實施例70的化合物的效果的圖（靜脈內(nèi)給藥）。[圖23]顯示針對大鼠纖維肌痛癥模型的實施例13的化合物的效果的圖（靜脈內(nèi)給藥）。[圖24]顯示針對大鼠纖維肌痛癥模型的實施例38的化合物的效果的圖（口服給藥）。具體實施方式本說明書中使用的下述術(shù)語，只要沒有特別說明，如下述定義所示。本發(fā)明的環(huán)狀胺衍生物特征在于由下述通式（I）所表示。[化6]［式中，A表示通式（IIa）、（IIb）或（IIc）所示的基團(tuán)，[化7]A表示通式（IIa）或（IIb）所示的基團(tuán)時，R1表示可以被鹵素原子、羥基、氨基或羧基取代的碳原子數(shù)1～6的烷基，R2表示氫原子或鹵素原子，R3表示氫原子或碳原子數(shù)1～6的烷基，R4表示氫原子或碳原子數(shù)2～6的烷基羰基、或可以被碳原子數(shù)2～6的烷基羰基氨基取代的碳原子數(shù)1～6的烷基，n表示1或2，此時，R3及R4分別獨(dú)立地表示碳原子數(shù)1～6的烷基時，R1表示被羥基、氨基或羧基取代的碳原子數(shù)1～6的烷基，A表示通式（IIc）所示的基團(tuán)時，R1表示被羧基取代的碳原子數(shù)1～6的烷基，R2表示氫原子或鹵素原子，X表示CH2、O或-NR5，R5表示碳原子數(shù)1～6的烷基]。上述的環(huán)狀胺衍生物優(yōu)選A為通式（IIa）或（IIb），R3為氫原子、甲基或乙基；更優(yōu)選R2為氫原子或氯原子、R3為氫原子或甲基、R4為氫原子或甲基羰基、或可以被甲基羰基氨基取代的碳原子數(shù)1～6的烷基。另外，上述的環(huán)狀胺衍生物優(yōu)選A為通式（IIc）、R2為氫原子或氯原子、R5為甲基?！胞u素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子?！疤荚訑?shù)1～6的烷基”是指碳原子數(shù)1～6的直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀的飽和烴基，例如可列舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基、異己基或環(huán)己基。“可以被鹵素原子、羥基、氨基或羧基取代的碳原子數(shù)1～6的烷基”是指氫原子可以分別獨(dú)立地被上述鹵素原子或羥基、氨基或羧基取代的上述碳原子數(shù)1～6的烷基，例如可列舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基、異己基或環(huán)己基或2-氯乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、1-羧基甲基或2-羧基乙基。“碳原子數(shù)2～6的烷基羰基”是指碳原子數(shù)1～5的直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀的飽和烴基鍵合于羰基的基團(tuán)，例如可列舉乙?；?、正丙?；?、正丁酰基或異丁?；！疤荚訑?shù)2～6的烷基羰基氨基”是指上述碳原子數(shù)2～6的烷基羰基鍵合于氨基的基團(tuán)，例如可列舉甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、正丙基羰基氨基或異丙基羰基氨基?！翱梢员惶荚訑?shù)2～6的烷基羰基氨基取代的碳原子數(shù)1～6的烷基”是指可以被上述碳原子數(shù)2～6的烷基羰基氨基取代的上述碳原子數(shù)1～6的烷基，例如可列舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基、異己基或環(huán)己基或2-（甲基羰基氨基）乙基、2-（乙基羰基氨基）乙基、2-（正丙基羰基氨基）乙基、2-（異丙基羰基氨基）乙基、3-（甲基羰基氨基）丙基或4-（甲基羰基氨基）丁基。上述的通式（I）所示的環(huán)狀胺衍生物（以下為環(huán)狀胺衍生物（I））的優(yōu)選化合物的具體例示于表1-1～表1-3，但本發(fā)明不限定于它們。[表1-1][表1-2][表1-3]需要說明的是，環(huán)狀胺衍生物（I）中存在不對稱碳時，包含所有的對映異構(gòu)體及它們的混合物，存在立體異構(gòu)體時，包含所有的立體異構(gòu)體及它們的混合物。另外，本發(fā)明包含環(huán)狀胺衍生物（I）的前藥或其藥理學(xué)上可接受的鹽。環(huán)狀胺衍生物（I）的前藥是指在生體內(nèi)可經(jīng)酶或化學(xué)性地轉(zhuǎn)化為環(huán)狀胺衍生物（I）的化合物。環(huán)狀胺衍生物（I）的前藥的活性本體為環(huán)狀胺衍生物（I），環(huán)狀胺衍生物（I）的前藥也可以具有活性。作為環(huán)狀胺衍生物（I）的前藥，例如可列舉環(huán)狀胺衍生物（I）的羥基或氨基被?；?、烷基化、磷酸化或硼酸化了的化合物、或者羧基被酯化或酰胺化了的化合物，優(yōu)選羧基被酯化了的化合物。這些化合物可根據(jù)公知的方法由環(huán)狀胺衍生物（I）合成。作為環(huán)狀胺衍生物（I）的羧基被酯化了的化合物，可列舉甲基酯化、乙基酯化、正丙基酯化、異丙基酯化、環(huán)丙基酯化、正丁基酯化、異丁基酯化、仲丁基酯化、叔丁基酯化、環(huán)丙基甲基酯化、正戊基酯化、異戊基酯化、環(huán)戊基酯化、正己基酯化、異己基酯化、環(huán)己基酯化、正庚基酯化、正辛基酯化、（5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基）甲基酯化、乙?；趸谆セ?、1-乙?；趸一セ?、丙?；趸谆セ?、1-丙?；趸一セ⑽祯；趸谆セ?、1-戊?；趸一セ?、異丁酰基氧基甲基酯化、1-異丁酰基氧基乙基酯化、特戊酰基氧基甲基酯化、1-特戊酰基氧基乙基酯化、乙氧基羰基氧基甲基酯化、1-（（乙氧基羰基）氧基）乙基酯化、1-（（乙氧基羰基）氧基）異丁基酯化、環(huán)己基氧基羰基甲基酯化、1-（（環(huán)己基）羰基）氧基乙基酯化、2-（二甲基氨基）-2-氧代乙基酯化、鄰苯二甲酯化或二氫化茚酯化等化合物，優(yōu)選甲基酯化、乙基酯化、正丙基酯化、異丙基酯化、環(huán)丙基酯化、正丁基酯化、異丁基酯化、仲丁基酯化、叔丁基酯化、環(huán)丙基甲基酯化、正辛基酯化、（5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基）甲基酯化、特戊?；趸谆セ?、2-（二甲基氨基）-2-氧代乙基酯化、鄰苯二甲酯化或二氫化茚酯化了的化合物。環(huán)狀胺衍生物（I）的前藥的優(yōu)選化合物的具體例示于表2-1及表2-2，本發(fā)明不限定于它們。[表2-1][表2-2]另外，環(huán)狀胺衍生物（I）的前藥可在公知文獻(xiàn)（“藥物品的開發(fā)”、廣川書店、1990年、第7卷、p.163～198及Prog.Med.5、1985年、p.2157～2161）記載的生理條件下變化為環(huán)狀胺衍生物（I）。環(huán)狀胺衍生物（I）或其前藥可以以放射性同位元素標(biāo)記，作為被標(biāo)記的放射性同位元素例如可列舉3H、14C和/或125I。進(jìn)而，環(huán)狀胺衍生物（I）或其前藥可以為氘轉(zhuǎn)換體。作為環(huán)狀胺衍生物（I）的藥理學(xué)上可接受的鹽，可列舉例如鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽或氫溴酸鹽等無機(jī)酸鹽、或草酸鹽、丙二酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、葡萄糖酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、羥萘甲酸鹽、雙羥萘酸鹽、抗壞血酸鹽、己二酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽或肉桂酸鹽等有機(jī)酸鹽。進(jìn)而這些鹽可以形成水合物、溶劑合物或結(jié)晶多型。環(huán)狀胺衍生物（I）或其前藥可以根據(jù)以下記載的制造方法來合成。需要說明的是，利用以下的制造方法得到的環(huán)狀胺衍生物（I）或其前藥跟利用公知的手段、例如溶劑萃取、再結(jié)晶和/或色譜法進(jìn)行分離純化，可利用公知的方法或基于其的方法轉(zhuǎn)化為目標(biāo)鹽，環(huán)狀胺衍生物（I）或其前藥以鹽的狀態(tài)得到時，可利用公知的方法或基于其的方法轉(zhuǎn)化為環(huán)狀胺衍生物（I）或其前藥或作為目標(biāo)的其它鹽。在以下記載的制造方法的各反應(yīng)中，原料化合物具有羥基、氨基或羧基時，可以向這些基團(tuán)導(dǎo)入保護(hù)基，反應(yīng)后根據(jù)需要對保護(hù)基進(jìn)行去保護(hù)，由此可得到目標(biāo)化合物。另外，在以下記載的制造方法的各反應(yīng)中，原料化合物具有羥基、氨基或羧基時，不對向這些基團(tuán)導(dǎo)入的保護(hù)基進(jìn)行去保護(hù)，也可以得到環(huán)狀胺衍生物（I）的前藥。作為羥基的保護(hù)基，例如可列舉三苯甲基、碳原子數(shù)7～10的芳烷基（例如芐基）或取代甲硅烷基（例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基）。作為氨基的保護(hù)基，例如可列舉碳原子數(shù)2～6的烷基羰基（例如，乙?；?、苯甲?；?、碳原子數(shù)1～6的烷基氧基羰基（例如，叔丁氧基羰基或芐基氧基羰基）、碳原子數(shù)7～10的芳烷基（例如，芐基）或鄰苯二甲酰基。作為羧基的保護(hù)基，例如可列舉碳原子數(shù)1～6的烷基（例如甲基、乙基或叔丁基）或碳原子數(shù)7～10芳烷基（例如芐基）。保護(hù)基的去保護(hù)根據(jù)保護(hù)基的種類而不同，可根據(jù)公知的方法（例如，Greene，T.W.、“Greene’sProtectiveGroupsinOrganicSynthesis”、Wiley-Interscience公司）或基于其的方法進(jìn)行。1.化合物（Ia）可根據(jù)以下記載的制造方法來合成。1-1.化合物（Ia-a）的制造方法：[化8]［式中，M表示氫原子或堿金屬，作為堿金屬，例如可列舉鋰或鈉。R4a表示可以被碳原子數(shù)2～6的烷基羰基氨基取代的碳原子數(shù)1～6的烷基，其它各符號與上述定義相同］。環(huán)狀胺衍生物（I）中，A表示通式（IIa）所示的基團(tuán)，并且，R4表示可以被碳原子數(shù)2～6的烷基羰基氨基取代的碳原子數(shù)1～6的烷基的化合物（Ia-a），例如，可通過在堿存在下或非存在下，使用縮合劑，使化合物（IIa-a）與化合物（III）進(jìn)行縮合反應(yīng)而得到。縮合反應(yīng)中，可使用化合物（IIa-a）及其鹽。作為此時的鹽，例如可列舉與上述的藥理學(xué)上可接受的鹽相同的鹽?？s合反應(yīng)中使用的化合物（IIa-a）及化合物（III）可以直接使用市售品，例如可通過以下記載的制造方法來合成。作為縮合反應(yīng)所使用的堿，可列舉例如吡啶或二甲基吡啶等芳香族胺類或三乙基胺、三異丙基胺、三丁基胺、環(huán)己基二甲基胺、4-二甲基氨基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基嗎啉或二異丙基乙基胺（DIEA）等叔胺類。縮合反應(yīng)中的堿的使用量相對于1摩爾的化合物（IIa-a）優(yōu)選為0.5～10摩爾，更優(yōu)選0.8～5.0摩爾。作為縮合反應(yīng)中使用的縮合劑，例如可列舉O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸鹽（HBTU）、環(huán)己基碳二亞胺（DCC）、N-（3-二甲基氨基丙基）-N’-乙基碳二亞胺（EDC）或其鹽酸鹽、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二羥基喹啉（EEDQ）、羰基二咪唑（CDI）、氰代磷酸二乙酯、苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽（PyBOP）、疊氮磷酸二苯基酯（DPPA）、4-（4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基）-4-甲基氯化嗎啉鎓（DMTMM）、氯甲酸異丁基酯、二乙基乙?；然蚵然谆阴；?。這些縮合劑可單獨(dú)使用或組合N-羥基丁二酰亞胺（HONSu）、羥基苯并三唑（HOBT）、3-羥基-4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪（HOOBT）或4-二甲基氨基吡啶（DMAP）等添加劑而使用?？s合反應(yīng)中的縮合劑的使用量相對于1摩爾的化合物（IIa-a）優(yōu)選為0.5～10摩爾，更優(yōu)選0.8～5.0摩爾?？s合反應(yīng)中的化合物（III）的使用量相對于1摩爾的化合物（IIa-a）優(yōu)選為0.5～3摩爾，更優(yōu)選0.8～1.5摩爾?？s合反應(yīng)一般在溶劑中進(jìn)行，優(yōu)選不阻礙反應(yīng)的溶劑。作為這樣的溶劑，可列舉例如吡啶等芳香族胺類、二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷等鹵化烴類、四氫呋喃或1，4-二噁烷等醚類、N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮等酰胺類、甲醇、乙醇或2-丙醇等醇類或乙腈或丙腈等脂肪族腈類，也可以使用它們的混合溶劑。選擇吡啶等芳香族胺類作為溶劑時，也可以在不存在堿的情況下進(jìn)行縮合反應(yīng)?？s合反應(yīng)中的反應(yīng)溫度優(yōu)選-20℃～150℃，更優(yōu)選0～100℃?？s合反應(yīng)中的反應(yīng)時間根據(jù)反應(yīng)條件而異，優(yōu)選5分鐘～72小時，更優(yōu)選30分鐘～48小時。1-2.化合物（Ia-b）、（Ia-c）及（Ia-d）的制造方法：[化9]［式中，PG表示保護(hù)基，R4b表示氫原子，R4c表示碳原子數(shù)2～6的烷基羰基，其它各符號與上述定義相同］。（工序1）化合物（Ia-b）通過例如在堿存在下或非存在下、使用縮合劑使化合物（IIa-b）與化合物（III）進(jìn)行縮合反應(yīng)而得到?？s合反應(yīng)中可以使用化合物（IIa-b）及其鹽。作為此時的鹽，例如，可列舉與上述藥理學(xué)上可接受的鹽相同的鹽?？s合反應(yīng)中使用的化合物（IIa-b）及化合物（III）可以直接使用市售品，例如，可以按照以下記載的制造方法來合成。作為縮合反應(yīng)中使用的堿，例如，可列舉吡啶或二甲基吡啶等芳香族胺類或三乙基胺、三異丙基胺、三丁基胺、環(huán)己基二甲基胺、4-二甲基氨基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基嗎啉或二異丙基乙基胺（DIEA）等叔胺類?？s合反應(yīng)中的堿的使用量相對于1摩爾的化合物（IIa-b）優(yōu)選0.5～10摩爾，更優(yōu)選0.8～5.0摩爾。作為縮合反應(yīng)中使用的縮合劑，例如，可列舉O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸鹽（HBTU）、環(huán)己基碳二亞胺（DCC）、N-（3-二甲基氨基丙基）-N’-乙基碳二亞胺（EDC）或其鹽酸鹽、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二羥基喹啉（EEDQ）、羰基二咪唑（CDI）、氰代磷酸二乙酯、苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽（PyBOP）、疊氮磷酸二苯基酯（DPPA）、4-（4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基）-4-甲基氯化嗎啉鎓（DMTMM）、氯甲酸異丁基酯、二乙基乙?；然蚵然谆阴；?。這些縮合劑可以單獨(dú)使用或組合N-羥基丁二酰亞胺（HONSu）、羥基苯并三唑（HOBT）、3-羥基-4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪（HOOBT）或4-二甲基氨基吡啶（DMAP）等添加劑而使用?？s合反應(yīng)中的縮合劑的使用量相對于1摩爾的化合物（IIa-b）優(yōu)選0.5～10摩爾，更優(yōu)選0.8～5.0摩爾?？s合反應(yīng)中的化合物（III）的使用量相對于1摩爾的化合物（IIa-b）優(yōu)選0.5～3摩爾，更優(yōu)選0.8～1.5摩爾。縮合反應(yīng)一般在溶劑中進(jìn)行，優(yōu)選不阻礙反應(yīng)的溶劑。作為這樣的溶劑，可列舉例如吡啶等芳香族胺類、二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷等鹵化烴類、四氫呋喃或1，4-二噁烷等醚類、N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮等酰胺類、甲醇、乙醇或2-丙醇等醇類或乙腈或丙腈等脂肪族腈類，也可以使用它們的混合溶劑。選擇吡啶等芳香族胺類作為溶劑時，也可以在不存在堿的情況下進(jìn)行縮合反應(yīng)?？s合反應(yīng)中的反應(yīng)溫度優(yōu)選-20℃～150℃，更優(yōu)選0～100℃。縮合反應(yīng)中的反應(yīng)時間根據(jù)反應(yīng)條件而異，優(yōu)選5分鐘～72小時，更優(yōu)選30分鐘～48小時。（工序2）環(huán)狀胺衍生物（I）中，A為通式（IIa）所示的基團(tuán)、且R4為氫原子的化合物（Ia-c）利用化合物（Ia-b）的去保護(hù)而得到。保護(hù)基的去保護(hù)根據(jù)保護(hù)基的種類而異，可利用公知的方法（例如，Greene，T.W.、“Greene’sProtectiveGroupsinOrganicSynthesis”、Wiley-Interscience社）或基于其的方法進(jìn)行。（工序3）環(huán)狀胺衍生物（I）中，A為通式（IIa）所示的基團(tuán)、且R4為碳原子數(shù)2～6的烷基羰基的化合物（Ia-d），例如可通過在堿存在下、使化合物（Ia-c）與碳原子數(shù)2～6的羧酸鹵化物或酸酐等?；瘎┓磻?yīng)而得到。?；磻?yīng)可使用化合物（Ia-c）及其鹽。作為此時的鹽，例如，可列舉與上述藥理學(xué)上可接受的鹽相同的鹽。作為酰化反應(yīng)中使用的堿，例如，可列舉吡啶、三乙基胺、二異丙基乙基胺或N，N-二甲基氨基吡啶。?；磻?yīng)中的堿的使用量相對于1摩爾的化合物（Ia-c）優(yōu)選0.5～10摩爾，更優(yōu)選0.8～5.0摩爾。?；磻?yīng)一般在溶劑中進(jìn)行，優(yōu)選不阻礙反應(yīng)的溶劑。作為這樣的溶劑，可列舉例如吡啶等芳香族胺類、二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷等鹵化烴類、四氫呋喃或1，4-二噁烷等醚類或乙腈或丙腈等脂肪族腈類，也可以使用它們的混合溶劑。選擇吡啶等芳香族胺類作為溶劑時，也可以在不存在堿的情況下進(jìn)行?；磻?yīng)。1-3.化合物（Ia-a）、（Ia-b）、（Ia-c）及（Ia-d）的鹽化工序：化合物（Ia-a）、（Ia-b）、（Ia-c）及（Ia-d）的藥理學(xué)上可接受的鹽例如可通過使化合物（Ia-a）、（Ia-b）、（Ia-c）或（Ia-d）與酸混合利用鹽化反應(yīng)而得到。作為鹽化反應(yīng)中使用的酸，例如，可列舉鹽酸、硫酸、磷酸或氫溴酸等無機(jī)酸或草酸、丙二酸、檸檬酸、富馬酸、乳酸、蘋果酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、馬來酸、葡萄糖酸、苯甲酸、水楊酸、1-羥基-2-萘甲酸、雙羥萘酸、抗壞血酸、己二酸、甲磺酸、對甲苯磺酸或肉桂酸等有機(jī)酸。鹽化反應(yīng)一般在溶劑中進(jìn)行，優(yōu)選不阻礙反應(yīng)的溶劑。作為這樣的溶劑，可列舉例如甲醇、乙醇或異丙醇等脂肪族醇類、二乙醚、四氫呋喃、1，4-二噁烷或乙二醇二甲基醚等醚類、N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮等酰胺類、二甲基亞砜等亞砜類、乙腈或丙腈等脂肪族腈類、丙酮或2-丁酮等酮類、乙酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸正丁基酯等酯類或水，也可以使用它們的混合溶劑。2.化合物（IIa）可以按照以下記載的制造方法來合成。2-1.化合物（IIa-a）的制造方法：[化10]［式中，各符號與上述定義相同］。（工序4）化合物（VIA）可利用化合物（IVA）與化合物（VA）的還原性氨基化反應(yīng)得到。還原性氨基化反應(yīng)中使用的化合物（VA）可以直接使用市售品。還原性氨基化反應(yīng)可以按照公知的方法（例如，JournalofOrganicChemistry、2003年、68卷、p.770-779）或基于其的方法進(jìn)行。（工序5）化合物（IIa-a）利用化合物（VIA）的去保護(hù)而得到。保護(hù)基的去保護(hù)根據(jù)保護(hù)基的種類而異，可根據(jù)公知的方法（例如，Greene，T.W.、“Greene’sProtectiveGroupsinOrganicSynthesis”、Wiley-Interscience社）或基于其的方法進(jìn)行。2-2.化合物（IIa-b）的制造方法：[化11]［式中，各符號與上述定義相同］。（工序6）化合物（VIIIA）可利用化合物（IVA）與化合物（VIIA）的還原性氨基化反應(yīng)而得到。還原性氨基化反應(yīng)中使用的化合物（VIIA）可以直接使用市售品。還原性氨基化反應(yīng)可以按照公知的方法（例如，JournalofOrganicChemistry、2003年、68卷、p.770-779）或基于其的方法進(jìn)行。（工序7）化合物（IIa-b）可利用化合物（VIIIA）的去保護(hù)而得到。保護(hù)基的去保護(hù)根據(jù)保護(hù)基的種類而異，可根據(jù)公知的方法（例如，Greene，T.W.、“Greene’sProtectiveGroupsinOrganicSynthesis”、Wiley-Interscience社）或基于其的方法進(jìn)行。3.化合物（IIIa）的制造方法：[化12]［式中，L表示離去基團(tuán)，例如，可列舉氯原子、溴原子或碘原子。R6表示碳原子數(shù)1～6的烷基或碳原子數(shù)7～10芳烷基，例如，可列舉甲基、乙基、正丙基、正丁基或芐基。其它各符號與上述定義相同］。（工序8）化合物（X）可利用在基于化合物（IX）的堿的去質(zhì)子化后使烷基化試劑（LI）作用的烷基化反應(yīng)而得到。烷基化反應(yīng)中使用的化合物（IX）可以利用市售的化合物。作為烷基化反應(yīng)中使用的堿，例如，可列舉氫化鈉或氫化鉀等堿金屬氫化物類或正丁基鋰、仲丁基鋰或叔丁基鋰等丁基鋰類。烷基化反應(yīng)中的堿的使用量相對于1摩爾的化合物（IX）優(yōu)選0.5～3.0摩爾，更優(yōu)選0.8～2.0摩爾。烷基化反應(yīng)中使用的烷基化試劑（LI）可以利用市售的化合物。烷基化反應(yīng)中的烷基化試劑（LI）的使用量相對于1摩爾的化合物（IX）優(yōu)選0.5～10.0摩爾，更優(yōu)選0.8～5.0摩爾。烷基化反應(yīng)一般在溶劑中進(jìn)行，優(yōu)選不阻礙反應(yīng)的溶劑。作為這樣的溶劑，可列舉例如庚烷或己烷等脂肪族烴類或四氫呋喃、二乙醚或1，4-二噁烷等醚類，也可以使用它們的混合溶劑。烷基化反應(yīng)中的反應(yīng)溫度優(yōu)選-20℃～150℃，更優(yōu)選0～100℃。烷基化反應(yīng)中的反應(yīng)時間根據(jù)反應(yīng)條件而異，優(yōu)選5分鐘～72小時，更優(yōu)選30分鐘～48小時。（工序9）化合物（XI）可利用在基于化合物（X）的堿的去質(zhì)子化后使甲?；鶎?dǎo)入試劑作用的甲酰化反應(yīng)而得到。作為甲?；磻?yīng)中使用的堿，例如，可列舉正丁基鋰、仲丁基鋰或叔丁基鋰。甲?；磻?yīng)中的堿的使用量相對于1摩爾的化合物（X）優(yōu)選0.5～3.0摩爾，更優(yōu)選0.8～2.0摩爾。作為甲酰化反應(yīng)中使用的甲?；鶎?dǎo)入試劑，例如，可列舉N，N-二甲基甲酰胺。N，N-二甲基甲酰胺可以利用市售的化合物。甲?；磻?yīng)中的甲?；鶎?dǎo)入試劑的使用量相對于1摩爾的化合物（X）優(yōu)選0.5～3.0摩爾，更優(yōu)選0.8～2.0摩爾。甲?；磻?yīng)一般在溶劑中進(jìn)行，優(yōu)選不阻礙反應(yīng)的溶劑。作為這樣的溶劑，可列舉例如庚烷或己烷等脂肪族烴類或四氫呋喃、二乙醚或1，4-二噁烷等醚類，也可以使用它們的混合溶劑。甲?；磻?yīng)的去質(zhì)子化中的反應(yīng)溫度優(yōu)選-100～0℃，更優(yōu)選-80～-20℃。另外，甲?；磻?yīng)的甲?；械姆磻?yīng)溫度優(yōu)選-20℃～150℃，更優(yōu)選0～100℃。甲?；磻?yīng)的反應(yīng)時間根據(jù)反應(yīng)條件而異，優(yōu)選5分鐘～72小時，更優(yōu)選30分鐘～48小時。（工序10）化合物（XI）可利用在基于化合物（XII）的堿的去質(zhì)子化后使烷基化試劑（LI）作用的烷基化反應(yīng)而得到。烷基化反應(yīng)中使用的化合物（XII）可以利用市售的化合物。作為烷基化反應(yīng)中使用的堿，例如，可列舉碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫等金屬碳酸鹽類或氫氧化鈉或氫氧化鉀等堿金屬氫氧化物類。烷基化反應(yīng)中的堿的使用量相對于1摩爾的化合物（XII）優(yōu)選0.5～3.0摩爾，更優(yōu)選0.8～2.0摩爾。烷基化反應(yīng)中的烷基化試劑（LI）的使用量相對于1摩爾的化合物（XII）優(yōu)選0.5～3.0摩爾，更優(yōu)選0.8～2.0摩爾。烷基化反應(yīng)一般在溶劑中進(jìn)行，優(yōu)選不阻礙反應(yīng)的溶劑。作為這樣的溶劑，可列舉例如四氫呋喃或1，4-二噁烷等醚類、N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮等酰胺類或乙腈或丙腈等脂肪族腈類，也可以使用它們的混合溶劑。烷基化反應(yīng)中的反應(yīng)溫度優(yōu)選-20℃～150℃，更優(yōu)選0～100℃。烷基化反應(yīng)中的反應(yīng)時間根據(jù)反應(yīng)條件而異，優(yōu)選5分鐘～72小時，更優(yōu)選30分鐘～48小時。（工序11）化合物（XIII）可利用化合物（XI）的烯烴化反應(yīng)而得到。作為烯烴化反應(yīng)中使用的試劑，例如，可列舉2-（三苯基膦烯基）乙酸甲酯等Wittig試劑或二乙基膦?；宜嵋阴サ菻orner-Emmons試劑。Wittig試劑或Horner-Emmons試劑可以直接使用市售品。烯烴化反應(yīng)中的Wittig試劑或Horner-Emmons試劑的使用量相對于1摩爾的化合物（XI）優(yōu)選0.5～3.0摩爾，更優(yōu)選0.8～2.0摩爾。烯烴化反應(yīng)一般在溶劑中進(jìn)行，優(yōu)選不阻礙反應(yīng)的溶劑。作為這樣的溶劑，可列舉例如甲苯、氯苯或二甲苯等芳香族烴類、四氫呋喃或1，4-二噁烷等醚類、N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮等酰胺類或乙腈或丙腈等脂肪族腈類，也可以使用它們的混合溶劑。烯烴化反應(yīng)中的反應(yīng)溫度優(yōu)選-20℃～150℃，更優(yōu)選0～100℃。烯烴化反應(yīng)中的反應(yīng)時間根據(jù)反應(yīng)條件而異，優(yōu)選5分鐘～72小時，更優(yōu)選30分鐘～48小時。（工序12）化合物（XIV）可通過對化合物（XIII）在氫氣氛下使用過渡金屬催化劑進(jìn)行還原反應(yīng)而得到。作為還原反應(yīng)中使用的過渡金屬催化劑，例如，可列舉鈀-碳。還原反應(yīng)中的過渡金屬催化劑的使用量相對于化合物（XIII）優(yōu)選0.1～100重量%，更優(yōu)選1～50重量%。還原反應(yīng)一般在溶劑中進(jìn)行，優(yōu)選不阻礙反應(yīng)的溶劑。作為這樣的溶劑，可列舉例如庚烷或己烷等脂肪族烴類或甲醇、乙醇或丙醇等脂肪族醇類，也可以使用它們的混合溶劑。還原反應(yīng)中的反應(yīng)溫度優(yōu)選0～80℃，更優(yōu)選10～40℃。還原反應(yīng)中的反應(yīng)時間根據(jù)反應(yīng)條件而異，優(yōu)選5分鐘～72小時，更優(yōu)選30分鐘～48小時。（工序13）化合物（III）中，R2為氫原子的化合物（IIIa）可利用化合物（XIV）的水解反應(yīng)而得到。作為水解反應(yīng)中使用的堿，例如，可列舉氫氧化鋰、氫氧化鉀或氫氧化鈉。水解反應(yīng)中的堿的使用量相對于1摩爾的化合物（XIV）優(yōu)選0.5～3.0摩爾，更優(yōu)選0.8～2.0摩爾。水解反應(yīng)一般在溶劑中進(jìn)行，優(yōu)選不阻礙反應(yīng)的溶劑。作為這樣的溶劑，可列舉例如甲醇、乙醇或丙醇等脂肪族醇類或水，也可以使用它們的混合溶劑。水解反應(yīng)中的反應(yīng)溫度優(yōu)選-20℃～150℃，更優(yōu)選0～100℃。水解反應(yīng)的反應(yīng)時間根據(jù)反應(yīng)條件而異，優(yōu)選5分鐘～72小時，更優(yōu)選30分鐘～48小時。4.化合物（III）的制造方法：[化13]［式中，各符號與上述定義相同］。（工序14）化合物（XVI）可利用基于化合物（XV）的堿的去質(zhì)子化后與烷基化試劑（LI）作用的烷基化反應(yīng)而得到。烷基化反應(yīng)中使用的化合物（XV）可以直接使用市售品。作為烷基化反應(yīng)中使用的堿，例如，可列舉碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫等金屬碳酸鹽類或氫氧化鈉或氫氧化鉀等堿金屬氫氧化物類。烷基化反應(yīng)中的堿的使用量相對于1摩爾的化合物（XV）優(yōu)選0.5～3.0摩爾，更優(yōu)選0.8～2.0摩爾。烷基化反應(yīng)中的烷基化試劑（LI）的使用量相對于1摩爾的化合物（XV）優(yōu)選0.5～3.0摩爾，更優(yōu)選0.8～2.0摩爾。烷基化反應(yīng)一般在溶劑中進(jìn)行，優(yōu)選不阻礙反應(yīng)的溶劑。作為這樣的溶劑，可列舉例如四氫呋喃或1，4-二噁烷等醚類、N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮等酰胺類或乙腈或丙腈等脂肪族腈類，也可以使用它們的混合溶劑。烷基化反應(yīng)中的反應(yīng)溫度優(yōu)選-20℃～150℃，更優(yōu)選0～100℃。烷基化反應(yīng)中的反應(yīng)時間根據(jù)反應(yīng)條件而異，優(yōu)選5分鐘～72小時，更優(yōu)選30分鐘～48小時。（工序15）化合物（XVI）可利用化合物（XVII）的氧化反應(yīng)而得到。氧化反應(yīng)中使用的化合物（XVII）可以直接使用市售品，也可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員一般的方法合成。作為氧化反應(yīng)中使用的氧化劑，例如，可列舉三氧化硫-吡啶、活化二甲基亞砜或Dess-Martin試劑。氧化反應(yīng)中的氧化劑的使用量相對于1摩爾的化合物（XVII）優(yōu)選0.5～3.0摩爾，更優(yōu)選0.8～2.0摩爾。氧化反應(yīng)一般在溶劑中進(jìn)行，優(yōu)選不阻礙反應(yīng)的溶劑。作為這樣的溶劑，可列舉例如吡啶等芳香族胺類、二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷等鹵化烴類、四氫呋喃或1，4-二噁烷等醚類或乙腈或丙腈等脂肪族腈類，也可以使用它們的混合溶劑。氧化反應(yīng)中的反應(yīng)溫度優(yōu)選-78℃～100℃，更優(yōu)選-78℃～40℃。氧化反應(yīng)中的反應(yīng)時間根據(jù)反應(yīng)條件而異，優(yōu)選5分鐘～72小時，更優(yōu)選30分鐘～48小時。（工序16）化合物（XVIII）可利用化合物（XVI）的烯烴化反應(yīng)而得到。作為烯烴化反應(yīng)中使用的試劑，例如，可列舉2-（三苯基膦烯基）乙酸甲酯等Wittig試劑或二乙基膦?；宜嵋阴サ菻orner-Emmons試劑。Wittig試劑或Horner-Emmons試劑可以直接使用市售品。烯烴化反應(yīng)中的Wittig試劑或Horner-Emmons試劑的使用量相對于1摩爾的化合物（XVI）優(yōu)選0.5～3.0摩爾，更優(yōu)選0.8～2.0摩爾。烯烴化反應(yīng)一般在溶劑中進(jìn)行，優(yōu)選不阻礙反應(yīng)的溶劑。作為這樣的溶劑，可列舉例如甲苯、氯苯或二甲苯等芳香族烴類、四氫呋喃或1，4-二噁烷等醚類、N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮等酰胺類或乙腈或丙腈等脂肪族腈類，也可以使用它們的混合溶劑。烯烴化反應(yīng)中的反應(yīng)溫度優(yōu)選-20℃～150℃，更優(yōu)選0～100℃。烯烴化反應(yīng)中的反應(yīng)時間根據(jù)反應(yīng)條件而異，優(yōu)選5分鐘～72小時，更優(yōu)選30分鐘～48小時。（工序17）化合物（XIX）可以對化合物（XVIII）在氫氣氛下通過使用過渡金屬催化劑的還原反應(yīng)而得到。作為還原反應(yīng)中使用的過渡金屬催化劑，例如，可列舉鈀-碳。還原反應(yīng)中的過渡金屬催化劑的使用量相對于化合物（XVIII）優(yōu)選0.1～100重量%，更優(yōu)選1～50重量%。還原反應(yīng)一般在溶劑中進(jìn)行，優(yōu)選不阻礙反應(yīng)的溶劑。作為這樣的溶劑，可列舉例如庚烷或己烷等脂肪族烴類或甲醇、乙醇或丙醇等脂肪族醇類，也可以使用它們的混合溶劑。還原反應(yīng)中的反應(yīng)溫度優(yōu)選0～80℃，更優(yōu)選10～40℃。還原反應(yīng)中的反應(yīng)時間根據(jù)反應(yīng)條件而異，優(yōu)選5分鐘～72小時，更優(yōu)選30分鐘～48小時。（工序18）化合物（III）可利用化合物（XIX）的水解反應(yīng)而得到。作為水解反應(yīng)中使用的堿，例如，可列舉氫氧化鋰、氫氧化鉀或氫氧化鈉。水解反應(yīng)中的堿的使用量相對于1摩爾的化合物（XIX）優(yōu)選0.5～3.0摩爾，更優(yōu)選0.8～2.0摩爾。水解反應(yīng)一般在溶劑中進(jìn)行，優(yōu)選不阻礙反應(yīng)的溶劑。作為這樣的溶劑，可列舉例如甲醇、乙醇或丙醇等脂肪族醇類或水，也可以使用它們的混合溶劑。水解反應(yīng)中的反應(yīng)溫度優(yōu)選-20℃～150℃，更優(yōu)選0～100℃。水解反應(yīng)的反應(yīng)時間根據(jù)反應(yīng)條件而異，優(yōu)選5分鐘～72小時，更優(yōu)選30分鐘～48小時。5.化合物（XIII）的制造方法：[化14]［式中，各符號與上述定義相同］。（工序19）化合物（XX）可利用化合物（XII）的烯烴化反應(yīng)而得到。作為烯烴化反應(yīng)中使用的試劑，例如，可列舉2-（三苯基膦烯基）乙酸甲酯等Wittig試劑或二乙基膦?；宜嵋阴サ菻orner-Emmons試劑。Wittig試劑或Horner-Emmons試劑可以直接使用市售品。烯烴化反應(yīng)中的Wittig試劑或Horner-Emmons試劑的使用量相對于1摩爾的化合物（XII）優(yōu)選0.5～3.0摩爾，更優(yōu)選0.8～2.0摩爾。烯烴化反應(yīng)一般在溶劑中進(jìn)行，優(yōu)選不阻礙反應(yīng)的溶劑。作為這樣的溶劑，可列舉例如甲苯、氯苯或二甲苯等芳香族烴類、四氫呋喃或1，4-二噁烷等醚類、N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮等酰胺類或乙腈或丙腈等脂肪族腈類，也可以使用它們的混合溶劑。烯烴化反應(yīng)中的反應(yīng)溫度優(yōu)選-20℃～150℃，更優(yōu)選0～100℃。烯烴化反應(yīng)中的反應(yīng)時間根據(jù)反應(yīng)條件而異，優(yōu)選5分鐘～72小時，更優(yōu)選30分鐘～48小時。（工序20）化合物（XIII）可利用在基于化合物（XX）的堿的去質(zhì)子化后使烷基化試劑（LI）作用的烷基化反應(yīng)而得到。作為烷基化反應(yīng)中使用的堿，例如，可列舉碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫等金屬碳酸鹽類或氫氧化鈉或氫氧化鉀等堿金屬氫氧化物類。烷基化反應(yīng)中的堿的使用量相對于1摩爾的化合物（XX）優(yōu)選0.5～3.0摩爾，更優(yōu)選0.8～2.0摩爾。烷基化反應(yīng)中的烷基化試劑（LI）的使用量相對于1摩爾的化合物（XX）優(yōu)選0.5～3.0摩爾，更優(yōu)選0.8～2.0摩爾。烷基化反應(yīng)一般在溶劑中進(jìn)行，優(yōu)選不阻礙反應(yīng)的溶劑。作為這樣的溶劑，可列舉例如四氫呋喃或1，4-二噁烷等醚類、N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮等酰胺類或乙腈或丙腈等脂肪族腈類，也可以使用它們的混合溶劑。烷基化反應(yīng)中的反應(yīng)溫度優(yōu)選-20℃～150℃，更優(yōu)選0～100℃。烷基化反應(yīng)中的反應(yīng)時間根據(jù)反應(yīng)條件而異，優(yōu)選5分鐘～72小時，更優(yōu)選30分鐘～48小時。6.化合物（XVIII）的制造方法：[化15]［式中，各符號與上述定義相同］。（工序21）化合物（XXII）可利用化合物（XXI）的氧化反應(yīng)而得到。氧化反應(yīng)中使用的化合物（XXI）可以直接使用市售品，也可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員一般的方法合成。作為氧化反應(yīng)中使用的氧化劑，例如，可列舉三氧化硫-吡啶、活化二甲基亞砜或Dess-Martin試劑。氧化反應(yīng)中的氧化劑的使用量相對于1摩爾的化合物（XXI）優(yōu)選0.5～3.0摩爾，更優(yōu)選0.8～2.0摩爾。氧化反應(yīng)一般在溶劑中進(jìn)行，優(yōu)選不阻礙反應(yīng)的溶劑。作為這樣的溶劑，可列舉例如吡啶等芳香族胺類、二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷等鹵化烴類、四氫呋喃或1，4-二噁烷等醚類或乙腈或丙腈等脂肪族腈類，也可以使用它們的混合溶劑。氧化反應(yīng)中的反應(yīng)溫度優(yōu)選-78℃～100℃，更優(yōu)選-78℃～40℃。氧化反應(yīng)中的反應(yīng)時間根據(jù)反應(yīng)條件而異，優(yōu)選5分鐘～72小時，更優(yōu)選30分鐘～48小時。（工序22）化合物（XXIII）可利用化合物（XXII）的烯烴化反應(yīng)而得到。作為烯烴化反應(yīng)中使用的試劑，例如，可列舉2-（三苯基膦烯基）乙酸甲酯等Wittig試劑或二乙基膦酰基乙酸乙酯等Horner-Emmons試劑。Wittig試劑或Horner-Emmons試劑可以直接使用市售品。烯烴化反應(yīng)中的Wittig試劑或Horner-Emmons試劑的使用量相對于1摩爾的化合物（XXII）優(yōu)選0.5～3.0摩爾，更優(yōu)選0.8～2.0摩爾。烯烴化反應(yīng)一般在溶劑中進(jìn)行，優(yōu)選不阻礙反應(yīng)的溶劑。作為這樣的溶劑，可列舉例如甲苯、氯苯或二甲苯等芳香族烴類、四氫呋喃或1，4-二噁烷等醚類、N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮等酰胺類或乙腈或丙腈等脂肪族腈類，也可以使用它們的混合溶劑。烯烴化反應(yīng)中的反應(yīng)溫度優(yōu)選-20℃～150℃，更優(yōu)選0～100℃。烯烴化反應(yīng)中的反應(yīng)時間根據(jù)反應(yīng)條件而異，優(yōu)選5分鐘～72小時，更優(yōu)選30分鐘～48小時。（工序23）化合物（XVIII）可利用在基于化合物（XXIII）的堿的去質(zhì)子化后使烷基化試劑（LI）作用的烷基化反應(yīng)而得到。作為烷基化反應(yīng)中使用的堿，例如，可列舉碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫等金屬碳酸鹽類或氫氧化鈉或氫氧化鉀等堿金屬氫氧化物類。烷基化反應(yīng)中的堿的使用量相對于1摩爾的化合物（XXIII）優(yōu)選0.5～3.0摩爾，更優(yōu)選0.8～2.0摩爾。烷基化反應(yīng)中的烷基化試劑（LI）的使用量相對于1摩爾的化合物（XXIII）優(yōu)選0.5～3.0摩爾，更優(yōu)選0.8～2.0摩爾。烷基化反應(yīng)一般在溶劑中進(jìn)行，優(yōu)選不阻礙反應(yīng)的溶劑。作為這樣的溶劑，可列舉例如四氫呋喃或1，4-二噁烷等醚類、N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮等酰胺類或乙腈或丙腈等脂肪族腈類，也可以使用它們的混合溶劑。烷基化反應(yīng)中的反應(yīng)溫度優(yōu)選-20℃～150℃，更優(yōu)選0～100℃。烷基化反應(yīng)中的反應(yīng)時間根據(jù)反應(yīng)條件而異，優(yōu)選5分鐘～72小時，更優(yōu)選30分鐘～48小時。7.化合物（Ib）可以按照以下記載的制造方法來合成。7-1.化合物（Ib-a）的制造方法：[化16]［式中，各符號與上述定義相同］。環(huán)狀胺衍生物（I）中，A表示通式（IIb）所示的基團(tuán)、且R4表示可以被碳原子數(shù)2～6的烷基羰基氨基取代的碳原子數(shù)1～6的烷基的化合物（Ib-a）可通過例如在堿存在下或非存在下、使用縮合劑使化合物（IIb-a）與化合物（III）進(jìn)行縮合反應(yīng)而得到。縮合反應(yīng)可使用化合物（IIb-a）及其鹽。作為此時的鹽，例如，可列舉與上述藥理學(xué)上可接受的鹽相同的鹽。縮合反應(yīng)中使用的化合物（IIb-a）及化合物（III）可以直接使用市售品，例如，化合物（IIb-a）可根據(jù)以下記載的制造方法合成，化合物（III）可根據(jù)上述制造方法合成。作為縮合反應(yīng)中使用的堿，例如，可列舉吡啶或二甲基吡啶等芳香族胺類或三乙基胺、三異丙基胺、三丁基胺、環(huán)己基二甲基胺、4-二甲基氨基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基嗎啉或二異丙基乙基胺（DIEA）等叔胺類?？s合反應(yīng)中的堿的使用量相對于1摩爾的化合物（IIb-a）優(yōu)選0.5～10摩爾，更優(yōu)選0.8～5.0摩爾。作為縮合反應(yīng)中使用的縮合劑，例如，可列舉O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸鹽（HBTU）、環(huán)己基碳二亞胺（DCC）、N-（3-二甲基氨基丙基）-N’-乙基碳二亞胺（EDC）或其鹽酸鹽、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二羥基喹啉（EEDQ）、羰基二咪唑（CDI）、氰代磷酸二乙酯、苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽（PyBOP）、疊氮磷酸二苯基酯（DPPA）、4-（4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基）-4-甲基氯化嗎啉鎓（DMTMM）、氯甲酸異丁基酯、二乙基乙?；然蚵然谆阴；?。這些縮合劑可以單獨(dú)使用或組合N-羥基丁二酰亞胺（HONSu）、羥基苯并三唑（HOBT）、3-羥基-4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪（HOOBT）或4-二甲基氨基吡啶（DMAP）等添加劑而使用?？s合反應(yīng)中的縮合劑的使用量相對于1摩爾的化合物（IIb-a）優(yōu)選0.5～10摩爾，更優(yōu)選0.8～5.0摩爾?？s合反應(yīng)中的化合物（III）的使用量相對于1摩爾的化合物（IIb-a）優(yōu)選0.5～3摩爾，更優(yōu)選0.8～1.5摩爾。縮合反應(yīng)一般在溶劑中進(jìn)行，優(yōu)選不阻礙反應(yīng)的溶劑。作為這樣的溶劑，可列舉例如吡啶等芳香族胺類、二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷等鹵化烴類、四氫呋喃或1，4-二噁烷等醚類、N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮等酰胺類、甲醇、乙醇或2-丙醇等醇類或乙腈或丙腈等脂肪族腈類，也可以使用它們的混合溶劑。選擇吡啶等芳香族胺類作為溶劑時，也可以在不存在堿的情況下進(jìn)行縮合反應(yīng)?？s合反應(yīng)中的反應(yīng)溫度優(yōu)選-20℃～150℃，更優(yōu)選0～100℃?？s合反應(yīng)中的反應(yīng)時間根據(jù)反應(yīng)條件而異，優(yōu)選5分鐘～72小時，更優(yōu)選30分鐘～48小時。7-2.化合物（Ib-b）、（Ib-c）及（Ib-d）的制造方法：[化17]［式中，各符號與上述定義相同］。（工序24）化合物（Ib-b）可通過例如在堿存在下或非存在下、使用縮合劑使化合物（IIb-b）與化合物（III）進(jìn)行縮合反應(yīng)而得到?？s合反應(yīng)可以使用化合物（IIb-b）及其鹽。作為此時的鹽，例如，可列舉與上述藥理學(xué)上可接受的鹽相同的鹽?？s合反應(yīng)中使用的化合物（IIb-b）及化合物（III）可以直接使用市售品，例如，化合物（IIb-b）可根據(jù)以下記載的制造方法合成，化合物（III）可根據(jù)上述制造方法合成。作為縮合反應(yīng)中使用的堿，例如，可列舉吡啶或二甲基吡啶等芳香族胺類或三乙基胺、三異丙基胺、三丁基胺、環(huán)己基二甲基胺、4-二甲基氨基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基嗎啉或二異丙基乙基胺（DIEA）等叔胺類?？s合反應(yīng)中的堿的使用量相對于1摩爾的化合物（IIb-b）優(yōu)選0.5～10摩爾，更優(yōu)選0.8～5.0摩爾。作為縮合反應(yīng)中使用的縮合劑，例如，可列舉O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸鹽（HBTU）、環(huán)己基碳二亞胺（DCC）、N-（3-二甲基氨基丙基）-N’-乙基碳二亞胺（EDC）或其鹽酸鹽、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二羥基喹啉（EEDQ）、羰基二咪唑（CDI）、氰代磷酸二乙酯、苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽（PyBOP）、疊氮磷酸二苯基酯（DPPA）、4-（4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基）-4-甲基氯化嗎啉鎓（DMTMM）、氯甲酸異丁基酯、二乙基乙?；然蚵然谆阴；取＿@些縮合劑可以單獨(dú)使用或組合N-羥基丁二酰亞胺（HONSu）、羥基苯并三唑（HOBT）、3-羥基-4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪（HOOBT）或4-二甲基氨基吡啶（DMAP）等添加劑而使用?？s合反應(yīng)中的縮合劑的使用量相對于1摩爾的化合物（IIb-b）優(yōu)選0.5～10摩爾，更優(yōu)選0.8～5.0摩爾。縮合反應(yīng)中的化合物（III）的使用量相對于1摩爾的化合物（IIb-b）優(yōu)選0.5～3摩爾，更優(yōu)選0.8～1.5摩爾?？s合反應(yīng)一般在溶劑中進(jìn)行，優(yōu)選不阻礙反應(yīng)的溶劑。作為這樣的溶劑，可列舉例如吡啶等芳香族胺類、二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷等鹵化烴類、四氫呋喃或1，4-二噁烷等醚類、N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮等酰胺類、甲醇、乙醇或2-丙醇等醇類或乙腈或丙腈等脂肪族腈類，也可以使用它們的混合溶劑。選擇吡啶等芳香族胺類作為溶劑時，也可以在不存在堿的情況下進(jìn)行縮合反應(yīng)?？s合反應(yīng)中的反應(yīng)溫度優(yōu)選-20℃～150℃，更優(yōu)選0～100℃?？s合反應(yīng)中的反應(yīng)時間根據(jù)反應(yīng)條件而異，優(yōu)選5分鐘～72小時，更優(yōu)選30分鐘～48小時。（工序25）環(huán)狀胺衍生物（I）中，A為通式（IIb）所示的基團(tuán)、且R4為氫原子的化合物（Ib-c）可利用化合物（Ib-b）的去保護(hù)而得到。保護(hù)基的去保護(hù)根據(jù)保護(hù)基的種類而異，可根據(jù)公知的方法（例如，Greene，T.W.、“Greene’sProtectiveGroupsinOrganicSynthesis”、Wiley-Interscience社）或基于其的方法進(jìn)行。（工序26）環(huán)狀胺衍生物（I）中，A為通式（IIb）所示的基團(tuán)、且R4為碳原子數(shù)2～6的烷基羰基的化合物（Ib-d）可以通過例如在堿存在下、使化合物（Ib-c）與碳原子數(shù)2～6的羧酸鹵化物或酸酐等?；瘎┓磻?yīng)而得到。?；磻?yīng)可使用化合物（Ib-c）及其鹽。作為此時的鹽，例如，可列舉與上述藥理學(xué)上可接受的鹽相同的鹽。作為?；磻?yīng)中使用的堿，例如，可列舉吡啶、三乙基胺、二異丙基乙基胺或N，N-二甲基氨基吡啶。?；磻?yīng)中的堿的使用量相對于1摩爾的化合物（Ib-c）優(yōu)選0.5～10摩爾，更優(yōu)選0.8～5.0摩爾。?；磻?yīng)一般在溶劑中進(jìn)行，優(yōu)選不阻礙反應(yīng)的溶劑。作為這樣的溶劑，可列舉例如吡啶等芳香族胺類、二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷等鹵化烴類、四氫呋喃或1，4-二噁烷等醚類或乙腈或丙腈等脂肪族腈類，也可以使用它們的混合溶劑。選擇吡啶等芳香族胺類作為溶劑時，也可以在不存在堿的情況下進(jìn)行?；磻?yīng)。7-3.化合物（Ib-a）、（Ib-b）、（Ib-c）及（Ib-d）的鹽化工序：化合物（Ib-a）、（Ib-b）、（Ib-c）及（Ib-d）の藥理學(xué)上可接受的鹽可通過例如使化合物（Ib-a）、（Ib-b）、（Ib-c）或（Ib-d）與酸混合利用鹽化反應(yīng)而得到。作為鹽化反應(yīng)中使用的酸，例如，可列舉鹽酸、硫酸、磷酸或氫溴酸等無機(jī)酸或草酸、丙二酸、檸檬酸、富馬酸、乳酸、蘋果酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、馬來酸、葡萄糖酸、苯甲酸、水楊酸、羥萘甲酸、雙羥萘酸、抗壞血酸、己二酸、甲磺酸、對甲苯磺酸或肉桂酸等有機(jī)酸。鹽化反應(yīng)一般在溶劑中進(jìn)行，優(yōu)選不阻礙反應(yīng)的溶劑。作為這樣的溶劑，可列舉例如甲醇、乙醇或異丙醇等脂肪族醇類、二乙醚、四氫呋喃、1，4-二噁烷或乙二醇二甲基醚等醚類、N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮等酰胺類、二甲基亞砜等亞砜類、乙腈或丙腈等脂肪族腈類、丙酮或2-丁酮等酮類、乙酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸正丁基酯等酯類或水，也可以使用它們的混合溶劑。8.化合物（IIb）可以按照以下記載的制造方法來合成。8-1.化合物（IIb-a）的制造方法：[化18]［式中，各符號與上述定義相同］。（工序27）化合物（VIB）可利用化合物（IVB）與化合物（VB）的還原性氨基化反應(yīng)而得到。還原性氨基化反應(yīng)中使用的化合物（VB）可以直接使用市售品。還原性氨基化反應(yīng)可以按照公知的方法（例如，JournalofOrganicChemistry、2003年、68卷、p.770-779）或基于其的方法進(jìn)行。（工序28）化合物（IIb-a）可利用化合物（VIB）的去保護(hù)而得到。保護(hù)基的去保護(hù)根據(jù)保護(hù)基的種類而異，可根據(jù)公知的方法（例如，Greene，T.W.、“Greene’sProtectiveGroupsinOrganicSynthesis”、Wiley-Interscience社）或基于其的方法進(jìn)行。（工序29）化合物（XXV1）可利用化合物（XXIV）與化合物（XXV）的還原性氨基化反應(yīng)而得到。還原性氨基化反應(yīng)中使用的化合物（XXV）可以直接使用市售品。還原性氨基化反應(yīng)可以按照公知的方法（例如，JournalofOrganicChemistry、2003年、68卷、p.770-779）或基于其的方法進(jìn)行。（工序30）化合物（VIB）可利用化合物（XXVI）與化合物（XXVII）的還原性氨基化反應(yīng)而得到。還原性氨基化反應(yīng)中使用的化合物（XXVII）可以直接使用市售品。還原性氨基化反應(yīng)可以按照公知的方法（例如，JournalofOrganicChemistry、2003年、68卷、p.770-779）或基于其的方法進(jìn)行。8-2.化合物（IIb-b）的制造方法：[化19]［式中，各符號與上述定義相同］。（工序31）化合物（VIIIB）可利用化合物（IVB）與化合物（VIIB）的還原性氨基化反應(yīng)而得到。還原性氨基化反應(yīng)中使用的化合物（VIIB）可以直接使用市售品。還原性氨基化反應(yīng)可以按照公知的方法（例如，JournalofOrganicChemistry、2003年、68卷、p.770-779）或基于其的方法進(jìn)行。（工序32）化合物（IIb-b）可利用化合物（VIIIB）的去保護(hù)而得到。保護(hù)基的去保護(hù)根據(jù)保護(hù)基的種類而異，可根據(jù)公知的方法（例如，Greene，T.W.、“Greene’sProtectiveGroupsinOrganicSynthesis”、Wiley-Interscience社）或基于其的方法進(jìn)行。9.化合物（Ic）可以按照以下記載的制造方法來合成。9-1.化合物（Ic）的制造方法：[化20]［式中，各符號與上述定義相同］。環(huán)狀胺衍生物（I）中，A表示通式（IIc）所示的基團(tuán)的化合物（Ic）可通過例如在堿存在下或非存在下、使用縮合劑使化合物（IIc-a）與化合物（III）進(jìn)行縮合反應(yīng)而得到?？s合反應(yīng)可使用化合物（IIc-a）及其鹽。作為此時的鹽，例如，可列舉與上述藥理學(xué)上可接受的鹽相同的鹽?？s合反應(yīng)中使用的化合物（IIc-a）及化合物（III）可以直接使用市售品，例如，化合物（IIc-a）可根據(jù)以下記載的制造方法合成，化合物（III）可根據(jù)上述制造方法合成。作為縮合反應(yīng)中使用的堿，例如，可列舉吡啶或二甲基吡啶等芳香族胺類或三乙基胺、三異丙基胺、三丁基胺、環(huán)己基二甲基胺、4-二甲基氨基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基嗎啉或二異丙基乙基胺（DIEA）等叔胺類?？s合反應(yīng)中的堿的使用量相對于1摩爾的化合物（IIc-a）優(yōu)選0.5～10摩爾，更優(yōu)選0.8～5.0摩爾。作為縮合反應(yīng)中使用的縮合劑，例如，可列舉O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸鹽（HBTU）、環(huán)己基碳二亞胺（DCC）、N-（3-二甲基氨基丙基）-N’-乙基碳二亞胺（EDC）或其鹽酸鹽、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二羥基喹啉（EEDQ）、羰基二咪唑（CDI）、氰代磷酸二乙酯、苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽（PyBOP）、疊氮磷酸二苯基酯（DPPA）、4-（4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基）-4-甲基氯化嗎啉鎓（DMTMM）、氯甲酸異丁基酯、二乙基乙?；然蚵然谆阴；取＿@些縮合劑可以單獨(dú)使用或組合N-羥基丁二酰亞胺（HONSu）、羥基苯并三唑（HOBT）、3-羥基-4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪（HOOBT）或4-二甲基氨基吡啶（DMAP）等添加劑而使用?？s合反應(yīng)中的縮合劑的使用量相對于1摩爾的化合物（IIc-a）優(yōu)選0.5～10摩爾，更優(yōu)選0.8～5.0摩爾?？s合反應(yīng)中的化合物（III）的使用量相對于1摩爾的化合物（IIc-a）優(yōu)選0.5～3摩爾，更優(yōu)選0.8～1.5摩爾?？s合反應(yīng)一般在溶劑中進(jìn)行，優(yōu)選不阻礙反應(yīng)的溶劑。作為這樣的溶劑，可列舉例如吡啶等芳香族胺類、二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷等鹵化烴類、四氫呋喃或1，4-二噁烷等醚類、N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮等酰胺類、甲醇、乙醇或2-丙醇等醇類或乙腈或丙腈等脂肪族腈類，也可以使用它們的混合溶劑。選擇吡啶等芳香族胺類作為溶劑時，也可以在不存在堿的情況下進(jìn)行縮合反應(yīng)?？s合反應(yīng)中的反應(yīng)溫度優(yōu)選-20℃～150℃，更優(yōu)選0～100℃?？s合反應(yīng)中的反應(yīng)時間根據(jù)反應(yīng)條件而異，優(yōu)選5分鐘～72小時，更優(yōu)選30分鐘～48小時。9-2.化合物（Ic）的鹽化工序：化合物（Ic）的藥理學(xué)上可接受的鹽可利用例如通過使化合物（Ic）與酸混合的鹽化反應(yīng)而得到。作為鹽化反應(yīng)中使用的酸，例如，可列舉鹽酸、硫酸、磷酸或氫溴酸等無機(jī)酸或草酸、丙二酸、檸檬酸、富馬酸、乳酸、蘋果酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、馬來酸、葡萄糖酸、苯甲酸、水楊酸、羥萘甲酸、雙羥耐酸、抗壞血酸、己二酸、甲磺酸、對甲苯磺酸或肉桂酸等有機(jī)酸。鹽化反應(yīng)一般在溶劑中進(jìn)行，優(yōu)選不阻礙反應(yīng)的溶劑。作為這樣的溶劑，可列舉例如甲醇、乙醇或異丙醇等脂肪族醇類、二乙醚、四氫呋喃、1，4-二噁烷或乙二醇二甲基醚等醚類、N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮等酰胺類、二甲基亞砜等亞砜類、乙腈或丙腈等脂肪族腈類、丙酮或2-丁酮等酮類、乙酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸正丁基酯等酯類或水，也可以使用它們的混合溶劑。10.化合物（IIc-a）的制造方法：[化21]［式中，各符號與上述定義相同］。（工序33）化合物（VIC）可利用化合物（IVA）與化合物（VC）的還原性氨基化反應(yīng)而得到。還原性氨基化反應(yīng)中使用的化合物（VC）可以直接使用市售品。還原性氨基化反應(yīng)可以按照公知的方法（例如，JournalofOrganicChemistry、2003年、68卷、p.770-779）或基于其的方法進(jìn)行。（工序34）化合物（IIc-a）可利用化合物（VIC）的去保護(hù)而得到。保護(hù)基的去保護(hù)根據(jù)保護(hù)基的種類而異，可利用公知的方法（例如，Greene，T.W.、“Greene’sProtectiveGroupsinOrganicSynthesis”、Wiley-Interscience社）或基于其的方法進(jìn)行。環(huán)狀胺衍生物（I）或其前藥或其藥理學(xué)上可接受的鹽的鎮(zhèn)痛作用、特別是神經(jīng)障礙性疼痛及纖維肌痛癥的治療效果可以使用適當(dāng)?shù)膭游锬Ｐ瓦M(jìn)行評價。作為神經(jīng)障礙性疼痛的適當(dāng)?shù)膭游锬Ｐ?，例如，可列舉小鼠或大鼠的坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎模型（Malmberg等、Pain、1998年、第76卷、p.215-222）或小鼠或大鼠的脊髓神經(jīng)結(jié)扎模型（Kim等、Pain、1992年、第50卷、p.355-363），作為纖維肌痛癥的適當(dāng)?shù)膭游锬Ｐ?，例如，可列舉大鼠的纖維肌痛癥模型（Sluka等、JournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics、2002年、第302卷、p.1146-50；Nagakura等、Pain、2009年、第146卷、p.26-33；Sluka等、Pain、2009年、第146卷、p.3-4）。環(huán)狀胺衍生物（I）或其前藥或其藥理學(xué)上可接受的鹽具有優(yōu)異的鎮(zhèn)痛作用、特別是具有神經(jīng)障礙性疼痛或纖維肌痛癥的治療效果，因此可用作藥物，優(yōu)選用作鎮(zhèn)痛藥，特別優(yōu)選用作神經(jīng)障礙性疼痛治療藥或纖維肌痛癥治療藥。需要說明的是，環(huán)狀胺衍生物（I）的前藥在生體內(nèi)轉(zhuǎn)換為環(huán)狀胺衍生物（I）可發(fā)揮其優(yōu)異的鎮(zhèn)痛作用，環(huán)狀胺衍生物（I）的前藥可具有鎮(zhèn)痛作用。作為所謂的神經(jīng)障礙性疼痛，例如，可列舉癌性疼痛、帶狀皰疹痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、艾滋病相關(guān)神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)障害痛或三叉神經(jīng)痛。“纖維肌痛癥”是指專業(yè)醫(yī)生診斷為纖維肌痛癥的癥狀。專業(yè)醫(yī)生的診斷一般參考美國風(fēng)濕病學(xué)會的分類基準(zhǔn)進(jìn)行。環(huán)狀胺衍生物（I）或其前藥或其藥理學(xué)上可接受的鹽對急性及慢性疼痛的治療有用。急性疼痛通常為短時間，例如，可列舉術(shù)后疼痛、拔牙后疼痛或三叉神經(jīng)痛。慢性疼痛通常定義為持續(xù)3～6個月的疼痛，并且，包括體因性疼痛及心因性疼痛，例如，可列舉慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕、變形性關(guān)節(jié)癥或帶狀皰疹后神經(jīng)痛。含有環(huán)狀胺衍生物（I）或其前藥或其藥理學(xué)上可接受的鹽作為有效成分的藥物對哺乳動物（例如，小鼠、大鼠、倉鼠、兔子、貓、狗、牛、羊、猴或人類）、特別是人類給藥時，發(fā)揮優(yōu)異的鎮(zhèn)痛作用、特別是對神經(jīng)障礙性疼痛或纖維肌痛癥發(fā)揮治療效果。使用環(huán)狀胺衍生物（I）或其前藥或其藥理學(xué)上可接受的鹽作為藥物時，可將環(huán)狀胺衍生物（I）或其前藥或其藥理學(xué)上可接受的鹽直接或作為藥物配合可接受的載體地口服或非口服地給藥。使用環(huán)狀胺衍生物（I）的前藥或其藥理學(xué)上可接受的鹽作為藥物時，優(yōu)選口服給藥。作為將含有環(huán)狀胺衍生物（I）或其前藥或其藥理學(xué)上可接受的鹽作為有效成分的藥物進(jìn)行口服給藥時的劑型，例如，可列舉片劑（包括糖衣片及膜包衣片）、丸劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑（包括軟膠囊劑及微囊劑）、糖漿劑、乳劑或懸浮劑。另外，作為將含有環(huán)狀胺衍生物（I）或其前藥或其藥理學(xué)上可接受的鹽作為有效成分的藥物進(jìn)行非口服給藥時的劑型，例如，可列舉注射劑、注入劑、滴劑、栓劑、涂布劑或貼劑。進(jìn)而，與適當(dāng)?shù)幕鶆ɡ?，丁酸的聚合物、羥基乙酸的聚合物、丁酸-羥基乙酸的共聚物、丁酸的聚合物與羥基乙酸的聚合物的混合物或聚甘油脂肪酸酯）組合制成緩釋性制劑也有效。上述劑型的制劑的制備可根據(jù)制劑領(lǐng)域中一般使用的公知的制造方法進(jìn)行。此時，根據(jù)必要，可含有制劑領(lǐng)域中一般使用的賦形劑、結(jié)合劑、潤滑劑、崩解劑、甜味劑、表面活性劑、懸浮化劑或乳化劑等進(jìn)行制造。片劑的制備例如可含有賦形劑、結(jié)合劑、崩解劑或潤滑劑進(jìn)行，丸劑及顆粒劑的制備例如可含有賦形劑、結(jié)合劑或崩解劑進(jìn)行。另外，散劑及膠囊劑的制備例如可含有賦形劑進(jìn)行，糖漿劑的制備例如可含有甜味劑進(jìn)行，乳劑或懸浮劑的制備例如可含有表面活性劑、懸浮化劑或乳化劑進(jìn)行。作為賦形劑，可列舉例如乳糖、葡萄糖、淀粉、蔗糖、微晶纖維素、甘草粉、甘露醇、碳酸氫鈉、磷酸鈣或硫酸鈣。作為結(jié)合劑，可列舉例如淀粉膠液、阿拉伯膠液、明膠液、黃芪膠液、羧基甲基纖維素液、海藻酸鈉液或甘油。作為崩解劑，可列舉例如淀粉或碳酸鈣。作為潤滑劑，可列舉例如硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣或純化滑石。作為甜味劑，可列舉例如葡萄糖、果糖、轉(zhuǎn)化糖、山梨醇、木糖醇、甘油或單糖漿。作為表面活性劑，可列舉例如月桂基硫酸鈉、聚山梨醇酯80、脫水山梨醇單脂肪酸酯或硬脂酸聚氧乙烯40。作為懸浮化劑，可列舉例如阿拉伯膠、海藻酸鈉、羧基甲基纖維素鈉、甲基纖維素或膨潤土。作為乳化劑，可列舉例如阿拉伯膠、黃芪膠、明膠或聚山梨醇酯80。進(jìn)而，將含有環(huán)狀胺衍生物（I）或其前藥或其藥理學(xué)上可接受的鹽作為有效成分的藥物制備為上述劑型時，可以添加在制劑領(lǐng)域一般使用的著色劑、保存劑、芳香劑、矯味劑、穩(wěn)定劑或粘稠劑等。含有環(huán)狀胺衍生物（I）或其前藥或其藥理學(xué)上可接受的鹽作為有效成分的藥物的每天的給藥量根據(jù)患者的狀態(tài)或體重、化合物的種類或給藥途徑等而不同，例如，對成人（體重約60kg）口服給藥時，將環(huán)狀胺衍生物（I）或其前藥或其藥理學(xué)上可接受的鹽以有效成分量計為1～1000mg的范圍、分1～3次給藥，更優(yōu)選對成人（體重約60kg）非口服給藥時，注射劑的情況下，優(yōu)選將環(huán)狀胺衍生物（I）或其前藥或其藥理學(xué)上可接受的鹽以有效成分量計每1kg體重在0.01～100mg的范圍，經(jīng)靜脈注射給藥。環(huán)狀胺衍生物（I）或其前藥或其藥理學(xué)上可接受的鹽為了補(bǔ)充或增強(qiáng)治療或預(yù)防效果、或者降低給藥量，也可以適量配合或并用其它藥劑。作為這種情況下的其它藥劑，例如，可列舉阿米替林、米那普侖或度洛西汀等抗抑郁藥、阿普唑侖等抗焦慮藥、卡馬西平等抗痙攣藥、利多卡因等局部麻醉藥、腎上腺素等交感神經(jīng)激動劑、氯胺酮等NMDA受體拮抗劑、丙戊酸鈉等GABA轉(zhuǎn)氨酶抑制劑、普瑞巴林等鈣通道阻滯劑、利培酮等血清素受體拮抗劑、地西泮等GABA受體功能促進(jìn)劑或雙氯芬酸等抗炎癥藥。實施例以下，使用實施例及參考例詳細(xì)地說明本發(fā)明，本發(fā)明不限定于它們。在以下的記載中，NMR數(shù)據(jù)中顯示的的溶劑名表示在測定中使用的溶劑。另外，400MHzNMR波譜使用JNM-AL400型核磁共振裝置（日本電子社）進(jìn)行測定。化學(xué)位移以四甲基硅烷為基準(zhǔn)計，以δ（單位：ppm）表示，信號分別用s（一重譜線）、d（二重譜線）、t（三重譜線）、q（四重譜線）、quint（五重譜線）、sept（七重譜線）、m（多重譜線）、br（寬）、dd（二重二重譜線）、dt（二重三重譜線）、ddd（二重二重二重譜線）、dq（二重四重譜線）、td（三重二重譜線）、tt（三重三重譜線）表示。ESI-MS波譜使用AgilentTechnologies1200Series、G6130A（AgilentTechnology制）進(jìn)行測定。溶劑完全使用市售的溶劑?？焖偕V法使用YFLCW-prep2XY（山善社）。環(huán)狀胺衍生物（I）及其前藥的原料及中間體使用以下的參考例記載的方法來合成。需要說明的是，對于沒有利用參考例化合物的合成中使用的化合物的合成法的記載的情況下，使用市售化合物。（參考例1）4-（（2-（（叔丁氧基羰基）氨基）乙基）（甲基）氨基）哌啶-1-甲酸芐基酯的合成：[化22]在0℃下向4-氧代哌啶-1-甲酸芐基酯（0.500g、2.14mmol）的二氯甲烷（3.0mL）溶液中加入叔丁基（2-（甲基氨基）乙基）氨基甲酸酯鹽酸鹽（0.564g、2.68mmol）及三乙酰氧基硼氫化鈉（0.681g、3.22mmol）,在室溫下進(jìn)行16小時攪拌。將反應(yīng)液冷卻至0℃。向反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣用快速色譜法（硅膠、己烷/乙酸乙酯）純化，以白色固體的形式得到4-（（2-（（叔丁氧基羰基）氨基）乙基）（甲基）氨基）哌啶-1-甲酸芐基酯（0.590g、1.51mmol、70%）。（參考例2）粗（2-（甲基（哌啶-4-基）氨基）乙基）氨基甲酸叔丁基酯的合成：[化23]在室溫下向4-（（2-（（叔丁氧基羰基）氨基）乙基）（甲基）氨基）哌啶-1-甲酸芐基酯（0.300g、0.766mmol）的甲醇（4.0mL）溶液中加入鈀/碳（10%wet、0.0815g、0.0766mmol），在氫氣氛下，攪拌16小時。對反應(yīng)液進(jìn)行硅藻土過濾，將濾液減壓濃縮，得到（2-（甲基（哌啶-4-基）氨基）乙基）氨基甲酸叔丁基酯的粗產(chǎn)物。（參考例3）4-（N-芐基-N-甲基氨基）哌啶-1-甲酸叔丁基酯的合成：[化24]在0℃下向4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁基酯（3.00g、15.1mmol）的二氯甲烷（20.0mL）溶液中加入N-芐基-N-甲基胺（2.43mL、18.8mmol）、乙酸（0.0860mL、1.51mmol）及三乙酰氧基硼氫化鈉（1.20g、5.66mmol）。將反應(yīng)液在相同的溫度下攪拌30分鐘后，在0℃下加入三乙酰氧基硼氫化鈉（1.20g、5.66mmol）。將反應(yīng)液在相同的溫度下攪拌30分鐘后，在0℃下加入三乙酰氧基硼氫化鈉（2.40g、11.3mmol），在室溫下進(jìn)行16小時攪拌。將反應(yīng)液冷卻至0℃。向反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣用快速色譜法（硅膠、己烷/乙酸乙酯）純化，以白色固體的形式得到4-（N-芐基-N-甲基氨基）哌啶-1-甲酸叔丁基酯（4.49g、14.7mmol、98%）。（參考例4）N-芐基-N-甲基哌啶-4-胺的合成：[化25]在室溫下向4-（N-芐基-N-甲基氨基）哌啶-1-甲酸叔丁基酯（1.00g、3.28mmol）的1，4-二噁烷/甲醇（1/1、8.0mL）混合溶液中加入氯化氫的1，4-二噁烷溶液（4.0N、3.28mL、13.1mmol），將反應(yīng)液在相同的溫度下攪拌6小時。將反應(yīng)液減壓濃縮，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣用快速色譜法（硅膠、氯仿/甲醇）純化，以無色油狀物形式得到N-芐基-N-甲基哌啶-4-胺（0.650g、0.318mmol、97%）。（參考例5）1-（2-（（叔丁基二甲基甲硅烷基）氧基）乙基）-1H-咪唑的合成：[化26]在0℃下向2-（1H-咪唑-1-基）乙醇（1.90g、16.94mmol）的二氯甲烷（56.5mL）溶液加入二異丙基乙基胺（3.55mL、20.33mmol）、叔丁基二甲基氯硅烷（2.81g、18.64mmol），升溫至室溫后攪拌1小時。向反應(yīng)液加入水，用氯仿萃取。將有機(jī)層用10%氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣用快速色譜法（NH硅膠、正己烷/乙酸乙酯）純化，以無色油狀物的形式得到1-（2-（（叔丁基二甲基甲硅烷基）氧基）乙基）-1H-咪唑（3.62g、15.99mmol、94%）。（參考例6）1-（2-（（叔丁基二甲基甲硅烷基）氧基）乙基）-1H-咪唑-2-甲醛的合成：[化27]在-78℃下向1-（2-（（叔丁基二甲基甲硅烷基）氧基）乙基）-1H-咪唑（3.60g、15.90mmol）的四氫呋喃（31.8mL）溶液滴加正丁基鋰的正己烷溶液（1.62M、10.80mL、17.49mmol），在相同溫度下攪拌1小時。向反應(yīng)液在相同溫度下加入DMF（1.46mL、19.08mmol），1小時攪拌后升溫至室溫。向反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液、乙酸乙酯，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用10%氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣用柱色譜法（硅膠、正己烷/乙酸乙酯）純化，以無色油狀物的形式得到1-（2-（（叔丁基二甲基甲硅烷基）氧基）乙基）-1H-咪唑-2-甲醛（3.96g、15.67mmol、98%）。（參考例7）2-（2-甲酰基-1H-咪唑-1-基）乙酸叔丁基酯的合成：[化28]在室溫下向1H-咪唑-2-甲醛（1.00g、10.41mmol）的N，N-二甲基甲酰胺（52.0mL）溶液中加入碳酸鉀（1.73g、12.49mmol）及2-溴乙酸叔丁基酯（1.83mL、12.49mmol），在相同的溫度下進(jìn)行18小時攪拌。向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯及蒸餾水，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用10%氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣用柱色譜法（硅膠、正己烷/乙酸乙酯）純化，以黃色油狀物的形式得到2-（2-甲?；?1H-咪唑-1-基）乙酸叔丁基酯（1.05g、0.733mmol、48%）。（參考例8）3-（1-（2-（（叔丁基二甲基甲硅烷基）氧基）乙基）-1H-咪唑-2-基）丙烯酸（E）-乙基酯的合成：[化29]向氫化鈉（0.702g、16.10mmol、55%）的四氫呋喃（40.0mL）懸浮液中在0℃下加入二乙基膦?；宜嵋阴ィ?.76mL、13.80mmol）。在相同溫度下攪拌1小時后，加入1-（2-（（叔丁基二甲基甲硅烷基）氧基）乙基）-1H-咪唑-2-甲醛（3.90g、15.33mmol）的四氫呋喃（36.7mL）溶液，室溫升溫后攪拌1小時。向反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用10%氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣用柱色譜法（NH硅膠、正己烷/乙酸乙酯）純化，以無色油狀物的形式3-（1-（2-（（叔丁基二甲基甲硅烷基）氧基）乙基）-1H-咪唑-2-基）丙烯酸（E）-乙基酯（3.42g、10.54mmol、69%）。（參考例9）3-（1-（2-（叔丁氧基）-2-氧代乙基）-1H-咪唑-2-基）丙烯酸（E）-芐基酯的合成：[化30]向氫化鈉（0.125g、2.85mmol、55%）的四氫呋喃（3.5mL）懸浮液中在0℃下加入二甲基膦?；宜崞S基酯（0.700g、2.71mmol）的四氫呋喃（3.0mL）溶液。在相同溫度下攪拌30分鐘后，加入2-（2-甲?；?1H-咪唑-1-基）乙酸叔丁基酯（0.600g、2.85mmol）的四氫呋喃（3.0mL）溶液，室溫升溫后攪拌15小時。向反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液，用氯仿萃取。將有機(jī)層用10%氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣用柱色譜法（NH硅膠、正己烷/乙酸乙酯）純化，以黃色油狀物的形式得到3-（1-（2-（叔丁氧基）-2-氧代乙基）-1H-咪唑-2-基）丙烯酸（E）-芐基酯（0.82g、2.39mmol、82%）。（參考例10）粗3-（1-（2-（（叔丁基二甲基甲硅烷基）氧基）乙基）-1H-咪唑-2-基）丙烷酸的合成：[化31]在室溫下向3-（1-（2-（（叔丁基二甲基甲硅烷基）氧基）乙基）-1H-咪唑-2-基）丙烯酸（E）-乙基酯（3.42g、10.54mmol）的甲醇（42.2mL）溶液中加入鈀-碳（10%wet、342mg），在氫氣氛下，攪拌18小時。對反應(yīng)液進(jìn)行硅藻土過濾，將濾液減壓濃縮。在室溫下向得到的殘渣中加入甲醇（21.0mL），使其溶解。冷卻至0℃后，在相同的溫度下向反應(yīng)液中加入氫氧化鈉水溶液（1.0N、11.59mL、11.59mmol），升溫至室溫攪拌5小時。在室溫下向反應(yīng)液中加入氫氧化鈉水溶液（1.0N、5.80mL、5.80mmol），攪拌1小時。冷卻至0℃后，向反應(yīng)液中加入鹽酸（1.0N、17.4mL）中和后，減壓濃縮。用甲苯共沸，加入乙醇。對析出物進(jìn)行硅藻土過濾，將濾液減壓濃縮，以無色油狀物的形式3-（1-（2-（（叔丁基二甲基甲硅烷基）氧基）乙基）-1H-咪唑-2-基）丙烷酸的粗產(chǎn)物（3.30g）。（參考例11）粗3-（1-（2-（叔丁氧基）-2-氧代乙基）-1H-咪唑-2-基）丙烷酸的合成：[化32]在室溫下向3-（1-（2-（叔丁氧基）-2-氧代乙基）-1H-咪唑-2-基）丙烯酸（E）-芐基酯（0.818g、2.39mmol）的甲醇（9.6mL）溶液中加入鈀-碳（10%wet、81.8mg），在氫氣氛下，攪拌16小時。對反應(yīng)液進(jìn)行硅藻土過濾后，將濾液減壓濃縮，得到3-（1-（2-（叔丁氧基）-2-氧代乙基）-1H-咪唑-2-基）丙烷酸的粗產(chǎn)物（0.590g）。（參考例12）1-（4-芐基（甲基）氨基哌啶-1-基）-3-（1-甲基-1H-咪唑-2-基）丙烷-1-酮的合成：[化33]在室溫下向3-（1-甲基-1H-咪唑-2-基）丙酸（0.300g、1.95mmol）的氯仿（17.0mL）溶液中加入二異丙基乙基胺（0.892mL、5.11mmol）、HBTU（0.969g、2.55mmol）及N-芐基-N-甲基哌啶-4-胺（0.348g、1.70mmol），將反應(yīng)液在相同的溫度下攪拌60小時。向反應(yīng)液中加入甲醇，減壓濃縮。將殘渣用快速色譜法（NH硅膠、氯仿/甲醇）純化，以無色油狀物的形式1-（4-芐基（甲基）氨基哌啶-1-基）-3-（1-甲基-1H-咪唑-2-基）丙烷-1-酮（0.204g、0.599mmol、35%）。（參考例13）3-（1-（2-（（叔丁基二甲基甲硅烷基）氧基）乙基）-1H-咪唑-2-基）-1-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）丙烷-1-酮的合成：[化34]在室溫下向3-（1-（2-（（叔丁基二甲基甲硅烷基）氧基）乙基）-1H-咪唑-2-基）丙烷酸粗產(chǎn)物（3.15g）的氯仿（56.5mL）溶液中加入二異丙基乙基胺（2.76mL、15.81mmol）、HBTU（4.80g、12.65mmol）及4-（二甲基氨基）哌啶（1.12mL、10.01mmol），將反應(yīng)液在相同的溫度下攪拌12小時。向反應(yīng)液中加入飽和碳酸鉀水溶液、10%氯化鈉水溶液，用氯仿萃取。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥后，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣用柱色譜法（NH硅膠、氯仿/甲醇）純化，以白色固體的形式得到3-（1-（2-（（叔丁基二甲基甲硅烷基）氧基）乙基）-1H-咪唑-2-基）-1-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）丙烷-1-酮（2.88g、7.05mmol、70%）。（參考例14）2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸叔丁基酯的合成：[化35]在室溫下向3-（1-（2-（叔丁氧基）-2-氧代乙基）-1H-咪唑-2-基）丙烷酸粗產(chǎn)物（0.380g）的氯仿（15.0mL）溶液中加入二異丙基乙基胺（0.392mL、2.24mmol）、HBTU（0.680g、1.79mmol）及4-（二甲基氨基）哌啶（0.167mL、1.42mmol），將反應(yīng)液在相同的溫度下攪拌12小時。向反應(yīng)液中加入飽和碳酸鉀水溶液、10%氯化鈉水溶液，用氯仿萃取。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥后，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣用柱色譜法（NH硅膠、氯仿/乙酸乙酯）純化，以無色油狀物的形式2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸叔丁基酯（0.349g、0.957mmol、62%）。（參考例15）（2-（甲基（1-（3-（1-甲基-1H-咪唑-2-基）丙酰基）哌啶-4-基）氨基）乙基）氨基甲酸叔丁基酯的合成：[化36]在室溫下向3-（1-甲基-1H-咪唑-2-基）丙酸（0.118g，0.765mmol）的氯仿（8.0mL）溶液中加入二異丙基乙基胺（0.401mL、2.30mmol）、HBTU（0.348g、0.919mmol）及粗（2-（甲基（哌啶-4-基）氨基）乙基）氨基甲酸叔丁基酯（0.197g、0.765mmol），將反應(yīng)液在相同的溫度下攪拌16小時。向反應(yīng)液中加入甲醇，減壓濃縮。將殘渣用快速色譜法（NH硅膠、氯仿/甲醇）純化，以無色油狀物的形式（2-（甲基（1-（3-（1-甲基-1H-咪唑-2-基）丙?；┻哙?4-基）氨基）乙基）氨基甲酸叔丁基酯（0.260g、0.661mmol、86%）。（參考例16）1-（4-（（2-氨基乙基）（甲基）氨基）哌啶-1-基）-3-（1-甲基-1H-咪唑-2-基）丙烷-1-酮的合成：[化37]在室溫下向（2-（甲基（1-（3-（1-甲基-1H-咪唑-2-基）丙?；┻哙?4-基）氨基）乙基）氨基甲酸叔丁基酯（0.100g、0.254mmol）的1，4-二噁烷（3.0mL）溶液中加入氯化氫的1，4-二噁烷溶液（4.0N、0.762mL、3.05mmol），在相同的溫度下攪拌16小時。向反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用10%氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣用快速色譜法（NH硅膠、氯仿/甲醇）純化，以無色油狀物的形式1-（4-（（2-氨基乙基）（甲基）氨基）哌啶-1-基）-3-（1-甲基-1H-咪唑-2-基）丙烷-1-酮（0.0498g、0.170mmol、67%）。（參考例17）粗4-乙基甲基氨基哌啶的合成：[化38]在0℃下向4-氧代哌啶-1-甲酸芐基酯（0.500g、2.14mmol）的二氯甲烷（12.0mL）溶液中加入乙基甲基胺（0.230mL、2.68mmol）、乙酸（0.0120mL、0.214mmol）及三乙酰氧基硼氫化鈉（0.681g、3.22mmol），將反應(yīng)液在室溫下進(jìn)行16小時攪拌。將反應(yīng)液冷卻至0℃。向反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣用快速色譜法（硅膠、氯仿/甲醇）純化。使得到的粗純化物溶于甲醇（8.0mL），在室溫下加入鈀/碳（10%wet、0.185g、0.174mmol），在氫氣氛下，攪拌16小時。對反應(yīng)液進(jìn)行硅藻土過濾，將濾液減壓濃縮，得到4-乙基甲基氨基哌啶的粗產(chǎn)物。（參考例18）粗4-二乙基氨基哌啶的合成：[化39]在0℃下向4-氧代哌啶-1-甲酸芐基酯（0.500g、2.14mmol）的二氯甲烷（12.0mL）溶液中加入二乙基胺（0.276mL、2.68mmol）、乙酸（0.0120mL、0.214mmol）及三乙酰氧基硼氫化鈉（0.681g、3.22mmol），將反應(yīng)液在室溫下進(jìn)行16小時攪拌。將反應(yīng)液冷卻至0℃。向反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣用快速色譜法（硅膠、氯仿/甲醇）純化。將得到的粗純化物溶于甲醇（8.0mL），在室溫下加入鈀/碳（10%wet、0.180g、0.169mmol），在氫氣氛下，攪拌16小時。對反應(yīng)液進(jìn)行硅藻土過濾，將濾液減壓濃縮，得到4-二乙基氨基哌啶的粗產(chǎn)物。（參考例19）4-（哌啶-1-基）哌啶的合成：[化40]在0℃下向1-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮（3.02g、15.2mmol）的二氯甲烷（25.0mL）溶液中加入哌啶（1.549g、18.19mmol）、三乙酰氧基硼氫化鈉（3.85g、19.2mmol）及乙酸（0.0910g、1.52mmol），在室溫下進(jìn)行16小時攪拌。將反應(yīng)液冷卻至0℃。向反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣溶于鹽酸（1.0N），用乙酸乙酯萃取。向水層加入48%氫氧化鈉水溶液形成堿性后，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣溶于甲醇（25.0mL），加入濃鹽酸（5.0mL）后在40℃下攪拌12小時。使反應(yīng)液濃縮干固后溶于蒸餾水。加入48%氫氧化鈉水溶液而成為堿性后，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮，以白色固體的形式得到4-（哌啶-1-基）哌啶（2.04g、12.1mmol、80%）。（參考例20）4-（嗎啉-4-基）哌啶的合成：[化41]在0℃下向1-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮（1.51g、7.58mmol）的二氯甲烷（25.0mL）溶液中加入嗎啉（0.792g、9.09mmol）、三乙酰氧基硼氫化鈉（1.93g、9.09mmol）及乙酸（0.0460g、0.758mmol），在室溫下進(jìn)行16小時攪拌。將反應(yīng)液冷卻至0℃。向反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣溶于鹽酸（1.0N），用乙酸乙酯萃取。向水層加入48%氫氧化鈉水溶液而成為堿性后，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣溶于甲醇（25.0mL），加入濃鹽酸（5.0mL）后在40℃下攪拌12小時。使反應(yīng)液濃縮干固后溶于蒸餾水。加入48%氫氧化鈉水溶液而成為堿性后，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮。以黃色固體的形式得到4-（嗎啉-4-基）哌啶（1.52g、5.63mmol、74%）。（參考例21）4-（1-甲基哌嗪-4-基）哌啶的合成：[化42]在0℃下向1-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮（1.50g、7.53mmol）的二氯甲烷（25.0mL）溶液中加入1-甲基哌嗪（0.905g、9.03mmol）、三乙酰氧基硼氫化鈉（1.92g、9.03mmol）及乙酸（0.497g、8.28mmol），在室溫下進(jìn)行16小時攪拌。將反應(yīng)液冷卻至0℃。向反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣溶于鹽酸（1.0N），用乙酸乙酯萃取。向水層加入48%氫氧化鈉水溶液而成為堿性后，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣溶于甲醇（25.0mL），加入濃鹽酸（5.0mL）后在40℃下攪拌12小時。使反應(yīng)液濃縮干固后溶于蒸餾水。加入48%氫氧化鈉水溶液而成為堿性后，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮。以白色固體的形式得到4-（1-甲基哌嗪-4-基）哌啶（0.826g、4.51mmol、60%）。（參考例22）（R）-3-二甲基氨基哌啶的合成：[化43]在0℃下向（R）-3-氨基-1-叔丁氧基羰基哌啶（1.00g、4.99mmol）的二氯甲烷（10.0mL）溶液中加入福爾馬林水溶液（36-38wt%、2.08g、25.0mmol）、三乙酰氧基硼氫化鈉（2.12g、9.99mmol）及乙酸（0.0300g、0.500mmol），在室溫下進(jìn)行16小時攪拌。將反應(yīng)液冷卻至0℃。向反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣溶于鹽酸（1.0N），用乙酸乙酯萃取。向水層加入48%氫氧化鈉水溶液而成為堿性后，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣溶于甲醇（25.0mL），加入濃鹽酸（5.0mL）后在40℃下攪拌12小時。使反應(yīng)液濃縮干固后溶于蒸餾水。加入48%氫氧化鈉水溶液而成為堿性后，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮。以無色油狀物的形式（R）-3-二甲基氨基哌啶（0.384g、3.00mmol、60%）。（參考例23）（S）-3-二甲基氨基哌啶的合成：[化44]在0℃下向（S）-3-氨基-1-叔丁氧基羰基哌啶（1.00g、4.99mmol）的二氯甲烷（10.0mL）溶液中加入福爾馬林水溶液（36-38wt%、2.10g、25.2mmol）、三乙酰氧基硼氫化鈉（2.13g、10.0mmol）及乙酸（0.0300g、0.500mmol），在室溫下進(jìn)行16小時攪拌。將反應(yīng)液冷卻至0℃。向反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣溶于鹽酸（1.0N），用乙酸乙酯萃取。向水層加入48%氫氧化鈉水溶液而成為堿性后，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣溶解于甲醇（25.0mL），加入濃鹽酸（5.0mL）后在40℃下攪拌12小時。使反應(yīng)液濃縮干固后溶于蒸餾水。加入48%氫氧化鈉水溶液而成為堿性后，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮。以無色油狀物的形式（S）-3-二甲基氨基哌啶（0.351g、2.74mmol、55%）。（參考例24）粗環(huán)丙醇的合成：[化45]在0℃下向環(huán)丙基硼酸（0.300g、3.49mmol）中加入氫氧化鈉水溶液（10%、1.29mL、3.49mmol）及過氧化氫水溶液（30%、9.90mL、87.0mmol），將反應(yīng)液在相同的溫度下攪拌1小時。向反應(yīng)液加入飽和硫代硫酸鈉水溶液，用二乙醚萃取。將有機(jī)層用10%氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮，得到環(huán)丙醇的粗產(chǎn)物。（參考例25）粗4-（羥基甲基）-5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2酮的合成：[化46]在0℃下向4-（氯甲基）-5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2酮（1.00g、6.73mmol）的乙腈（10.0mL）溶液中加入甲酸（0.750mL、19.6mmol）及三乙基胺（2.62mL、18.8mmol），將反應(yīng)液升溫至65℃進(jìn)行3小時攪拌。對析出物進(jìn)行硅藻土過濾，將濾液減壓濃縮。向殘渣加入蒸餾水，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用10%氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮。在室溫下向得到的殘渣中加入甲醇（10.0mL），使其溶解。在室溫下向反應(yīng)液中加入蒸餾水（3.0mL）及濃鹽酸（0.120mL、3.95mmol），在相同的溫度下攪拌3小時。向反應(yīng)液加入蒸餾水，減壓濃縮。向殘渣加入蒸餾水，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用10%氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮，得到4-（羥基甲基）-5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2酮的粗產(chǎn)物。（參考例26）2-羥基-N，N-二甲基乙酰胺的合成：[化47]在室溫下向2-（芐基氧基）乙酸（1.00g、6.02mmol）的氯仿（30.0mL）溶液中加入二異丙基乙基胺（2.10mL、12.0mmol）、HBTU（2.74g、7.22mmol）及二甲基胺的THF溶液（2.0M、3.61mL、7.22mmol），將反應(yīng)液在相同的溫度下攪拌16小時。將反應(yīng)液減壓濃縮。將殘渣用快速色譜法（硅膠、氯仿/甲醇）純化。得到的將殘渣溶于甲醇（30.0mL），在室溫下加入鈀-碳（10%wet、0.640g、0.602mmol），在氫氣氛下，在相同的溫度下攪拌16小時。對反應(yīng)液進(jìn)行硅藻土過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣用快速色譜法（硅膠、氯仿/甲醇）純化，以無色油狀物的形式得到2-羥基-N，N-二甲基乙酰胺（0.255g、2.47mmol、41%）。（參考例27）2-（2-甲酰基-1H-咪唑-1-基）乙酸乙酯的合成：[化48]在室溫下向1H-咪唑-2-甲醛（0.500g、5.20mmol）的N，N-二甲基甲酰胺（10.0mL）溶液中加入碳酸鉀（1.44g、10.4mmol）、氯乙酸乙酯（0.585mL、5.46mmol）、碘化鉀（0.864g、5.20mmol），將反應(yīng)液升溫至90℃攪拌4小時。向反應(yīng)液加入蒸餾水，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用10%氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣用快速色譜法（硅膠、氯仿/甲醇）純化，以黃色油狀物的形式得到2-（2-甲?；?1H-咪唑-1-基）乙酸乙酯（0.269g、1.48mmol、28%）。（參考例28）3-（1-（2-乙氧基-2-氧代乙基）-1H-咪唑-2-基）丙烯酸（E）-芐基酯的合成：[化49]在0℃下向氫化鈉（55%、0.958g、22.0mmol）的四氫呋喃（30.0mL）懸浮液中加入二甲基膦?；宜崞S基酯（4.61mL、22.0mmol），在相同的溫度下攪拌1小時。向反應(yīng)液中加入2-（2-甲?；?1H-咪唑-1-基）乙酸乙酯（4.00g、22.0mmol），將反應(yīng)液在室溫下攪拌3小時。向反應(yīng)液加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用10%氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣用快速色譜法（硅膠、正己烷/乙酸乙酯）純化，以白色固體的形式得到3-（1-（2-乙氧基-2-氧代乙基）-1H-咪唑-2-基）丙烯酸（E）-芐基酯（4.31g、13.7mmol、62%）。（參考例29）粗3-（1-（2-乙氧基-2-氧代乙基）-1H-咪唑-2-基）丙烷酸的合成：[化50]在室溫下向3-（1-（2-乙氧基-2-氧代乙基）-1H-咪唑-2-基）丙烯酸（E）-芐基酯（4.31g、13.7mmol）的乙醇（80.0mL）溶液中加入鈀-碳（10%wet、1.46g、1.37mmol），在氫氣氛下，將反應(yīng)液在相同的溫度下攪拌24小時。將反應(yīng)液升溫至40℃，攪拌1小時。對反應(yīng)液進(jìn)行硅藻土過濾，將濾液減壓濃縮，得到3-（1-（2-乙氧基-2-氧代乙基）-1H-咪唑-2-基）丙烷酸的粗產(chǎn)物。（參考例30）3-（1H-咪唑-2-基）丙烯酸（E）-芐基酯的合成：[化51]在0℃下向氫化鈉（55%、1.12g、25.6mmol）的四氫呋喃（40.0mL）懸浮液中加入二甲基膦?；宜崞S基酯（5.12mL、24.4mmol），將反應(yīng)液在相同的溫度下攪拌1小時。在0℃下向反應(yīng)液中加入1H-咪唑-2-甲醛（2.46g、25.6mmol），將反應(yīng)液在室溫下攪拌60小時。向反應(yīng)液加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用10%氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣用快速色譜法（硅膠、氯仿/甲醇）純化，以白色固體的形式得到3-（1H-咪唑-2-基）丙烯酸（E）-芐基酯（0.380g、1.66mmol、7%）。（參考例31）3-（1-（3-乙氧基-3-氧代丙基）-1H-咪唑-2-基）丙烯酸（E）-芐基酯的合成：[化52]在室溫下向3-（1H-咪唑-2-基）丙烯酸（E）-芐基酯（0.500g、2.19mmol）的DMF（7.3mL）溶液中加入碳酸鉀（0.606g、4.38mmol）、3-溴丙酸乙酯（0.419mL、3.29mmol）、碘化鉀（0.364g、2.19mmol），將反應(yīng)液升溫至90℃，攪拌4小時。向反應(yīng)液中加入蒸餾水，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用10%氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣用快速色譜法（硅膠、正己烷/乙酸乙酯）純化，以黃色油狀物的形式得到3-（1-（3-乙氧基-3-氧代丙基）-1H-咪唑-2-基）丙烯酸（E）-芐基酯（0.520g、1.59mmol、72%）。（參考例32）粗3-（1-（3-乙氧基-3-氧代丙基）-1H-咪唑-2-基）丙烷酸的合成：[化53]在室溫下向3-（1-（3-乙氧基-3-氧代丙基）-1H-咪唑-2-基）丙烯酸（E）-芐基酯（0.520g、1.59mmol）的乙醇（9.0mL）溶液中加入鈀-碳（10%wet、0.169g、0.159mmol），在氫氣氛下，將反應(yīng)液在相同的溫度下攪拌16小時。對反應(yīng)液進(jìn)行硅藻土過濾，將濾液減壓濃縮，得到3-（1-（3-乙氧基-3-氧代丙基）-1H-咪唑-2-基）丙烷酸的粗產(chǎn)物。（實施例1）3-（1-甲基-1H-咪唑-2-基）-1-（4-（甲基氨基）哌啶-1-基）丙烷-1-酮的合成：[化54]在室溫下向1-（4-芐基（甲基）氨基哌啶-1-基）-3-（1-甲基-1H-咪唑-2-基）丙烷-1-酮（0.200g、0.587mmol）的乙醇（2.0mL）溶液中加入氫氧化鈀/碳（10%wet、0.0820g、0.0587mmol），在氫氣氛下，攪拌3小時攪拌。對反應(yīng)液進(jìn)行硅藻土過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣用硅膠柱色譜法（氯仿/甲醇）純化，以無色油狀物的形式得到3-（1-甲基-1H-咪唑-2-基）-1-（4-（甲基氨基）哌啶-1-基）丙烷-1-酮（0.131g、0.523mmol、89%）（以下為實施例1的化合物）。（實施例2）3-（1-甲基-1H-咪唑-2-基）-1-（4-（甲基氨基）哌啶-1-基）丙烷-1-酮鹽酸鹽的合成：[化55]在0℃向3-（1-甲基-1H-咪唑-2-基）-1-（4-甲基氨基哌啶-1-基）丙烷-1-酮（0.131g、0.523mmol）的二乙醚（5.0mL）溶液中加入氯化氫的二乙醚溶液（2.0N、0.675mL、1.35mmol）。將反應(yīng)液在相同的溫度下攪拌30分鐘。濾取析出的白色固體，用二乙醚（19.5mL）洗滌，在室溫下36小時干燥后，以白色固體的形式得到3-（1-甲基-1H-咪唑-2-基）-1-（4-（甲基氨基）哌啶-1-基）丙烷-1-酮鹽酸鹽（0.0635g、0.196mmol、38%）（以下為實施例2的化合物）。ESI-MS:3-（1-甲基-1H-咪唑-2-基）-1-（4-（甲基氨基）哌啶-1-基）丙烷-1-酮：m/z=251(M+H)+。（實施例3）N-甲基-N-（1-（3-（1-甲基-1H-咪唑-2-基）丙?；┻哙?4-基）乙酰胺的合成：[化56]在室溫下向3-（1-甲基-1H-咪唑-2-基）-1-（4-甲基氨基哌啶-1-基）丙烷-1-酮（0.0500g、0.200mmol）的二氯甲烷（1.0mL）溶液中加入三乙基胺（0.0842mL、0.599mmol）、乙酸酐（0.0565mL、0.599mmol），將反應(yīng)液在相同的溫度下攪拌16小時。向反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。將有機(jī)層用10%氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣用快速色譜法（NH硅膠、氯仿/甲醇）純化，以無色油狀物的形式N-甲基-N-（1-（3-（1-甲基-1H-咪唑-2-基）丙酰基）哌啶-4-基）乙酰胺（0.0499g、0.171mmol、85%）（以下為實施例3的化合物）。（實施例4）N-甲基-N-（1-（3-（1-甲基-1H-咪唑-2-基）丙?；┻哙?4-基）乙酰胺鹽酸鹽的合成：[化57]在0℃下向N-甲基-N-（1-（3-（1-甲基-1H-咪唑-2-基）丙?；┻哙?4-基）乙酰胺（0.0499g、0.171mmol）的二乙醚（2.0mL）溶液加入氯化氫的二乙醚溶液（2.0N、0.111mL、0.222mmol）。將反應(yīng)液在相同的溫度下攪拌1小時后，在室溫下攪拌30分鐘。濾取析出的白色固體，用二乙醚（6.0mL）洗滌，在室溫下36小時干燥后，以白色固體的形式得到N-甲基-N-（1-（3-（1-甲基-1H-咪唑-2-基）丙酰基）哌啶-4-基）乙酰胺鹽酸鹽（0.0397g、0.121mmol、71%）（以下為實施例4的化合物）。ESI-MS:N-甲基-N-（1-（3-（1-甲基-1H-咪唑-2-基）丙酰基）哌啶-4-基）乙酰胺：m/z=293(M+H)+。（實施例5）N-（2-（甲基（1-（3-（1-甲基-1H-咪唑-2-基）丙?；┻哙?4-基）氨基）乙基）乙酰胺的合成：[化58]在室溫下向1-（4-（（2-氨基乙基）（甲基）氨基）哌啶-1-基）-3-（1-甲基-1H-咪唑-2-基）丙烷-1-酮（0.0500g、0.170mmol）的二氯甲烷（2.0mL）溶液中加入吡啶（0.0410mL、0.511mmol）、乙酸酐（0.0480mL、0.511mmol），將反應(yīng)液在相同的溫度下攪拌16小時。將反應(yīng)液減壓濃縮。將殘渣用快速色譜法（NH硅膠、氯仿/甲醇）純化，以無色油狀物的形式N-（2-（甲基（1-（3-（1-甲基-1H-咪唑-2-基）丙?；┻哙?4-基）氨基）乙基）乙酰胺（0.0451g、0.134mmol、79%）（以下為實施例5的化合物）。（實施例6）N-（2-（甲基（1-（3-（1-甲基-1H-咪唑-2-基）丙?；┻哙?4-基）氨基）乙基）乙酰胺鹽酸鹽的合成：[化59]在0℃下向N-（2-（甲基（1-（3-（1-甲基-1H-咪唑-2-基）丙?；┻哙?4-基）氨基）乙基）乙酰胺（0.0451g、0.134mmol）的二乙醚（2.0mL）溶液中加入氯化氫的二乙醚溶液（2.0N、0.174mL、0.349mmol），在相同的溫度下攪拌30分鐘。濾取析出的白色固體，用二乙醚（6.0mL）洗滌，在室溫下36小時干燥后，以白色固體的形式得到N-（2-（甲基（1-（3-（1-甲基-1H-咪唑-2-基）丙酰基）哌啶-4-基）氨基）乙基）乙酰胺鹽酸鹽（0.0211g、0.0517mmol、39%）（以下為實施例6的化合物）。ESI-MS:N-（2-（甲基（1-（3-（1-甲基-1H-咪唑-2-基）丙酰基）哌啶-4-基）氨基）乙基）乙酰胺：m/z=336(M+H)+。（實施例7）1-（4-氨基哌啶-1-基）-3-（1-甲基-1H-咪唑-2-基）丙烷-1-酮的合成：[化60]在室溫下向3-（1-甲基-1H-咪唑-2-基）丙酸（0.160g、1.04mmol）的氯仿（6.0mL）溶液中加入二異丙基乙基胺（0.544mL、3.11mmol）、HBTU（0.472g、1.25mmol）及哌啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯（0.208g、1.04mmol），將反應(yīng)液在相同的溫度下攪拌60小時。向反應(yīng)液中加入甲醇，減壓濃縮。將殘渣用快速色譜法（NH硅膠、氯仿/甲醇）純化。在室溫下向得到的殘渣中加入1，4-二噁烷（11.0mL），使其溶解。在室溫下向反應(yīng)液中加入氯化氫的1，4-二噁烷溶液（4.0N、3.11mL、12.5mmol），在相同的溫度下攪拌16小時。向反應(yīng)液中加入1.0N氫氧化鈉水溶液，減壓濃縮。將殘渣用快速色譜法（NH硅膠、氯仿/甲醇）純化，以無色油狀物的形式1-（4-氨基哌啶-1-基）-3-（1-甲基-1H-咪唑-2-基）丙烷-1-酮（0.231g、0.978mmol、94%）（以下為實施例7的化合物）。（實施例8）1-（4-氨基哌啶-1-基）-3-（1-甲基-1H-咪唑-2-基）丙烷-1-酮鹽酸鹽的合成：[化61]在0℃下向1-（4-氨基哌啶-1-基）-3-（1-甲基-1H-咪唑-2-基）丙烷-1-酮（0.0430g、0.182mmol）的二乙醚（2.0mL）溶液中加入氯化氫的二乙醚溶液（2.0N、0.227mL、0.455mmol）。將反應(yīng)液在相同的溫度下攪拌30分鐘后，在室溫攪拌1小時。濾取析出的白色固體，用二乙醚洗滌，在室溫下干燥后，以白色固體的形式得到1-（4-氨基哌啶-1-基）-3-（1-甲基-1H-咪唑-2-基）丙烷-1-酮鹽酸鹽（0.0420g、0.136mmol、75%）（以下為實施例8的化合物）。ESI-MS:1-（4-氨基哌啶-1-基）-3-（1-甲基-1H-咪唑-2-基）丙烷-1-酮：m/z=237(M+H)+。（實施例9）N-（1-（3-（1-甲基-1H-咪唑-2-基）丙?；┻哙?4-基）乙酰胺的合成：[化62]在室溫下向1-（4-氨基哌啶-1-基）-3-（1-甲基-1H-咪唑-2-基）丙烷-1-酮（0.0500g、0.212mmol）的二氯甲烷（2.0mL）溶液中加入吡啶（0.0510mL、0.635mmol）、乙酸酐（0.0600mL、0.635mmol），將反應(yīng)液在相同的溫度下攪拌3小時。將反應(yīng)液減壓濃縮。將殘渣用快速色譜法（NH硅膠、氯仿/甲醇）純化，以無色油狀物的形式N-（1-（3-（1-甲基-1H-咪唑-2-基）丙?；┻哙?4-基）乙酰胺（0.0510g、0.183mmol、86%）（以下為實施例9的化合物）。（實施例10）N-（1-（3-（1-甲基-1H-咪唑-2-基）丙?；┻哙?4-基）乙酰胺鹽酸鹽的合成：[化63]在0℃下向N-（1-（3-（1-甲基-1H-咪唑-2-基）丙酰基）哌啶-4-基）乙酰胺（0.0510g、0.183mmol）的二乙醚（2.0mL）溶液中加入氯化氫的二乙醚溶液（2.0N、0.119mL、0.238mmol）。將反應(yīng)液在相同的溫度下攪拌30分鐘。濾取析出的白色固體，用二乙醚（6.0mL）洗滌，在室溫下36小時干燥后，以白色固體的形式得到N-（1-（3-（1-甲基-1H-咪唑-2-基）丙?；┻哙?4-基）乙酰胺鹽酸鹽（0.0344g、0.109mmol、60%）（以下為實施例10的化合物）。ESI-MS:N-（1-（3-（1-甲基-1H-咪唑-2-基）丙?；┻哙?4-基）乙酰胺：m/z=279(M+H)+。（實施例11）1-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-（1-（2-羥基乙基）-1H-咪唑-2-基）丙烷-1-酮的合成：[化64]在0℃下向3-（1-（2-（（叔丁基二甲基甲硅烷基）氧基）乙基）-1H-咪唑-2-基）-1-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）丙烷-1-酮（1.00g、2.45mmol）的四氫呋喃（12.2mL）溶液中加入四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液（1.0M、3.06mL、3.06mmol），升溫至室溫后攪拌2小時。將反應(yīng)液減壓濃縮后，將殘渣用柱色譜法（NH硅膠、氯仿/甲醇）純化，以無色油狀物的形式1-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-（1-（2-羥基乙基）-1H-咪唑-2-基）丙烷-1-酮（0.605g、2.06mmol、84%）（以下為實施例11的化合物）。（實施例12）1-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-（1-（2-羥基乙基）-1H-咪唑-2-基）丙烷-1-酮鹽酸鹽的合成：[化65]在0℃下向1-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-（1-（2-羥基乙基）-1H-咪唑-2-基）丙烷-1-酮（37.7mg、0.128mmol）的二乙醚（2.5mL）-二氯甲烷溶液中加入氯化氫的二乙醚溶液（2.0N、0.16mL、0.32mmol）。將反應(yīng)液在相同的溫度下攪拌1小時后，升溫至室溫攪拌1小時。濾取析出的白色固體，用二乙醚洗滌，在室溫下干燥后，以白色固體的形式得到1-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-（1-（2-羥基乙基）-1H-咪唑-2-基）丙烷-1-酮鹽酸鹽（43.1mg、0.117mmol、92%）（以下為實施例12的化合物）。ESI-MS:1-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-（1-（2-羥基乙基）-1H-咪唑-2-基）丙烷-1-酮：m/z=295(M+H)+。（實施例13）2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸鹽酸鹽的合成：[化66]在0℃下向2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸叔丁基酯（0.104g、0.287mmol）的1，4-二噁烷（1.0mL）溶液中加入氯化氫的1，4-二噁烷溶液（4.0N、0.861mL、3.45mmol）。將反應(yīng)液在相同的溫度下攪拌30分鐘。濾取析出的白色固體，以白色固體的形式得到2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸鹽酸鹽（quant.）（以下為實施例13的化合物）。ESI-MS:2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸：m/z=307(M-H)-。（實施例14）3-（1-（2-氨基乙基）-1H-咪唑-2-基）-1-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）丙烷-1-酮的合成：[化67]在0℃下向1-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-（1-（2-羥基乙基）-1H-咪唑-2-基）丙烷-1-酮（0.660g、2.24mmol）的二氯甲烷（11.0mL）溶液中加入三乙基胺（0.342mL、2.47mmol）、甲磺酰氯（0.191mL、2.47mmol），升溫至室溫攪拌1小時。向反應(yīng)液中加入飽和碳酸鉀水溶液，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥后，過濾，將濾液減壓濃縮。向得到的殘渣中加入乙腈（10.8mL），使其溶解。在室溫下加入鄰苯二甲酰亞胺鉀（0.452g、2.44mmol），進(jìn)行3小時加熱回流。將反應(yīng)液減壓濃縮后，向殘渣加入二氯甲烷、飽和碳酸鉀水溶液，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥后，過濾，將濾液減壓濃縮。向得到的殘渣中加入甲醇（10.8mL），使其溶解。在室溫下加入肼水合物（0.158mL、3.25mmol），加熱回流1小時。將反應(yīng)液恢復(fù)至室溫，過濾后，將濾液減壓濃縮。向殘渣中加入二氯甲烷、鹽酸水溶液（1.0N、8.0mL），將水層用二氯甲烷洗滌。向水層加入氫氧化鈉水溶液（1N、8.0mL），減壓濃縮。將殘渣用柱色譜法（NH硅膠、氯仿/甲醇）純化，以無色油狀物的形式3-（1-（2-氨基乙基）-1H-咪唑-2-基）-1-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）丙烷-1-酮（0.338g、1.15mmol、51%）（以下為實施例14的化合物）。（實施例15）3-（1-（2-氨基乙基）-1H-咪唑-2-基）-1-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）丙烷-1-酮鹽酸鹽的合成：[化68]在0℃下向3-（1-（2-氨基乙基）-1H-咪唑-2-基）-1-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）丙烷-1-酮（0.0576g、0.196mmol）的二乙醚（3.9mL）溶液中加入氯化氫的二乙醚溶液（2.0N、0.245mL、0.491mmol）。將反應(yīng)液在相同的溫度下攪拌1小時后，升溫至室溫攪拌1小時。濾取析出的白色固體，用二乙醚洗滌，在室溫下干燥后，以白色固體的形式得到3-（1-（2-氨基乙基）-1H-咪唑-2-基）-1-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）丙烷-1-酮鹽酸鹽（0.0633g、0.173mmol、88%）（以下為實施例15的化合物）。ESI-MS:3-（1-（2-（氨基乙基）-1H-咪唑-2-基）-1-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）丙烷-1-酮：m/z=294(M+H)+。（實施例16）2-（2-（3-（4-（乙基甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸乙酯的合成：[化69]在室溫下向粗3-（1-（2-乙氧基-2-氧代乙基）-1H-咪唑-2-基）丙烷酸（0.0500g、0.221mmol）的氯仿（2.0mL）溶液中加入二異丙基乙基胺（0.116mL、0.663mmol）、HBTU（0.126g、0.332mmol）及粗4-乙基甲基氨基哌啶（0.0310g、0.221mmol），將反應(yīng)液在相同的溫度下攪拌16小時。將反應(yīng)液減壓濃縮。將殘渣用快速色譜法（NH硅膠、氯仿/甲醇）純化，以無色油狀物的形式2-（2-（3-（4-（乙基甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸乙酯（0.0250g、0.0713mmol、32%）（以下為實施例16的化合物）。（實施例17）2-（2-（3-（4-（乙基甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸的合成：[化70]在室溫下向2-（2-（3-（4-（乙基甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸乙酯（0.180g、0.514mmol）的乙醇（3.0mL）溶液中加入氫氧化鈉水溶液（1.0N、0.565mL、0.565mmol），將反應(yīng)液在相同的溫度下攪拌4小時。冷卻至0℃后，向反應(yīng)液加入鹽酸（1.0N）中和后，減壓濃縮。用甲苯共沸，加入乙醇。對析出物進(jìn)行硅藻土過濾，將濾液減壓濃縮，以白色固體的形式得到2-（2-（3-（4-（乙基甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸（0.161g、0.499mmol、97%）（以下為實施例17的化合物）。（實施例18）2-（2-（3-（4-（乙基甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸鹽酸鹽的合成：[化71]在0℃下向2-（2-（3-（4-（乙基甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸（0.161g、0.499mmol）的水（1.0mL）溶液中加入鹽酸（1.0N、0.354mL、0.354mmol），將反應(yīng)液在相同的溫度下攪拌2小時。將反應(yīng)液減壓濃縮，濾取析出的白色固體，以白色固體的形式得到2-（2-（3-（4-（乙基甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸鹽酸鹽（0.160g、0.446mmol、89%）（以下為實施例18的化合物）。ESI-MS:2-（2-（3-（4-（乙基甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸：m/z=323(M+H)+。（實施例19）2-（2-（3-（4-（二乙基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸乙酯的合成：[化72]在室溫下向粗3-（1-（2-乙氧基-2-氧代乙基）-1H-咪唑-2-基）丙烷酸（0.0500g、0.221mmol）的氯仿（2.0mL）溶液中加入二異丙基乙基胺（0.116mL、0.663mmol）、HBTU（0.126g、0.332mmol）及粗4-二乙基氨基哌啶（0.0350g、0.221mmol），將反應(yīng)液在相同的溫度下攪拌16小時。將反應(yīng)液減壓濃縮。將殘渣用快速色譜法（NH硅膠、氯仿/甲醇）純化，以無色油狀物的形式2-（2-（3-（4-（二乙基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸乙酯（0.0700g、0.192mmol、87%）（以下為實施例19的化合物）。（實施例20）2-（2-（3-（4-（二乙基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸乙酯鹽酸鹽的合成：[化73]在0℃下向2-（2-（3-（4-（二乙基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸乙酯（0.0350g、0.0960mmol）的二乙醚（1.0mL）溶液中加入氯化氫的二乙醚溶液（2.0N、0.106mL、0.211mmol），將反應(yīng)液在相同的溫度下攪拌30分鐘。濾取析出的白色固體，用二乙醚（4.0mL）洗滌，在室溫下36小時干燥后，以白色固體的形式得到2-（2-（3-（4-（二乙基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸乙酯鹽酸鹽（0.0217g、0.0496mmol、24%）（以下為實施例20的化合物）。ESI-MS:2-（2-（3-（4-（二乙基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸乙酯：m/z=365(M+H)+。（實施例21）2-（2-（3-（4-（二乙基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸的合成：[化74]在室溫下向2-（2-（3-（4-（二乙基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸乙酯（0.150g、0.412mmol）的乙醇（2.0mL）溶液中加入氫氧化鈉水溶液（1.0N、0.452mL、0.452mmol），將反應(yīng)液在相同的溫度下攪拌4小時。冷卻至0℃后，向反應(yīng)液中加入鹽酸（1.0N）中和后，減壓濃縮。用甲苯共沸，加入乙醇。對析出物進(jìn)行硅藻土過濾，將濾液減壓濃縮，以白色固體的形式得到2-（2-（3-（4-（二乙基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸（0.124g、0.369mmol、89%）（以下為實施例21的化合物）。（實施例22）2-（2-（3-（4-（二乙基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸鹽酸鹽的合成：[化75]在0℃下向2-（2-（3-（4-（二乙基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸（0.124g、0.369mmol）的水（1.0mL）溶液中加入鹽酸（1.0N、0.785mL、0.785mmol），將反應(yīng)液在相同的溫度下攪拌2小時。將反應(yīng)液減壓濃縮，濾取析出的白色固體，以白色固體的形式得到2-（2-（3-（4-（二乙基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸鹽酸鹽（0.104g、0.278mmol、75%）（以下為實施例22的化合物）。ESI-MS:2-（2-（3-（4-（二乙基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸：m/z=337(M+H)+。（實施例23）2-（2-（3-（4-（哌啶-1-基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸乙酯的合成：[化76]在室溫下向粗3-（1-（2-乙氧基-2-氧代乙基）-1H-咪唑-2-基）丙烷酸（0.200g、0.884mmol）的二氯甲烷（10.0mL）溶液中加入二異丙基乙基胺（0.171g、1.33mmol）、HBTU（0.402g、1.06mmol）及4-（哌啶-1-基）哌啶（0.149g、0.884mmol），將反應(yīng)液在相同的溫度下攪拌12小時。將反應(yīng)液減壓濃縮。將殘渣用快速色譜法（NH硅膠、己烷/乙酸乙酯及氯仿/甲醇）純化，以紅褐色油狀物的形式得到2-（2-（3-（4-（哌啶-1-基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸乙酯（0.266g、0.708mmol、80%）（以下為實施例23的化合物）。（實施例24）2-（2-（3-（4-（哌啶-1-基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸的合成：[化77]將2-（2-（3-（4-（哌啶-1-基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸乙酯（0.0550g、0.146mmol）的水（5.0mL）溶液加熱至40℃，在相同的溫度下攪拌12小時。使反應(yīng)液濃縮干固后，減壓干燥，由此得到紅褐色固體2-（2-（3-（4-（哌啶-1-基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸（0.0510g、0.146mmol、100%）（以下為實施例24的化合物）。（實施例25）2-（2-（3-（4-（哌啶-1-基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸鹽酸鹽的合成：[化78]在0℃下向2-（2-（3-（4-（哌啶-1-基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸乙酯（0.0650g、0.173mmol）的水（5.0mL）溶液中加入氫氧化鈉水溶液（1.0N、0.345mL、0.345mmol）。將反應(yīng)液在相同的溫度下攪拌1小時。加入鹽酸（1.0N、0.518mL、0.518mmol），濃縮干固。將得到的固體用乙醇洗滌，過濾后，將濾液濃縮干固。再度將得到的固體用乙醇洗滌，過濾后，將濾液濃縮干固。減壓干燥后，以白色固體的形式得到2-（2-（3-（4-（哌啶-1-基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸鹽酸鹽（0.0510g、0.133mmol、77%）（以下為實施例25的化合物）。ESI-MS:2-（2-（3-（4-（哌啶-1-基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸：349(M+H)+。（實施例26）2-（2-（3-（4-（嗎啉-1-基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸乙酯的合成：[化79]在室溫下向粗3-（1-（2-乙氧基-2-氧代乙基）-1H-咪唑-2-基）丙烷酸（0.200g、0.884mmol）的二氯甲烷（10.0mL）溶液中加入二異丙基乙基胺（0.171g、1.33mmol）、HBTU（0.402g、1.06mmol）及4-（嗎啉-4-基）哌啶（0.151g、0.884mmol），將反應(yīng)液在相同的溫度下攪拌12小時。將反應(yīng)液減壓濃縮。將殘渣用快速色譜法（NH硅膠、己烷/乙酸乙酯及氯仿/甲醇）純化，以白色固體的形式得到2-（2-（3-（4-（嗎啉-1-基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸乙酯（0.265g、0.700mmol、79%）（以下為實施例26的化合物）。（實施例27）2-（2-（3-（4-（嗎啉-4-基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸鹽酸鹽的合成：[化80]在0℃下向2-（2-（3-（4-（嗎啉-4-基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸乙酯（0.080g、0.211mmol）的水（5.0mL）溶液中加入氫氧化鈉水溶液（1.0N、0.423mL、0.423mmol）。將反應(yīng)液在相同的溫度下攪拌1小時。加入鹽酸（1.0N、0.634mL、0.634mmol），濃縮干固。將得到的固體用乙醇洗滌，過濾后濃縮干固。再將得到的固體用乙醇洗滌，過濾后濃縮干固。減壓干燥后，以白色固體的形式得到2-（2-（3-（4-（嗎啉-4-基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸鹽酸鹽（0.0580g、0.150mmol、71%）（以下為實施例27的化合物）。ESI-MS:2-（2-（3-（4-（嗎啉-4-基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸：351(M+H)+。（實施例28）2-（2-（3-（4-（1-甲基哌嗪-4-基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸乙酯的合成：[化81]在室溫下向粗3-（1-（2-乙氧基-2-氧代乙基）-1H-咪唑-2-基）丙烷酸（0.200g、0.884mmol）的二氯甲烷（10.0mL）溶液中加入二異丙基乙基胺（0.171g、1.33mmol）、HBTU（0.402g、1.06mmol）及4-（1-甲基哌嗪-4-基）哌啶（0.162g、0.884mmol），將反應(yīng)液在相同的溫度下攪拌12小時。將反應(yīng)液減壓濃縮。將殘渣用快速色譜法（NH硅膠、己烷/乙酸乙酯及氯仿/甲醇）純化，以淡黃色油狀物的形式得到2-（2-（3-（4-（1-甲基哌嗪-4-基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸乙酯（0.280g、0.715mmol、81%）（以下為實施例28的化合物）。（實施例29）2-（2-（3-（4-（1-甲基哌嗪-4-基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸鹽酸鹽的合成：[化82]在0℃下向2-（2-（3-（4-（1-甲基哌嗪-4-基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸乙酯（0.118g、0.303mmol）的水（5.0mL）溶液中加入氫氧化鈉水溶液（1.0N、0.605mL、0.605mmol）。將反應(yīng)液在相同的溫度下攪拌1小時。加入鹽酸（1.0N、0.910mL、0.910mmol），濃縮干固。將得到的固體用乙醇洗滌，過濾后濃縮干固。再度將得到的固體用乙醇洗滌，過濾后濃縮干固。以白色固體的形式得到減壓干燥后，2-（2-（3-（4-（1-甲基哌嗪-4-基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸鹽酸鹽（0.0850g、0.213mmol、70%）（以下為實施例29的化合物）。ESI-MS:2-（2-（3-（4-（1-甲基哌嗪-4-基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸：364(M+H)+。（實施例30）2-（2-（3-（（R）-3-二甲基氨基哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸乙酯的合成：[化83]在室溫下向粗3-（1-（2-乙氧基-2-氧代乙基）-1H-咪唑-2-基）丙烷酸（0.300g、1.33mmol）的二氯甲烷（15.0mL）溶液中加入二異丙基乙基胺（0.257g、1.99mmol）、HBTU（0.603g、1.59mmol）及（R）-3-二甲基氨基哌啶（0.149g、0.880mmol），將反應(yīng)液在相同的溫度下攪拌12小時。將反應(yīng)液減壓濃縮。將殘渣用快速色譜法（NH硅膠、己烷/乙酸乙酯及氯仿/甲醇）純化，以黃色油狀物的形式得到2-（2-（3-（（R）-3-二甲基氨基哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸乙酯（0.325g、0.966mmol、73%）（以下為實施例30的化合物）。（實施例31）2-（2-（3-（（R）-3-二甲基氨基哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸鹽酸鹽的合成：[化84]在0℃下向2-（2-（3-（（R）-3-二甲基氨基哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸乙酯（0.0550g、0.165mmol）的水（5.0mL）溶液中加入氫氧化鈉水溶液（1.0N、0.329mL、0.329mmol）。將反應(yīng)液在相同的溫度下攪拌1小時。加入鹽酸（1.0N、0.494mL、0.494mmol），濃縮干固。將得到的固體用乙醇洗滌，過濾后濃縮干固。再度將得到的固體用乙醇洗滌，過濾后濃縮干固。減壓干燥后，以白色固體的形式得到2-（2-（3-（（R）-3-二甲基氨基哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸鹽酸鹽（0.0400g、0.116mmol、70%）（以下為實施例31的化合物）。ESI-MS:2-（2-（3-（（R）-3-二甲基氨基哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸：309(M+H)+。（實施例32）（S）-2-（2-（3-（3-（二甲基氨基）吡咯烷-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸乙酯的合成：[化85]在室溫下向粗3-（1-（2-乙氧基-2-氧代乙基）-1H-咪唑-2-基）丙烷酸（0.150g、0.663mmol）的二氯甲烷（3.0mL）溶液中加入二異丙基乙基胺（0.174mL、0.995mmol）、HBTU（0.302g、0.796mmol）及（S）-3-（二甲基氨基）吡咯烷（0.0840mL、0.663mmol），將反應(yīng)液在相同的溫度下攪拌3小時。將反應(yīng)液減壓濃縮。將殘渣用快速色譜法（NH硅膠、氯仿/甲醇）純化，以黃色油狀物的形式得到（S）-2-（2-（3-（3-（二甲基氨基）吡咯烷-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸乙酯（0.200g、0.620mmol、93%）（以下為實施例32的化合物）。（實施例33）（S）-2-（2-（3-（3-（二甲基氨基）吡咯烷-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸鹽酸鹽的合成：[化86]在室溫下向（S）-2-（2-（3-（3-（二甲基氨基）吡咯烷-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸乙酯（0.160g、0.496mmol）中加入氫氧化鈉水溶液（1.0N、0.744mL、0.744mmol），將反應(yīng)液在室溫下攪拌4小時。在室溫下向反應(yīng)液中加入鹽酸（1.0N、0.744mL、0.744mmol），將反應(yīng)液在相同的溫度下攪拌5分鐘。將反應(yīng)液減壓濃縮。將得到的殘渣用乙醇（5.0mL）洗滌。過濾后，將濾液減壓濃縮。將得到的殘渣再用乙醇（5.0mL）洗滌。過濾后，將濾液減壓濃縮。在室溫下向得到的殘渣中加入鹽酸（1.0N、0.595mL、0.595mmol），將反應(yīng)液在相同的溫度下攪拌1小時。將反應(yīng)液減壓濃縮，在室溫下干燥后，以紅色固體的形式得到（S）-2-（2-（3-（3-（二甲基氨基）吡咯烷-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸鹽酸鹽（0.120g、0.363mmol、73%）（以下為實施例33的化合物）。（實施例34）2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸叔丁基酯鹽酸鹽的合成：[化87]在0℃下向2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸叔丁基酯（0.100g、0.274mmol）的二乙醚（5.4mL）溶液中加入氯化氫的二乙醚溶液（2.0N、0.302mL、0.604mmol），將反應(yīng)液在相同的溫度下攪拌30分鐘。濾取析出的白色固體，用二乙醚（20.0mL）洗滌，在室溫下36小時干燥后，以白色固體的形式得到2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸叔丁基酯鹽酸鹽（0.111g、0.254mmol、93%）（以下為實施例34的化合物）。ESI-MS:2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸叔丁基酯：m/z=365(M+H)+。（實施例35）2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸甲酯的合成：[化88]在室溫下向2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸叔丁基酯（105mg、0.287mmol）的1，4-二噁烷（3.0mL）-甲醇（3.0mL）溶液中加入氯化氫的1，4-二噁烷溶液（4.0N、0.718mL、2.87mmol），在相同的溫度下攪拌12小時。將反應(yīng)液升溫至60℃，攪拌1小時。向反應(yīng)液中加入飽和碳酸鉀水溶液，用氯仿萃取。用無水硫酸鈉干燥后，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣用快速色譜法（NH硅膠、氯仿/甲醇）純化，以白色固體的形式得到2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸甲酯（0.0370g、0.113mmol、39%）（以下為實施例35的化合物）。（實施例36）2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸甲酯鹽酸鹽的合成：[化89]在0℃下向2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸甲酯（36.0mg、0.112mmol）的二乙醚（2.2mL）溶液中加入氯化氫的二乙醚溶液（2.0N、0.140mL、0.279mmol），將反應(yīng)液在相同的溫度下攪拌1小時。將反應(yīng)液升溫至室溫，攪拌1小時。濾取析出的白色固體，二乙醚洗滌，在室溫下干燥后，以白色固體的形式得到2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸甲酯鹽酸鹽（34.7mg、0.0880mmol、78%）（以下為實施例36的化合物）。ESI-MS:2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸甲酯：m/z=323(M+H)+。（實施例37）2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸乙酯的合成：[化90]在室溫下向粗3-（1-（2-乙氧基-2-氧代乙基）-1H-咪唑-2-基）丙烷酸（1.20g、5.30mmol）的氯仿（24.0mL）溶液中加入二異丙基乙基胺（1.39mL、7.96mmol）、HBTU（2.41g、6.37mmol）及4-二甲基氨基哌啶（0.624mL、5.30mmol），將反應(yīng)液在相同的溫度下攪拌16小時。將反應(yīng)液減壓濃縮。將殘渣用快速色譜法（NH硅膠、氯仿/甲醇）純化，以無色油狀物的形式2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸乙酯（0.630g、1.87mmol、35%）（以下為實施例37的化合物）。（實施例38）2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸乙酯鹽酸鹽的合成：[化91]在0℃下向2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸乙酯（0.182g、0.541mmol）的二乙醚（10.8mL）溶液中加入氯化氫的二乙醚溶液（2.0N、0.595mL、1.19mmol），將反應(yīng)液在相同的溫度下攪拌30分鐘。濾取析出的白色固體，用二乙醚（40.0mL）洗滌，在室溫下36小時干燥后，以白色固體的形式得到2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸乙酯鹽酸鹽（0.182g、0.445mmol、82%）（以下為實施例38的化合物）。ESI-MS:2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸乙酯：m/z=337(M+H)+。（實施例39）2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸的合成：[化92]在室溫下向2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸乙酯（0.510g、1.52mmol）的乙醇（3.0mL）溶液中加入氫氧化鈉水溶液（1.0N、3.03mL、3.03mmol），將反應(yīng)液在相同的溫度下攪拌3小時。冷卻至0℃后，向反應(yīng)液中加入鹽酸（1.0N）中和后，減壓濃縮。用甲苯共沸，加入乙醇。對析出物進(jìn)行硅藻土過濾，將濾液減壓濃縮，以白色固體的形式得到2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸（0.430g、1.39mmol、92%）（以下為實施例39的化合物）。（實施例40）2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸丙基酯的合成：[化93]在室溫下向2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸（0.0500g、0.162mmol）的氯仿（3.0mL）溶液中加入二異丙基乙基胺（0.0710mL、0.405mmol）、HBTU（0.0920g、0.243mmol）及丙烷-1-醇（0.0300mL、0.405mmol），將反應(yīng)液在相同的溫度下攪拌16小時。將反應(yīng)液減壓濃縮。將殘渣用快速色譜法（NH硅膠、氯仿/甲醇）純化，以無色油狀物的形式2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸丙基酯（0.0499g、0.142mmol、88%）（以下為實施例40的化合物）。（實施例41）2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸丙基酯鹽酸鹽的合成：[化94]在0℃下向2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸丙基酯（0.0499g、0.142mmol）的二乙醚（1.0mL）溶液中加入氯化氫的二乙醚溶液（2.0N、0.157mL、0.314mmol），將反應(yīng)液在相同的溫度下攪拌30分鐘。濾取析出的白色固體，用二乙醚（4.0mL）洗滌，在室溫下36小時干燥后，以白色固體的形式得到2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸丙基酯鹽酸鹽（0.0552g、0.130mmol、91%）（以下為實施例41的化合物）。ESI-MS:2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸丙基酯：m/z=351(M+H)+。（實施例42）2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸異丙基酯的合成：[化95]在室溫下向2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸（0.100g、0.324mmol）的氯仿（6.0mL）溶液中加入二異丙基乙基胺（0.142mL、0.811mmol）、HBTU（0.184g、0.486mmol）及丙烷-2-醇（0.0620mL、0.811mmol），將反應(yīng)液在相同的溫度下攪拌16小時。將反應(yīng)液減壓濃縮。將殘渣用快速色譜法（NH硅膠、氯仿/甲醇）純化，以無色油狀物的形式2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸異丙基酯（0.0610g、0.174mmol、54%）（以下為實施例42的化合物）。（實施例43）2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸異丙基酯鹽酸鹽的合成：[化96]在0℃下向2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸異丙基酯（0.0600g、0.171mmol）的二乙醚（1.0mL）溶液中加入氯化氫的二乙醚溶液（2.0N、0.188mL、0.376mmol），將反應(yīng)液在相同的溫度下攪拌30分鐘。濾取析出的白色固體，用二乙醚（4.0mL）洗滌，在室溫下36小時干燥后，以白色固體的形式得到2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸異丙基酯鹽酸鹽（0.0359g、0.0928mmol、54%）（以下為實施例43的化合物）。ESI-MS:2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸異丙基酯：m/z=351(M+H)+。（實施例44）2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸環(huán)丙基酯的合成：[化97]在室溫下向2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸（0.100g、0.324mmol）的氯仿（6.0mL）溶液中加入二異丙基乙基胺（0.142mL、0.811mmol）、HBTU（0.184g、0.486mmol）及粗環(huán)丙醇（0.0470g、0.811mmol），將反應(yīng)液在相同的溫度下攪拌16小時。向反應(yīng)液中加入鹽酸（1.0N），進(jìn)行反萃取。向得到的水層加入飽和碳酸氫鈉水溶液中和后，用氯仿萃取。將有機(jī)層用10%氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮，以無色油狀物的形式2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸環(huán)丙基酯（0.0610g、0.175mmol、54%）（以下為實施例44的化合物）。（實施例45）2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸環(huán)丙基酯鹽酸鹽的合成：[化98]在0℃下向2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸環(huán)丙基酯（0.0610g、0.175mmol）的二乙醚（1.0mL）溶液中加入氯化氫的二乙醚溶液（2.0N、0.189mL、0.378mmol），將反應(yīng)液在相同的溫度下攪拌30分鐘。濾取析出的白色固體，用二乙醚（4.0mL）洗滌，在室溫下36小時干燥后，以白色固體的形式得到2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸環(huán)丙基酯鹽酸鹽（0.0540g、0.128mmol、73%）（以下為實施例45的化合物）。ESI-MS:2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸環(huán)丙基酯：m/z=349(M+H)+。（實施例46）2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸丁基酯的合成：[化99]在室溫下向2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸（0.0500g、0.162mmol）的氯仿（3.0mL）溶液中加入二異丙基乙基胺（0.0710mL、0.405mmol）、HBTU（0.0920g、0.243mmol）及丁烷-1-醇（0.0370mL、0.405mmol），將反應(yīng)液在相同的溫度下攪拌16小時。將反應(yīng)液減壓濃縮。將殘渣用快速色譜法（NH硅膠、氯仿/甲醇）純化，以無色油狀物的形式2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸丁基酯（0.0314g、0.0861mmol、53%）（以下為實施例46的化合物）。（實施例47）2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸丁基酯鹽酸鹽的合成：[化100]在0℃下向2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸丁基酯（0.0600g、0.165mmol）的二乙醚（2.0mL）溶液中加入氯化氫的二乙醚溶液（2.0N、0.182mL、0.364mmol），將反應(yīng)液在相同的溫度下攪拌30分鐘。濾取析出的白色固體，用二乙醚（8.0mL）洗滌，在室溫下36小時干燥后，以白色固體的形式得到2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸丁基酯鹽酸鹽（0.0554g、0.127mmol、77%）（以下為實施例47的化合物）。ESI-MS:2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸丁基酯：m/z=365(M+H)+。（實施例48）2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸異丁基酯的合成：[化101]在室溫下向2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸（0.100g、0.324mmol）的氯仿（6.0mL）溶液中加入二異丙基乙基胺（0.142mL、0.811mmol）、HBTU（0.184g、0.486mmol）及2-甲基丙烷-1-醇（0.0760mL、0.811mmol），將反應(yīng)液在相同的溫度下攪拌16小時。將反應(yīng)液減壓濃縮。將殘渣用快速色譜法（NH硅膠、氯仿/甲醇）純化，以無色油狀物的形式2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸異丁基酯（0.101g、0.277mmol、86%）（以下為實施例48的化合物）。（實施例49）2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸異丁基酯鹽酸鹽的合成：[化102]在0℃下向2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸異丁基酯（0.100g、0.274mmol）的二乙醚（1.0mL）溶液中加入氯化氫的二乙醚溶液（2.0N、0.302mL、0.604mmol），將反應(yīng)液在相同的溫度下攪拌30分鐘。濾取析出的白色固體，用二乙醚（4.0mL）洗滌，在室溫下36小時干燥后，以白色固體的形式得到2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸異丁基酯鹽酸鹽（0.0709g、0.177mmol、65%）（以下為實施例49的化合物）。ESI-MS:2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸異丁基酯：m/z=365(M+H)+。（實施例50）2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸環(huán)丙基甲基酯的合成：[化103]在室溫下向2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸（0.100g、0.324mmol）的氯仿（6.0mL）溶液中加入二異丙基乙基胺（0.142mL、0.811mmol）、HBTU（0.184g、0.486mmol）及環(huán)丙基甲醇（0.0580g、0.811mmol），將反應(yīng)液在相同的溫度下攪拌16小時。將反應(yīng)液減壓濃縮。將殘渣用快速色譜法（NH硅膠、氯仿/甲醇）純化，以無色油狀物的形式2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸環(huán)丙基甲基酯（0.0720g、0.199mmol、61%）（以下為實施例50的化合物）。（實施例51）2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸環(huán)丙基甲基酯鹽酸鹽的合成：[化104]在0℃下向2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸環(huán)丙基甲基酯（0.0720g、0.199mmol）的二乙醚（1.0mL）溶液中加入氯化氫的二乙醚溶液（2.0N、0.218mL、0.436mmol），將反應(yīng)液在相同的溫度下攪拌30分鐘。濾取析出的白色固體，用二乙醚（4.0mL）洗滌，在室溫下36小時干燥后，以白色固體的形式得到2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸環(huán)丙基甲基酯鹽酸鹽（0.0652g、0.180mmol、90%）（以下為實施例51的化合物）。ESI-MS:2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸環(huán)丙基甲基酯：m/z=363(M+H)+。（實施例52）2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸仲丁基酯的合成：[化105]在室溫下向2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸（0.100g、0.324mmol）的氯仿（6.0mL）溶液中加入二異丙基乙基胺（0.142mL、0.811mmol）、HBTU（0.184g、0.486mmol）及丁烷-2-醇（0.0740mL、0.811mmol），將反應(yīng)液在相同的溫度下攪拌60小時。將反應(yīng)液減壓濃縮。將殘渣用快速色譜法（NH硅膠、氯仿/甲醇）純化，以無色油狀物的形式2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸仲丁基酯（0.0700g、0.192mmol、59%）（以下為實施例52的化合物）。（實施例53）2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸仲丁基酯鹽酸鹽的合成：[化106]在0℃下向2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸仲丁基酯（0.0700g、0.192mmol）的二乙醚（1.0mL）溶液中加入氯化氫的二乙醚溶液（2.0N、0.211mL、0.423mmol），將反應(yīng)液在相同的溫度下攪拌30分鐘。濾取析出的白色固體，用二乙醚（4.0mL）洗滌，在室溫下36小時干燥后，以白色固體的形式得到2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸仲丁基酯鹽酸鹽（0.0582g、0.133mmol、69%）（以下為實施例53的化合物）。ESI-MS:2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸仲丁基酯：m/z=365(M+H)+。（實施例54）2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸辛基酯的合成：[化107]在室溫下向2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸（0.100g、0.324mmol）的氯仿（3.0mL）溶液中加入二異丙基乙基胺（0.113mL、0.649mmol）、HBTU（0.184g、0.486mmol）及辛烷-1-醇（0.103mL、0.649mmol），將反應(yīng)液在相同的溫度下攪拌16小時。將反應(yīng)液減壓濃縮。將殘渣用快速色譜法（NH硅膠、氯仿/甲醇）純化，以無色油狀物的形式2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸辛基酯（0.0602g、0.143mmol、44%）（以下為實施例54的化合物）。（實施例55）2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸辛基酯鹽酸鹽的合成：[化108]在0℃下向2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸辛基酯（0.0400g、0.0950mmol）的二乙醚（2.0mL）溶液中加入氯化氫的二乙醚溶液（2.0N、0.105mL、0.209mmol），將反應(yīng)液在相同的溫度下攪拌30分鐘。濾取析出的白色固體，用二乙醚（8.0mL）洗滌，在室溫下36小時干燥后，以白色固體的形式得到2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸辛基酯鹽酸鹽（0.0109g、0.0221mmol、23%）（以下為實施例55的化合物）。ESI-MS:2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸辛基酯：m/z=421(M+H)+。（實施例56）2，3-二氫-1H-茚-5-基2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸酯的合成：[化109]在室溫下向2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸（0.100g、0.324mmol）的氯仿（3.0mL）溶液中加入二異丙基乙基胺（0.113mL、0.649mmol）、HBTU（0.184g、0.486mmol）及2，3-二氫-1H-茚-5-醇（0.0870g、0.649mmol），將反應(yīng)液在相同的溫度下攪拌16小時。向反應(yīng)液中加入鹽酸（1.0N），進(jìn)行反萃取。向得到的水層中加入飽和碳酸氫鈉水溶液中和后，用氯仿萃取。將有機(jī)層用10%氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮，以無色油狀物的形式2，3-二氫-1H-茚-5-基2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸酯（0.0644g、0.152mmol、47%）（以下為實施例56的化合物）。（實施例57）2，3-二氫-1H-茚-5-基2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸酯鹽酸鹽的合成：[化110]在0℃下向2，3-二氫-1H-茚-5-基2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸酯（0.0500g、0.118mmol）的二乙醚（2.0mL）溶液中加入氯化氫的二乙醚溶液（2.0N、0.130mL、0.259mmol），將反應(yīng)液在相同的溫度下攪拌30分鐘。濾取析出的白色固體，用二乙醚（8.0mL）洗滌，在室溫下36小時干燥后，以白色固體的形式得到2，3-二氫-1H-茚-5-基2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸酯鹽酸鹽（0.0475g、0.0955mmol、81%）（以下為實施例57的化合物）。ESI-MS:2，3-二氫-1H-茚-5-基2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸酯：m/z=425(M+H)+。（實施例58）（2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酰氧基）甲基新戊酸的合成：[化111]在室溫下向2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸（0.0980g、0.276mmol）的DMF（2.0mL）溶液中加入碳酸鉀（0.0760g、0.553mmol）、氯甲基新戊酸（0.0400mL、0.276mmol）及碘化鈉（0.0414g、0.276mmol），將反應(yīng)液在相同的溫度下攪拌12小時。向反應(yīng)液中阿哥加入乙酸乙酯，對析出物進(jìn)行硅藻土過濾，將濾液減壓濃縮。向殘渣中加入乙酸乙酯，對析出物進(jìn)行硅藻土過濾，將濾液減壓濃縮。向殘渣加入氯仿，對析出物進(jìn)行硅藻土過濾，將濾液減壓濃縮，以無色油狀物的形式（2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酰氧基）甲基新戊酸（0.0300g、0.0710mmol、26%）（以下為實施例58的化合物）。（實施例59）（5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基）甲基2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸酯的合成：[化112]在室溫下向2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸（0.100g、0.324mmol）的氯仿（3.0mL）溶液中加入二異丙基乙基胺（0.113mL、0.649mmol）、HBTU（0.184g、0.486mmol）及粗4-（羥基甲基）-5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2酮（0.0840g、0.649mmol），將反應(yīng)液在相同的溫度下攪拌16小時。向反應(yīng)液中加入鹽酸（1.0N），進(jìn)行反萃取。向得到的水層中加入飽和碳酸氫鈉水溶液中和后，用氯仿萃取。將有機(jī)層用10%氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮，以無色油狀物的形式（5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基）甲基2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸酯（0.0501g、0.119mmol、37%）（以下為實施例59的化合物）。（實施例60）2-（二甲基氨基）-2-氧代乙基2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸酯的合成：[化113]在室溫下向2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸（0.100g、0.324mmol）的氯仿（6.0mL）溶液中加入二異丙基乙基胺（0.142mL、0.811mmol）、HBTU（0.184g、0.486mmol）及粗2-羥基-N，N-二甲基乙酰胺（0.0500g、0.486mmol），將反應(yīng)液在相同的溫度下攪拌16小時。向反應(yīng)液中加入鹽酸（1.0N），進(jìn)行反萃取。向得到的水層中加入飽和碳酸氫鈉水溶液中和后，用氯仿萃取。將有機(jī)層用10%氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮，以無色油狀物的形式2-（二甲基氨基）-2-氧代乙基2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸酯（0.100g、0.254mmol、78%）（以下為實施例60的化合物）。（實施例61）2-（二甲基氨基）-2-氧代乙基2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸酯鹽酸鹽的合成：[化114]在0℃下向2-（二甲基氨基）-2-氧代乙基2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸酯（0.100g、0.254mmol）的二乙醚（1.0mL）溶液中加入氯化氫的二乙醚溶液（2.0N、0.188mL、0.376mmol），將反應(yīng)液在相同的溫度下攪拌30分鐘。濾取析出的白色固體，用二乙醚（4.0mL）洗滌，在室溫下36小時干燥后，以白色固體的形式得到2-（二甲基氨基）-2-氧代乙基2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸酯鹽酸鹽（0.0455g、0.0976mmol、38%）（以下為實施例61的化合物）。ESI-MS:2-（二甲基氨基）-2-氧代乙基2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸酯：m/z=394(M+H)+.（實施例62）3-氧代-2，3-二氫異苯并呋喃-2-基2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸酯的合成：[化115]在室溫下向2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸（0.100g、0.324mmol）的DMF（3.2mL）溶液中加入碳酸鉀（0.0900g、0.649mmol）、3-溴苯酞（0.0691g、0.324mmol）及碘化鈉（0.0486g、0.324mmol），將反應(yīng)液在相同的溫度下攪拌14小時。向反應(yīng)液加入乙酸乙酯，對析出物進(jìn)行硅藻土過濾，將濾液減壓濃縮。向殘渣加入乙酸乙酯，濾取析出物，以褐色固體的形式得到3-氧代-2，3-二氫異苯并呋喃-2-基2-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）乙酸酯（0.0320g、0.0726mmol、22%）（以下為實施例62的化合物）。（實施例63）3-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）丙烷酸乙基酯的合成：[化116]在室溫下向粗3-（1-（3-乙氧基-3-氧代丙基）-1H-咪唑-2-基）丙烷酸（0.330g、0.931mmol）的氯仿（10.0mL）溶液中加入二異丙基乙基胺（0.651mL、3.73mmol）、HBTU（0.883g、2.33mmol）及4-二甲基氨基哌啶（0.208mL、1.77mmol），將反應(yīng)液在相同的溫度下攪拌16小時。將反應(yīng)液減壓濃縮。將殘渣用快速色譜法（NH硅膠、氯仿/甲醇）純化，以無色油狀物的形式3-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）丙烷酸乙基酯（0.172g、0.491mmol、53%）（以下為實施例63的化合物）。（實施例64）3-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）丙烷酸乙基酯鹽酸鹽的合成：[化117]在0℃下向3-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）丙烷酸乙基酯（0.0500g、0.143mmol）的二乙醚（1.0mL）溶液中加入氯化氫的二乙醚溶液（2.0N、0.214mL、0.428mmol），將反應(yīng)液在相同的溫度下攪拌30分鐘。濾取析出的白色固體，用二乙醚（4.0mL）洗滌，在室溫下36小時干燥后，以白色固體的形式得到3-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）丙烷酸乙基酯鹽酸鹽（0.0541g、0.128mmol、89%）（以下為實施例64的化合物）。ESI-MS:3-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）丙烷酸乙基酯：m/z=351(M+H)+。（實施例65）3-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）丙烷酸的合成：[化118]在室溫下向3-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）丙烷酸乙基酯（0.120g、0.342mmol）的乙醇（3.0mL）溶液中加入氫氧化鈉水溶液（1.0N、0.377mL、0.377mmol），將反應(yīng)液在相同的溫度下攪拌4小時。冷卻至0℃后，向反應(yīng)液中加入鹽酸（1.0N）中和后，減壓濃縮。用甲苯共沸，加入乙醇。對析出物進(jìn)行硅藻土過濾，將濾液減壓濃縮，以白色固體的形式得到3-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）丙烷酸（0.105g、0.326mmol、95%）（以下為實施例65的化合物）。（實施例66）3-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）丙烷酸鹽酸鹽的合成：[化119]在0℃下向3-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）丙烷酸（0.105g、0.326mmol）的水（1.0mL）溶液中加入鹽酸（1.0N、1.02mL、1.02mmol），將反應(yīng)液在相同的溫度下攪拌2小時。將反應(yīng)液減壓濃縮，濾取析出的白色固體，以白色固體的形式得到3-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）丙烷酸鹽酸鹽（0.0418g、0.116mmol、36%）（以下為實施例66的化合物）。ESI-MS:3-（2-（3-（4-（二甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）丙烷酸：m/z=323(M+H)+。（實施例67）3-（2-（3-（（S）-3-二甲基氨基哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）丙烷酸乙基酯的合成：[化120]在室溫下向粗3-（1-（3-乙氧基-3-氧代丙基）-1H-咪唑-2-基）丙烷酸（0.100g、0.420mmol）的二氯甲烷（10.0mL）溶液中加入二異丙基乙基胺（0.0810g、0.620mmol）、HBTU（0.189g、0.500mmol）及（S）-3-二甲基氨基哌啶（0.0530g、0.420mmol），將反應(yīng)液在相同的溫度下攪拌12小時。將反應(yīng)液減壓濃縮。將殘渣用快速色譜法（NH硅膠、己烷/乙酸乙酯及氯仿/甲醇）純化，以黃色油狀物的形式得到3-（2-（3-（（S）-3-二甲基氨基哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）丙烷酸乙基酯（0.120g、0.340mmol、82%）（以下為實施例67的化合物）。（實施例68）3-（2-（3-（（S）-3-二甲基氨基哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）丙烷酸鹽酸鹽的合成：[化121]在0℃下向3-（2-（3-（（S）-3-二甲基氨基哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）丙烷酸乙基酯（0.062g、0.175mmol）的水（5.0mL）溶液中加入氫氧化鈉水溶液（1.0N、0.351mL、0.351mmol）。將反應(yīng)液在相同的溫度下攪拌2小時。加入鹽酸（1.0N、0.526mL、0.526mmol），濃縮干固。將得到的固體用乙醇洗滌，過濾后濃縮干固。再度將得到的固體用乙醇洗滌，過濾后濃縮干固。減壓干燥后，以白色固體的形式得到3-（2-（3-（（S）-3-二甲基氨基哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）丙烷酸鹽酸鹽（0.0430g、0.120mmol、68%）（以下為實施例68的化合物）。ESI-MS:3-（2-（3-（（S）-3-二甲基氨基哌啶-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）丙烷酸：323(M+H)+。（實施例69）（S）-3-（2-（3-（3-（二甲基氨基）吡咯烷-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）丙烷酸乙基酯的合成：[化122]在室溫下向粗3-（1-（3-乙氧基-3-氧代丙基)-1H-咪唑-2-基）丙烷酸（0.0800g、0.333mmol）的二氯甲烷（1.6mL）溶液中加入二異丙基乙基胺（0.0870mL、0.499mmol）、HBTU（0.152g、0.400mmol）及（S）-3-（二甲基氨基）吡咯烷（0.0420mL、0.333mmol），將反應(yīng)液在相同的溫度下攪拌5小時。將反應(yīng)液減壓濃縮。將殘渣用快速色譜法（NH硅膠、氯仿/甲醇）純化，以紅褐色油狀物的形式得到（S）-3-（2-（3-（3-（二甲基氨基）吡咯烷-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）丙烷酸乙基酯（0.103g、0.306mmol、92%）（以下為實施例69的化合物）。（實施例70）（S）-3-（2-（3-（3-（二甲基氨基）吡咯烷-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）丙烷酸鹽酸鹽的合成：[化123]在室溫下向（S）-3-（2-（3-（3-（二甲基氨基）吡咯烷-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）丙烷酸乙基酯（0.100g、0.297mmol）中加入氫氧化鈉水溶液（1.0N、0.446mL、0.446mmol），將反應(yīng)液在相同的溫度下攪拌4小時。在室溫下向反應(yīng)液中加入鹽酸（1.0N、0.446mL、0.446mmol），將反應(yīng)液在相同的溫度下攪拌5分鐘。將反應(yīng)液減壓濃縮。將得到的殘渣用乙醇（5.0mL）洗滌。過濾后，將濾液減壓濃縮。將得到的殘渣再用乙醇（5.0mL）洗滌。過濾后，將濾液減壓濃縮。在室溫下向得到的殘渣中加入鹽酸（1.0N、0.358mL、0.358mmol），將反應(yīng)液在相同的溫度下攪拌1小時。將反應(yīng)液減壓濃縮，在室溫下干燥后，以褐色固體形式得到（S）-2-（2-（3-（3-（二甲基氨基）吡咯烷-1-基）-3-氧代丙基）-1H-咪唑-1-基）丙烷鹽酸鹽（0.0900g、0.259mmol、87%）（以下為實施例70的化合物）。（實施例71）對小鼠坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎模型的效果：使用可評價神經(jīng)障礙性疼痛的小鼠坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎模型（Seltzer模型），研究環(huán)狀胺衍生物（I）或其前藥或其藥理學(xué)上可接受的鹽的鎮(zhèn)痛作用。作為環(huán)狀胺衍生物（I）或其藥理學(xué)上可接受的鹽，使用實施例2、4、6、8、10、12、13、15、18、22、25、27、29、31、33、66、68或70的化合物進(jìn)行評價。作為環(huán)狀胺衍生物（I）的前藥或其藥理學(xué)上可接受的鹽，使用實施例38的化合物進(jìn)行評價。實施例38的化合物為實施例39的化合物的羧基被乙基酯化了的前藥的鹽酸鹽。1.實驗方法小鼠坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎模型根據(jù)Seltzer等的方法（Malmberg等、Pain、1998年、第76卷、p.215-222）制作。將Slc：ICR小鼠（5周齡、雄性；日本エスエルシー）或Crl：CD1（ICR）小鼠（5周齡、雄性；日本チャールスリバー）用戊巴比妥鈉（70mg/kg、腹腔內(nèi)給藥）麻醉，露出右側(cè)后肢大腿部的坐骨神經(jīng)，將在立體顯微鏡下用8-0的絲綢（夏目制作所）僅以半周強(qiáng)度對坐骨神經(jīng)進(jìn)行三重結(jié)扎的組作為坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎組，將僅露出坐骨神經(jīng)且沒有結(jié)扎的組作為假手術(shù)組。神經(jīng)障礙性疼痛的評價（以下為vonFrey試驗）為：在網(wǎng)上設(shè)置的測定用丙烯酸制籠子（夏目制作所）內(nèi)馴化小鼠最低2小時后，使用施加0.16g的壓力的細(xì)絲（NorthCoastMedical或neuroscience），對右側(cè)后肢的足底按壓細(xì)絲3秒鐘的機(jī)械觸覺刺激，間隔3秒鐘重復(fù)進(jìn)行3次，對施加機(jī)械觸覺刺激時的逃避行為的強(qiáng)度進(jìn)行分?jǐn)?shù)化（0：無反應(yīng)，1：對刺激有緩慢且微小的逃避行為、2：不伴有退縮（快速連續(xù)地振動爪子的行為）、舔舐（舔爪子行為）的對刺激快速的逃避行為、3：伴有退縮或舔舐的快速逃避行為），將其3次的分?jǐn)?shù)的合計值（以下為總分）作為疼痛的指標(biāo)。（1）口服給藥坐骨神經(jīng)結(jié)扎手術(shù)7天后，針對坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎組的小鼠，將實施例8的化合物（實施例8的化合物為10mg/kg）或作為陽性對照的普瑞巴林（10mg/kg；BoscheScientific）溶于蒸餾水進(jìn)行口服給藥。對于坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎組的小鼠，將給藥實施例8的化合物的組作為“坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎＋實施例8的化合物”組，將給藥普瑞巴林的組作為“坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎＋普瑞巴林”組。另外，將對坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎組的小鼠口服給予蒸餾水的組作為“坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎＋蒸餾水”組，將對假手術(shù)組的小鼠口服給予蒸餾水的組作為“假手術(shù)＋蒸餾水”組。在坐骨神經(jīng)結(jié)扎手術(shù)8天后，針對坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎組的小鼠，將實施例38的化合物（實施例38的化合物為0.1～10mg/kg）或作為陽性對照的普瑞巴林（10mg/kg；KEMPROTEC）溶于蒸餾水進(jìn)行口服給藥。對于坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎組的小鼠，將給藥實施例38的化合物的組作為“坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎＋實施例38的化合物”組，將給藥普瑞巴林的組作為“坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎＋普瑞巴林”組。另外，將對坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎組的小鼠口服給予蒸餾水的組作為“坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎＋蒸餾水”組，將對假手術(shù)組的小鼠口服給予蒸餾水的組作為“假手術(shù)＋蒸餾水”組。vonFrey試驗在被測化合物的口服給藥前（pre值）、口服給藥1小時后、2小時后及3小時后實施。（2）靜脈內(nèi)給藥在坐骨神經(jīng)結(jié)扎手術(shù)7天后，針對坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎組的小鼠，將實施例2、4、13、18、22、25、27、29、31、33、66、68或70的化合物（實施例2及4的化合物分別為0.1～10mg/kg、實施例13的化合物為0.01～1mg/kg、實施例18及22的化合物分別為0.1及1mg/kg、實施例25、27、29、31、33、66、68及70的化合物分別為0.1mg/kg）或作為陽性對照的普瑞巴林（1mg/kg；BoscheScientific或3mg/kg；KEMPROTEC）溶于生理食鹽液通過尾靜脈給藥。對于坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎組的小鼠，將給藥實施例2、4、13、18、22、25、27、29、31、33、66、68或70的化合物的組分別作為“坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎＋實施例2的化合物”組、“坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎＋實施例4的化合物”組、“坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎＋實施例13的化合物”組、“坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎＋實施例18的化合物”組、“坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎＋實施例22的化合物”組、“坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎＋實施例25的化合物”組、“坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎＋實施例27的化合物”組、“坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎＋實施例29的化合物”組、“坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎＋實施例31的化合物”組、“坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎＋實施例33的化合物”組、“坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎＋實施例66的化合物”組、“坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎＋實施例68的化合物”組、“坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎＋實施例70的化合物”組，將給藥普瑞巴林的組作為“坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎＋普瑞巴林”組。另外，將對坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎組的小鼠靜脈內(nèi)給予生理食鹽液的組作為“坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎＋生理食鹽液”組，將對假手術(shù)組的小鼠靜脈內(nèi)給予生理食鹽液的組作為“假手術(shù)＋生理食鹽液”組。vonFrey試驗針對實施例2或4的化合物在被測化合物的靜脈內(nèi)給藥前（pre值）、靜脈內(nèi)給藥30分后及60分后實施，針對實施例13、18、22、25、27、29、31、33、66、68或70的化合物，在被測化合物的靜脈內(nèi)給藥前（pre值）、靜脈內(nèi)給藥30分鐘后及2小時后實施。（3）腦室內(nèi)給藥在坐骨神經(jīng)結(jié)扎手術(shù)7日后，針對坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎組的小鼠，將實施例2、4、6、10、12、13或15的化合物（10μg/site）溶于生理食鹽液進(jìn)行腦室內(nèi)給藥。對于坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎組的小鼠將給藥實施例2、4、6、10、12、13或15的化合物的組分別作為“坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎＋實施例2的化合物”組、“坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎＋實施例4的化合物”組、“坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎＋實施例6的化合物”組、“坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎＋實施例10的化合物”組、“坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎＋實施例12的化合物”組、“坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎＋實施例13的化合物”組、“坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎＋實施例15的化合物”組。另外，將對坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎組的小鼠腦室內(nèi)給藥生理食鹽液的組作為“坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎＋生理食鹽液”組，將對假手術(shù)組的小鼠腦室內(nèi)給藥生理食鹽液的組作為“假手術(shù)＋生理食鹽液”組。vonFrey試驗在被測化合物的腦室內(nèi)給藥前（pre值）、腦室內(nèi)給藥15分鐘后、30分鐘后及60分鐘后實施。2.結(jié)果（1）口服給藥結(jié)果示于圖1及圖11。在圖中，縱軸表示vonFrey試驗的總分（平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差；圖1為n＝5、圖11為n＝4～5。），數(shù)值越高表示疼痛越強(qiáng)。橫軸表示被測化合物給藥后的時間（hr）。藥效評價以單位測定時間的“坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎＋蒸餾水”組（圖中的“坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎＋蒸餾水”）作為對照，通過非配對的2組t檢驗或Welch檢驗、（圖1）、或多組非配對t檢驗（利用Dunnett修正）（圖11）進(jìn)行統(tǒng)計處理。圖中的＊印表示與“坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎＋蒸餾水”組在比較上具有統(tǒng)計學(xué)意義（p＜0.05）。根據(jù)vonFrey試驗的結(jié)果，實施例8或38的化合物的口服給藥（圖中的“坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎＋實施例8的化合物”）或“坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎＋實施例38的化合物”）與作為陽性對照的普瑞巴林（圖中的“坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎＋普瑞巴林”）同樣顯示在統(tǒng)計學(xué)上有意義的鎮(zhèn)痛作用。（2）靜脈內(nèi)給藥結(jié)果示于圖2、圖3及圖12～22。在圖中，縱軸表示vonFrey試驗的總分（平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差；圖2及圖3為n＝5～6。圖12～22為n＝4～7），數(shù)值越高表示疼痛越強(qiáng)。橫軸表示被測化合物給藥后的時間（min或hr）。藥效評價針對給藥普瑞巴林的組（圖中的“坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎＋普瑞巴林”）以單位測定時間的“坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎＋生理食鹽液”組（圖中的“坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎＋生理食鹽液”）為非對照，通過非配對的2組的t檢驗或Welch檢驗進(jìn)行統(tǒng)計處理。另一方面，針對給藥實施例2或4的化合物的組（圖中的“坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎＋實施例2的化合物”或“坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎＋實施例4的化合物”），以單位測定時間的“坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎＋生理食鹽液”組（圖中的“坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎＋生理食鹽液”）為非對照，通過Williams檢驗或Shirley-Williams檢驗進(jìn)行統(tǒng)計處理。另外，針對給藥實施例13、18、22、25、27、29、31、33、66、68或70的化合物的組（圖中的“坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎＋實施例13、18、22、25、27、29、31、33、66、68或70的化合物”），以單位測定時間的“坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎＋生理食鹽液”組（圖中的“坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎＋生理食鹽液”）為非對照，通過Shirley-Williams檢驗或Welch檢驗進(jìn)行統(tǒng)計處理。圖中的＊印表示與“坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎＋生理食鹽液”組的比較在統(tǒng)計學(xué)上有意義（p＜0.05）（非配對的2組的t檢驗或Welch檢驗）。圖中的＃印表示與“坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎＋生理食鹽液”組的比較在統(tǒng)計學(xué)上有意義（Williams檢驗或Shirley-Williams檢驗（p＜0.025）或Welch檢驗（p＜0.05））。根據(jù)vonFrey試驗的結(jié)果，實施例2、4、13、18、22、25、27、29、31、33、66、68或70的化合物的靜脈內(nèi)給藥（圖中的“坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎＋實施例2、4、13、18、22、25、27、29、31、33、66、68或70的化合物”）與作為陽性對照的普瑞巴林（圖中的“坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎＋普瑞巴林”）同樣顯示在統(tǒng)計學(xué)上有意義的鎮(zhèn)痛作用。（3）腦室內(nèi)給藥結(jié)果示于圖4～10。在圖中，縱軸表示vonFrey試驗的總分（平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差；圖4～10為n＝4～5。），數(shù)值越高表示疼痛越強(qiáng)。橫軸表示被測化合物給藥后的時間（min）。藥效評價以單位測定時間的“坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎＋生理食鹽液”組（圖中的“坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎＋生理食鹽液”）為非對照，通過非配對的2組的t檢驗或Welch檢驗進(jìn)行統(tǒng)計處理。圖中的＊印表示與“坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎＋生理食鹽液”組的比較在統(tǒng)計學(xué)上有意義（p＜0.05）。根據(jù)vonFrey試驗的結(jié)果，實施例2、4、6、10、12、13或15的化合物的口服給藥（圖中的“坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎＋實施例2、4、6、10、12、13或15的化合物”）顯示在統(tǒng)計學(xué)上有意義的鎮(zhèn)痛作用。由該結(jié)果明顯可知，環(huán)狀胺衍生物（I）或其前藥或其藥理學(xué)上可接受的鹽對神經(jīng)障礙性疼痛顯示出強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用。（實施例72）對大鼠纖維肌痛癥模型的效果：使用能評價纖維肌痛癥的大鼠纖維肌痛癥模型，研究環(huán)狀胺衍生物（I）或其前藥或其藥理學(xué)上可接受的鹽的鎮(zhèn)痛作用。作為環(huán)狀胺衍生物（I）或其藥理學(xué)上可接受的鹽，使用實施例13的化合物進(jìn)行評價。作為環(huán)狀胺衍生物（I）的前藥或其藥理學(xué)上可接受的鹽，使用實施例38的化合物進(jìn)行評價。實施例38的化合物為實施例39的化合物的羧基被乙基酯化了的前藥的鹽酸鹽。1.實驗方法為了制作纖維肌痛癥的基礎(chǔ)研究中一般廣泛使用的纖維肌痛癥模型大鼠（Sluka等、JournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics、2002年、第302卷、p.1146-50；Nagakura等、Pain、2009年、第146卷、p.26-33；Sluka等、Pain、2009年、第146卷、p.3-4），將調(diào)整為pH4.0的酸性生理食鹽液100μL對持續(xù)吸入異氟醚麻醉下的Crl：CD（SD）大鼠（6～7周齡、雄性；日本チャールスリバー）的右側(cè)后肢腓腸腹肌肌肉內(nèi)注射2次（酸性生理食鹽液的初次給藥日作為第1天，第1天和第6天分別各1次），在調(diào)節(jié)至室內(nèi)溫度21～25℃、室內(nèi)濕度40～70%的飼養(yǎng)室中自由飲食飲水進(jìn)行飼養(yǎng)。另外，代替酸性生理食鹽液，同樣肌肉內(nèi)注射生理食鹽液進(jìn)行飼養(yǎng)的未發(fā)生纖維肌痛癥的大鼠（圖23及圖24的“生理食鹽液-溶劑”組）也用于實驗。在酸性生理食鹽液的初次給藥日至第7天測定各大鼠的異常性疼痛（allodynia），選擇50%反應(yīng)閾值（右側(cè)后肢和左側(cè)后肢的平均值）為2g以上6g以下的大鼠作為發(fā)生纖維肌痛癥的纖維肌痛癥模型大鼠，用于以下的給藥實驗。需要說明的是，異常性疼痛的測定根據(jù)公知文獻(xiàn)（Chaplan等、JournalofNeuroscienceMethods、1994年、第53卷、p.55-63）記載的方法使用vonFrey細(xì)絲（NorthCoastMedical）進(jìn)行。上述得到的纖維肌痛癥模型大鼠以50%反應(yīng)閾值（右側(cè)后肢和左側(cè)后肢的平均值）在組間均等地分組，在酸性生理食鹽液的初次給藥日至第7天對纖維肌痛癥模型大鼠給藥被測化合物。將實施例13的化合物（3及10mg/kg）溶于生理食鹽液對纖維肌痛癥模型大鼠通過尾靜脈進(jìn)行給藥（靜脈內(nèi)給藥）（圖23中的“酸性生理食鹽液-實施例13的化合物”）。將作為陽性對照的普瑞巴林（10mg/kg；KEMPROTEC）溶于生理食鹽液進(jìn)行靜脈內(nèi)給藥（圖23中的“酸性生理食鹽液-普瑞巴林”）。作為非對照，對纖維肌痛癥模型大鼠將生理食鹽液進(jìn)行靜脈內(nèi)給藥（圖23中的“酸性生理食鹽液-溶劑”）。另外，對未發(fā)生纖維肌痛癥的大鼠將生理食鹽液進(jìn)行靜脈內(nèi)給藥（圖23中的“生理食鹽液-溶劑”）。在靜脈內(nèi)給藥30分鐘后通過測定各大鼠的異常性疼痛來評價鎮(zhèn)痛作用。將實施例38的化合物（10mg/kg）溶于蒸餾水對纖維肌痛癥模型大鼠進(jìn)行口服給藥（圖24中的“酸性生理食鹽液-實施例38的化合物”）。將作為陽性對照的普瑞巴林（10mg/kg；KEMPROTEC）溶于蒸餾水進(jìn)行口服給藥（圖24中的“酸性生理食鹽液-普瑞巴林”）。作為非對照，對纖維肌痛癥模型大鼠口服給予蒸餾水（圖24中的“酸性生理食鹽液-溶劑”）。另外，對未發(fā)生纖維肌痛癥的大鼠口服給予蒸餾水（圖24中的“生理食鹽液-溶劑”）。在口服給藥1小時后及3小時后通過測定各大鼠的異常性疼痛來測定鎮(zhèn)痛作用。此時，將自酸性生理食鹽液的初次給藥日至第7天的被測化合物的口服給藥前的異常性疼痛測定中的50%反應(yīng)閾值的值作為pre值。2.結(jié)果結(jié)果示于圖23及圖24。在圖中，縱軸表示50%反應(yīng)閾值（右側(cè)后肢和左側(cè)后肢的平均值）（g）（平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差、n＝5～6），數(shù)值越高表示纖維肌痛癥模型大鼠中表現(xiàn)的異常性疼痛越得到改善。圖23表示實施例13的化合物的靜脈內(nèi)給藥30分鐘后的結(jié)果。圖中的＄印表示以“生理食鹽液-溶劑”組（圖中的“生理食鹽液-溶劑”）作為非對照，進(jìn)行非配對的2組的t檢驗結(jié)果具有統(tǒng)計學(xué)意義（＄：p＜0.05）。圖中的＃印表示以“酸性生理食鹽液-溶劑”組（圖中的“酸性生理食鹽液-溶劑”）作為非對照，進(jìn)行Shirley-Williams檢驗的結(jié)果具有統(tǒng)計學(xué)意義（＃：p＜0.025）。圖中的＊印表示以“酸性生理食鹽液-溶劑”組（圖中的“酸性生理食鹽液-溶劑”）作為非對照，進(jìn)行Welch檢驗的結(jié)果具有統(tǒng)計學(xué)意義（＊：p＜0.05）。圖24表示實施例38的化合物的口服給藥的結(jié)果。圖的橫軸表示實施例38的化合物的口服給藥前（pre值）及自口服給藥的經(jīng)過時間（hr）。圖中的＊印表示以單位測定時間的“酸性生理食鹽液-溶劑”組（圖中的“酸性生理食鹽液-溶劑”）作為非對照，進(jìn)行多組非配對t檢驗（利用Dunnett修正）的結(jié)果具有統(tǒng)計學(xué)意義（＊：p＜0.05）。靜脈內(nèi)給藥實施例13的化合物的組（圖23中的“酸性生理食鹽液-實施例13的化合物”）、口服給藥實施例38的化合物的組（圖24中的“酸性生理食鹽液-實施例38的化合物”與靜脈內(nèi)給藥或口服給藥作為陽性對照的普瑞巴林的組（圖23及圖24中的“酸性生理食鹽液-普瑞巴林”）同樣地，在纖維肌痛癥模型大鼠中表現(xiàn)的異常性疼痛與“酸性生理食鹽液-溶劑”組比較在統(tǒng)計學(xué)上發(fā)生了有意義的改善。由上述結(jié)果明顯可知，環(huán)狀胺衍生物（I）或其前藥或其藥理學(xué)上可接受的鹽對纖維肌痛癥有效。（實施例73）環(huán)狀胺衍生物（I）的前藥或其藥理學(xué)上可接受的鹽的大鼠中的藥物動力學(xué)：對大鼠口服給藥環(huán)狀胺衍生物（I）的羧基被酯化了的前藥的藥理學(xué)上可接受的鹽即實施例38的化合物，對血漿進(jìn)行LC/MS/MS分析。其結(jié)果確認(rèn)了實施例38的化合物在大鼠體內(nèi)轉(zhuǎn)換為環(huán)狀胺衍生物（I）即實施例39的化合物。[工業(yè)適用性]本發(fā)明的環(huán)狀胺衍生物或其藥理學(xué)上可接受的鹽對疼痛、特別是神經(jīng)障礙性疼痛或纖維肌痛癥可發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，因此可用作應(yīng)對疼痛癥狀的藥物。