發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及作為代謝型谷氨酸受體亞型2(“mglur2”)的負(fù)性別構(gòu)調(diào)節(jié)物(nam)的新穎的6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5h)-酮衍生物。本發(fā)明還針對包括此類化合物的藥物組合物，針對用于制備此類化合物和組合物的方法，并且針對此類化合物和組合物用于預(yù)防或治療其中涉及代謝型受體的mglur2亞型的障礙的用途。發(fā)明背景cns中的谷氨酸能系統(tǒng)是在若干大腦功能中發(fā)揮關(guān)鍵作用的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)之一。代謝型谷氨酸受體(mglur)屬于g-蛋白偶聯(lián)家族，并且迄今已鑒定出八種分布于不同大腦區(qū)域中的不同的亞型(ferraguti(菲拉古迪)&shigemoto(茂源)，cell&tissueresearch(細(xì)胞與組織研究)，326：483-504，2006)。mglur通過結(jié)合谷氨酸在cns中參與突觸傳遞和神經(jīng)元興奮性的調(diào)節(jié)。這激活該受體以吸引細(xì)胞內(nèi)信號傳遞伴侶，從而導(dǎo)致細(xì)胞事件(niswender(尼斯文德爾)&conn(康恩)，annualreviewofpharmacology&toxicology(藥理學(xué)與毒理學(xué)年評)50：295-322，2010)?；趍glur的藥理學(xué)特性和結(jié)構(gòu)特性，進(jìn)一步將其劃分為三個(gè)亞組：組i(mglur1和mglur5)、組ii(mglur2和mglur3)以及組iii(mglur4、mglur6、mglur7和mglur8)。正構(gòu)(orthosteric)和別構(gòu)調(diào)節(jié)的組ii配體被認(rèn)為在不同神經(jīng)障礙的治療中是潛在有用的，這些神經(jīng)障礙包括精神病、心境障礙、阿爾茨海默病以及認(rèn)知或記憶缺陷。這與它們在大腦區(qū)域中的原始定位是一致的，例如皮質(zhì)、海馬體和紋狀體(菲拉古迪&茂源，細(xì)胞與組織研究，326：483-504，2006)。特別地，報(bào)道拮抗劑和負(fù)性別構(gòu)調(diào)節(jié)物具有用于治療心境障礙和認(rèn)知或記憶機(jī)能障礙的潛力。這是基于在經(jīng)受一系列被認(rèn)為與這些臨床綜合征有關(guān)的實(shí)驗(yàn)條件的實(shí)驗(yàn)動物中用組ii受體拮抗劑和負(fù)性別構(gòu)調(diào)節(jié)物的發(fā)現(xiàn)的(goeldner(戈?duì)柕录{)等人，neuropharmacology(神經(jīng)藥理學(xué))64：337-346，2013)。例如，在患有對于進(jìn)行的抗抑郁治療具有不充分響應(yīng)的重性抑郁障礙的患者的輔助性治療中用mglur2/3拮抗劑ro4995819(f.霍夫曼羅氏有限公司(f.hoffmann-larocheltd.))進(jìn)行臨床試驗(yàn)(檢索于2014年2月19日的臨床試驗(yàn)政府標(biāo)識符(clinicaltrials.govidentifier)nct01457677)。wo2013066736(默沙東公司(mercksharp&dohmecorp.))描述了作為mglur2nam的喹啉羧酰胺和喹啉腈化合物。wo2013174822(多曼治療公司(domaintherapeutics))描述了4h-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮和4h-吡咯并[1，2-a]-喹唑啉-5-酮及其體外mglur2nam活性。wo2014064028(f.霍夫曼羅氏股份公司(f.hoffman-larocheag))披露了mglu2/3負(fù)性別構(gòu)調(diào)節(jié)物的一種選擇及其在自閉癥譜系障礙(asd)的治療中的潛在用途。組ii受體主要位于突觸前神經(jīng)末端，在其中它們對一個(gè)負(fù)反饋回路施加影響以將谷氨酸釋放進(jìn)突觸中(kelmendi(開爾門蒂)等人，primarypsychiatry(初級精神病學(xué))13：80-86，2006)。所以，拮抗劑或負(fù)性別構(gòu)調(diào)節(jié)物對這些受體的功能的抑制移除了谷氨酸釋放的障礙，從而導(dǎo)致增強(qiáng)的谷氨酸能信號傳遞。相信這一效應(yīng)成為了在用組ii受體的抑制劑的臨床前種類中觀察到的抗抑郁樣效應(yīng)和促認(rèn)知(procognitive)效應(yīng)的基礎(chǔ)。另外，用組ii正構(gòu)拮抗劑治療小鼠已經(jīng)顯示出通過生長因子(例如腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(bdnf))增強(qiáng)信號傳遞(koike(科伊克)等人，behaviouralbrainresearch(行為大腦研究)238：48-52，2013)。由于已經(jīng)證明bdnf以及其他生長因子關(guān)鍵性地涉及介導(dǎo)突觸可塑性，因此這一機(jī)制似乎有助于這些化合物的抗抑郁特性和促認(rèn)知特性。所以認(rèn)為組ii受體家族的mglur的抑制代表一種用于神經(jīng)障礙(包括抑郁以及認(rèn)知或記憶機(jī)能障礙)的潛在的治療機(jī)制。發(fā)明描述本發(fā)明針對具有化學(xué)式(i)的6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5h)-酮衍生物及其立體異構(gòu)形式，其中r1是各自可任選地被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代的苯基或2-吡啶基，該組由以下各項(xiàng)組成：鹵素、c1-4烷基、單鹵-c1-4烷基、多鹵-c1-4烷基、-c1-4烷基-oh、-cn、-c1-4烷基-o-c1-4烷基、c3-7環(huán)烷基、-o-c1-4烷基、單鹵-c1-4烷氧基、多鹵-c1-4烷氧基、sf5、c1-4烷硫基、單鹵-c1-4烷硫基和多鹵-c1-4烷硫基；r2選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：c1-4烷基；c3-7環(huán)烷基；het1；芳基；het2；以及被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代的c1-4烷基，該組由以下各項(xiàng)組成：鹵素、c3-7環(huán)烷基、芳基、het1以及het2；其中芳基是可任選地被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代的苯基，該組由以下各項(xiàng)組成：鹵素、c1-4烷基、-c1-4烷基-oh、單鹵-c1-4烷基、多鹵-c1-4烷基、-cn、-o-c1-4烷基、-oh、-c1-4烷基-o-c1-4烷基、-nr′r″、-nhc(o)c1-4烷基、-c(o)nr′r″、-c(o)nh[c(o)c1-4烷基]、-s(o)2nr′r″、-s(o)2nh[c(o)c1-4烷基]和-so2-c1-4烷基；het1選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氧雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基和四氫吡喃基；het2是(a)一種選自下組的6元芳香族雜環(huán)基取代基，該組由以下各項(xiàng)組成：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基，其各自可任選地被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項(xiàng)組成：鹵素、c1-4烷基、-c1-4烷基-oh、單鹵-c1-4烷基、多鹵-c1-4烷基、-cn、-o-c1-4烷基、-oh、-c1-4烷基-o-c1-4烷基、-nr′r″、-nhc(o)c1-4烷基、-c(o)nr′r″、-c(o)nh[c(o)c1-4烷基]、-s(o)2nr′r″、-s(o)2nh[c(o)c1-4烷基]和-so2-c1-4烷基；或(b)一種選自下組的5元芳香族雜環(huán)基，該組由以下各項(xiàng)組成：噻唑基、噁唑基、1h-吡唑基和1h-咪唑基，其各自可任選地被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項(xiàng)組成：鹵素、c1-4烷基、-c1-4烷基-oh、單鹵-c1-4烷基、多鹵-c1-4烷基、-cn、-o-c1-4烷基、-oh、-c1-4烷基-o-c1-4烷基、-nr′r″、-nhc(o)c1-4烷基、-c(o)nr′r″、-c(o)nh[c(o)c1-4烷基]、-s(o)2nr′r″、-s(o)2nh[c(o)c1-4烷基]和-so2-c1-4烷基；r’和r”各自獨(dú)立地選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、c1-4烷基以及-c2-4烷基-oh；并且r3選自氫和c1-4烷基；r4選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、c1-4烷基、單鹵-c1-4烷基、多鹵-c1-4烷基、-c1-4烷基-o-c1-4烷基、以及-c1-4烷基-oh；及其n-氧化物、和藥學(xué)上可接受的鹽以及溶劑化物。本發(fā)明還涉及包括一個(gè)治療有效量的具有化學(xué)式(i)的化合物以及一種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑的藥物組合物。額外地，本發(fā)明涉及一種用于作為藥物而使用的具有化學(xué)式(i)的化合物，并且涉及一種用于在選自以下各項(xiàng)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥或疾病的治療中或預(yù)防中使用的具有化學(xué)式(i)的化合物：心境障礙；譫妄，癡呆，遺忘以及其他認(rèn)知障礙；通常在嬰兒期、兒童期或青春期首次診斷的障礙；物質(zhì)相關(guān)性障礙；精神分裂癥以及其他精神障礙；軀體形式障礙；以及嗜睡性睡眠障礙(hypersomnicsleepdisorder)。本發(fā)明還涉及一種與另外的藥物試劑組合的具有化學(xué)式(i)的化合物用于在治療或預(yù)防選自以下各項(xiàng)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥或疾病中使用的用途：心境障礙；譫妄，癡呆，遺忘以及其他認(rèn)知障礙；通常在嬰兒期、兒童期或青春期首次診斷的障礙；物質(zhì)相關(guān)性障礙；精神分裂癥以及其他精神障礙；軀體形式障礙；以及嗜睡性睡眠障礙。此外，本發(fā)明涉及一種用于制備根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的方法，其特征在于將一種藥學(xué)上可接受的載體與一個(gè)治療有效量的具有化學(xué)式(i)的化合物充分混合。本發(fā)明還涉及一種治療或預(yù)防選自以下各項(xiàng)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的方法：心境障礙；譫妄，癡呆，遺忘以及其他認(rèn)知障礙；通常在嬰兒期、兒童期或青春期首次診斷的障礙；物質(zhì)相關(guān)性障礙；精神分裂癥以及其他精神障礙；軀體形式障礙；以及嗜睡性睡眠障礙，該方法包括向一位對其有需要的受試者給予一個(gè)治療有效量的具有化學(xué)式(i)的化合物或一個(gè)治療有效量的根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物。本發(fā)明還涉及一種作為在治療或預(yù)防選自以下各項(xiàng)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥或疾病中同時(shí)、分開或順序使用的組合制劑的產(chǎn)品：心境障礙；譫妄，癡呆，遺忘以及其他認(rèn)知障礙；通常在嬰兒期、兒童期或青春期首次診斷的障礙；物質(zhì)相關(guān)性障礙；精神分裂癥以及其他精神障礙；軀體形式障礙；以及嗜睡性睡眠障礙，該產(chǎn)品包括一種具有化學(xué)式(i)的化合物以及一種另外的藥物試劑。本發(fā)明還涉及被設(shè)計(jì)為不可逆地結(jié)合至mglur2受體的6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5h)-酮衍生物。附圖說明圖1示出了化合物編號8(mg/kg口服地，在測試前4h)對不在或在pcp(0(＝運(yùn)載體)或0.75mg/kg皮下地，在測試前0.5h)的存在下大鼠在v型迷宮中對新臂對比熟悉臂的探索時(shí)間的影響。將數(shù)據(jù)報(bào)道為平均數(shù)±sem，n＝12/組；用事后lsd(lsd-posthoc)進(jìn)行方差分析(anova)，p對比熟悉臂：***p＜0.001，*＜0.05。在圖1中，veh意指運(yùn)載體并且cpd意指化合物編號8。發(fā)明詳細(xì)說明本發(fā)明具體涉及具有如在上文所定義的化學(xué)式(i)的化合物，其中r1是各自可任選地被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代的苯基或2-吡啶基，該組由以下各項(xiàng)組成：鹵素、c1-4烷基、單鹵-c1-4烷基、多鹵-c1-4烷基、-c1-4烷基-oh、-cn、-c1-4烷基-o-c1-4烷基、c3-7環(huán)烷基、-o-c1-4烷基、單鹵-c1-4烷氧基、多鹵-c1-4烷氧基、sf5、c1-4烷硫基、單鹵-c1-4烷硫基和多鹵-c1-4烷硫基；r2選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：c1-4烷基；c3-7環(huán)烷基；het1；芳基；het2；以及被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代的c1-4烷基，該組由以下各項(xiàng)組成：鹵素、c3-7環(huán)烷基、芳基、het1以及het2；其中芳基是可任選地被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代的苯基，該組由以下各項(xiàng)組成：鹵素、c1-4烷基、-c1-4烷基-oh、單鹵-c1-4烷基、多鹵-c1-4烷基、-cn、-o-c1-4烷基、-oh、-c1-4烷基-o-c1-4烷基、-nr′r″、-nhc(o)c1-4烷基、-c(o)nr1r″、-c(o)nh[c(o)c1-4烷基]、-s(o)2nr′r″、-s(o)2nh[c(o)c1-4烷基]和-so2-c1-4烷基；het1選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氧雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基和四氫吡喃基；het2是(a)一種選自下組的6元芳香族雜環(huán)基取代基，該組由以下各項(xiàng)組成：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基，其各自可任選地被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項(xiàng)組成：鹵素、c1-4烷基、-c1-4烷基-oh、單鹵-c1-4烷基、多鹵-c1-4烷基、-cn、-o-c1-4烷基、-oh、-c1-4烷基-o-c1-4烷基、-nr′r″、-nhc(o)c1-4烷基、-c(o)nr′r″、-c(o)nh[c(o)c1-4烷基]、-s(o)2nr′r″、-s(o)2nh[c(o)c1-4烷基]和-so2-c1-4烷基；或(b)一種選自下組的5元芳香族雜環(huán)基，該組由以下各項(xiàng)組成：噻唑基、噁唑基、1h-吡唑基和1h-咪唑基，其各自可任選地被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項(xiàng)組成：鹵素、c1-4烷基、-c1-4烷基-oh、單鹵-c1-4烷基、多鹵-c1-4烷基、-cn、-o-c1-4烷基、-oh、-c1-4烷基-o-c1-4烷基、-nr′r″、-nhc(o)c1-4烷基、-c(o)nr′r″、-c(o)nh[c(o)c1-4烷基]、-s(o)2nr′r″、-s(o)2nh[c(o)c1-4烷基]和-so2-c1-4烷基；r’和r”各自獨(dú)立地選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫和c1-4烷基；并且r3選自氫和c1-4烷基；r4選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、c1-4烷基、單鹵-c1-4烷基、多鹵-c1-4烷基、-c1-4烷基-o-c1-4烷基、以及-c1-4烷基-oh；及其n-氧化物、和藥學(xué)上可接受的鹽以及溶劑化物。本發(fā)明具體涉及具有如在上文所定義的化學(xué)式(i)的化合物及其立體異構(gòu)形式，其中r1是各自可任選地被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代的苯基或2-吡啶基，該組由以下各項(xiàng)組成：鹵素、c1-4烷基、單鹵-c1-4烷基、多鹵-c1-4烷基、-c1-4烷基-oh、-cn、-c1-4烷基-o-c1-4烷基、c3-7環(huán)烷基、-o-c1-4烷基、單鹵-c1-4烷氧基、多鹵-c1-4烷氧基、sf5、c1-4烷硫基、單鹵-c1-4烷硫基和多鹵-c1-4烷硫基；r2選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：c1-4烷基；c3-7環(huán)烷基；het1；芳基；het2；以及被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代的c1-4烷基，該組由以下各項(xiàng)組成：鹵素、c3-7環(huán)烷基、芳基、het1以及het2；其中芳基是任選地被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代的苯基，該組由以下各項(xiàng)組成：鹵素、c1-4烷基、-o-c1-4烷基、-oh、-c1-4烷基-o-c1-4烷基、-so2-nr’r”以及-so2-c1-4烷基；het1選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氧雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基和四氫吡喃基；het2是(a)一種選自下組的6元芳香族雜環(huán)基取代基，該組由以下各項(xiàng)組成：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基以及噠嗪基，其中的每個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項(xiàng)組成：鹵素、c1-4烷基、單鹵-c1-4烷基、多鹵-c1-4烷基、-cn、-oh、-o-c1-4烷基、-c1-4烷基-o-c1-4烷基、-c(o)nr’r”、-nhc(o)c1-4烷基以及-nr’r”；或(b)一種選自下組的5元芳香族雜環(huán)基，該組由以下各項(xiàng)組成：噻唑基、噁唑基、1h-吡唑基以及1h-咪唑基，其中的每個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項(xiàng)組成：鹵素、c1-4烷基、-cn、-oh、-o-c1-4烷基、-c(o)nr’r”、-nhc(o)c1-4烷基以及-nr’r”；r′和r″各自獨(dú)立地選自氫和c1-4烷基；并且r3選自氫和c1-4烷基；r4選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、c1-4烷基、單鹵-c1-4烷基、多鹵-c1-4烷基、-c1-4烷基-o-c1-4烷基、以及-c1-4烷基-oh；及其n-氧化物、和藥學(xué)上可接受的鹽以及溶劑化物。在一個(gè)另外的實(shí)施例中，本發(fā)明涉及具有如在上文所定義的化學(xué)式(i)的化合物及其立體異構(gòu)形式，其中r1是各自可任選地被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代的苯基或2-吡啶基，該組由以下各項(xiàng)組成：鹵素、c1-4烷基、單鹵-c1-4烷基、多鹵-c1-4烷基、-c1-4烷基-oh、-cn、-c1-4烷基-o-c1-4烷基、c3-7環(huán)烷基、-o-c1-4烷基、單鹵-c1-4烷氧基、多鹵-c1-4烷氧基、sf5、c1-4烷硫基、單鹵-c1-4烷硫基和多鹵-c1-4烷硫基；r2選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：c1-4烷基；c3-7環(huán)烷基；het1；芳基；het2；以及被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代的c1-4烷基，該組由以下各項(xiàng)組成：鹵素、c3-7環(huán)烷基、芳基、het1以及het2；其中芳基是任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基取代的苯基，該組由以下各項(xiàng)組成：鹵素、c1-4烷基、-o-c1-4烷基、-oh、-c1-4烷基-o-c1-4烷基以及-so2-c1-4烷基；het1選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氧雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基和四氫吡喃基；het2是(a)一種選自下組的6元芳香族雜環(huán)基取代基，該組由以下各項(xiàng)組成：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基以及噠嗪基，其中的每個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項(xiàng)組成：鹵素、c1-4烷基、-cn、-oh、-o-c1-4烷基、-c1-4烷基-o-c1-4烷基、-c(o)nr’r”、-nhc(o)c1-4烷基以及-nr’r”；或(b)一種選自下組的5元芳香族雜環(huán)基，該組由以下各項(xiàng)組成：噻唑基、噁唑基、1h-吡唑基以及1h-咪唑基，其中的每個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項(xiàng)組成：鹵素、c1-4烷基、-cn、-oh、-o-c1-4烷基、-c(o)nr’r”、-nhc(o)c1-4烷基以及-nr’r”；r′和r″各自獨(dú)立地選自氫和c1-4烷基；并且r3選自氫和c1-4烷基；r4選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、c1-4烷基、單鹵-c1-4烷基、多鹵-c1-4烷基、-c1-4烷基-o-c1-4烷基、以及-c1-4烷基-oh；及其n-氧化物、和藥學(xué)上可接受的鹽以及溶劑化物。在一個(gè)另外的實(shí)施例中，本發(fā)明涉及具有如在上文所定義的化學(xué)式(i)的化合物及其立體異構(gòu)形式，其中r1是各自任選地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代的苯基或2-吡啶基，該組由以下各項(xiàng)組成：鹵素、c1-4烷基、單鹵-c1-4烷基、多鹵-c1-4烷基、-c1-4烷基-oh、-cn、-c1-4烷基-o-c1-4烷基、-o-c1-4烷基、單鹵-c1-4烷氧基、多鹵-c1-4烷氧基以及-sf5；r2選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：c1-4烷基；芳基；het2；以及被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代的c1-4烷基，該組由以下各項(xiàng)組成：鹵素、c3-7環(huán)烷基以及芳基；其中芳基是任選地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代的苯基，該組由以下各項(xiàng)組成：鹵素、c1-4烷基、-o-c1-4烷基、-oh以及-c1-4烷基-o-c1-4烷基；het2是(a)一種選自下組的6元芳香族雜環(huán)基取代基，該組由以下各項(xiàng)組成：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基以及噠嗪基，其各自可以任選地被一個(gè)或兩個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項(xiàng)組成：鹵素、c1-4烷基、-cn、-oh、-o-c1-4烷基、-c1-4烷基-o-c1-4烷基、-c(o)nr’r”、-nhc(o)c1-4烷基以及-nr’r”；或(b)一種選自下組的5元芳香族雜環(huán)基，該組由以下各項(xiàng)組成：噻唑基、噁唑基、1h-吡唑基以及1h-咪唑基，其各自可以任選地被一個(gè)或兩個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項(xiàng)組成：鹵素、c1-4烷基以及nr’r”；r′和r″各自獨(dú)立地選自氫和c1-4烷基；并且r3是氫；r4是氫、c1-4烷基或-c1-4烷基-o-c1-4烷基；及其n-氧化物、和藥學(xué)上可接受的鹽以及溶劑化物。在一個(gè)另外的實(shí)施例中，本發(fā)明涉及具有如在上文所定義的化學(xué)式(i)的化合物及其立體異構(gòu)形式，其中r1是各自任選地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代的苯基或2-吡啶基，該組由以下各項(xiàng)組成：鹵素、c1-4烷基、單鹵-c1-4烷基、多鹵-c1-4烷基、-c1-4烷基-oh、-cn、-c1-4烷基-o-c1-4烷基、-o-c1-4烷基以及單鹵-c1-4烷氧基和多鹵-c1-4烷氧基；r2選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：c1-4烷基；芳基；het2；以及被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代的c1-4烷基，該組由以下各項(xiàng)組成：鹵素、c3-7環(huán)烷基以及芳基；其中芳基是任選地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代的苯基，該組由以下各項(xiàng)組成：鹵素、c1-4烷基、-o-c1-4烷基、-oh以及-c1-4烷基-o-c1-4烷基；het2是(a)一種選自下組的6元芳香族雜環(huán)基取代基，該組由以下各項(xiàng)組成：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基以及噠嗪基，其各自可以任選地被一個(gè)或兩個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項(xiàng)組成：鹵素、c1-4烷基、-cn、-oh、-o-c1-4烷基、-c1-4烷基-o-c1-4烷基、-c(o)nr’r”、-nhc(o)c1-4烷基以及-nr’r”；或(b)一種選自下組的5元芳香族雜環(huán)基，該組由以下各項(xiàng)組成：噻唑基、噁唑基、1h-吡唑基以及1h-咪唑基，其各自可以任選地被一個(gè)或兩個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項(xiàng)組成：鹵素、c1-4烷基以及nr’r”；r′和r″各自獨(dú)立地選自氫和c1-4烷基；并且r3是氫；r4是氫、c1-4烷基或-c1-4烷基-o-c1-4烷基；及其n-氧化物、和藥學(xué)上可接受的鹽以及溶劑化物。在一個(gè)另外的實(shí)施例中，本發(fā)明涉及具有如在上文所定義的化學(xué)式(i)的化合物及其立體異構(gòu)形式，其中r1是苯基或2-吡啶基，各自任選地被一個(gè)或兩個(gè)各自獨(dú)立地選自下組取代基取代，該組由以下各項(xiàng)組成：鹵素、c1-4烷基、單鹵-c1-4烷基、多鹵-c1-4烷基、-cn、-c1-4烷基-o-c1-4烷基、-o-c1-4烷基以及單鹵-c1-4烷氧基和多鹵-c1-4烷氧基；r2選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：c1-4烷基；芳基；het2；以及被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代的c1-4烷基，該組由以下各項(xiàng)組成：鹵素、c3-7環(huán)烷基以及芳基；其中芳基是任選地被一個(gè)或兩個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代的苯基，該組由以下各項(xiàng)組成：鹵素、c1-4烷基、-o-c1-4烷基、-oh以及-c1-4烷基-o-c1-4烷基；het2是(a)一種選自下組的6元芳香族雜環(huán)基取代基，該組由以下各項(xiàng)組成：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基以及噠嗪基，其各自可以任選地被一個(gè)或兩個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項(xiàng)組成：鹵素、c1-4烷基、-cn、-oh、-o-c1-4烷基、-c(o)nr’r”、-nhc(o)c1-4烷基以及-nr’r”；或(b)一種選自下組的5元芳香族雜環(huán)基，該組由以下各項(xiàng)組成：噻唑基、噁唑基、1h-吡唑基以及1h-咪唑基，其各自可以任選地被一個(gè)或兩個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項(xiàng)組成：鹵素、c1-4烷基以及nr’r”；r′和r″各自獨(dú)立地選自氫和c1-4烷基；并且r3是氫；r4是氫、c1-4烷基或-c1-4烷基-o-c1-4烷基；及其n-氧化物、和藥學(xué)上可接受的鹽以及溶劑化物。在一個(gè)另外的實(shí)施例中，本發(fā)明涉及具有如在上文所定義的化學(xué)式(i)的化合物及其立體異構(gòu)形式，其中r1是任選地被一個(gè)或兩個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代的苯基，該組由以下各項(xiàng)組成：鹵素、c1-4烷基、單鹵-c1-4烷基、多鹵-c1-4烷基、-cn、-c1-4烷基-o-c1-4烷基、-o-c1-4烷基以及單鹵-c1-4烷氧基、多鹵-c1-4烷氧基；或r1是任選地被一個(gè)或兩個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代的2-吡啶基，該組由以下各項(xiàng)組成：鹵素、單鹵-c1-4烷基、多鹵-c1-4烷基以及-o-c1-4烷基；r2選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：c1-4烷基；芳基；het2；以及被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代的c1-4烷基，該組由以下各項(xiàng)組成：鹵素、c3-7環(huán)烷基以及芳基；其中芳基是任選地被一個(gè)或兩個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代的苯基，該組由以下各項(xiàng)組成：鹵素、c1-4烷基、-o-c1-4烷基、-oh以及-c1-4烷基-o-c1-4烷基；het2是(a)一種選自下組的6元芳香族雜環(huán)基取代基，該組由以下各項(xiàng)組成：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基以及噠嗪基，其各自可以任選地被一個(gè)或兩個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項(xiàng)組成：鹵素、c1-4烷基、-cn、-oh、-o-c1-4烷基、-c(o)nr’r”、-nhc(o)c1-4烷基以及-nr’r”；或(b)一種選自下組的5元芳香族雜環(huán)基，該組由以下各項(xiàng)組成：噻唑基、噁唑基、1h-吡唑基以及1h-咪唑基，其各自可以任選地被一個(gè)或兩個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項(xiàng)組成：鹵素、c1-4烷基以及nr’r”；r′和r″各自獨(dú)立地選自氫和c1-4烷基；并且r3是氫；r4是c1-4烷基或-c1-4烷基-o-c1-4烷基；及其n-氧化物、和藥學(xué)上可接受的鹽以及溶劑化物。在一個(gè)另外的實(shí)施例中，本發(fā)明涉及具有如在上文所定義的化學(xué)式(i)的化合物及其立體異構(gòu)形式，其中r1是任選地被一個(gè)或兩個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代的苯基，該組由以下各項(xiàng)組成：鹵素、c1-4烷基、單鹵-c1-4烷基、多鹵-c1-4烷基、-cn、-c1-4烷基-o-c1-4烷基、-o-c1-4烷基以及單鹵-c1-4烷氧基、多鹵-c1-4烷氧基；或r1是任選地被一個(gè)或兩個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代的2-吡啶基，該組由以下各項(xiàng)組成：多鹵-c1-4烷基和-o-c1-4烷基；r2選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：芳基和het2；其中芳基是任選地被一個(gè)或兩個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代的苯基，該組由以下各項(xiàng)組成：鹵素、c1-4烷基、-o-c1-4烷基、-oh以及-c1-4烷基-o-c1-4烷基；het2是(a)一種選自下組的6元芳香族雜環(huán)基取代基，該組由以下各項(xiàng)組成：吡啶基和吡嗪基，其各自可以任選地被一個(gè)或兩個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項(xiàng)組成：鹵素、c1-4烷基、-o-c1-4烷基、-nhc(o)c1-4烷基以及-nr’r”；或(b)一種選自噻唑基的5元芳香族雜環(huán)基；r’和r”是氫；并且r3是氫；r4是c1-4烷基或-c1-4烷基-o-c1-4烷基；及其n-氧化物、和藥學(xué)上可接受的鹽以及溶劑化物。在一個(gè)另外的實(shí)施例中，本發(fā)明涉及具有如在上文所定義的化學(xué)式(i)的化合物及其立體異構(gòu)形式，其中r1是任選地被一個(gè)或兩個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代的苯基，該組由以下各項(xiàng)組成：鹵素、c1-4烷基以及多鹵-c1-4烷基；r2是吡啶基或吡嗪基，其各自可以任選地被一個(gè)或兩個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項(xiàng)組成：c1-4烷基、-o-c1-4烷基以及nh2；r3是氫；r4是c1-4烷基或-c1-4烷基-o-c1-4烷基，具體是-ch3或-ch2och3，更具體是-ch3；及其n-氧化物、和藥學(xué)上可接受的鹽以及溶劑化物。在一個(gè)另外的實(shí)施例中，本發(fā)明涉及具有如在上文所定義的化學(xué)式(i)的化合物及其立體異構(gòu)形式，其中r1是任選地被一個(gè)或兩個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代的苯基，該組由以下各項(xiàng)組成：鹵素和多鹵-c1-4烷基；r2是任選地被一個(gè)或兩個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代的3-吡啶基基，該組由以下各項(xiàng)組成：c1-4烷基、-o-c1-4烷基以及nh2；r3是氫；r4是c1-4烷基或-c1-4烷基-o-c1-4烷基，具體是-ch3或-ch2och3，更具體是-ch3；及其n-氧化物、和藥學(xué)上可接受的鹽以及溶劑化物。在一個(gè)另外的實(shí)施例中，本發(fā)明涉及具有如在上文所定義的化學(xué)式(i)的化合物及其立體異構(gòu)形式，其中r1是任選地被一個(gè)或兩個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代的苯基，該組由以下各項(xiàng)組成：鹵素、c1-4烷基、單鹵-c1-4烷基、多鹵-c1-4烷基、-cn、-c1-4烷基-o-c1-4烷基、-o-c1-4烷基以及單鹵-c1-4烷氧基、多鹵-c1-4烷氧基；或r1是任選地被一個(gè)或兩個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代的2-吡啶基，該組由以下各項(xiàng)組成：鹵素、單鹵-c1-4烷基、多鹵-c1-4烷基以及-o-c1-4烷基；r2是被-nh-c2-4烷基-oh取代的吡啶基；r3是氫；r4是c1-4烷基或-c1-4烷基-o-c1-4烷基；及其n-氧化物、和藥學(xué)上可接受的鹽以及溶劑化物。在一個(gè)另外的實(shí)施例中，本發(fā)明涉及如在此所定義的具有化學(xué)式(i)的化合物，其中r3是氫并且r4是一個(gè)不同于氫的取代基，該化合物具有如在下面的化學(xué)式(i’)中所描繪的構(gòu)型，其中6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5h)-酮核心、r1和r2處于圖形的平面中并且r4突出在該圖形平面的上方(用粗體楔形示出鍵)，并且其余的變量是如在此的化學(xué)式(i)中所定義的在一個(gè)仍另外的實(shí)施例中，本發(fā)明涉及如在此所定義的具有化學(xué)式(i)的化合物，其中r4是氫并且r3是一個(gè)例如不同于氫的取代基(例如c1-4烷基取代基)，該化合物具有如在下面的化學(xué)式(i”)中所描繪的構(gòu)型，其中6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5h)-酮核心、r1和r2處于圖形的平面中并且r3突出在該圖形平面的上方(用粗體楔形示出鍵)，并且其余的變量是如在此的化學(xué)式(i)中所定義的根據(jù)本發(fā)明的特定化合物包括：6-氨基-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；2-甲基-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-4-甲酰胺；2-甲氧基-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-4-甲酰胺；3-甲基-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-1h-吡唑-5-甲酰胺；n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]異噁唑-5-甲酰胺；1-甲基-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡唑-4-甲酰胺；6-甲基-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；2-氨基-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-4-甲酰胺；6-氨基-n-[(7s)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]苯甲酰胺；n-[(7s)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]苯甲酰胺；n-[(7s)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-2-甲基-吡啶-4-甲酰胺；n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-2-甲酰胺；2-氟-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]苯甲酰胺；4-氟-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]苯甲酰胺；3-氟-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]苯甲酰胺；2-甲基-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]噁唑-4-甲酰胺；2-環(huán)丙基-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]乙酰胺；2-甲基-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]嘧啶-5-甲酰胺；n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-1h-咪唑-4-甲酰胺；3-甲基-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]咪唑-4-甲酰胺；3-甲氧基-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]苯甲酰胺；4-甲氧基-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]苯甲酰胺；3-甲基-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]異噁唑-5-甲酰胺；3-甲基-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]苯甲酰胺；2-甲氧基-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]苯甲酰胺；5-甲基-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]異噁唑-3-甲酰胺；4-甲基-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]苯甲酰胺；5-氨基-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡嗪-2-甲酰胺；6-羥基-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]噠嗪-3-甲酰胺；n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-2-苯基-乙酰胺；n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-4-甲酰胺；n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；6-氨基-n-[(7s)-7-甲基-5-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；6-氨基-n-[(7s)-5-[3-氰基-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；n-[(7s)-7-甲基-5-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]苯甲酰胺；5-氯-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-2-甲酰胺；5-氟-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-2-甲酰胺；6-氨基-n-[(7s)-5-(4-氯苯基)-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；6-氨基-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；6-氨基-n-[(7s)-5-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；5-甲氧基-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡嗪-2-甲酰胺；5-氰基-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-2-甲酰胺；n2-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-2，5-二甲酰胺；6-甲氧基-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-2-甲酰胺；6-氨基-n-[(7s)-5-(3，4-二氯苯基)-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；6-氨基-n-[(7s)-5-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；2-甲基-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；3-甲基-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-2-甲酰胺；5-氨基-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-2-甲酰胺；6-甲氧基-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；3-氟-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-2-甲酰胺；2-氨基-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]嘧啶-5-甲酰胺；5-甲氧基-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；6-甲基-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-2-甲酰胺；n-[(7s)-5-(5-氯-6-甲氧基-2-吡啶基)-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]苯甲酰胺；2-甲氧基-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；n-[(7s)-5-[6-甲氧基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]苯甲酰胺；3-甲氧基-n-[(7s)-5-[6-甲氧基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]苯甲酰胺；4-甲氧基-n-[(7s)-5-[6-甲氧基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]苯甲酰胺；6-氨基-n-[(7s)-5-[6-甲氧基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；6-氨基-n-[(7s)-5-[3-(甲氧基甲基)-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；6-氨基-n-[(7s)-5-[3-氯-4-(二氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；2-甲氧基-n-[(7s)-5-[6-甲氧基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]苯甲酰胺；2-甲基-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]苯甲酰胺；6-氨基-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]噠嗪-3-甲酰胺；n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]噁唑-2-甲酰胺；3-(甲氧基甲基)-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]苯甲酰胺；6-氨基-n-[(7s)-5-(5-氯-6-甲氧基-2-吡啶基)-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-1h-吡唑-4-甲酰胺；n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]噻唑-2-甲酰胺；3-氟-4-甲氧基-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]苯甲酰胺；4-氟-2-甲氧基-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]苯甲酰胺；5-氟-2-甲氧基-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]苯甲酰胺；2-氟-6-甲氧基-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]苯甲酰胺；2-氟-4-甲氧基-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]苯甲酰胺；4-氟-3-甲氧基-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]苯甲酰胺；2-氟-5-甲氧基-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]苯甲酰胺；3-氟-5-甲氧基-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]苯甲酰胺；3-氟-2-甲氧基-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]苯甲酰胺；6-氨基-n-[(7s)-5-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；5-氨基-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-1h-吡唑-3-甲酰胺；n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-1h-咪唑-2-甲酰胺；4-甲氧基-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-2-甲酰胺；2-氟-3-甲氧基-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]苯甲酰胺；5-氟-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；6-氨基-n-[7-(甲氧基甲基)-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡嗪-2-甲酰胺；2-(甲氧基甲基)-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]苯甲酰胺；6-氨基-n-[(7s)-5-[3-(氟甲基)-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；2-氨基-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]噻唑-5-甲酰胺；2-氟-n-[7-(甲氧基甲基)-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]苯甲酰胺；n-[(7s)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；5-甲基-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]嘧啶-2-甲酰胺；2-氨基-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-苯基-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-4-甲酰胺；(7*r)-6-氨基-n-[7-(甲氧基甲基)-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；(7*s)-6-氨基-n-[7-(甲氧基甲基)-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；2-氨基-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-1h-咪唑-4-甲酰胺；2，6-二甲基-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-4-甲酰胺；(7*r)-2-氟-n-[7-(甲氧基甲基)-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]苯甲酰胺；(7*s)-2-氟-n-[7-(甲氧基甲基)-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]苯甲酰胺；3-羥基-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]苯甲酰胺；n-[(7s)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-2-甲酰胺；n-[(7s)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-5-甲基-吡啶-3-甲酰胺；n-[(7s)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-5-氟-吡啶-3-甲酰胺；n-[(7s)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-5-甲氧基-吡啶-3-甲酰胺；n-[(7s)-5-(3，4-二氯苯基)-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-5-甲氧基-吡啶-3-甲酰胺；n-[(7s)-5-(3，4-二氯苯基)-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；n-[(7s)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡嗪-2-甲酰胺；n-[(7s)-5-(3，4-二氯苯基)-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡嗪-2-甲酰胺；n-[(7s)-5-(3，4-二氯苯基)-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-2-甲酰胺；n-[(7s)-5-(3，4-二氯苯基)-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-2，6-二甲基-吡啶-4-甲酰胺；5-氟-n-[(7s)-7-甲基-5-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；n-[(7s)-5-(3，4-二氯苯基)-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-5-甲基-吡啶-3-甲酰胺；n-[(7s)-5-(3，4-二氯苯基)-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-5-氟-吡啶-3-甲酰胺；n-[(7s)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-2，6-二甲基-吡啶-4-甲酰胺；n-[(7s)-7-甲基-5-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-2-甲酰胺；n-[(7s)-5-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-2-甲酰胺；2-甲基-n-[(7s)-7-甲基-5-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-4-甲酰胺；2，6-二甲基-n-[(7s)-7-甲基-5-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-4-甲酰胺；n-[(7s)-7-甲基-5-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡嗪-2-甲酰胺；n-[(7s)-7-甲基-5-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；n-[(7s)-5-(3，4-二氯苯基)-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-2，2，2-三氟-乙酰胺；5-甲氧基-n-[(7s)-7-甲基-5-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；5-甲基-n-[(7s)-7-甲基-5-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；n-[(7s)-5-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；5-甲氧基-n-[(7s)-5-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；5-氟-n-[(7s)-5-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；n-[(7s)-5-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-5-甲基-吡啶-3-甲酰胺；n-[(7s)-5-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡嗪-2-甲酰胺；4-甲基-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；n-[(7s)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-4-甲基-吡啶-3-甲酰胺；2，3-二甲基-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-4-甲酰胺；n-[(7s)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-5-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-甲酰胺；5-甲氧基-4-甲基-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；n-[(7s)-5-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-2-甲基-吡啶-4-甲酰胺；2，5-二甲基-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-4-甲酰胺；n-[(7s)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-2，5-二甲基-吡啶-4-甲酰胺；n-[(7s)-5-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；n-[(7s)-5-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-5-甲氧基-吡啶-3-甲酰胺；5-氟-n-[(7s)-5-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；n-[(7s)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-2，3-二甲基-吡啶-4-甲酰胺；n-[(7s)-5-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-2，6-二甲基-吡啶-4-甲酰胺；n-[(7s)-5-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-2-甲酰胺；n-[(7s)-5-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡嗪-2-甲酰胺；n-[(7s)-5-(3，4-二氯苯基)-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-2-甲基-吡啶-4-甲酰胺；n-[(7s)-5-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-5-甲基-吡啶-3-甲酰胺；6-乙酰胺基-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]乙酰胺；n-[(7s)-5-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-2，6-二甲基-吡啶-4-甲酰胺；n-[(7s)-5-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-2-甲基-吡啶-4-甲酰胺；6-氨基-n-[(7s)-5-[3-(羥基甲基)-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；4，5-二甲基-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；n-[(7s)-5-(4-氯苯基)-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-5-甲基-吡啶-3-甲酰胺；2-氯-n-[(7s)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-6-甲基-吡啶-4-甲酰胺；2-氨基-6-甲基-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-4-甲酰胺；6-氨基-4-甲基-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；2-(叔丁基氨基)-n-[(7s)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-5-甲基-吡啶-3-甲酰胺；n-[(7s)-5-(4-氯苯基)-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-2，6-二甲基-吡啶-4-甲酰胺；2-氨基-n-[(7s)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-6-甲基-吡啶-4-甲酰胺；n-[(7s)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-4，5-二甲基-吡啶-3-甲酰胺；6-氨基-n-[5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-(甲氧基甲基)-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；6-(叔丁基氨基)-n-[(7s)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-5-甲基-吡啶-3-甲酰胺；n-[(7s)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-5-氟-4-甲基-吡啶-3-甲酰胺；6-氨基-n-[(7s)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-4-甲基-吡啶-3-甲酰胺；2-氨基-n-[(7s)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-5-甲基-吡啶-3-甲酰胺；6-氨基-n-[(7s)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-5-甲基-吡啶-3-甲酰胺；5-氟-4-甲基-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；n-[(7s)-5-(4-氯苯基)-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-5-甲氧基-吡啶-3-甲酰胺；5-(甲氧基甲基)-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；n-[(7s)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-5-(甲氧基甲基)吡啶-3-甲酰胺；(7s)-6-氨基-n-[5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-(甲氧基甲基)-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；(7r)-6-氨基-n-[5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-(甲氧基甲基)-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；2-氯-6-甲基-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-4-甲酰胺；n-[(7s)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-5-甲基-1-氧化-吡啶-1-鎓-3-甲酰胺；2-溴-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]噻唑-5-甲酰胺；n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]四氫吡喃-4-甲酰胺；n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-3-氨磺?；?苯甲酰胺；n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-1-氧化-吡啶-1-鎓-3-甲酰胺；6-氨基-5-甲基-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；n-[(7r)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；2-氨基-n-[(7s)-5-(4-氯苯基)-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-6-甲基-吡啶-4-甲酰胺；2-氨基-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基硫烷基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；2-氨基-6-甲基-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]嘧啶-4-甲酰胺；n-[4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；2-氨基-n-[(7s)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-6-甲基-嘧啶-4-甲酰胺；2-氨基-n-[(7s)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；2-氨基-5-甲基-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；6-甲氧基-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡嗪-2-甲酰胺；2-氨基-4-甲基-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；4-氨基-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]苯甲酰胺；2-氨基-4-甲氧基-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；2-(甲基氨基)-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；3-氨基-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡嗪-2-甲酰胺；n-[(7s)-5-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；2-氨基-n-[(7s)-7-甲基-5-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；2-氨基-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；2-氨基-5-甲基-n-[(7s)-7-甲基-5-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；2-氨基-n-[(7s)-5-(3，4-二氯苯基)-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；2-氨基-n-[(7s)-5-(4-氯苯基)-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；2-氨基-n-[(7s)-5-(3，4-二氯苯基)-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-5-甲基-吡啶-3-甲酰胺；2-氨基-5-甲基-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；2-氨基-n-[(7s)-5-(4-氯苯基)-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-5-甲基-吡啶-3-甲酰胺；2-氨基-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；2-氨基-5-甲基-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基硫烷基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；2-氨基-n-[(7s)-5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；2-(氟甲基)-6-甲基-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-4-甲酰胺；2-氨基-n-[(7s)-5-[3-(氟甲基)-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；2-氨基-n-[(7s)-5-(3-氯-4-甲基-苯基)-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；2-氨基-5-甲基-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；2-(2-羥基乙基氨基)-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；n-[(7s)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-2-(2-羥基乙基氨基)吡啶-3-甲酰胺；6-氯-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；2-氨基-n-[(7s)-5-[3-(羥基甲基)-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；3-[[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]氨基甲?；鵠苯磺酰氟；4-[[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]氨基甲酰基]苯磺酰氟；6-氟-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡嗪-2-甲酰胺；n-[(7s)-5-(3，4-二氯苯基)-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-6-氟-吡嗪-2-甲酰胺；6-氯-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡嗪-2-甲酰胺；6-氯-n-[(7s)-5-(3，4-二氯苯基)-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡嗪-2-甲酰胺；以及此類化合物的藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物。根據(jù)本發(fā)明的另外的具體化合物包括：n-[(7s)-5-(3，4-二氯苯基)-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺或其鹽酸鹽；2，3-二甲基-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-4-甲酰胺或其鹽酸鹽；2-氨基-n-[(7s)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-5-甲基-吡啶-3-甲酰胺或其三氟乙酸鹽；6-氨基-n-[(7s)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-5-甲基-吡啶-3-甲酰胺或其三氟乙酸鹽；本發(fā)明進(jìn)一步涉及被設(shè)計(jì)為不可逆地結(jié)合至mglur2受體的衍生物，具體涉及其別構(gòu)口袋。在一個(gè)實(shí)施例中，這些化合物具有化學(xué)式(i-a)及其立體異構(gòu)形式，其中r1是各自任選地被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代的苯基或2-吡啶基，該組由以下各項(xiàng)組成：鹵素、c1-4烷基、單鹵-c1-4烷基、多鹵-c1-4烷基、-c1-4烷基-oh、-cn、-c1-4烷基-o-c1-4烷基、c3-7環(huán)烷基、-o-c1-4烷基、單鹵-c1-4烷氧基、多鹵-c1-4烷氧基、sf5、c1-4烷硫基、單鹵-c1-4烷硫基、多鹵-c1-4烷硫基；r2是被-s(o)2f取代的苯基；r3選自氫和c1-4烷基；r4選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、c1-4烷基、單鹵-c1-4烷基、多鹵-c1-4烷基、-c1-4烷基-o-c1-4烷基、以及-c1-4烷基-oh；及其n-氧化物、和藥學(xué)上可接受的鹽以及溶劑化物。本發(fā)明的化合物的名稱是根據(jù)由國際理論和應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會(internationalunionofpureandappliedchemistry(iupac))認(rèn)同的命名法法則產(chǎn)生，并由accelrysdirect，修訂8.0sp1(微軟視窗64-位oraclell)(8.0.100.4)，openeye：1.2.0產(chǎn)生。在互變異構(gòu)形式的情況下，產(chǎn)生該結(jié)構(gòu)的描繪的互變異構(gòu)形式的名稱。然而，應(yīng)該明確的是其他未描繪的互變異構(gòu)形式也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。定義除非另行說明，如在此單獨(dú)使用或作為另一個(gè)基團(tuán)的部分而使用的符號“c1-4烷基”定義了一個(gè)具有從1個(gè)至4個(gè)碳原子的飽和的直鏈或支鏈烴基，例如甲基、乙基、1-丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基-丙基、2-甲基-1-丙基、1，1-二甲基乙基以及類似基團(tuán)。如在此單獨(dú)使用或作為另一個(gè)基團(tuán)的部分而使用的符號“-c1-4烷基-oh”是指在任何碳原子可獲得處被一個(gè)oh基團(tuán)取代的如在以前所定義的c1-4烷基。如在此單獨(dú)使用或作為另一個(gè)基團(tuán)的部分而使用的符號“鹵素(halogen或halo)”是指氟、氯、溴或碘，其中優(yōu)選的是氟或氯。如在此單獨(dú)使用或作為另一個(gè)基團(tuán)的部分而使用的符號“單鹵-c1-4烷基、多鹵-c1-4烷基”是指被1個(gè)、2個(gè)、3個(gè)或在可能的情況下如在以前所定義的被更多個(gè)鹵素原子取代的如在以前所定義的c1-4烷基。如在此用的符號“c3-7環(huán)烷基”是指具有從3到7個(gè)碳原子的飽和環(huán)狀烴基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。一個(gè)具體的c3-7環(huán)烷基是環(huán)丙基。根據(jù)化學(xué)式(i)的化合物的n-氧化物形式意指包括其中一個(gè)或若干個(gè)氮原子被氧化為所謂的n-氧化物的那些具有化學(xué)式(i)的化合物，特別是其中在吡啶基基團(tuán)中的氮原子被氧化的那些n-氧化物?？梢宰裱炀毴藛T已知的程序形成n-氧化物。通?？梢酝ㄟ^使具有化學(xué)式(i)的起始材料與一種適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)過氧化物或無機(jī)過氧化物反應(yīng)以進(jìn)行n-氧化反應(yīng)。適當(dāng)?shù)臒o機(jī)過氧化物包括例如，過氧化氫，堿金屬(alkalimetal)或堿性金屬(alkalinemetal)過氧化物，如過氧化鈉、過氧化鉀/適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)過氧化物可以包括過氧酸，例如像，過氧苯甲酸或鹵素取代的過氧苯甲酸，如3-氯過氧苯甲酸(3-chloroperoxybenzoicacid或3-chloroperbenzoicacid)，過氧鏈烷酸，如過氧乙酸，烷基氫過氧化物，如叔丁基氫過氧化物。合適的溶劑是例如水、低級烷醇(如乙醇和類似物)、烴類(如甲苯)、酮類(如2-丁酮)、鹵代烴(如二氯甲烷)以及此類溶劑的混合物。每當(dāng)術(shù)語“取代的”用于本發(fā)明時(shí)，除非另外指明或上下文中是明確的，它意為指明在使用“取代”的表述中指示的原子或基團(tuán)上的一個(gè)或多個(gè)氫(優(yōu)選從1至3個(gè)氫、更優(yōu)選從1至2個(gè)氫、更優(yōu)選1個(gè)氫)被來自所指示組的選擇項(xiàng)替代，其條件是未超過正常的化合價(jià)，并且該取代導(dǎo)致化學(xué)穩(wěn)定的化合物(即一種足夠強(qiáng)健以承受從反應(yīng)混合物分離至一個(gè)有用程度的純度的、并且足夠強(qiáng)健以承受被配制到治療劑中的化合物)。如在此使用的術(shù)語“受試者”是指動物，優(yōu)選地是哺乳動物，最優(yōu)選地是人類，該受試者是或已經(jīng)成為治療、觀察或?qū)嶒?yàn)的對象。如在此使用的術(shù)語“治療有效量”表示研究員、獸醫(yī)、醫(yī)師或其他臨床醫(yī)生尋找的在組織系統(tǒng)、動物或人類中引出生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的活性化合物或藥物試劑的量，該反應(yīng)包括正在被治療的疾病或失調(diào)的癥狀的減輕。如在此使用，術(shù)語“組合物”旨在涵蓋包括處于特定量的特定成分的產(chǎn)品，連同直接或間接源于處于特定量的特定成分的組合的任何產(chǎn)品。將理解的是一些具有化學(xué)式(i)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物可以包含一個(gè)或多個(gè)手性中心并且作為立體異構(gòu)形式存在。如在此所用，術(shù)語“本發(fā)明的化合物”意指包括具有化學(xué)式(i)的化合物及其鹽和溶劑化物。如在此使用的，任何具有僅僅顯示為實(shí)線并且不顯示為實(shí)楔形鍵或虛楔形鍵的鍵的化學(xué)式，或者另外表示為圍繞一個(gè)或多個(gè)原子具有特殊構(gòu)型(例如r，s)的化學(xué)式，考慮每個(gè)可能的立體異構(gòu)體，或者兩個(gè)或更多個(gè)立體異構(gòu)體的混合物。在上下文中，術(shù)語“具有化學(xué)式(i)的化合物”意為包括其立體異構(gòu)體和其互變異構(gòu)形式。術(shù)語“立體異構(gòu)體”、“立體異構(gòu)形式”或“立體化學(xué)異構(gòu)形式”在上文或下文中可互換地使用。本發(fā)明包括本發(fā)明的化合物呈純立體異構(gòu)體形式或呈兩種或更多種立體異構(gòu)體的混合物形式的所有立體異構(gòu)體。對映異構(gòu)體是作為彼此的不可重疊鏡像的立體異構(gòu)體。對映異構(gòu)體對的1∶1混合物是消旋體或消旋混合物。非對映體(diastereomer)(或非對映異構(gòu)體(diastereoisomer))為非對映體的立體異構(gòu)體，即它們不以鏡像形式相關(guān)。如果化合物包含一個(gè)雙鍵，那么這些取代基可以處于e或z構(gòu)型。在二價(jià)環(huán)(部分)飽和基團(tuán)上的取代基可以具有順式-(cis-)或反式-(trans-)構(gòu)型，例如，如果化合物包含雙取代的環(huán)烷基，那么取代基可以處于順式或反式構(gòu)型。因此，本發(fā)明包括對映體、非對映體、消旋體、e異構(gòu)體、z異構(gòu)體、順異構(gòu)體、反異構(gòu)體及其混合物，只要是化學(xué)上可能的。所有那些術(shù)語的含義，即，對映體、非對映體、消旋體、e異構(gòu)體、z異構(gòu)體、順式異構(gòu)體、反式異構(gòu)體及其混合物對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員是已知的。絕對構(gòu)型根據(jù)坎-殷高-普利洛(cahn-ingold-prelog)系統(tǒng)來指定。不對稱原子處的構(gòu)型由r或s規(guī)定。絕對構(gòu)型未知的經(jīng)過拆分的立體異構(gòu)體可以根據(jù)它們旋轉(zhuǎn)平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。例如，絕對構(gòu)型未知的、已拆分的對映異構(gòu)體可以被指定為(+)或(-)，取決于它們使平面偏振光旋轉(zhuǎn)的方向。當(dāng)一種特定立體異構(gòu)體得到鑒定時(shí)，這意味著所述立體異構(gòu)體基本上無其他異構(gòu)體，即與其他異構(gòu)體的關(guān)聯(lián)小于50％，優(yōu)選地小于20％，更優(yōu)選地小于10％，甚至更優(yōu)選地小于5％，特別是小于2％并且最優(yōu)選地小于1％。因此，例如當(dāng)具有化學(xué)式(i)的化合物例如被指定為(r)時(shí)，這意味著該化合物基本上上無(s)異構(gòu)體；當(dāng)具有化學(xué)式(i)的化合物例如被指定為e時(shí)，這意味著該化合物基本上無z異構(gòu)體；當(dāng)具有化學(xué)式(i)的化合物例如被指定為順式時(shí)，這意味著該化合物基本上無反式異構(gòu)體。一些根據(jù)化學(xué)式(i)的化合物還能以它們的互變異構(gòu)形式存在。這樣的形式就它們可能存在而言，盡管在以上化學(xué)式中未明確指示，但旨在被包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。由此斷定一種單一化合物能以立體異構(gòu)和互變異構(gòu)形式存在。為了治療用途，具有化學(xué)式(i)的化合物的鹽是其中平衡離子是藥學(xué)上可接受的那些。然而，藥學(xué)上不可接受的酸和堿的鹽還可以發(fā)現(xiàn)例如在藥學(xué)上可接受化合物的制備或純化中的用途。所有的鹽，不論是藥學(xué)上可接受的還是不可接受的，均被包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。如在上下文提及的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽和堿加成鹽意為包括具有化學(xué)式(i)的化合物能夠形成的、治療有活性的無毒的酸加成鹽和堿加成鹽形式?？梢苑奖愕赝ㄟ^用此類適當(dāng)?shù)乃醽硖幚韷A形式而獲得藥學(xué)上可接受的酸加成鹽類。適當(dāng)?shù)乃岚ɡ鐭o機(jī)酸，諸如氫鹵酸(例如氫氯酸或氫溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸以及類似酸；或有機(jī)酸，諸如例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、環(huán)己氨基磺酸、水楊酸、對氨基水楊酸、撲酸以及類似酸。相反地，可以通過用適當(dāng)?shù)膲A處理將所述鹽形式轉(zhuǎn)化為游離堿形式。還可以通過用適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)和無機(jī)堿處理將包含酸性質(zhì)子的具有化學(xué)式(i)的化合物轉(zhuǎn)化為它們的無毒金屬或胺加成鹽形式。適當(dāng)?shù)膲A鹽形式包括，例如銨鹽、堿金屬及堿土金屬鹽，例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽及類似物，以下有機(jī)堿的鹽類：例如一級、二級及三級脂肪族與芳香族胺類例如甲胺、乙胺、丙胺、異丙胺、四種丁胺異構(gòu)體、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二異丙胺、二正丁胺、吡咯烷、哌啶、嗎啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、奎寧環(huán)、吡啶、喹啉及異喹啉；芐星青霉素(benzathine)、n-甲基-d-葡糖胺、海巴胺鹽(hydrabaminesalt)、及以下氨基酸的鹽類：例如像精氨酸、賴氨酸等。相反地，該鹽形式可以通過用酸處理而轉(zhuǎn)化成游離酸形式。術(shù)語溶劑化物包括式(i)化合物能夠形成的其溶劑加成形式以及鹽。這些溶劑加成形式的實(shí)例是例如水合物、醇化物等。在本申請的框架中，一種元素(尤其當(dāng)關(guān)于一種根據(jù)化學(xué)式(i)的化合物提及時(shí))包括這種元素的所有同位素和同位素混合物，是天然存在的或合成地產(chǎn)生的，具有天然豐度或呈一種同位素富集的形式，例如2h。具有化學(xué)式(i)的放射性標(biāo)記化合物可以包括一種選自以下組的放射性同位素，該組由以下各項(xiàng)組成：3h、11c、14c、18f、122i、123i、125i、131i、75br、76br、77br以及82br。優(yōu)選地，放射性同位素選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：3h、11c以及18f。制備根據(jù)本發(fā)明的這些化合物通?？梢酝ㄟ^一系列步驟進(jìn)行制備，每個(gè)這些步驟是技術(shù)人員已知的。特別地，這些化合物可以根據(jù)以下合成方法進(jìn)行制備。式(i)化合物可以按對映異構(gòu)體的可以按照領(lǐng)域已知的拆分程序與彼此分離的外消旋混合物形式合成。外消旋式(i)化合物可以通過與一種適合的手性酸反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為相對應(yīng)的非對映異構(gòu)鹽形式。所述非對映異構(gòu)鹽形式接著例如通過選擇性或分步結(jié)晶而分離，并且對映異構(gòu)體通過堿由其釋放。分離具有化學(xué)式(i)的化合物的對映異構(gòu)形式的一種替代性方式涉及使用一種手性固定相的液相色譜法或手性超臨界流體色譜法(sfc)。所述純立體化學(xué)異構(gòu)形式還可以衍生自適當(dāng)起始物質(zhì)的相對應(yīng)的純立體化學(xué)異構(gòu)形式，其條件是反應(yīng)立體特異性地進(jìn)行。通過由超臨界流體色譜法(sfc)分析外消旋混合物，隨后sfc比較通過不對稱合成而獲得的一種或多種分離的對映異構(gòu)體，隨后振動圓二色光譜(vcd)分析一種或多種具體的對映異構(gòu)體來確定在此報(bào)道的本發(fā)明的化合物的絕對構(gòu)型。a.最終化合物的制備實(shí)驗(yàn)程序1可以根據(jù)熟練人員已知的條件，通過具有化學(xué)式(iii)的化合物與具有化學(xué)式(iia-1)的化合物的偶聯(lián)反應(yīng)制備根據(jù)化學(xué)式(i)的最終化合物。這樣的條件例如包括在適合的反應(yīng)條件下，如在適當(dāng)?shù)臏囟认拢湫偷厥鞘覝?roomtemperature/rt)，在一種適合的溶劑(如n，n-二甲基甲酰胺(dmf)或二氯甲烷(dcm))中，在一種適合的堿(如n，n-二異丙基乙胺(dipea)或三乙胺(et3n))的存在下，一種適合的偶聯(lián)劑(如2-(7-氮雜-1h-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸酯(hatu)或苯并三唑-1-基-氧基-三(吡咯烷)六氟磷酸鏻)，持續(xù)一段時(shí)間以保證反應(yīng)完成?？梢陨虡I(yè)地獲得具有化學(xué)式(iia-1)的化合物或根據(jù)本領(lǐng)域已知的程序制備。在反應(yīng)方案1中，所有變量是如在化學(xué)式(i)中所定義的。反應(yīng)方案1實(shí)驗(yàn)程序2可替代地，可以根據(jù)熟練人員已知的條件通過具有化學(xué)式(iii)的化合物與具有化學(xué)式(iia-2)的酯(其中ry是c1-4烷基)之間的反應(yīng)制備根據(jù)化學(xué)式(i)的最終化合物。這樣的條件例如包括在適合的反應(yīng)條件下(如在適當(dāng)?shù)臏囟认?，典型地?℃與60℃之間變化)，在一種適合的溶劑(如四氫呋喃(thf))中，使用一種適合的堿(如雙(三甲基硅基)胺基鋰或異丙基氯化鎂)，持續(xù)一段時(shí)間以保證反應(yīng)完成?？梢陨虡I(yè)地獲得具有化學(xué)式(iia-2)的化合物或根據(jù)本領(lǐng)域已知的程序制備。在反應(yīng)方案2中，ry是c1-4烷基并且所有其他變量是如在化學(xué)式(i)中所定義的。反應(yīng)方案2實(shí)驗(yàn)程序3可替代地，可以根據(jù)熟練人員已知的條件，通過具有化學(xué)式(iii)的化合物與具有化學(xué)式(iia-3)的?；戎g的反應(yīng)制備根據(jù)化學(xué)式(i)的最終化合物。這樣的條件例如包括在適合的反應(yīng)條件下(如在適當(dāng)?shù)臏囟认?，典型地?℃與30℃之間變化)，在一種適合的溶劑(如二氯甲烷(dcm))中，使用一種適合的堿(如dipea)，持續(xù)一段時(shí)間以保證反應(yīng)完成。可以商業(yè)地獲得具有化學(xué)式(iia-3)的化合物或根據(jù)本領(lǐng)域已知的程序制備。在反應(yīng)方案3中，所有變量是如在化學(xué)式(i)中所定義的。反應(yīng)方案3實(shí)驗(yàn)程序4可替代地，可以根據(jù)熟練人員已知的條件，通過具有化學(xué)式(iv)的化合物與具有化學(xué)式(ii-b)的適當(dāng)?shù)孽０返母甑卤?goldberg)偶聯(lián)反應(yīng)制備根據(jù)化學(xué)式(i)的最終化合物。這樣的條件例如包括在適合的反應(yīng)條件下(如在適當(dāng)?shù)臏囟认?，典型地?0℃與120℃之間變化，特別是100℃)，在一種適合的溶劑(如1，4-二噁烷)或溶劑混合物(如甲苯和dmf的混合物)中，在一種配體(如(+/-)-反式-1，2-環(huán)己二胺或n，n′-二甲基乙二胺)的存在下，在一種適合的堿(如磷酸鉀(k3po4)或碳酸鉀(k2co3))的存在下，使用一種適合的銅催化劑(如碘化銅(i))，持續(xù)一段時(shí)間以保證反應(yīng)完成。可以商業(yè)地獲得具有化學(xué)式(ii-b)的化合物或根據(jù)本領(lǐng)域已知的程序制備。在反應(yīng)方案4中，鹵素被定義為碘或溴并且所有其他變量是如在化學(xué)式(i)中所定義的。反應(yīng)方案4實(shí)驗(yàn)程序5可替代地，可以根據(jù)熟練人員已知的條件通過具有化學(xué)式(i-a)的化合物的脫保護(hù)或裂解反應(yīng)制備根據(jù)化學(xué)式(i)的最終化合物?？梢酝ㄟ^以下獲得具有化學(xué)式(i)的化合物：去除保護(hù)基，如例如(1)具有化學(xué)式(i-a)的化合物中的boc基團(tuán)(叔丁氧基羰基)，在酸性介質(zhì)(如鹽酸)的存在下，在一種惰性溶劑(如1，4-二噁烷)中，在適合的反應(yīng)條件下，如在適當(dāng)?shù)臏囟认?典型地在60℃與80℃之間變化，特別是70℃)，持續(xù)一段時(shí)間以保證反應(yīng)完成，或(2)叔丁基，在酸性介質(zhì)(如三氟乙酸)的存在下，在一種惰性溶劑(如1，2-二氯乙烷)中，在適合的反應(yīng)條件下，如在微波輻射下加熱，在適當(dāng)?shù)臏囟认?，特別是在120℃下，持續(xù)一段時(shí)間以保證反應(yīng)完成；或通過在(3)至(5)中裂解以下基團(tuán)：(3)通過水合肼介導(dǎo)的裂解裂解咪唑并嘧基團(tuán)，或(4)具有化學(xué)式(i-a)的化合物中的乙?；?，在酸性介質(zhì)(如1，4-二噁烷中的鹽酸和水中的鹽酸的混合物)的存在下，在適合的反應(yīng)條件下，如在適當(dāng)?shù)臏囟认?典型地在70℃與90℃之間變化，特別是80℃)，持續(xù)一段時(shí)間以保證反應(yīng)完成或(5)具有化學(xué)式(i-a)的化合物中的二苯亞胺基團(tuán)，在酸性介質(zhì)(如1m鹽酸水溶液)的存在下，在一種惰性溶劑(如1，4-二噁烷)中，在適合的反應(yīng)條件下，如在適當(dāng)?shù)臏囟认拢湫偷卦谑覝叵?，持續(xù)一段時(shí)間以保證反應(yīng)完成。在反應(yīng)方案5中，所有變量是如在化學(xué)式(i)中所定義的并且r2包括如r2的范圍所指示的殘基及其在上文討論的受保護(hù)形式或被取代形式。反應(yīng)方案5實(shí)驗(yàn)程序6可替代地，可以通過具有化學(xué)式(i-b)的化合物(其中r1是被c1-4烷基-oh取代的苯基或2-吡啶基)的氟化反應(yīng)而制備根據(jù)化學(xué)式(i)的最終化合物?？梢栽谝环N適合的溶劑(如例如dcm)中，在一種氟化劑(如例如(二乙基氨基)三氟化硫)的存在下處理具有化學(xué)式(i-b)的化合物并且在室溫下攪拌反應(yīng)混合物。在反應(yīng)方案6中，所有變量是如在化學(xué)式(i)中所定義的。反應(yīng)方案6實(shí)驗(yàn)程序7可替代地，可以通過具有化學(xué)式(i-c)的化合物(其中r2”表示包含硝基的r2前體)的還原反應(yīng)制備根據(jù)化學(xué)式(i)的最終化合物。可以例如通過在一種適當(dāng)?shù)拇呋瘎?如鈀炭)的存在下，在氫氣氛下，在一種惰性溶劑(如etoh)中，在適當(dāng)?shù)臏囟认?典型地在室溫至40℃之間變化)進(jìn)行催化氫化，持續(xù)一段時(shí)間以保證反應(yīng)完成而獲得具有化學(xué)式(i)的化合物。在反應(yīng)方案7中，所有變量是如在化學(xué)式(i)中所定義的。反應(yīng)方案7實(shí)驗(yàn)程序8可替代地，可以通過具有化學(xué)式(i-d)的化合物(其中r2”’表示包含腈基的r2前體)的水解反應(yīng)，如例如通過具有化學(xué)式(i-d)的化合物的堿水解而制備根據(jù)化學(xué)式(i)的最終化合物?？梢岳缤ㄟ^在一種適合的堿(如碳酸鉀(k2co3))的存在下，在一種適合的溶劑(如etoh)中，在適合的反應(yīng)條件下，如在適當(dāng)?shù)臏囟认?特別是室溫)攪拌具有化學(xué)式(i-d)的腈溶液，持續(xù)一段時(shí)間以保證反應(yīng)完成而進(jìn)行該反應(yīng)。在反應(yīng)方案8中，所有變量是如在化學(xué)式(i)中所定義的。反應(yīng)方案8實(shí)驗(yàn)程序9可替代地，可以根據(jù)熟練人員已知的反應(yīng)條件，通過具有化學(xué)式(i-e)的化合物(其中r2a是一個(gè)鹵素基團(tuán))的斯陶丁格(staudinger)反應(yīng)而制備根據(jù)化學(xué)式(1)的最終化合物(其中r2是被nh2取代的芳香族雜環(huán)基)。這樣的反應(yīng)條件包括在適合的反應(yīng)條件下，如在適當(dāng)?shù)臏囟认?特別是在120℃下)，在一種適合的溶劑(如二甲亞砜)中，在一種膦(如三苯基膦)的存在下，使用疊氮化鈉，持續(xù)一段時(shí)間以保證反應(yīng)完成。在反應(yīng)方案9中，所有變量是如在化學(xué)式(i)中所定義的。反應(yīng)方案9實(shí)驗(yàn)程序10可替代地，可以遵循熟練人員已知的程序，通過具有化學(xué)式(i-f)的化合物(其中r2b是具有一個(gè)或若干個(gè)氮原子的可以被氧化為所謂的n-氧化物的芳香族雜環(huán)基)的氧化反應(yīng)而將根據(jù)化學(xué)式(i-f)的最終化合物轉(zhuǎn)化為具有化學(xué)式(i)的最終化合物(其中r2是含氮的芳香族雜環(huán)基的n-氧化物)。通?？梢酝ㄟ^如在適當(dāng)?shù)臏囟认?特別是在室溫下)，在一種適合的溶劑(如dcm)中，在一種催化劑(如甲基三氧代錸(vii))的存在下，具有化學(xué)式(i-f)的起始物質(zhì)與一種適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)或無機(jī)過氧化物(如例如過氧化氫)發(fā)生反應(yīng)，持續(xù)一段時(shí)間以保證反應(yīng)完成而進(jìn)行這樣的反應(yīng)條件。在反應(yīng)方案10中，所有變量是如在化學(xué)式(i)中所定義的。反應(yīng)方案10實(shí)驗(yàn)程序11可替代地，可以根據(jù)熟練人員已知的反應(yīng)條件，通過與具有化學(xué)式(ii-c)的化合物(其中r”是c1-4烷基)發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)以將具有化學(xué)式(i-g)的最終化合物轉(zhuǎn)化為具有化學(xué)式(i)的最終化合物而制備根據(jù)化學(xué)式(i)的最終化合物(其中r2是被nhr”取代的芳香族雜環(huán)基，其中r”是c1-4烷基)?？梢酝ㄟ^具有化學(xué)式(i-g)的最終化合物(其中r2c是含氮的芳香族雜環(huán)基的n-氧化物)的鏻偶聯(lián)反應(yīng)而獲得具有化學(xué)式(i)的化合物。這樣的反應(yīng)條件包括在適合的反應(yīng)條件下，如在適當(dāng)?shù)臏囟认?特別是在室溫下)，在一種適合的溶劑(如dcm)中，在一種適合的堿(如dipea)的存在下，使用一種適合的鏻鹽(如溴三吡咯烷六氟磷酸鏻)，持續(xù)一段時(shí)間以保證反應(yīng)完成?？梢陨虡I(yè)地獲得具有化學(xué)式(ii-c)的化合物或根據(jù)本領(lǐng)域已知的程序制備。在反應(yīng)方案11中，所有變量是如在化學(xué)式(i)中所定義的。反應(yīng)方案11b.中間化合物的制備實(shí)驗(yàn)程序12可以根據(jù)熟練人員已知的條件，通過具有化學(xué)式(v-a)的化合物或具有化學(xué)式(v-b)的化合物的脫保護(hù)反應(yīng)制備根據(jù)化學(xué)式(iii)的中間化合物。可以通過在適合的反應(yīng)條件下，如在適當(dāng)?shù)臏囟认?典型地是室溫)，在一種惰性溶劑(如1，4-二噁烷)中，在酸性介質(zhì)(如1m鹽酸水溶液)的存在下，去除具有化學(xué)式(v-a)的化合物中的保護(hù)基(如例如亞芐基氨基，如例如二苯基亞胺基)，持續(xù)一段時(shí)間以保證反應(yīng)完成而獲得具有化學(xué)式(iii)的化合物?？商娲?，可以通過在適合的反應(yīng)條件下，如在適當(dāng)?shù)臏囟认?典型地在60℃與80℃之間變化，特別是70℃)，在一種惰性溶劑(如1，4-二噁烷)中，在酸性介質(zhì)(如鹽酸)的存在下，去除具有化學(xué)式(v-b)的化合物中的保護(hù)基(如例如boc基團(tuán)(叔丁氧基羰基))，持續(xù)一段時(shí)間以保證反應(yīng)完成而獲得具有化學(xué)式(iii)的化合物。可替代地，可以通過用疊氮化鈉作為氨基來源銅催化直接氨基化具有化學(xué)式(iv)的化合物而制備具有化學(xué)式(iii)的化合物。這樣的條件例如包括在適合的反應(yīng)條件下，如在適當(dāng)?shù)臏囟认?典型地在30℃與50℃之間變化，特別是40℃)，在一種適合的溶劑(如二甲亞砜(dmso))中，在一種配體(如n，n′-二甲基乙二胺)的存在下，在一種適合的堿(如碳酸鈉(na2co3))的存在下，使用疊氮化鈉和一種適合的銅催化劑(如碘化銅(i))，持續(xù)一段時(shí)間以保證反應(yīng)完成。在反應(yīng)方案12中，鹵素被定義為溴或碘并且所有其他變量是如在化學(xué)式(i)中所定義的。反應(yīng)方案12實(shí)驗(yàn)程序13可以通過具有化學(xué)式(iv)的中間化合物與二苯甲酮亞胺之間的布赫瓦爾德-哈特維希(buchwald-hartwig)氨基化反應(yīng)而制備根據(jù)化學(xué)式(v-a)的中間化合物。這樣的條件例如包括在適合的反應(yīng)條件下，如在適當(dāng)?shù)臏囟认?典型地在80℃與100℃之間變化，特別是90℃)，在一種適合的溶劑(如甲苯)中，在一種配體(如2，2′-雙(二苯基膦基)-1，1′-聯(lián)萘(binap))的存在下，在一種適合的堿(如叔丁醇鈉)的存在下，使用一種適合的鈀催化劑系統(tǒng)(如三(二亞芐基丙酮)二鈀(0))，持續(xù)一段時(shí)間以保證反應(yīng)完成?？梢愿鶕?jù)熟練人員已知的條件，通過具有化學(xué)式(iv)的化合物與氨基甲酸叔丁酯的戈德堡偶聯(lián)反應(yīng)制備根據(jù)化學(xué)式(v-b)的中間化合物。此類條件例如包括使用的一種適合的銅催化劑例如碘化銅(i)，在配體(例如，(+/-)-反式-1，2-環(huán)己二胺)存在下，在適合的堿(例如，k3po4)的存在下，在適合的溶劑(例如，1，4-二噁烷)中，在適合的反應(yīng)條件(例如，處于便利的溫度下，典型的是在80℃和120℃之間變化，特別是100℃)下，持續(xù)一段時(shí)間以保證反應(yīng)完成。在反應(yīng)方案13中，鹵素被定義為br或i并且所有其他變量如在化學(xué)式(i)中所定義的。反應(yīng)方案13實(shí)驗(yàn)程序14可以根據(jù)熟練人員已知的條件，通過具有化學(xué)式(vi)的化合物與具有化學(xué)式(vii)的適當(dāng)?shù)谋交?2-吡啶基鹵化物(其中x是鹵素，特別是溴或碘)的戈德堡偶聯(lián)反應(yīng)制備根據(jù)化學(xué)式(iv)的中間化合物。這樣的條件包括例如在適合的反應(yīng)條件下，如在適當(dāng)?shù)臏囟认?典型地在60℃與140℃之間或在100℃與140℃之間或在60℃與90℃之間變化，特別是110℃或75℃)，在一種適合的溶劑(如甲苯或甲苯和dmf的混合物)中，在一種配體(如n，n′-二甲基乙二胺)的存在下，在一種堿(如無機(jī)碳酸鹽，例如碳酸鈉(na2co3)或碳酸鉀(k2co3))的存在下，使用一種適合的銅(i)催化劑(如碘化銅(i))，持續(xù)一段時(shí)間以保證反應(yīng)完成。可以商業(yè)獲得或根據(jù)本領(lǐng)域已知的程序制備具有化學(xué)式(vii)的化合物?？商娲?，可以在適合的反應(yīng)條件下，如在適當(dāng)?shù)臏囟认?典型地是70℃)，在硝酸鈰(iv)銨的存在下并且在一種惰性溶劑(如乙腈)中，經(jīng)由具有化學(xué)式(viii)的中間體與一種鹵化劑(如碘)的鹵化反應(yīng)，持續(xù)一段時(shí)間以保證反應(yīng)完成而制備根據(jù)化學(xué)式(iv)的中間化合物。在反應(yīng)方案14中，鹵素被定義為br或i并且所有其他變量如在化學(xué)式(i)中所定義的。反應(yīng)方案14實(shí)驗(yàn)程序15可以根據(jù)熟練人員已知的條件，通過具有化學(xué)式(ix-a)的化合物與具有化學(xué)式(vii)的適當(dāng)?shù)谋交?2-吡啶基鹵化物(其中x是鹵素，特別是溴或碘)的戈德堡偶聯(lián)反應(yīng)制備根據(jù)化學(xué)式(viii)的中間化合物。這樣的條件包括例如在適合的反應(yīng)條件下，如在適當(dāng)?shù)臏囟认?典型地在100℃與140℃之間變化，特別是110℃)，在一種適合的溶劑(如甲苯或甲苯和dmf的混合物)中，在一種配體(如n，n′-二甲基乙二胺)的存在下，在一種堿(如無機(jī)碳酸鹽，例如na2co3或k2co3)的存在下，使用一種適合的銅(i)催化劑(如碘化銅(i))，持續(xù)一段時(shí)間以保證反應(yīng)完成?？梢陨虡I(yè)獲得或根據(jù)本領(lǐng)域已知的程序制備具有化學(xué)式(vii)的化合物?？商娲?，可以根據(jù)熟練人員已知的條件，通過具有化學(xué)式(ix-a)的化合物與具有化學(xué)式(vii)的適當(dāng)?shù)谋交?2-吡啶基鹵化物(其中x是鹵素，特別是氯)的鈴木(suzuki)偶聯(lián)反應(yīng)制備根據(jù)化學(xué)式(viii)的中間化合物。這樣的條件包括例如在適合的反應(yīng)條件下，如在適當(dāng)?shù)臏囟认?典型地在100℃與140℃之間變化，特別是100℃)，在一種適合的溶劑(如1，4-二噁烷)中，在一種配體(如4，5-雙(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫噸(xantphos))的存在下，在一種堿(碳酸銫)的存在下，使用一種適合的鈀催化劑(如四(三苯基膦)鈀(0))，持續(xù)一段時(shí)間以保證反應(yīng)完成。可以通過在適合的反應(yīng)條件下，如在適當(dāng)?shù)臏囟认?如從15℃至80℃，典型地是80℃或從15℃至30℃)(取決于溶劑系統(tǒng))，在一種惰性溶劑(如1，4-二噁烷或乙腈或乙酸乙酯(etoac))中，例如在酸性介質(zhì)(如鹽酸)的存在下，去除具有化學(xué)式(x-a)的中間體中的保護(hù)基(例如boc基團(tuán))，持續(xù)一段時(shí)間以保證反應(yīng)完成，隨后在適合的反應(yīng)條件下，如在適當(dāng)?shù)臏囟认?典型地在0℃與40℃之間，特別是從15℃至30℃)，用一種堿(如na2co3、k2co3或nahco3)處理，持續(xù)一段時(shí)間以保證反應(yīng)完成而制備根據(jù)化學(xué)式(ix-a)的中間化合物?？梢酝ㄟ^在適合的反應(yīng)條件下，如在適當(dāng)?shù)臏囟认?典型地在0℃與室溫之間變化，特別是20℃)，在一種適合的惰性溶劑(如thf)中，在一種適合的三芳基膦(如三苯基膦)或一種適合的三烷基膦和一種適合的偶氮二甲酸二烷基酯試劑(如偶氮二甲酸二叔丁酯或偶氮二甲酸二乙酯)的存在下，具有化學(xué)式(xii-a)的中間化合物與具有化學(xué)式(xi)的適當(dāng)?shù)拇贾g的光延型反應(yīng)，持續(xù)一段時(shí)間以保證反應(yīng)完成而制備根據(jù)化學(xué)式(x-a)的中間化合物(其中rx是c1-4烷基并且pg是一個(gè)保護(hù)基，例如boc基團(tuán))?？梢陨虡I(yè)獲得或根據(jù)文獻(xiàn)程序合成具有化學(xué)式(xi)的中間化合物和具有化學(xué)式(xii-a)的中間化合物。在反應(yīng)方案15中，rx是c1-4烷基，pg是一種保護(hù)基例如boc并且所有其他變量是如在化學(xué)式(i)中所定義的。反應(yīng)方案15實(shí)驗(yàn)程序16可以通過在適合的反應(yīng)條件下，如在適當(dāng)?shù)臏囟认?如從15℃至80℃，典型地是80℃或從15℃-30℃，或室溫)(取決于溶劑系統(tǒng))，在一種惰性溶劑(如1，4-二噁烷或乙腈或乙酸乙酯(etoac))中，例如在酸性介質(zhì)(如鹽酸)的存在下，去除具有化學(xué)式(x-b)的中間體中的保護(hù)基(例如boc基團(tuán))，持續(xù)一段時(shí)間以保證反應(yīng)完成，隨后在適合的反應(yīng)條件下，如在適當(dāng)?shù)臏囟认?典型地在0℃與40℃之間，特別是從15℃至30℃，或室溫)，用一種堿(如na2co3、k2co3或nahco3)處理，持續(xù)一段時(shí)間以保證反應(yīng)完成而制備根據(jù)化學(xué)式(vi)的中間化合物(其中鹵素被定義為br或i)?？梢酝ㄟ^在適合的反應(yīng)條件下，如在適當(dāng)?shù)臏囟认?典型地從0℃變化至室溫，例如20℃)，在一種適合的惰性溶劑(如thf)中，在一種適合的三芳基膦(如三苯基膦)或一種適合的三烷基膦和一種適合的偶氮二甲酸二烷基酯試劑(如偶氮二甲酸二叔丁酯或偶氮二甲酸二乙酯)的存在下，具有化學(xué)式(xii-b)的中間化合物與具有化學(xué)式(xi)的適當(dāng)?shù)拇贾g的光延型反應(yīng)，持續(xù)一段時(shí)間以保證反應(yīng)完成而制備根據(jù)化學(xué)式(x-b)的中間化合物(其中鹵素被定義為br或i，rx是c1-4烷基并且pg是一個(gè)保護(hù)基，例如boc)?？梢陨虡I(yè)獲得或根據(jù)文獻(xiàn)程序合成具有化學(xué)式(xi)的中間化合物?？梢栽谶m合的反應(yīng)條件下，如在適當(dāng)?shù)臏囟认?典型地是室溫)，在一種惰性溶劑(如dcm)中，通過具有化學(xué)式(xii-a)的中間體與一種鹵化劑(如n-碘代琥珀酰亞胺)的鹵化反應(yīng)，持續(xù)一段時(shí)間以保證反應(yīng)完成而制備根據(jù)化學(xué)式(xii-b)的中間化合物(其中rx是c1-4烷基)?？梢陨虡I(yè)獲得具有化學(xué)式(xii-b)的中間化合物(其中rx是甲基并且鹵素是溴)并且該中間化合物是用于在根據(jù)在此描述的通用程序合成(包括大規(guī)模)多種具有化學(xué)式(i)的最終化合物中使用的特別優(yōu)選的物質(zhì)。可以商業(yè)獲得或根據(jù)文獻(xiàn)程序合成具有化學(xué)式(xii-a)的中間化合物。在反應(yīng)方案16中，鹵素是溴或碘，rx是c1-4烷基，pg是一個(gè)保護(hù)基(如例如boc)，并且所有其他變量是如在化學(xué)式(i)中所定義的。反應(yīng)方案16為了獲得這些化合物的hcl鹽形式，可以使用本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的若干程序。在一個(gè)典型的程序中，例如可以將游離堿溶解于dipe或et2o中并且隨后，滴加在2-丙醇中的6nhcl溶液、或在et2o中的1nhcl溶液。將該混合物典型地?cái)嚢?0分鐘，然后可以將該產(chǎn)物濾出。通常將hcl鹽在真空中干燥。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將領(lǐng)會的是在上面描述的工藝中，可能需要通過保護(hù)基阻斷中間化合物的官能團(tuán)。在中間化合物的官能團(tuán)被保護(hù)基阻斷的情況下，在一個(gè)反應(yīng)步驟后可以將其脫保護(hù)。藥理學(xué)在本發(fā)明中提供的這些化合物是代謝型谷氨酸受體的負(fù)性別構(gòu)調(diào)節(jié)物(nam)，具體地它們是mglur2的負(fù)性別構(gòu)調(diào)節(jié)物。本發(fā)明的這些化合物似乎不結(jié)合至該受體的七個(gè)跨膜區(qū)內(nèi)的谷氨酸識別位點(diǎn)、正構(gòu)配體位點(diǎn)，而是相反結(jié)合至別構(gòu)位點(diǎn)。在谷氨酸的存在下，本發(fā)明的這些化合物減少mglur2應(yīng)答。預(yù)期在本發(fā)明中提供的這些化合物憑借其減少此類受體對谷氨酸的應(yīng)答的能力作用于mglur2，從而減弱該受體的應(yīng)答。如在此所用，術(shù)語“治療”旨在是指其中可能存在一種疾病的進(jìn)展的減緩、中斷、遏制或阻止或癥狀的緩解的所有過程，但未必指示所有癥狀的全部消除。因此，本發(fā)明涉及一種用于作為藥物而使用的根據(jù)通式(i)的化合物、或其立體異構(gòu)形式、或其n-氧化物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，特別是具有化學(xué)式(i)的化合物或其立體異構(gòu)形式、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。本發(fā)明還涉及一種根據(jù)通式(i)的化合物、或其立體異構(gòu)形式、或其n-氧化物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，特別是具有化學(xué)式(i)的化合物或其立體異構(gòu)形式、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，或根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物用于生產(chǎn)藥物的用途。本發(fā)明還涉及用于在治療或預(yù)防(特別是治療)哺乳動物(包括人類)的病癥(通過mglur2的別構(gòu)調(diào)節(jié)物(特別是其負(fù)性別構(gòu)調(diào)節(jié)物)的神經(jīng)調(diào)節(jié)作用影響或協(xié)助其治療或預(yù)防)中使用的一種根據(jù)通式(i)的化合物、或其立體異構(gòu)形式、或其n-氧化物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，特別是具有化學(xué)式(i)的化合物或其立體異構(gòu)形式、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，或根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物。本發(fā)明還涉及一種根據(jù)通式(i)的化合物、或其立體異構(gòu)形式、或其n-氧化物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，特別是具有化學(xué)式(i)的化合物或其立體異構(gòu)形式、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，或根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物用于生產(chǎn)治療或預(yù)防(特別是治療)哺乳動物(包括人類)的病癥(通過mglur2的別構(gòu)調(diào)節(jié)物(特別是其負(fù)性別構(gòu)調(diào)節(jié)物)的神經(jīng)調(diào)節(jié)作用影響或協(xié)助其治療或預(yù)防)的藥物的用途。本發(fā)明還涉及用于在治療、預(yù)防、改善、控制哺乳動物(包括人類)與谷氨酸機(jī)能障礙有關(guān)的其治療或預(yù)防通過mglur2的負(fù)性別構(gòu)調(diào)節(jié)物的神經(jīng)調(diào)節(jié)作用影響或協(xié)助的各種神經(jīng)障礙和精神障礙或減少其風(fēng)險(xiǎn)中使用的一種根據(jù)通式(i)的化合物、或其立體異構(gòu)形式、或其n-氧化物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，特別是具有化學(xué)式(i)的化合物或其立體異構(gòu)形式、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，或根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物。而且，本發(fā)明涉及一種根據(jù)通式(i)的化合物、或其立體異構(gòu)形式、或其n-氧化物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，特別是具有化學(xué)式(i)的化合物或其立體異構(gòu)形式、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，或根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物用于生產(chǎn)治療、預(yù)防、改善、控制哺乳動物(包括人類)與谷氨酸機(jī)能障礙有關(guān)的其治療或預(yù)防通過mglur2的負(fù)性別構(gòu)調(diào)節(jié)物的神經(jīng)調(diào)節(jié)作用影響或協(xié)助的各種神經(jīng)障礙和精神障礙或減少其風(fēng)險(xiǎn)的藥物的用途。具體地說，與谷氨酸機(jī)能障礙有關(guān)的神經(jīng)障礙和精神障礙包括一種或多種以下中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥或疾?。盒木痴系K；譫妄，癡呆，遺忘以及其他認(rèn)知障礙；通常在嬰兒期、兒童期或青春期首次診斷的障礙；物質(zhì)相關(guān)性障礙；精神分裂癥以及其他精神障礙；軀體形式障礙；以及嗜睡性睡眠障礙。具體地說，該中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙是一種選自以下各項(xiàng)的組的精神障礙：精神分裂癥(特別是在抗精神病穩(wěn)定的患者中)、精神分裂癥樣障礙、分裂情感障礙、妄想性障礙、短時(shí)精神障礙、以及物質(zhì)誘導(dǎo)的精神障礙。具體地說，該中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙是一種選自以下各項(xiàng)的組的物質(zhì)-相關(guān)性障礙：酒精依賴、酒精濫用、安非他命依賴、安非他命濫用、咖啡因依賴、咖啡因?yàn)E用、大麻依賴、大麻濫用、可卡因依賴、可卡因?yàn)E用、致幻劑依賴、致幻劑濫用、尼古丁依賴、尼古丁濫用、阿片樣物質(zhì)依賴、阿片樣物質(zhì)濫用、苯環(huán)利定依賴、以及苯環(huán)利定濫用。具體地說，該中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙是一種選自以下各項(xiàng)的組的心境障礙：重性抑郁障礙、抑郁、難治性抑郁癥、心境惡劣障礙、循環(huán)性心境障礙、以及物質(zhì)誘導(dǎo)的心境障礙。具體地說，該中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙是一種選自以下各項(xiàng)的通常在嬰兒期、兒童期或青春期首次診斷的障礙：智力遲鈍、學(xué)習(xí)障礙、運(yùn)動技能障礙、溝通障礙、注意力缺陷以及破壞性行為障礙(例如注意力缺陷/多動障礙(adhd))。一種通常在嬰兒期、兒童期或青春期首次診斷的另外的障礙是孤獨(dú)性障礙。具體地說，該中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙是一種選自癡呆的組的認(rèn)知障礙，特別是阿爾茨海默型的癡呆、血管性癡呆、歸因于hiv病的癡呆、歸因于頭部創(chuàng)傷的癡呆、歸因于帕金森病的癡呆、歸因于亨丁頓病的癡呆、歸因于皮克病的癡呆、歸因于克雅氏病的癡呆、以及物質(zhì)誘導(dǎo)的持續(xù)性癡呆。具體地說，該中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙是一種遺忘障礙，例如物質(zhì)誘導(dǎo)的持續(xù)性遺忘障礙。如在上文已經(jīng)提及的，術(shù)語“治療”未必指示所有癥狀的全部消除，但是還可以指代在上面提及的任何障礙中的對癥治療。具體地說，可以治療的癥狀包括但不限于記憶損傷(特別是在癡呆中或在重性抑郁障礙中)、年齡相關(guān)的認(rèn)知減退、輕度認(rèn)知損傷、以及抑郁癥狀。在上面提及的障礙中，治療癡呆、重性抑郁障礙、抑郁、難治性抑郁癥、注意力缺陷/多動障礙以及精神分裂癥(特別是在抗精神病穩(wěn)定的患者中)是特別重要的。第四版的美國精神病學(xué)協(xié)會的diagnostic&statisticalmanualofmentaldisorders(精神障礙的診斷與統(tǒng)計(jì)學(xué)手冊)(dsm-iv)為在此描述的障礙的鑒別提供了診斷工具。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將意識到對于在此描述的神經(jīng)障礙和精神障礙的可替代的術(shù)語表、疾病分類學(xué)，以及分類系統(tǒng)是存在的，并且這些隨著醫(yī)學(xué)和科學(xué)的進(jìn)步而發(fā)展。技術(shù)人員將熟悉在此提及的疾病或病癥的替代性術(shù)語表、疾病分類學(xué)、以及分類系統(tǒng)。例如，“美國精神病學(xué)協(xié)會：精神障礙的診斷與統(tǒng)計(jì)學(xué)手冊，第五版，阿靈頓，弗吉尼亞州，美國精神病學(xué)協(xié)會，2013”(dsm-5tm)利用以下術(shù)語，例如抑郁障礙，特別是重性抑郁障礙、持續(xù)性抑郁障礙(心境惡劣)、物質(zhì)-藥物-誘導(dǎo)的抑郁障礙；神經(jīng)認(rèn)知障礙(ncd)(重度和中度兩者)，特別是歸因于阿爾茨海默病的神經(jīng)認(rèn)知障礙、血管性ncd(例如表現(xiàn)為多發(fā)性梗死的血管性ncd)、歸因于hiv感染的ncd、歸因于創(chuàng)傷性.腦損傷(tbi)的ncd、歸因于帕金森病的ncd、歸因于亨丁頓病的ncd、額顳性ncd、歸因于朊病毒病的ncd、以及物質(zhì)/藥物誘導(dǎo)的ncd；神經(jīng)發(fā)育障礙，特別是智力殘疾、特定的學(xué)習(xí)障礙、神經(jīng)發(fā)育性運(yùn)動障礙、溝通障礙、以及注意力缺陷/多動障礙(adhd)；物質(zhì)相關(guān)性障礙和成癮性障礙，特別是酒精使用障礙、安非他明使用障礙、大麻使用障礙、可卡因使用障礙、其他致幻劑使用障礙、煙草使用障礙、阿片樣物質(zhì)使用障礙、以及苯環(huán)利定使用障礙；精神分裂癥譜系以及其他精神障礙，特別是精神分裂癥、精神分裂癥樣障礙、分裂情感障礙、妄想性障礙、短時(shí)精神障礙、物質(zhì)/藥物誘導(dǎo)的精神障礙；軀體癥狀障礙；嗜睡障礙；以及循環(huán)性心境障礙(該障礙在dsm-5tm下落在雙極和相關(guān)障礙分類下)。技術(shù)人員可以使用此類術(shù)語作為用于一些在此提及的疾病或病癥的替代性命名。另外的神經(jīng)發(fā)育障礙包括自閉癥譜系障礙(asd)，根據(jù)dsm-5tm這種障礙涵蓋先前通過術(shù)語早期幼兒自閉癥、兒童期自閉癥、卡納自閉癥(kanner’sautism)、高功能自閉癥、非典型自閉癥、未以另外的方式指明的廣泛性發(fā)育障礙、兒童期崩解性障礙(childhooddisintegrativedisorder)、以及亞斯伯格障礙(asperger’sdisorder)而已知的障礙。具體地說，該障礙是自閉癥。與asd相關(guān)的指示語包括個(gè)體具有遺傳性障礙，例如雷特綜合征(rettsyndrome)或脆性x綜合征的那些。所以，本發(fā)明還涉及一種用于在上文提及的任何一種疾病的治療中使用的根據(jù)通式(i)的化合物、或其立體異構(gòu)形式、或其n-氧化物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，特別是具有化學(xué)式(i)的化合物或其立體異構(gòu)形式、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。本發(fā)明還涉及一種用于在治療上文提及的任何一種疾病中使用的根據(jù)通式(i)的化合物、或其立體異構(gòu)形式、或其n-氧化物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，特別是具有化學(xué)式(i)的化合物或其立體異構(gòu)形式、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。本發(fā)明還涉及一種用于治療或預(yù)防(特別是治療)在上文提及的任何一種疾病的根據(jù)通式(i)的化合物、或其立體異構(gòu)形式、或其n-氧化物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，特別是具有化學(xué)式(i)的化合物或其立體異構(gòu)形式、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。本發(fā)明還涉及一種根據(jù)通式(i)的化合物、或其立體異構(gòu)形式、或其n-氧化物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，特別是具有化學(xué)式(i)的化合物或其立體異構(gòu)形式、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物用于生產(chǎn)治療或預(yù)防在上文提及的任何一種疾病病癥的藥物的用途?？梢詫⒈景l(fā)明的化合物給予哺乳動物、優(yōu)選地人類以便治療或預(yù)防上文中提及的疾病中任一者。鑒于具有化學(xué)式(i)的化合物的效用，提供了一種治療患有在上文中提及的任何一種疾病的溫血動物(包括人類)的方法，以及一種預(yù)防溫血動物(包括人類)免于在上文中提及的任何一種疾病的方法。所述方法包括向溫血動物(包括人類)給予(即全身性給予或局部給予，優(yōu)選口服給予)一個(gè)治療有效量的具有化學(xué)式(i)的化合物、其立體異構(gòu)形式、或其n-氧化物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，特別是具有化學(xué)式(i)的化合物或其立體異構(gòu)形式、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。所以，本發(fā)明還涉及一種用于預(yù)防和/或治療在上文中提及的任何一種疾病的方法，該方法包括向一位對其有需要的受試者給予一個(gè)治療有效量的根據(jù)本發(fā)明的化合物。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將意識到本發(fā)明的nam的治療有效量是一個(gè)足以調(diào)節(jié)mglur2的活性的量，并且意識到這個(gè)量除了別的因素外取決于疾病的類型、處于治療配方中的化合物的濃度、以及患者的病情而變化。通常，有待作為用于治療在其中mglur2的調(diào)節(jié)是有益的疾病(例如在此描述的這些障礙)的治療劑而給予的nam的量將就事論事地由主治醫(yī)師決定。通常，適合的劑量是導(dǎo)致在治療部位處的nam的濃度處于0.5nm至200μm并且更常見在5nm至50μm的范圍內(nèi)的劑量。為了獲得這些治療濃度，對治療有需要的患者似乎將每天被給予以下的有效治療量：約0.01mg/kg至約50mg/kg體重，優(yōu)選從約0.01mg/kg至約25mg/kg體重，更優(yōu)選從約0.01mg/kg至約10mg/kg體重，更優(yōu)選從約0.01mg/kg至約2.5mg/kg體重，甚至更優(yōu)選從約0.05mg/kg至約1mg/kg體重，更優(yōu)選從約0.1至約0.5mg/kg體重。實(shí)現(xiàn)治療作用所需要的根據(jù)本發(fā)明的化合物(在此還被稱為活性成分)的量將(當(dāng)然在-就事論事-的基礎(chǔ)上變化)隨著具體化合物、給予途徑、接受者的年齡和病癥、以及正被治療的具體障礙或疾病而變化。治療方法還可以包括按照每天一次與四次之間的攝取的方案來給予活性成分。在這些治療方法中，優(yōu)選在進(jìn)入之前配制根據(jù)本發(fā)明的化合物。如下文中所述，適合的藥物配制品通過已知程序使用熟知并且容易可用的成分來制備。本發(fā)明的化合物可以與一種或多種其他藥物在治療、預(yù)防、控制、改善具有化學(xué)式(i)的化合物或其他藥物對其可以具有效用的疾病或病癥或減少其風(fēng)險(xiǎn)中組合利用，其中與任一藥物單獨(dú)使用相比，這些藥物組合在一起更安全或更有效。此類組合的實(shí)例包括本發(fā)明的化合物與一種或多種抗精神病藥物、nmda受體拮抗劑(例如美金剛)、nr2b拮抗劑、乙酰膽堿酯酶抑制劑(例如多奈哌齊、加蘭他敏、毒扁豆堿以及利凡斯的明)和/或抗抑郁神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制劑的此類組合。具體的組合包括本發(fā)明的化合物與抗精神病藥組合，或本發(fā)明的化合物與美金剛和/或nr2b拮抗劑組合。藥物組合物本發(fā)明還提供了用于預(yù)防或治療在其中mglur2受體的調(diào)節(jié)是有益的疾病(例如在此描述的障礙)的組合物。雖然活性成分有可能單獨(dú)進(jìn)行給予，但優(yōu)選的是將其以藥物組合物形式呈現(xiàn)。相應(yīng)地，本發(fā)明還涉及一種藥物組合物，該藥物組合物包括一種藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑以及作為活性成分的一個(gè)治療有效量的根據(jù)本發(fā)明的化合物，特別是一種根據(jù)化學(xué)式(i)的化合物、其n-氧化物、藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑化物或其立體化學(xué)異構(gòu)形式，更特別是一種根據(jù)化學(xué)式(i)的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑化物或其立體化學(xué)異構(gòu)形式。載體或稀釋劑必須在與組合物的其他成分相容的意義上是“可接受的”并且對其接受者是無害的?？梢詫⒏鶕?jù)本發(fā)明的化合物配制成用于給予目的的多種藥物形式，特別是根據(jù)化學(xué)式(i)的化合物、其n-氧化物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑化物以及立體化學(xué)異構(gòu)形式，更特別是根據(jù)化學(xué)式(i)的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑化物以及立體化學(xué)異構(gòu)形式、或其任何亞組或組合。作為適當(dāng)?shù)慕M合物，可以提及通常用于全身性給予藥物的所有組合物。本發(fā)明的藥物組合物可以通過藥學(xué)領(lǐng)域中熟知的任何方法來制備，例如使用如真納羅(gennaro)等人，雷明頓藥物科學(xué)(remington′spharmaceuticalsciences)(第18版，馬克出版公司(mackpublishingcompany)，1990，尤其參看部分8：藥物制劑及其生產(chǎn)(pharmaceuticalpreparationsandtheirmanufacture))中所述的那些方法。為了制備本發(fā)明的藥物組合物，將一個(gè)治療有效量的具體化合物(任選地處于鹽形式)作為活性成分與藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑充分混合而組合，該載體或稀釋劑取決于給藥所希望的制劑形式可以采用多種形式。令人希望的是這些藥物組合物處于特別適合用于口服給予、局部給予、直腸給予、或經(jīng)皮給予，通過腸胃外注射或通過吸入的單一劑型。例如，在制備處于口服劑型的這些組合物中，可以采用任何常見藥物介質(zhì)，在口服液體制劑(例如像懸浮液、糖漿劑、酏劑、乳液以及溶液)的情況下，例如像，水、乙二醇、油、醇以及類似物；或在粉劑、丸劑、膠囊和片劑的情況下，固體載體，例如像淀粉、糖、高嶺土、稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑以及類似物。因?yàn)榻o予容易，所以口服給予是優(yōu)選的，并且片劑和膠囊代表最有利的口服劑量單位形式，在這些情況下明顯采用了固體藥物載體。對于腸胃外組合物來說，該載體通常將包括至少占大部分的無菌水，但也可以包括其他成分，例如用以輔助溶解性的表面活性劑?？梢灾苽淅缈勺⑸淙芤海渲休d體包括生理鹽水溶液、葡萄糖溶液或生理鹽水與葡萄糖溶液的混合物。還可以制備可注射懸浮液，在該情況下，可以使用適當(dāng)液體載體、懸浮劑等。還包括固體形式制劑，這些固體形式制劑旨在使用之前不久被轉(zhuǎn)化為液體形式制劑。在適合用于經(jīng)皮給予的組合物中，該載體可任選地包括一種滲透增強(qiáng)劑和/或適合的潤濕劑，可任選地與小比例的具有任何性質(zhì)的適合的添加劑組合，這些添加劑并不在皮膚上引入顯著的有害作用。所述添加劑可以促進(jìn)對皮膚的給予和/或可以有助于制備所希望的組合物。這些組合物能夠以不同方式，例如作為透皮貼劑、作為滴劑(spot-on)、作為軟膏劑給予。為了便于給藥和劑量的均一性，將上述藥物組合物配制成單位劑型是特別有利的。如在此使用的單位劑型指的是適合作為單位劑量的物理離散單位，各單位含有預(yù)定量的活性成分，該預(yù)定量的活性成分經(jīng)計(jì)算與所需藥物載體相結(jié)合而產(chǎn)生所希望的治療效果。此類單位劑型的實(shí)例是片劑(包括刻痕或包衣的片劑)、膠囊、丸劑、粉末包(powderpacket)、糯米紙囊劑(wafer)、栓劑、可注射溶液或懸浮劑以及類似劑型，茶匙劑(teaspoonful)、湯匙劑(tablespoonful)及其分離多倍劑。既然根據(jù)本發(fā)明的化合物是可口服給予的化合物，那么包括用于口服給予的輔助化合物的藥物組合物是尤其有利的。為了增強(qiáng)具有化學(xué)式(i)的化合物在藥物組合物中的可溶性和/或穩(wěn)定性，有利的是采用α-、β-或γ-環(huán)糊精或其衍生物，特別是羥烷基取代的環(huán)糊精，例如2-羥丙基-β-環(huán)糊精或磺丁基-β-環(huán)糊精。輔助溶劑(諸如醇類)也可以改進(jìn)在藥物組合物中根據(jù)本發(fā)明的化合物的可溶性和/或穩(wěn)定性。如本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所熟知的，精確的劑量以及給予的頻率取決于具體使用的具有化學(xué)式(i)的化合物、進(jìn)行治療的具體病癥、進(jìn)行治療的病癥的嚴(yán)重性、具體患者的年齡、體重、性別、疾病程度以及總體身體健康狀況，連同個(gè)體可以服用的其他藥物。此外，顯而易見的是，所述有效每天量可以取決于所治療的受試者的應(yīng)答和/或取決于開處本發(fā)明的化合物的醫(yī)生的評估而減少或增加。取決于給予模式，該藥物組合物將包括按重量計(jì)從0.05％至99％，優(yōu)選地按重量計(jì)從0.1％至70％，更優(yōu)選地按重量計(jì)從0.1％至50％的活性成分，以及按重量計(jì)從1％至99.95％，優(yōu)選地按重量計(jì)從30％至99.9％，更優(yōu)選地按重量計(jì)從50％至99.9％的一種藥學(xué)上可接受的載體，所有的百分?jǐn)?shù)都基于該組合物的總重量。可以與載體物質(zhì)組合以生產(chǎn)一種單一劑型的具有化學(xué)式(i)的化合物的量將取決于治療的疾病、哺乳動物種類、以及具體給予模式而變化。然而，作為一般指導(dǎo)，適合本發(fā)明的這些化合物的單位劑量可以，例如，優(yōu)選地含有0.1mg至約1000mg之間的活性化合物。優(yōu)選的單位劑量在1mg至約500mg之間。更優(yōu)選的單位劑量在1mg至約300mg之間。甚至更優(yōu)選的單位劑量在1mg至約100mg之間。此類單位劑量可以一天給予超過一次，例如一天2、3、4、5或6次，但是優(yōu)選地每天1或2次，使得對于70kg成人而言，每次給予的總劑量范圍在每kg受試者體重0.001至約15mg。優(yōu)選的劑量是每次給予每kg受試者體重0.01至約1.5mg，并且此類療法可以持續(xù)多個(gè)星期或月份，并且在一些情況中，持續(xù)多年。然而，如本領(lǐng)域技術(shù)人員充分理解的，將理解的是，針對任何具體患者的特定劑量水平取決于多種因素，包括所采用的特定化合物的活性；正在被治療的個(gè)體的年齡、體重、總體身體健康狀況、性別以及飲食；給予時(shí)間及途徑；排泄率；先前已經(jīng)給予的其他藥物；以及經(jīng)歷治療的具體疾病的嚴(yán)重性。典型劑量可以是一天服用一次或一天多次的一片1mg至約100mg片劑或1mg至約300mg，或者一天服用一次的、并且包含在比例上含量較高的活性成分的一粒延時(shí)釋放(time-release)的膠囊或片劑。延時(shí)釋放(time-release)效應(yīng)可以通過在不同的ph值下溶解的膠囊材料、通過經(jīng)滲透壓造成的緩慢釋放的膠囊、或者通過控制釋放的任何其他己知手段來獲得。如本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解的，在一些情況下可能有必要使用這些范圍外的劑量。此外，應(yīng)當(dāng)注意臨床醫(yī)生或治療醫(yī)生結(jié)合個(gè)體患者反應(yīng)將知道如何以及何時(shí)開始、中斷、調(diào)節(jié)、或終止治療。如已經(jīng)提及的，本發(fā)明還涉及一種藥物組合物，該藥物組合物包括根據(jù)本發(fā)明的化合物以及一種或多種用于作為藥物而使用或用于在治療、預(yù)防、控制、改善具有化學(xué)式(i)的化合物或其他藥物對其可以具有效用的疾病或病癥或減少其風(fēng)險(xiǎn)中使用的其他藥物。還想到了這樣的一種組合物用于生產(chǎn)藥物的用途以及這樣的一種組合物用于生產(chǎn)治療、預(yù)防、控制、改善具有化學(xué)式(i)的化合物或其他藥物對其可以具有效用的疾病或病癥或減少其風(fēng)險(xiǎn)的藥物的用途。本發(fā)明還涉及一種根據(jù)本發(fā)明的化合物和一種選自以下各項(xiàng)的組的另外的藥物的組合：抗精神病藥；nmda受體拮抗劑(例如美金剛)；nr2b拮抗劑；乙酰膽堿酯酶抑制劑(例如多奈哌齊、加蘭他敏、毒扁豆堿以及利凡斯的明)和/或抗抑郁神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制劑。具體地說，本發(fā)明還涉及一種根據(jù)本發(fā)明的化合物和一種或多種抗精神病藥的組合，或涉及一種根據(jù)本發(fā)明的化合物和美金剛和/或一種nr2b拮抗劑的組合。本發(fā)明還涉及用于作為藥物而使用的這樣的一種組合。本發(fā)明還涉及一種產(chǎn)品，該產(chǎn)品包括(a)一種根據(jù)本發(fā)明的化合物、其n-氧化物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物，特別是其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物，以及(b)一種選自以下各項(xiàng)的另外的組分：抗精神病藥、nmda受體拮抗劑(例如美金剛)、nr2b拮抗劑、乙酰膽堿酯酶抑制劑和/或一種或多種抗抑郁神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制劑，作為用于在治療或預(yù)防哺乳動物(包括人)的其治療或預(yù)防通過mglur2別構(gòu)調(diào)節(jié)物(特別是負(fù)性mglur2別構(gòu)調(diào)節(jié)物)的神經(jīng)調(diào)節(jié)作用影響或協(xié)助的病癥中同時(shí)、分開或順序使用的組合制劑。更具體地說，該另外的組分(b)選自一種或多種抗精神病藥或美金剛和/或一種nr2b拮抗劑。這樣的一種組合或產(chǎn)品的不同藥物可以與藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑一起組合在單個(gè)制劑中，或它們可以與藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑一起各自存在于單獨(dú)的制劑中。以下實(shí)例旨在說明但并非限制本發(fā)明的范圍。化學(xué)用于制備本發(fā)明的化合物的一些方法展示于以下實(shí)例中。除非另外指出，否則所有起始物質(zhì)都從商業(yè)供應(yīng)商獲得并且不經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。在下文中，“aq.”意指水性；“beh”意指橋接乙基硅氧烷/二氧化硅雜化物；“boc”或“boc”意指叔丁氧基羰基；“binap”意指(1，1’-聯(lián)萘-2，2’-二基)雙(二苯基膦)；“ci”意指化學(xué)電離；“csh”意指表面帶電雜化物；“conc.”意指濃縮(的)；“dad”意指二極管陣列檢測器；“dast”意指三氟化二乙氨基硫；“dipea”意指二異丙基乙胺；“dil.”意指稀釋(的)；“thf”意指四氫呋喃；“et3n”意指三乙胺；“dipe”意指二異丙醚；“dmf”意指n，n-二甲基甲酰胺；“et2o”意指二乙醚；“etoac”意指乙酸乙酯；“dcm”意指二氯甲烷；“dmso”意指二甲亞砜；“hss”意指高強(qiáng)度二氧化硅；“l(fā)”意指升；“l(fā)rms”意指低分辨質(zhì)譜/光譜；“pd2(dba)3”意指三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)；“pd(pph3)4”意指四(三苯基膦)鈀(0)；“pd(oac)2”意指乙酸鈀(ii)；意指苯并三唑-1-基-氧基-三(吡咯烷)六氟磷酸鏻并且是默克公司(merckkgaa)的注冊商標(biāo)；“xantphos”意指4，5-雙(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫噸；意指溴三吡咯烷六氟磷酸鏻并且是默克公司的注冊商標(biāo)；“hatu”意指2-(7-氮雜-1h-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸酯；“hplc”意指高效液相色譜；“hrms”意指高分辨質(zhì)譜/光譜；“ml”或“ml”意指毫升；“nh4ac”意指乙酸銨；“etoh”意指乙醇；“es”意指電噴射；“iproh”意指異丙醇；“iprnh2”意指異丙胺；“meoh”意指甲醇；“mecn”意指乙腈；“msd”意指質(zhì)量選擇檢測器；“eq”意指當(dāng)量；“rp”意指反向；“rt”或“rt”意指室溫；“m.p.”意指熔點(diǎn)；“min”意指分鐘；“h”意指小時(shí)；“s”意指秒；“tof”意指飛行時(shí)間；“tea”意指三乙胺；“qtof”意指四極桿飛行時(shí)間；“quant.”意指定量的；“sat.”意指飽和的；“sfc”意指超臨界流體色譜；“sm”意指起始物質(zhì)；“sol.”意指溶液；“sqd”意指單四極桿檢測器；“uplc”意指超高效液相色譜。微波輔助的反應(yīng)是在單模式反應(yīng)器initiatortmsixtyexp微波反應(yīng)器(拜泰齊公司(biotageab))中或在多模式反應(yīng)器microsynthlabstation(邁爾斯通公司(milestone)))中進(jìn)行的。在來自thalesnano納米技術(shù)公司(thalesnanonanotechnologyinc.)的一個(gè)連續(xù)流氫化器中進(jìn)行氫化反應(yīng)。使用試劑級溶劑，在硅膠60f254板(默克公司(merck))上進(jìn)行薄層色譜(tlc)。使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，在硅膠上進(jìn)行開口柱色譜，粒度網(wǎng)目＝230-400(默克公司)。使用來自不同銷售商的易連接柱，在不規(guī)則凝膠(正向一次性使用的快速柱)上，在不同的快速系統(tǒng)上，進(jìn)行自動快速柱色譜法。核磁共振(nmr)：對于許多化合物來說，將1hnmr光譜用標(biāo)準(zhǔn)脈沖序列在brukeravanceiii、在bmkerdpx-400或在brukerav-500光譜儀上進(jìn)行記錄，分別在400mhz和500mhz處進(jìn)行操作?；瘜W(xué)位移(δ)以來自用作內(nèi)標(biāo)的四甲基硅烷(tms)的低場的百萬分率(ppm)報(bào)導(dǎo)。在配備有vcd型號pma37的ftirequinox光譜儀(布魯克公司(bruker)，德國)上以4em-1分辨率記錄ir和vcd光譜。使用低通濾波器(＜1830cm-1)、baf2偏光器、以50hz的頻率振蕩的znse光彈調(diào)制器(希德儀器(hindsinstruments)pem-90)以及1mv的lock-in放大器(srs-sr830dsp)。將樣品溶解于cd2cl2中并放置在具有0.09mm特氟龍墊片的可拆卸kbr池中(1h收集時(shí)間)。使用opus軟件(布魯克公司，德國)進(jìn)行光譜處理。使用宏模型在分子力學(xué)水平上進(jìn)行徹底的構(gòu)象檢索，從而以opls-2005力場進(jìn)行混合扭轉(zhuǎn)/低模取樣。用模擬二氯甲烷溶劑的泊松-波爾茲曼(poisson-boltzmann)連續(xù)溶劑化模型使用捷豹(jaguar)在b3lyp/6-31g**水平上優(yōu)化定位的最小值。使用10kj/mol區(qū)間內(nèi)的所有構(gòu)象模擬vcd和ir光譜。使用捷豹在相同的b3lyp/6-31g**水平下計(jì)算偶極和旋轉(zhuǎn)強(qiáng)度。中間化合物的制備中間體1(i-1)向在etoh(20ml)中的1-h-吡唑-3-甲酸(1.93g，17.22mmol)的溶液中添加硫酸(10ml，187.6mmol)。將該混合物在90℃攪拌15h，然后允許將其冷卻至室溫并且在真空中蒸發(fā)溶劑。將該殘余物傾倒進(jìn)水中并且用k2co3堿化該溶液并且用etoac進(jìn)行萃取。將該有機(jī)層分離、干燥(mgso4)、過濾并且在真空中蒸發(fā)溶劑，以產(chǎn)生呈白色固體的中間化合物i-1(2.28g，93％純度，94％)，將其用于下面的步驟而無需進(jìn)一步純化。中間體2(i-2)將中間體i-1(100g，0.68mol)和n-碘代琥珀酰亞胺(213.5g，0.95mol)溶解于dcm(2l)中。將該混合物在室溫下攪拌24h。用na2s2o3的飽和溶液和na2co3的飽和溶液處理該混合物并用dcm進(jìn)行萃取。將該有機(jī)層分離、干燥(mgso4)、過濾并且在真空中蒸發(fā)溶劑，以產(chǎn)生呈白色固體的中間化合物i-2(160g，85％)。中間體3(i-3)在0℃下，在氮下，向在dcm(50ml)中的(r)-(-)-1-氨基-2-丙醇的攪拌溶液中添加在dcm(50ml)中的二碳酸二叔丁酯(58.1g，266.3mmol)。將該混合物在室溫下攪拌2h。將該混合物用冷水稀釋并且用dcm進(jìn)行萃取。將該有機(jī)層分離、干燥(na2so4)、過濾并且在真空中蒸發(fā)溶劑，以產(chǎn)生呈無色油狀物的中間體i-3(47g，定量的)。將該產(chǎn)物不進(jìn)行進(jìn)一步純化而用于下一步驟中。中間體4(i-4)在氮下，向在thf(56ml)中的中間體i-2(3g，11.28mmol)、中間體i-3(4.44g，22.55mmol)以及三苯基膦(5.32g，20.3mmol)的攪拌溶液中添加二叔丁基偶氮二羧酸酯(4.67g，20.3mmol)。將該混合物在室溫下攪拌5h。在真空中蒸發(fā)該溶劑并且與dipe研磨該粗產(chǎn)物。將該固體過濾并且在真空中蒸發(fā)濾液。通過快速柱色譜(二氧化硅；在etoac在庚烷中，0/100至30/70)純化該粗產(chǎn)物。收集所希望的級分并且在真空中蒸發(fā)溶劑，以給出呈無色油狀物的中間化合物i-4(4.9g，91％純度，93％)。中間體5(i-5)遵循針對中間體i-4描述的類似途徑合成中間化合物i-5。起始于中間體i-1(25.82g，184.25mmol)和中間體i-3(47.16g，239.5mmol)，獲得呈黃色油狀物的中間化合物i-5(123g，定量的)，將其用于下面的步驟而無需進(jìn)一步純化。中間體6(i-6)向在乙腈(20ml)中的中間體i-4(4.2g，9.63mmol)溶液中添加在1，4-二噁烷(10ml，40mmol)中的4mhcl溶液。將該混合物在80℃下攪拌2h。在真空中蒸發(fā)該溶劑以產(chǎn)生中間化合物i-6(3.5g，97％)。中間體7(i-7)遵循針對中間體i-6描述的類似途徑合成中間化合物i-7。起始于中間體i-5(54.79g，184.25mmol)和在1，4-二噁烷(415ml，1.66mol)中的4mhcl溶液，獲得呈白色固體的中間化合物i-7(32.5g，82％純度，75％)，將其用于下面的步驟而無需進(jìn)一步純化。中間體8(i-8)將作為hcl鹽的中間體i-6(180g，350.4mmol)溶解于nahco3的飽和溶液(2l)中。將該混合物在室溫下攪拌12h。將該混合物用水稀釋并且用dcm進(jìn)行萃取。將有機(jī)層分離、干燥(na2so4)、過濾并在真空中蒸發(fā)溶劑。然后用叔丁基甲基醚洗滌該殘余物，以產(chǎn)生中間化合物i-8(92g，90％)。中間體9(i-9)遵循針對中間體i-8描述的類似途徑合成中間化合物i-9。起始于中間體i-7(32.5g，139.1mmol)，獲得呈固體的中間化合物i-9(14.8g，70％)。中間體10(i-10)遵循針對i-3描述的類似途徑合成中間化合物i-10。從1-氨基-3-甲氧基-2-丙醇(2.3g，21.876mmol)起始，并且引入一個(gè)純化步驟(快速柱色譜(二氧化硅；meoh在dcm中0/100至5/95))，獲得i-10(3.1g，69％)。中間體11(i-11)在氮?dú)庀?，?℃下，向在thf(80ml)中的i-1(1.78g，12.671mmol)、中間體i-10(3.12g，15.21mmol)以及三苯基膦(8.31g，31.68mmol)的攪拌溶液中添加偶氮二甲酸二叔丁酯(7.30g，31.68mmol)。將該混合物在室溫下攪拌1h。蒸發(fā)該溶劑并且用dipe處理剩余物，過濾該固體并且在真空中蒸發(fā)濾液。通過快速柱色譜(二氧化硅；在etoac在庚烷中，0/100至50/50)純化該粗產(chǎn)物。收集所希望的級分并且在真空中蒸發(fā)溶劑，以給出中間化合物i-11(4g，96％)。中間體12(i-12)向在mecn(55.3ml)中的i-11(4g，12.22mmol)的溶液中添加hcl(4m，在二噁烷中，15.3ml，61.1mmol)。將該混合物在室溫下攪拌1h。在真空中蒸發(fā)混合物，以給出中間化合物i-12(2.77g)，將其用于下一步驟而無需任何進(jìn)一步純化。中間體13(i-13)向在meoh(14.20ml)中的中間體i-12(2.77g，12.19mmol)的溶液中添加nahco3(飽和水性溶液，40ml)。將該混合物在室溫下攪拌16h。將該混合物用水稀釋并用dcm、etoac以及thf/etoac1∶1進(jìn)行萃取。將有機(jī)層分離，干燥(na2so4)，過濾并且在真空中蒸發(fā)溶劑，以給出中間化合物i-13(1.92g)，將其用于下一步驟而無需任何進(jìn)一步純化。還通過在1，4二噁烷(0.5l)和水(0.2l)的混合物中的中間體i-12(48g，52.44mmol，25％純度)和na2co3(53g，0.5mol)的反應(yīng)制備中間體i-13。將該混合物在室溫下攪拌16h。用水稀釋該混合物并且用dcm進(jìn)行萃取。將有機(jī)層分離、干燥(na2so4)、過濾并在真空中蒸發(fā)溶劑。通過柱色譜(二氧化硅；etoac在石油醚中，1/10至10/0)純化粗產(chǎn)物。收集希望的級分并且在真空中蒸發(fā)溶劑，以產(chǎn)生中間化合物i-13(6.22g，64％)。中間體14(i-14)將在甲苯(150ml)中的中間體i-9(5g，33.01mmol)、碘化銅(i)(3.78g，19.85mmol)以及k2co3(9.14g，66.15mmol)的混合物氮沖洗幾分鐘。然后，添加4-溴苯并三氟化物(9.3ml，66.1mmol)和n，n′-二甲基乙二胺(2.1ml，19.8mmol)。在氮下，將該混合物在室溫下攪拌10min并且然后在100℃下攪拌16h。然后，添加dmf(20ml)并且將該混合物在100℃下攪拌8h。然后，添加水、氨的濃縮溶液和dcm。將有機(jī)層分離、干燥(na2s04)、過濾并在真空中蒸發(fā)溶劑。通過快速柱色譜(二氧化硅；etoac在dcm中，0/100至50/50)純化該粗產(chǎn)物。收集所希望的級分并且在真空中蒸發(fā)溶劑，以產(chǎn)生呈淡黃色油狀物的中間化合物i-14(9.6g，98％)。以類似于針對i-14描述的程序合成以下中間體：(*)還使用亞硝酸叔丁酯作為試劑，從i-16，根據(jù)以下描述的程序制備中間體i-25。(**)還使用2-溴-5-(三氟甲基)吡啶作為試劑，根據(jù)以下針對i-35描述的程序制備中間體i-28。(＊)中間體25(i-25)在60℃下，向在mecn(10ml)中的cucl2(625mg，4.646mmol)和licl(492mg，11.616mmol)的懸浮液中添加亞硝酸叔丁酯(4.5ml，37.52mmol)并且將混合物在60℃下攪拌10min。然后，緩慢添加mecn(20ml)中的中間體i-16(1.43g，3.872mmol)。將反應(yīng)在60℃下攪拌16h。然后，將它冷卻至0℃并用稀釋的hcl溶液淬滅，并且用dcm萃取(2x)。將合并的有機(jī)相用飽和nacl水溶液洗滌，干燥(na2so4)，過濾并在真空中蒸發(fā)溶劑。通過快速柱色譜(二氧化硅；etoac在dcm中，0/100至20/80)純化該粗產(chǎn)物。收集希望的級分并在真空中濃縮溶劑，以產(chǎn)生呈黃色固體的中間體i-25(783mg，69％)。中間體32(i-32)向在1，4-二噁烷(30ml)中的3-氨基-2，6-二氯吡啶(3g，18.4mmol)的攪拌溶液中添加甲醇鈉(25wt.％在meoh中，3.7ml，64.8mmol)。在微波輻射下，將該混合物在140℃下攪拌20min。將該混合物用nh4cl飽和溶液和水進(jìn)行處理并且攪拌30min。然后將該混合物用et2o萃取，用鹽水洗滌，干燥(na2so4)，過濾并且在真空中濃縮溶劑，以產(chǎn)生呈棕色固體的中間化合物i-32(3.09g，定量)，將其用于下面的步驟而無需進(jìn)一步純化。中間體33(i-33)在0℃下，向在mecn(600ml)中的碘化銅(i)(7.86g，41.3mmol)和亞硝酸叔丁酯(48ml，41.3mmol)的懸浮液中，緩慢添加在mecn(600ml)中的中間體i-32持續(xù)5min。將該混合物在0℃下攪拌1h。然后，將它在65℃下攪拌1h。將粗品用硅藻土過濾。用水稀釋該混合物并且用et2o進(jìn)行萃取。將該有機(jī)相分離、干燥(na2so4)、過濾并且在真空中濃縮溶劑，以產(chǎn)生呈棕色油狀物的中間化合物i-33(7.96g，71％)，將其用于接下來的步驟而無需任何進(jìn)一步純化。中間體34(i-34)向在dmf(60ml)中的中間體i-33(7.96g，29.53mmol)和氟磺酰基二氟乙酸甲酯(8.6ml，67.9mmol)的攪拌懸浮液中添加碘化銅(i)(8.44g，44.3mmol)。將該混合物在100℃下攪拌16h。將粗品通過硅藻土過濾。將該混合物用et2o進(jìn)行稀釋并且用nh4cl的飽和溶液進(jìn)行洗滌。將該有機(jī)層分離、干燥(na2so4)、過濾并小心地在真空中蒸發(fā)溶劑(無需加熱)，以產(chǎn)出中間化合物i-34(8.92mg，55％純，78％)。中間體35(i-35)在密封試管中并且在氮?dú)庀?，向?，4-二噁烷(140ml)中的中間體i-9(5.74g，37.98mmol)、中間體i-34(14.88g，37.98mmol)、xantphos(4.40g，7.60mmol)、cs2co3(24.75g，75.958mmol)的攪拌懸浮液中添加pd(pph3)4(4.39g，3.798mmol)。將該混合物在100℃下攪拌16h。通過硅藻土襯墊過濾該混合物并且用dcm進(jìn)行洗滌。在真空中蒸發(fā)有機(jī)層。通過快速柱色譜(二氧化硅，etoac在dcm中，0/100至50/50)純化該粗產(chǎn)物。收集希望的級分并在真空中濃縮。然后，再次通過快速柱色譜(二氧化硅，etoac在dcm中，0/100至20/80)純化產(chǎn)物。將所希望的級分進(jìn)行收集并且在真空中進(jìn)行濃縮，以產(chǎn)生呈棕色油狀物的中間化合物i-35(5.52g，44％)，該化合物當(dāng)在室溫下靜置時(shí)固化。以類似于針對i-35描述的程序合成以下中間體：中間體36(i-36)在0℃下，在氮?dú)庀?，向在dcm(30ml)中的中間體i-17(1.71g，5.26mmol)的攪拌溶液中添加雙(2-甲氧基乙基)氨基-三氟化硫(4.85ml，26.33mmol)。允許將混合物加溫至室溫并在室溫下攪拌17h。然后將其用nahco3飽和溶液在0℃下處理并用etoac萃取。將有機(jī)層分離、干燥(na2so4)、過濾并在真空中濃縮。通過快速柱色譜(二氧化硅；etoac在dcm中，0/100至30/70)純化該粗產(chǎn)物。收集所希望的級分并且在真空中進(jìn)行濃縮，以產(chǎn)生呈無色油狀物的中間化合物i-36(1.1mg，64％)，該化合物當(dāng)在室溫下靜置時(shí)固化。中間體37(i-37)向在mecn(350ml)中的中間體i-14(19.2g，65.0mmol)和硝酸鈰(iv)銨(24.95g，45.5mmol)的溶液中添加碘(11.55g，45.5mmol)。將該混合物在70℃下攪拌1h。然后，用etoac稀釋該混合物并且用na2s2o3的飽和溶液和鹽水進(jìn)行洗滌。將有機(jī)層分離、干燥(na2so4)、過濾并在真空中蒸發(fā)溶劑。用dipe沉淀該殘余物并且然后通過短開放柱色譜(二氧化硅，dcm)、然后通過快速柱色譜(二氧化硅；在庚烷中的dcm，50/50至100/0)進(jìn)行純化。收集所希望的級分并且在真空中蒸發(fā)溶劑，以產(chǎn)生呈固體的中間化合物i-37(24.8g，90％)。以類似于針對中間體i-37描述的程序合成以下中間體：中間體56(i-56)在密封管中并且在氮下，向在脫氣甲苯(10ml)中的中間體i-37(500mg，1.187mmol)、pd2(dba)3(109mg，0.119mmol)、binap(221mg，0.356inmol)以及叔丁醇鈉(205mg，2.137mmol)的攪拌懸浮液中添加二苯甲酮亞胺(0.398ml，2.374mmol)。將該混合物在90℃下攪拌7h。將混合物用etoac稀釋并通過硅藻土襯墊過濾。在真空中蒸發(fā)該濾液。通過快速柱色譜(二氧化硅；etoac在dcm中，0/100至100/0和meoh中的7m氨溶液在dcm中0/100至3/97)純化粗產(chǎn)物。收集所希望的級分并且在真空中蒸發(fā)溶劑。通過快速柱色譜(二氧化硅；etoac在庚烷中，0/100至70/30)再次純化殘余物。收集希望的級分并在真空中蒸發(fā)溶劑，以產(chǎn)生呈黃色蠟狀物的中間化合物i-56(370mg，65％)。以類似于針對中間體i-56描述的程序合成以下中間體：中間體70(i-70)在密封管中，在氮下，向在1，4-二噁烷(80ml)中的中間體i-53(4g，8.865mmol)、氨基甲酸叔丁酯(1.25g，10.64mmol)、(+/-)-反式-1，2-環(huán)己二胺(0.11ml，0.886mmol)以及k3po4(3.76g，17.73mmol)的攪拌懸浮液中添加碘化銅(i)(170mg，0.886mmol)。將該混合物在100℃下攪拌16h。添加另外的氨基甲酸叔丁酯(0.52g，4.43mmol)、碘化銅(i)(68mg，0.354mmol)、(+/-)-反式-1，2-環(huán)己二胺(43μl，0.354mmol)以及k3po4(1.51g，7.092mmol)并且將混合物在120℃下攪拌20h。將混合物通過硅藻土襯墊過濾，用etoac洗滌并在真空中蒸發(fā)溶劑。通過快速柱色譜(二氧化硅；etoac在庚烷中，50/50至100/0)純化該粗產(chǎn)物。收集希望的級分并在真空中蒸發(fā)溶劑，以產(chǎn)生呈米色固體的中間化合物i-70(2.15g，55％)。以類似于針對中間體i-70描述的程序合成以下中間體：中間體73(i-73)將hcl(1m水溶液，6.6ml，6.6mmol)添加至1，4-二噁烷(6ml)中的中間體i-56(370mg，0.780mmol)的攪拌溶液中。將該混合物在室溫下攪拌3h。將混合物用etoac稀釋并用na2co3飽和溶液堿化。將有機(jī)層分離、干燥(na2so4)、過濾并在真空中蒸發(fā)溶劑。通過快速柱色譜(二氧化硅，etoac在dcm中，0/100至80/20)純化該粗產(chǎn)物。收集希望的級分并在真空中蒸發(fā)溶劑，以產(chǎn)生呈黃色油狀物的中間化合物i-73(226mg，93％純的，89％)。遵循類似于針對中間體i-73描述的程序，還合成以下化合物：中間體87(i-87)將hcl(4m，在1，4-二噁烷中，12.2ml，48.817mmol)添加至1，4-二噁烷(25ml)中的中間體i-70(2.15g，4.88mmol)的攪拌溶液中。將該混合物在70℃下攪拌1h。在真空下蒸發(fā)溶劑。將殘余物用na2co3飽和溶液堿化并用etoac萃取。將有機(jī)層分離、干燥(na2so4)、過濾并在真空中蒸發(fā)溶劑。通過快速柱色譜(二氧化硅，etoac在dcm中，0/100至80/20)純化該粗產(chǎn)物。收集希望的級分并在真空中蒸發(fā)溶劑，以產(chǎn)生呈米色固體的中間化合物i-87(1.5g，90％)。遵循類似于針對中間體i-87描述的程序，還合成以下化合物：中間體90(i-90)向中間體i-54(150mg，0.331mmol)、疊氮化鈉(64mg，0.993mmol)、碘化銅(i)(31mg，0.165mmol)以及碳酸鈉(70mg，0.662mmol)的混合物中添加dmso(1.9ml)。將混合物用氮沖洗幾分鐘。添加n，n′-二甲基乙二胺(35μl，0.331mmol)并且將混合物在40℃下攪拌20h。將混合物傾倒進(jìn)稀釋的nh4oh溶液中并用etoac萃取(x2)。將合并的有機(jī)層干燥(na2so4)，過濾并在真空中濃縮溶劑。通過快速柱色譜(二氧化硅；etoac在dcm中，0/100至40/60)純化該粗產(chǎn)物。收集希望的級分并在真空中蒸發(fā)溶劑，以產(chǎn)生呈黃色泡沫的中間化合物i-90(40mg，85％純的，29％)。遵循類似于針對中間體i-90描述的程序，還合成以下化合物：中間體93(i-93)在0℃下，向在thf(50ml)中的6-氨基-4-甲基煙酸甲酯(650mg，3.911mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(33mg，0.274mmol)的攪拌溶液中添加二碳酸二叔丁酯(1.02g，4.693mmol)。允許將該混合物加溫至室溫并且攪拌16h。在室溫下添加另外的二碳酸二叔丁酯(0.68g，0.683mmol并且將混合物在室溫下再攪拌24h。在真空中蒸發(fā)溶劑并且將殘余物溶解于dcm中并用hcl0.5n、水和鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥(na2so4)，過濾并在真空中蒸發(fā)溶劑。通過快速柱色譜(二氧化硅；etoac在dcm中，0/100至5/95)純化該粗產(chǎn)物。收集希望的級分并在真空中蒸發(fā)溶劑，以產(chǎn)生呈白色固體的中間化合物i-93(0.8g，85％純的，62％)。中間體94(i-94)在密封管中并且在氮下，向在脫氣的1，4-二噁烷(10ml)中的2-氯-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(500mg，2.694mmol)、pd(oac)2(121mg，0.538mmol)、binap(503mg，0.808mmol)以及cs2co3(1.75g，5.387mmol)的攪拌懸浮液中添加二苯甲酮亞胺(0.904ml，5.387mmol)。將該混合物在80℃下攪拌4h。將混合物用etoac/meoh稀釋并通過硅藻土過濾并在真空中蒸發(fā)溶劑。通過快速柱色譜(二氧化硅，etoac在dcm中，0/100至20/80，然后是二氧化硅，etoac在庚烷中，0/100至20/80)純化粗產(chǎn)物。收集希望的級分并在真空中蒸發(fā)溶劑，以產(chǎn)生呈黃色油狀物的中間化合物i-94(790mg)。中間體95(i-95)在0℃下并且在氮下，向在無水thf(3ml)中的中間體i-73(90mg，0.29mmol)和2-(叔丁氧基羰基氨基)噻唑-4-甲酸乙酯(90mg，0.33mmol)的攪拌溶液中添加雙(三甲基硅基)胺基鋰(1m，在thf中，1ml，1.015mmol)。將混合物在0℃下攪拌30min并在室溫下攪拌3h。通過添加nh4cl飽和溶液將反應(yīng)淬滅并用etoac萃取。將有機(jī)層分離、干燥(na2so4)、過濾并在真空中蒸發(fā)溶劑。通過快速柱色譜(二氧化硅；etoac在dcm中，0/100至70/30)純化該粗產(chǎn)物。收集希望的級分并在真空中蒸發(fā)溶劑，以產(chǎn)生呈白色固體的中間化合物i-95(70mg，45％)。遵循類似于針對中間體i-95描述的程序，還合成以下化合物：中間體102(i-102)將dmf(4ml)中的中間體i-73(160mg，0.515mmol)、5-硝基-3-吡唑甲酸(97mg，0.619mmol)、hatu(333mg，0.876mmol)以及dipea(135μl，0.773mmol)的混合物在室溫下攪拌20h。將混合物稀釋于dcm中并用nh4cl飽和溶液洗滌。將有機(jī)層分離、干燥(na2so4)、過濾并在真空中蒸發(fā)溶劑。通過快速柱色譜(二氧化硅；meoh中的7n氨溶液在dcm中，0/100至10/90)純化粗產(chǎn)物。收集希望的級分，在真空中蒸發(fā)溶劑，以產(chǎn)生呈黃色固體的中間化合物i-102(136mg，86％純的，50％)。遵循類似于針對中間體i-102描述的程序，還合成以下化合物：中間體104(i-104)將mecn(5ml)中的3-溴-5-(甲氧基甲基)吡啶(173999-17-2，591mg，2.926mmol)、氰化鋅(687mg，5.852mmol)和pd(pph3)4(220mg，0.190mmol)添加至密封管中。在微波輻射下，將該混合物在150℃攪拌30min。將粗產(chǎn)物通過硅藻土襯墊過濾并在真空中濃縮溶劑。通過快速柱色譜(二氧化硅；etoac在dcm中，0/100至50/50)純化該粗產(chǎn)物。收集希望的級分并在真空中蒸發(fā)溶劑，以產(chǎn)生呈白色固體的中間化合物i-104(440mg，96％)。中間體105(i-105)將naoh(10％，在水中，5.4ml)添加至密封管中的etoh(7.2ml)中的中間體i-104(430mg，2.902mmol)的攪拌懸浮液中。將混合物在115℃下攪拌3h并在真空中蒸發(fā)溶劑。將殘余物用dcm稀釋并且用水洗滌。將水層用hcl3n酸化直到ph2.0并且然后用etoac和丁醇萃取。將有機(jī)層合并，干燥(mgso4)，過濾并在真空中濃縮溶劑，以產(chǎn)生呈白色固體的中間化合物i-105(227mg，41％)，將其用于下一步驟而無需進(jìn)一步純化。中間體106(i-106)將lioh(34mg，1.417mmol))溶解于蒸餾水(0.013ml，0.709mmol)中并在室溫下，添加至thf(1ml)中的噁唑-2-甲酸乙酯(100mg，0.709mmol)的攪拌溶液中。將該混合物在室溫下攪拌4h。在真空中蒸發(fā)溶劑，以產(chǎn)生呈白色固體的中間化合物i-106(84mg，定量的)，將其用于下一步驟而無需進(jìn)一步純化。中間體107(i-107)在80℃，0.1ml/min(各自)，rt＝5min下，將thf(18ml)中的2，5-二氯異煙酸甲酯(623585-74-0，894mg，4.34mmol)和甲苯(12.7ml)中的二甲基鋅(2m，在甲苯中，5.3ml，10.6mmol)兩種溶液使用注射泵泵送通過包含dpp-pd(800mg，0.26mmol/g)的柱。將出口溶液收集在水上并在真空中蒸發(fā)溶劑。將粗品用水稀釋并用dcm萃取并用水洗滌(3x)。將有機(jī)層分離，干燥(mgso4)，過濾并在真空中蒸發(fā)溶劑，以產(chǎn)生呈無色油狀物/固體的中間化合物i-107(481mg，67％)。中間體117(i-117)將硫酸(0.37ml)中的6-氨基-5-甲基-吡啶-3-甲腈(31mg，0.23mmol)的溶液在室溫下攪拌3天。將混合物傾倒在冰上并且然后將它謹(jǐn)慎地用nh4oh堿化。將該混合物用etoac進(jìn)行萃取。將有機(jī)層分離，干燥(na2so4)，過濾并在真空中蒸發(fā)溶劑，以產(chǎn)生呈米色固體的中間化合物i-117(50mg，100％)。遵循類似于針對中間體i-117描述的程序，還合成以下化合物：中間體118(i-118)遵循針對中間體i-3描述的類似途徑合成中間化合物i-118。起始于(s)-(+)-1-氨基-2-丙醇(13.24g，176.31mmol)，獲得呈無色油狀物的中間化合物i-118(32.4g，定量的)，將其用于以下步驟而無需進(jìn)一步純化。中間體119(i-119)遵循針對中間體i-4描述的類似途徑合成中間化合物i-119。起始于中間體i-1(10g，71.36mmol)和中間體i-118(15.79g，85.63mmol)，獲得呈黃色油狀物的中間化合物i-119(42.86g，49％純度，定量的)，將其用于以下步驟而無需進(jìn)一步純化。中間體120(i-120)將hcl(4m，在二噁烷中，76ml，303.67mmol)添加至mecn(154.6ml)中的i-119(42.86g，70.62mmol，49％純度)的溶液中。將該混合物在室溫下攪拌18h。在真空中蒸發(fā)混合物。將殘余物溶解于1，4-二噁烷(50ml)中并添加另外的hcl(4m，在二噁烷中，57ml，229.52mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌3h并且然后在真空中蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物溶解于nahco3(飽和水溶液，203ml)中并在室溫下攪拌20h。將混合物用dcm萃取并將有機(jī)層分離，干燥(na2so4)，過濾并在真空中蒸發(fā)溶劑。將殘余物用et2o研磨，以產(chǎn)生呈白色固體的中間化合物i-120(7.41g，69％)，將其用于下一步驟而無需任何進(jìn)一步純化。中間體123(i-123)遵循針對中間體i-4描述的類似途徑合成中間化合物i-123。起始于中間體i-2(2g，7.52mmol)和n-(叔丁氧基羰基)乙醇胺(1.28ml，8.27mmol)，獲得中間化合物i-123(3.5g，79％純度，定量的)，將其用于以下步驟而無需進(jìn)一步純化。中間體124(i-124)將hcl(4m，在二噁烷中，32.07ml，128.29mmo)添加至1，4-二噁烷(25ml)中的i-123(3.5g，8.55mmol，79％純度)的溶液中。將該混合物在室溫下攪拌5h。在真空中部分地蒸發(fā)混合物并且將殘余物用nahco3(10％水溶液，40ml)稀釋并在室溫下攪拌2h。用水稀釋該混合物并且用dcm進(jìn)行萃取。將有機(jī)層分離、干燥(na2so4)、過濾并在真空中蒸發(fā)溶劑。將殘余物用et2o研磨，以產(chǎn)生呈白色固體的中間化合物i-124(0.6g，27％)，將其用于下一步驟而無需任何進(jìn)一步純化。中間體125(i-125)將甲苯(8.6ml)和dmf(1.15ml)的混合物中的中間體i-124(500mg，1.9mmol)、碘化銅(i)(110mg，0.57mmol)和k2co3(530mg，3.8mmol)的混合物氮沖洗幾分鐘。然后，添加4-碘苯并三氟化物(1.03g，3.8mmol)和n，n′-二甲基乙二胺(0.061ml，0.57mmol)。將混合物在氮下在75℃下攪拌16h。通過硅藻土過濾該混合物并且用dcm進(jìn)行洗滌。在真空中蒸發(fā)濾液并通過快速柱色譜(二氧化硅；meoh在dcm中，0/100至5/95)純化粗產(chǎn)物。收集希望的級分并且在真空中蒸發(fā)溶劑，以產(chǎn)生中間化合物i-125(200g，26％)。中間體132(i-132)和133(i-133)通過手性sfc(固定相：chiralpakad-h5μm250x30mm，流動相：94.5％co2，5.5％meoh)純化中間化合物i-13(4.7g，25.94mmol)，以產(chǎn)生中間化合物i-132(2.16g，46％)和中間化合物i-133(2.11g，45％)。中間體138(i-138)在-35℃下，將dast(1.0m，在dcm中，75μl，0.61mmol)添加至dcm(1ml)中的2-(羥基甲基)-6-甲基-吡啶-4-甲腈(70mg，0.47mmol)的攪拌溶液中。將混合物在-35℃下攪拌30min。然后，添加另外的dast(1.0m，在dcm中，40.5μl，0.33mmol)并在-35℃下再攪拌1h。在-35℃下，將混合物用nahco3飽和溶液處理并用dcm萃取。將有機(jī)層分離、干燥(na2so4)、過濾并在真空中蒸發(fā)溶劑。通過快速柱色譜(二氧化硅；etoac在庚烷中，5/95至60/40)純化該粗產(chǎn)物。收集希望的級分并且在真空中蒸發(fā)溶劑，以產(chǎn)生中間化合物i-138(12mg，17％)。最終化合物的制備實(shí)例1(e-1)6-氨基-n-[(7s)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物編號1)制備自中間體i-81：經(jīng)2h，向在dmf(5ml)中的中間體i-81(310mg，0.899mmol)、(1169mg，2.248mmol)和et3n(0.436ml，3.147mmol)的溶液中分部分地添加6-氨基煙酸(310mg，2.248mmol)。將反應(yīng)在室溫下攪拌6h并且然后在80℃下攪拌9h。用水稀釋該混合物并且用dcm進(jìn)行萃取。將有機(jī)層干燥(na2so4)，過濾并在真空中濃縮溶劑。通過快速柱色譜(二氧化硅；etoac在dcm中，0/100至100/0)純化該粗產(chǎn)物。收集希望的級分并在真空中蒸發(fā)溶劑，以產(chǎn)生不純的產(chǎn)物，將其通過rphplc(固定相：c1830x100mm5μm；流動相：梯度從水中的60％0.1％nh4co3h/nh4oh(ph9)溶液，40％mecn至水中的43％0.1％nh4co3h/nh4oh(ph9)溶液，57％mecn)進(jìn)一步純化，從而產(chǎn)生呈白色固體的最終化合物化合物編號1(161mg，38％)。制備自中間體i-96：將hcl(1m，在水中，39.6ml，39.6mmol)添加至1，4-二噁烷(120ml)中的中間體i-96(2.8g，4.95mmol)的攪拌溶液中。將該混合物在70℃下攪拌2.5h。在真空中蒸發(fā)溶劑并將殘余物用na2co3飽和溶液堿化并用dcm萃取。將有機(jī)層分離、干燥(na2so4)、過濾并在真空中蒸發(fā)溶劑。通過快速柱色譜(二氧化硅，etoac在dcm中，0/100至100/0)純化該粗產(chǎn)物。收集希望的級分，在真空中蒸發(fā)溶劑并在50℃將殘余物用dipe研磨，然后用meoh研磨。通過快速柱色譜(二氧化硅，etoac在dcm中，0/100至100/0)純化不純的級分。收集希望的級分并在真空中蒸發(fā)溶劑并用dipe/meoh研磨殘余物，以產(chǎn)生呈白色固體的最終化合物化合物編號1(1.49g，64％)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δppm1.72(d，j＝6.7hz，3h)4.01(dd，j＝12.5，8.3hz，1h)4.20(dd，j＝12.5，4.2hz，1h)4.66-4.76(m，1h)5.00(br.s.，2h)6.52(dd，j＝8.8，0.5hz，1h)7.39-7.44(m，1h)7.59(d，j＝1.8hz，1h)7.79(d，j＝8.6hz，1h)7.95(dd，j＝8.7，2.4hz，1h)8.45(s，1h)8.70(d，j＝2.1hz，1h)9.56(br.s，1h)。實(shí)例2(e-2)n-[(7s)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-5-甲基-吡啶-3-甲酰胺(化合物編號101)向dmf(6ml)中的中間體i-81(150mg，0.435mmol)、5-甲基煙酸(71mg，0.522mmol)和hatu(281mg，0.739mmol)的攪拌溶液中添加dipea(0.114ml，0.652mmol)。將該混合物在室溫下攪拌16h。在真空中蒸發(fā)溶劑并將混合物用dcm稀釋并用nh4cl飽和溶液洗滌。將有機(jī)層分離、干燥(na2so4)、過濾并在真空中蒸發(fā)溶劑。通過快速柱色譜(二氧化硅；在etoac在庚烷中，0/100至100/0)純化該粗產(chǎn)物。收集希望的級分并在真空中蒸發(fā)溶劑，以產(chǎn)生一種殘余物，將其通過rphplc(固定相：c1830x100mm5μm)，流動相：梯度從水中的60％0.1％nh4co3h/nh4oh(ph9)溶液，40％mecn至水中的43％0.1％nh4co3h/nh4oh(ph9)溶液，57％mecn)再次純化并且然后用et2o研磨，以產(chǎn)生呈白色固體的最終化合物化合物編號101(95mg，47％)。1hnmr(500mhz，cdcl3)δppm1.74(d，j＝6.4hz，3h)2.46(s，3h)4.03(dd，j＝12.6，8.2hz，1h)4.22(dd，j＝12.6，4.2hz，1h)4.69-4.78(m，1h)7.43(dd，j＝8.5，1.6hz，1h)7.60(d，j＝2.0hz，1h)7.80(d，j＝8.7hz，1h)8.08(s，1h)8.47(s，1h)8.63(br.s.，1h)9.00(br.s.，1h)9.74(br.s，1h)。還可遵循與針對e-2所描述的程序類似的程序，合成以下化合物：(*)還根據(jù)程序e-14，通過化合物化合物編號165的反應(yīng)制備此化合物；(**)通過6-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-5-甲基-3-吡啶甲酸甲酯與thf/水中的lioh的反應(yīng)制備；(***)還根據(jù)程序e-7，通過中間體i-135和6-氨基煙酰胺的反應(yīng)制備此化合物。實(shí)例3(e-3)n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]噁唑-2-甲酰胺(化合物編號63)將dmf(4ml)中的中間體i-73(146mg，0.472mmol)、中間體i-106(84mg，0.709mmol)和hatu(305mg，0.803mmol)的混合物在室溫下攪拌20h。將混合物用dcm稀釋并用nh4cl飽和溶液洗滌。將有機(jī)層分離、干燥(na2so4)、過濾并在真空中蒸發(fā)溶劑。通過快速柱色譜(二氧化硅；etoac在庚烷中，30/70至70/30)純化該粗產(chǎn)物。收集希望的級分并在真空中蒸發(fā)溶劑，以產(chǎn)生呈白色固體的最終化合物化合物編號63(62mg，32％)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δppm1.73(d，j＝6.5hz，3h)4.03(dd，j＝12.6，8.0hz，1h)4.23(dd，j＝12.7，4.2hz，1h)4.68-4.78(m，1h)7.28(d，j＝0.7hz，1h)7.54(br.d，j＝8.3hz，2h)7.72(br.d，j＝8.6hz，2h)7.83(d，j＝0.7hz，1h)8.43(s，1h)10.37(br.s，1h)。實(shí)例4(e-4)6-氨基-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物編號8)從中間體i-101：將hcl(1m，在二噁烷中，14ml，56mmol)添加至1，4-二噁烷(50ml)中的中間體i-101(3.158g，5.596mmol)的攪拌溶液中。將該混合物在70℃下攪拌4h。在真空中蒸發(fā)溶劑并將殘余物用na2co3飽和溶液堿化并用dcm萃取。將有機(jī)層分離、干燥(na2so4)、過濾并在真空中蒸發(fā)溶劑。通過快速柱色譜(二氧化硅；etoac在dcm中，0/100至100/0)純化該粗產(chǎn)物。收集希望的級分，在真空中蒸發(fā)溶劑并用et2o和幾滴dcm研磨殘余物。通過快速柱色譜(二氧化硅；etoac在dcm中，0/100至90/10)純化不純的級分。收集希望的級分并在真空中蒸發(fā)溶劑并將殘余物從etoac/meoh的混合物中研磨出并從熱meoh中結(jié)晶出，以產(chǎn)生呈白色棉狀物的最終化合物化合物編號8(1.098g，45％)。1hnmr(500mhz，cdcl3)δppm1.72(d，j＝6.6hz，3h)4.02(dd，j＝12.6，7.9hz，1h)4.21(dd，j＝12.4，4.0hz，1h)4.67-4.75(m，1h)4.89(br.s，2h)6.48(d，j＝8.7hz，1h)7.52(br.d，j＝8.1hz，2h)7.74(br.d，j＝8.4hz，2h)7.92(dd，j＝8.7，2.3hz，1h)8.45(s，1h)8.71(d，j＝2.0hz，1h)9.59(br.s，1h)。從化合物化合物編號159：將化合物化合物編號159(1g，2.117mmol)溶解于中hcl(4m，在二噁烷中，20ml，80mmol)和hcl(1m，在水中，20ml，20mmol)的混合物中。將該混合物在80℃下攪拌1h。然后，在真空中蒸發(fā)溶劑并將所得固體溶解于10％na2co3水溶液中并用dcm萃取。將有機(jī)層分離、干燥(na2so4)、過濾并在真空中蒸發(fā)溶劑。通過快速柱色譜(二氧化硅，meoh中的7n氨溶液在dcm中，0/100至100/0)純化粗產(chǎn)物。收集希望的級分并在真空中濃縮溶劑，以產(chǎn)生呈淡黃色固體的最終化合物化合物編號8(600mg，66％)?？梢詫⒐腆w用mecn研磨并從meoh中結(jié)晶處，以產(chǎn)生呈白色針狀物的化合物編號8。還根據(jù)程序e-5，通過中間體i-73的反應(yīng)制備此化合物。實(shí)例5(e-5)6-氨基-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物編號8)；6-乙酰胺基-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物編號159)；以及n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]乙酰胺(化合物編號160)在0℃下并且在氮下，向在無水thf(50ml)中的中間體i-73(2g，6.446mmol)和6-氨基吡啶-3-甲酸甲酯(980mg，6.446mmol)的攪拌溶液中添加雙(三甲基硅基)胺基鋰(1m，在thf中，19.3ml，19.3mmol)。允許混合物達(dá)到室溫并攪拌3天。然后，將反應(yīng)用nh4cl飽和溶液和etoac淬滅。將有機(jī)層分離，合并，干燥(na2so4)，過濾并在真空中蒸發(fā)溶劑。通過快速柱色譜(二氧化硅；etoac在dcm中，20/80至80/20)純化該粗產(chǎn)物。收集希望的級分并在真空中蒸發(fā)溶劑，以產(chǎn)生最終化合物化合物編號8(1.2g，43％)，在用et2o研磨后的呈白色固體的化合物編號159(1.2g，39％)，和化合物編號160(120mg，5％)?；衔锞幪?59：1hnmr(500mhz，cdcl3)δppm1.73(d，j＝6.4hz，3h)2.24(s，3h)4.03(dd，j＝12.4，8.1hz，1h)4.23(dd，j＝12.6，4.2hz，1h)4.68-4.77(m，1h)7.53(d，j＝8.4hz，2h)7.75(d，j＝8.4hz，2h)8.21(dd，j＝8.7，2.6hz，2h)8.29(d，j＝8.7hz，1h)8.46(s，1h)8.85(d，j＝1.7hz，1h)9.73(s，1h)?；衔锞幪?60：1hnmr(500mhz，cdcl3)δppm1.69(d，j＝6.4hz，3h)2.16(s，3h)3.98(dd，j＝12.6，7.9hz，1h)4.19(dd，j＝12.6，4.2hz，1h)4.63-4.72(m，1h)7.50(d，j＝8.4hz，2h)7.73(d，j＝8.4hz，2h)8.33(s，1h)8.81(br.s.，1h)。還可遵循與針對e-5所描述的程序類似的程序，合成以下化合物：(*)還根據(jù)程序e-1，通過中間體i-81和煙酸的反應(yīng)制備此化合物。實(shí)例6(e-6)5-氨基-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-2-甲酰胺(化合物編號68)將dmso(1.35ml)中的化合物化合物編號46(88mg，0.196mmol)、nan3(25mg，0.391mmol)和pph3(103mg，0.391mmol)的混合物在120℃下攪拌24h。然后，將hcl(1m，在h2o中，0.27ml，0.27mmol)添加至混合物中并在120℃下再繼續(xù)攪拌一小時(shí)。將混合物冷卻至室溫并用hcl(1m，在h2o中，0.27ml，0.27mmol)稀釋。將所得混合物傾倒進(jìn)蒸餾水中并將水層用etoac洗滌，以除去三苯基膦氧化物和大部分dmso，從而允許在處理結(jié)束時(shí)容易地除去溶劑。將水層緩慢地用飽和水性nahco3中和。將水層用etoac萃取。將合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌，干燥(na2so4)，過濾并在真空中蒸發(fā)溶劑。通過rphplc(固定相：c18sunfire30x100mm5μm，流動相：梯度從80％水，20％meoh至40％水，60％meoh)進(jìn)行純化，以產(chǎn)生呈白色固體的最終化合物化合物編號68(35mg，42％)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δppm1.71(d，j＝6.5hz，3h)4.01(dd，j＝12.5，7.9hz，1h)4.06(br.s，2h)4.21(dd，j＝12.5，4.2hz，1h)4.66-4.76(m，1h)7.03(dd，j＝8.6，2.8hz，1h)7.54(br.d，j＝8.3hz，2h)7.72(br.d，j＝8.3hz，2h)8.01(d，j＝2.3hz，1h)8.03(d，j＝8.6hz，1h)8.53(s，1h)10.98(br.s，1h)。實(shí)例7(e-7)n-[(7s)-5-(5-氯-6-甲氧基-2-吡啶基)-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]苯甲酰胺(化合物編號76)在氮下并且在密封管中，向在甲苯(1ml)和dmf(0.5ml)中的中間體i-46(125mg，0.299mmol)、苯甲酰胺(54mg，0.448mmol)、n，n’-二甲基乙二胺(19μl，0.179mmol)以及k2co3(103mg，0.746mmol)的攪拌懸浮液中添加碘化銅(i)(34mg，0.179mmol)。將該混合物在100℃下攪拌16h。然后，將混合物通過硅藻土襯墊過濾并用dcm洗滌。在真空中蒸發(fā)有機(jī)層。通過快速柱色譜(二氧化硅；etoac在dcm中，0/100至20/80)純化該粗產(chǎn)物。收集所希望的級分并且在真空中濃縮溶劑。用meoh將粗產(chǎn)物研磨兩次，以產(chǎn)生呈白色固體的最終化合物化合物編號76(27mg，22％)。1hnmr(500mhz，cdcl3)δppm1.70(d，j＝6.4hz，3h)4.03(s，3h)4.25(dd，j＝13.6，8.1hz，1h)4.60(dd，j＝13.3，4.0hz，1h)4.63-4.71(m，1h)7.46-7.53(m，2h)7.54-7.59(m，1h)7.62(d，j＝8.1hz，1h)7.72(d，j＝8.4hz，1h)7.94-7.99(m，2h)8.49(s，1h)9.84(br.s，1h)。還可遵循與針對e-7所描述的程序類似的程序，合成以下化合物：實(shí)例8(e-8)2-甲基-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-4-甲酰胺(化合物編號29)在0℃下，向dcm(3ml)和dmf(1ml)中的2-甲基異煙酰氯(117mg，0.754mmol)的攪拌溶液中添加中間體i-73(130mg，0.419mmol)，隨后添加dipea(0.217ml，1.257mmol)。將該混合物在室溫下攪拌18h。將混合物用nh4cl飽和溶液稀釋并用dcm萃取。將有機(jī)層分離、用鹽水洗滌、干燥(na2so4)、過濾并在真空中蒸發(fā)溶劑。通過快速柱色譜(二氧化硅，etoac在dcm中，0/100至80/20)純化該粗產(chǎn)物。收集所希望的級分并且在真空中蒸發(fā)溶劑。用混合物dipe/庚烷研磨殘余物，以產(chǎn)生呈白色泡沫的最終化合物化合物編號29(161mg，89％)。1hnmr(500mhz，cdcl3)δppm1.73(d，j＝6.4hz，3h)2.64(s，3h)4.04(dd，j＝12.4，8.1hz，1h)4.23(dd，j＝12.4，4.0hz，1h)4.70-4.78(m，1h)7.50-7.56(m，3h)7.61(s，1h)7.76(d，j＝8.4hz，2h)8.47(s，1h)8.64(d，j＝5.2hz，1h)9.81(br.s，1h)。還可遵循與針對e-7所描述的程序類似的程序，合成以下化合物：實(shí)例9(e-9)2-氨基-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]噻唑-5-甲酰胺(化合物編號74)將hcl(1m，在水中，3.4ml，3.459mmol)添加至二噁烷(15ml)中的中間體i-95(116mg，0.216mmol)的攪拌溶液中。將該混合物在70℃下攪拌16h。在真空中蒸發(fā)溶劑并將殘余物用na2co3飽和溶液堿化并用dcm萃取。將有機(jī)層分離、干燥(na2so4)、過濾并在真空中蒸發(fā)溶劑。用et2o研磨粗產(chǎn)物，以產(chǎn)生呈白色固體的最終化合物化合物編號74(79mg，84％)。1hnmr(500mhz，dmso-d6)δppm1.54(d，j＝6.4hz，3h)4.11(dd，j＝12.7，8.1hz，1h)4.33(dd，j＝12.7，4.0hz，1h)4.67-4.78(m，1h)7.63(s，1h)7.69(d，j＝8.4hz，2h)7.78(br.s，2h)7.84(d，j＝8.7hz，2h)8.05(s，1h)9.35(br.s，1h)。遵循類似于針對e-9描述的程序，還合成以下化合物：實(shí)例10(e-10)6-氨基-4-甲基-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物編號163)將hcl(4m，在1，4-二噁烷中，1.3ml，5.209mmol)添加至1，4-二噁烷(2ml)中的中間體i-99(183mg，0.336mmol)的攪拌溶液中。將該混合物在70℃下攪拌3h。在真空中蒸發(fā)溶劑并將殘余物用na2co3飽和溶液堿化并用dcm萃取。將有機(jī)層分離、干燥(na2so4)、過濾并在真空中蒸發(fā)溶劑。通過快速柱色譜(二氧化硅；etoac在dcm中，0/100至100/0)純化該粗產(chǎn)物。收集希望的級分并在真空中蒸發(fā)溶劑并用et2o研磨殘余物，以產(chǎn)生呈白色固體的最終化合物化合物編號163(130mg，87％)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δppm1.71(d，j＝6.5hz，3h)2.50(d，j＝0.5hz，3h)4.00(dd，j＝12.6，8.0hz，1h)4.21(dd，j＝12.5，4.2hz，1h)4.66-4.75(m，1h)4.89(br.s.，2h)6.36(s，1h)7.50(br.d，j＝8.3hz，2h)7.72(br.d，j＝8.3hz，2h)8.33(s，1h)8.44(s，1h)9.30(br.s，1h)。遵循類似于針對e-10描述的程序，還合成以下化合物：實(shí)例11(e-11)n2-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-2，5-二甲酰胺(化合物編號82)將k2co3(7.532mg，0.0545mmol)添加至etoh(6.7ml)中的化合物化合物編號85(80mg，0.182mmol)的攪拌懸浮液中。將該混合物在室溫下攪拌36h。將反應(yīng)用水淬滅并用dcm萃取。將有機(jī)層分離，干燥(na2so4)，過濾并在真空中蒸發(fā)溶劑，以產(chǎn)生一個(gè)級分，將其通過rphplc(固定相：c1830x100mm5um；流動相：梯度從水中的67％0.1％nh4co3h/nh4oh(ph9)溶液，33％mecn至水中的50％0.1％nh4co3h/nh4oh(ph9)溶液，50％mecn)純化，以產(chǎn)生呈白色固體的最終化合物化合物編號82(40mg，48％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.57(d，j＝6.5hz，3h)4.15(dd，j＝12.7，8.6hz，1h)4.36(dd，j＝12.7，4.2hz，1h)4.73-4.84(m，1h)7.73(br.d，j＝8.6hz，2h)7.82(s，1h)7.86(br.d，j＝8.8hz，2h)8.25(dd，j＝8.1，0.5hz，1h)8.33(br.s.，1h)8.34(s，1h)8.46(dd，j＝8.1，2.1hz，1h)9.07(d，j＝1.4hz，1h)11.09(s，1h)。實(shí)例12(e-12)5-氨基-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-1h-吡唑-3-甲酰胺(化合物編號84)在反應(yīng)器(1.0ml/min，pd/c10％柱，滿h2模式，20℃，1個(gè)循環(huán))中氫化在etoh(3.529ml)中的中間體i-102(80mg，0.178mmol)的0.05m溶液。然后，在真空中蒸發(fā)溶劑并且通過快速柱色譜(二氧化硅；90％dcm和10％nh4oh/meoh在庚烷中，0/100至100/0)純化粗產(chǎn)物。收集所希望的級分并且在真空中蒸發(fā)溶劑。用et2o研磨殘余物，以產(chǎn)生呈白色固體的最終化合物化合物編號84(28mg，38％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.55(d，j＝6.5hz，3h)4.11(dd，j＝12.7，8.3hz，1h)4.32(dd，j＝12.7，4.2hz，1h)4.67-4.78(m，1h)5.28(br.s，2h)5.70(d，j＝1.8hz，1h)7.70(br.d，j＝8.6hz，2h)7.83(br.d，j＝8.6hz，2h)8.20(s，1h)10.05(br.s，1h)12.09(d，j＝1.6hz，1h)。實(shí)例13(e-13)2-氨基-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-1h-咪唑-4-甲酰胺(化合物編號94)向在etoh(5ml)中的中間體i-103(177mg，0.388mmol)的攪拌溶液中添加一水合肼(23μl，0.465mmol)。將混合物在密封管中于75℃下攪拌5h。然后，在真空中蒸發(fā)溶劑并用et2o研磨殘余物，以產(chǎn)生淡黃色固體，然后通過rphplc(固定相：c1830x100mm5m；流動相：梯度從水中的67％0.1％nh4co3h/nh4oh(ph9)溶液，33％mecn至水中的50％0.1％nh4co3h/nh4oh(ph9)溶液，50％mecn)將其純化，以產(chǎn)生呈白色固體的最終化合物化合物編號94(87mg，54％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.54(d，j＝6.5hz，3h)4.10(dd，j＝12.6，8.4hz，1h)4.31(dd，j＝12.7，4.2hz，1h)4.66-4.77(m，1h)5.55(br.s，2h)7.21(s，1h)7.69(br.d，j＝8.3hz，2h)7.83(br.d，j＝8.6hz，2h)8.22(s，1h)9.96(br.s，1h)10.88(br.s.，1h)。實(shí)例14(e-14)6-氨基-n-[(7s)-5-[3-(氟甲基)-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物編號5)在0℃下并且在氮下，向dcm(2ml)中的化合物化合物編號165(100mg，0.217mmol)的攪拌溶液中滴加三氟化二乙氨基硫(80μl，0.651mmol)。允許將混合物加溫至室溫并攪拌30min。將混合物用nahco3飽和溶液處理并用dcm萃取。將有機(jī)層分離、干燥(na2so4)、過濾并在真空中蒸發(fā)溶劑。通過快速柱色譜(二氧化硅；meoh在dcm中，0/100至3/97)純化粗產(chǎn)物。收集希望的級分并在真空中蒸發(fā)溶劑并且然后通過rphplc(固定相：c1830x100mm5μm，流動相：梯度從水中的67％10mmnh4co3h(ph9)溶液，33％mecn至水中的50％10mmnh4co3h(ph9)溶液，50％mecn)純化。用et2o研磨此殘余物，以產(chǎn)生呈白色固體的最終化合物化合物編號5(17mg，17％)。1hnmr(500mhz，cdcl3)δppm1.73(d，j＝6.4hz，3h)4.04(dd，j＝12.4，8.1hz，1h)4.23(dd，j＝12.6，4.2hz，1h)4.68-4.76(m，1h)5.26(br.s.，2h)5.66(d，j＝46.8hz，2h)6.56(d，j＝8.7hz，1h)7.50(d，j＝8.1hz，1h)7.68(br.s，1h)7.78(d，j＝8.7hz，1h)7.98(dd，j＝8.7，2.3hz，1h)8.44(s，1h)8.67(br.s.，1h)9.60(s，1h)。實(shí)例15(e-15)n-[(7s)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-5-甲基-1-氧化-吡啶-1-鎓-3-甲酰胺(化合物編號166)在氮下，向h2o2(30％溶液，0.5ml)和dcm(1.5ml)中的化合物化合物編號101(100mg，0.215mmol)的溶液中添加甲基三氧代錸(vii)(1mg，0.005mmol)。將該混合物在室溫下攪拌3h。然后，將混合物用飽和nahco3洗滌。將有機(jī)層分離，干燥(na2so4)，過濾并在真空中蒸發(fā)溶劑，以產(chǎn)生呈黃色固體的最終化合物化合物編號166(103g，定量的)。遵循類似于針對e-15描述的程序，還合成以下化合物：實(shí)例16(e-16)2-(叔丁基氨基)-n-[(7s)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-5-甲基-吡啶-3-甲酰胺和6-(叔丁基氨基)-n-[(7s)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-5-甲基-吡啶-3-甲酰胺(化合物編號167和化合物編號168)向dcm(2ml)中的化合物化合物編號166(103mg，0.215mmol)、叔丁胺(28μl，0.269mmol)和dipea(139μl，0.808mmol)的攪拌溶液中添加(130mg，0.280mmol)。將該混合物在室溫下攪拌16h。然后，添加另外的叔丁胺(28μl，269mmol)、dipea(139μl，0.808mmol)和(130mg，0.280mmol)并且將混合物在室溫下攪拌48h。然后，將混合物傾倒進(jìn)飽和nahco3中并用dcm萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(na2so4)并在真空中蒸發(fā)溶劑。通過快速柱色譜(etoac在dcm中，0/100至20/80)純化粗產(chǎn)物。收集希望的級分并在真空中濃縮溶劑，以產(chǎn)生呈黃色固體的最終化合物化合物編號167(15mg，13％)和呈無色油狀物的最終化合物化合物編號168(38mg，33％)。化合物編號167：1hnmr(400mhz，cdcl3)δppm1.50(s，9h)1.72(d，j＝6.7hz，3h)2.18(s，3h)4.00(dd，j＝12.5，7.9hz，1h)4.20(dd，j＝12.5，4.2hz，1h)4.66-4.75(m，1h)7.42(dd，j＝8.4，1.5hz，1h)7.49(d，j＝2.1hz，1h)7.59(d，j＝1.8hz，1h)7.79(d，j＝8.6hz，1h)8.09(d，j＝1.8hz，1h)8.21(br.s，1h)8.43(s，1h)9.54(br.s，1h)?；衔锞幪?68：1hnmr(500mhz，cdcl3)δppm1.50(s，9h)1.71(d，j＝6.6hz，3h)2.08(s，3h)4.00(dd，j＝12.4，8.1hz，1h)4.19(dd，j＝12.4，4.0hz，1h)4.43(br.s.，1h)4.64-4.74(m，1h)7.42(dd，j＝8.4，1.2hz，1h)7.59(d，j＝1.4hz，1h)7.71(d，j＝1.4hz，1h)7.78(d，j＝8-4hz，1h)8.46(s，1h)8.61(d，j＝2.0hz，1h)9.53(br.s，1h)。(＊)還根據(jù)程序e-2，通過中間體i-81與6-(叔丁基氨基)-5-甲基-吡啶-3-甲酸的反應(yīng)制備化合物編號168。實(shí)例17(e-17)6-氨基-n-[(7s)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-5-甲基-吡啶-3-甲酰胺(化合物編號169)在微波輻射下，將三氟乙酸(1ml)和1，2-二氯乙烷(1ml)中的化合物化合物編號168(38mg，0.071mmol)在120℃下攪拌兩次，持續(xù)10min。在真空中蒸發(fā)溶劑。用et2o研磨殘余物。將固體過濾并在真空中干燥，以產(chǎn)生呈灰白色固體的最終化合物化合物編號169(10mg，24％)。1hnmr(500mhz，dmso-d6)δppm1.56(d，j＝6.6hz，3h)2.18(s，3h)3.73(br.s.，1h)4.14(dd，j＝12.7，8.1hz，1h)4.38(dd，j＝12.7，4.0hz，1h)4.72-4.80(m，1h)7.67(br.s，2h)7.66(dd，j＝8.5，1.6hz，1h)7.90(d，j＝1.7hz，1h)7.94-7.99(m，2h)8.15(s，1h)8.38(d，j＝2.0hz，1h)9.74(br.s，1h)。遵循類似于針對e-17描述的程序，還合成以下化合物：實(shí)例18(e-18)n-[(7s)-5-(3，4-二氯苯基)-7-甲基-4-氧代-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-2，2，2-三氟-乙酰胺(化合物編號173)在0℃下，向dmf(3ml)中的5-甲基煙酸(66mg，0.482mmol)和dipea(0.183ml，1.060mmol)的溶液中緩慢添加五氟苯基三氟乙酸酯(0.126ml，0.723mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌30min。然后，添加dmf(2ml)中的中間體i-74(150mg，0.482mmol)的溶液并且將混合物在室溫下攪拌10天。在真空下蒸發(fā)溶劑。將混合物用etoac稀釋并首先用nh4cl飽和溶液洗滌并且然后用10％na2co3溶液洗滌。將有機(jī)層分離，合并，干燥(na2so4)，過濾并在真空中蒸發(fā)溶劑。通過快速柱色譜(二氧化硅；在etoac在庚烷中，0/100至80/20)純化該粗產(chǎn)物。收集希望的級分并在真空中蒸發(fā)溶劑，以產(chǎn)生一個(gè)不純的級分，將其通過rphplc(固定相：c18xselect19x100mm5μm，流動相：梯度從水中的60％10mmnh4co3h(ph9)溶液，40％mecn至水中的0％10mmnh4co3h(ph9)溶液，100％mecn)純化，以產(chǎn)生最終化合物化合物編號173(22mg，11％)。1hnmr(500mhz，cdcl3)δppm1.71(d，j＝6.4hz，3h)3.96(dd，j＝12.7，8.1hz，1h)4.17(dd，j＝12.7，4.3hz，1h)4.67-4.75(m，1h)7.24(dd，j＝8.5，2.5hz，1h)7.49(d，j＝＝2.3hz，1h)7.54(d，j＝8.7hz，1h)8.30(s，1h)9.68(br.s.，1h)。實(shí)例19(e-19)3-氨基-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡嗪-2-甲酰胺(化合物編號206)向thf(2ml)中的中間體i-73(150mg，0.48mmol)和3-氨基吡嗪-2-甲酸甲酯(74mg，0.48mm0l)的溶液中緩慢添加異丙基氯化鎂氯化鋰復(fù)合溶液(1.3m，0.446ml，0.58mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1h并在60℃下攪拌18h。將混合物用nh4cl飽和溶液稀釋并用dcm萃取。將有機(jī)層分離、干燥(na2so4)、過濾并在真空中蒸發(fā)溶劑。通過快速柱色譜(二氧化硅；meoh在dcm中，0/100至3/97)純化粗產(chǎn)物。將這些希望的級分進(jìn)行收集并且在真空中蒸發(fā)溶劑并且然后將殘余物通過快速柱色譜(二氧化硅；etoac在dcm中0/100至80/20)進(jìn)行純化。收集所希望的級分并且在真空中蒸發(fā)溶劑。通過rphplc(固定相：c1830x100mm5μm，流動相：梯度從水中的60％0.1％nh4co3h/nh4oh(ph9)溶液，40％mecn至水中的43％0.1％nh4co3h/nh4oh(ph9)溶液，57％mecn)純化不純的產(chǎn)物，以產(chǎn)生最終化合物化合物編號206(46mg，22％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.59(d，j＝6.5hz，3h)4.16(dd，j＝13.2，8.8hz，1h)4.37(dd，j＝12.7，4.2hz，1h)4.74-4.87(m，1h)7.68(br.s.，2h)7.72(d，j＝8.3hz，2h)7.85(d，j＝8.6hz，2h)8.05(d，j＝2.3hz，1h)8.34(s，1h)8.37(d，j＝2.1hz，1h)8.48(d，j＝2.3hz，1h)8.75(d，j＝2.3hz，1h)11.22(s，1h)13.14(s，1h)。實(shí)例20(e-20)6-氟-n-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡嗪-2-甲酰胺(化合物編號219)向dmso(8ml)中的化合物編號221(根據(jù)e-7制備)(81.2mg；0.18mmol)的攪拌溶液中添加氟化鉀(31.393mg；0.54mmol)。在微波輻射下，將混合物在150℃下攪拌15分鐘。將混合物用水處理，并且用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層分離，用鹽水洗滌，干燥(na2so4)，過濾并在真空中蒸發(fā)。通過快速柱色譜(二氧化硅；乙酸乙酯于dcm中，0/100至30/70)純化該殘余物。收集所希望的級分并且在真空中進(jìn)行蒸發(fā)。用二異丙醚研磨產(chǎn)物，以產(chǎn)生呈白色固體的化合物編號219(47.9mg；61％)。遵循類似于針對e-20描述的程序，還合成以下化合物：下表1列出了具有化學(xué)式(i)的另外的化合物。表1.以下化合物的制備遵循示例于實(shí)驗(yàn)部分(實(shí)驗(yàn)編號)的方法。對于一些化合物，盡管該化合物本身已經(jīng)作為單一的立體異構(gòu)體被分離并且是對映異構(gòu)體純的，但是當(dāng)絕對立體化學(xué)未確定時(shí)，已經(jīng)將立體化學(xué)構(gòu)型指定為*r或*s。如在此提供的化合物中的鹽化學(xué)計(jì)量或酸含量的值是以實(shí)驗(yàn)方式獲得的那些并且當(dāng)使用不同分析方法時(shí)可能不同。通過1hnmr綜合分析和/或元素分析確定在此報(bào)道的鹽酸的含量。分析部分熔點(diǎn)值是峰值，并且獲得的值具有與這個(gè)分析方法通常相關(guān)的實(shí)驗(yàn)不確定性。dsc823e(a)：對于多種化合物，用dsc823e(梅特勒-托利多(mettler-toledo))儀器來確定熔點(diǎn)(m.p.)。使用10℃/分鐘的溫度梯度來測量熔點(diǎn)。最高溫度是300℃。記錄峰值。梅特勒(mettler)fp81ht/fp90儀(b)：對于多種化合物，在梅特勒fp81ht/fp90儀上在開管毛細(xì)管中確定熔點(diǎn)。用1℃/分鐘、3℃/分鐘、5℃/分鐘或10℃/分鐘的溫度梯度對熔點(diǎn)進(jìn)行測量。最高溫度是300℃。從數(shù)字顯示器讀取熔點(diǎn)。lcms通用程序使用lc泵、二極管陣列(dad)或uv檢測器以及如在對應(yīng)的方法中所指定的柱進(jìn)行高效液相色譜(hplc)測量。如果必要的話，包括另外的檢測器(參見以下的方法表格)。將來自柱的流帶至配置有大氣壓離子源的質(zhì)譜儀(ms)。設(shè)置調(diào)諧參數(shù)(例如掃描范圍、停留時(shí)間等)以便獲得允許鑒定化合物的標(biāo)稱單一同位素分子量(mw)的離子和/或精確質(zhì)量單-同位素分子量的離子在技術(shù)人員的知識內(nèi)。使用適當(dāng)?shù)能浖M(jìn)行數(shù)據(jù)采集。通過實(shí)驗(yàn)保留時(shí)間(rt)和離子描述化合物。如果未在數(shù)據(jù)表中不同地指定，那么報(bào)道的分子離子對應(yīng)于[m+h]+(質(zhì)子化的分子)和/或[m-h]-(去質(zhì)子的分子)。對于具有多種同位素模式的分子(br、cl等)來說，報(bào)告的值是針對最低同位素質(zhì)量獲得的值。獲得的所有結(jié)果具有與使用的方法通常相關(guān)的實(shí)驗(yàn)不確定性。表2.lc-ms方法(以ml/min表示流量；以℃表示柱溫度(t)；以分鐘表示運(yùn)行時(shí)間)。(*)s7*方法之間的不同的ms調(diào)諧參數(shù)表3.分析數(shù)據(jù)-熔點(diǎn)(m.p.)和lcms：[m+h]+意指該化合物的游離堿的質(zhì)子化質(zhì)量，rt意指保留時(shí)間(以min計(jì))，方法是指用于lcms的方法。對于一些化合物，確定高分辨準(zhǔn)確質(zhì)量。n.d.表示未確定。(*)檢測多種晶型。報(bào)告的m.p.對應(yīng)兩種晶型或?qū)?yīng)于主要/最高峰(**)報(bào)告的分子離子對應(yīng)于[m-h]-(去質(zhì)子的分子)。旋光度在具有鈉燈的帕金-埃爾默(perkin-elmer)341旋光計(jì)上測量旋光度并且記錄如下：[α]°(λ，cg/100ml，溶劑，t℃)。[α]λ1＝(100α)/(lxc)：其中l(wèi)是以dm計(jì)的路徑長度并且c是針對在溫度t(℃)和波長λ(以nm計(jì))下的樣品的以g/100ml計(jì)的濃度。如果使用的光波長是589nm(鈉d線)，那么可以改為使用符號d。始終應(yīng)給出旋轉(zhuǎn)符號(+或-)。當(dāng)使用這一等式時(shí)，常常在旋轉(zhuǎn)后的括號中提供濃度和溶劑。使用度報(bào)道旋轉(zhuǎn)并且濃度不帶單位的給出(將其假定為g/100ml)。表4.旋光度數(shù)據(jù)。sfc-ms通用程序使用來自伯格儀器公司(bergerinstrument)的分析系統(tǒng)進(jìn)行sfc測量，該系統(tǒng)包括一個(gè)用于遞送二氧化碳(co2)和改性劑的fcm-1200二元泵流體控制模塊、一個(gè)ctc分析自動液體取樣器、一個(gè)用于將柱從室溫加熱至80℃的tcm-20000熱控制模塊。使用配備有經(jīng)得起400巴的高壓流通池的一個(gè)安捷倫1100uv光電二極管陣列檢測器。來自該柱的流被分流到ms光譜儀。該ms檢測器配置有大氣壓電離源。用于沃特斯zq質(zhì)譜分光光度計(jì)的以下電離參數(shù)是：電暈：9μa，源溫度：140℃，錐孔：30v，探頭溫度450℃，萃取器3v，脫溶劑氣體400l/hr，錐孔氣體70l/hr。使用氮?dú)庾鳛殪F化器氣體。用沃特斯-micromassmasslynx-openlynx數(shù)據(jù)系統(tǒng)進(jìn)行數(shù)據(jù)采集。表5.分析的sfc-ms方法(以ml/min表示流量；以℃表示柱溫度(t)；以mpa表示壓力)。表6.分析性sfc數(shù)據(jù)-rt意指保留時(shí)間(以分鐘計(jì))，[m+h]+意指該化合物的質(zhì)子化質(zhì)量，方法是指用于對映異構(gòu)體純的化合物的sfc/ms分析的方法。針對混合物將測量值進(jìn)行比較。藥理學(xué)實(shí)例在本發(fā)明中提供的這些化合物是mglur2的負(fù)性別構(gòu)調(diào)節(jié)物。這些化合物似乎通過結(jié)合至別構(gòu)位點(diǎn)而非谷氨酸結(jié)合位點(diǎn)來抑制谷氨酸應(yīng)答。當(dāng)具有化學(xué)式(i)的化合物存在時(shí)，mglur2對一定濃度的谷氨酸的應(yīng)答降低。憑借其降低受體功能的能力，預(yù)期具有化學(xué)式(i)的化合物對mglur2具有實(shí)質(zhì)作用。在表7中示出了使用下面描述的并且適于鑒定此類化合物并且更具體地說是根據(jù)化學(xué)式(i)的化合物的[35s]gtpγs結(jié)合測定方法測試的負(fù)性別構(gòu)調(diào)節(jié)物對mglur2的作用。1)[35s]gtpys結(jié)合測定[35s]gtpγs結(jié)合測定是一種用于研究g-蛋白偶聯(lián)受體(gpcr)功能的基于-功能膜的測定，從而測量gtp的不-可水解形式[35s]gtpγs(用γ-發(fā)射35s標(biāo)記的鳥苷5’-三磷酸)的摻入。g-蛋白α亞基催化鳥苷5’-二磷酸(gdp)被鳥苷三磷酸(gtp)交換并且當(dāng)通過激動劑激活gpcr時(shí)，[35s]gtpγs被摻入并且不能被裂解以繼續(xù)交換循環(huán)(哈珀(harper)(1998)藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)指南(currentprotocolsinpharmacology)2.6.110，約翰威利父子公司(johnwiley&sons，inc.))。放射性[35s]gtpγs摻入的量是g-蛋白活性的直接度量，因此拮抗劑的活性可被確定。mglu2受體顯示優(yōu)先偶聯(lián)至gαi-蛋白(用于這一方法的優(yōu)先偶聯(lián))，并且因此被廣泛地用來研究在重組細(xì)胞系和在組織中的mglu2受體的受體激活。在此，我們描述了[35s]gtps結(jié)合測定用來檢測本發(fā)明的這些化合物的負(fù)別構(gòu)調(diào)節(jié)物(nam)特性的用途，該測定使用來自用人類mglu2受體轉(zhuǎn)染并且改適自斯卡夫霍瑟(schaffhauser)等(《分子藥理學(xué)》(molecularpharmacology)，2003，4：798-810)的細(xì)胞的膜。膜制備將cho-細(xì)胞培養(yǎng)至預(yù)-融合并且用5mm丁酸鹽刺激24h。然后通過在pbs中進(jìn)行刮削來收集細(xì)胞并且將細(xì)胞懸液離心(在臺式離心機(jī)中，在4000rpm下，10min)。丟棄上清液并且通過用ultraturrax勻漿器混合將球粒輕輕地重懸于50mmtris-hcl(ph7.4)中。將該懸浮液在12,400rpm(sorvallf14s-6x250y)下離心10分鐘并且丟棄上清液。使用ultraturrax勻漿器將球粒均化于5mmtris-hcl(ph7.4)中并且再次離心(13,000rpm，20min，4℃)。將最終的沉淀重懸于50mmtris-hcl(ph7.4)中并且在使用之前將其以適當(dāng)?shù)牡确植糠执鎯υ?80℃下。通過bradford方法(伯樂公司(bio-rad)，美國)確定蛋白濃度，將牛血清白蛋白用作標(biāo)準(zhǔn)品。[35s]gtpγs結(jié)合測定如下測量測試化合物的mglur2負(fù)性別構(gòu)調(diào)節(jié)活性。將測試化合物和谷氨酸稀釋于包含10mmhepes酸、10mmhepes鹽(ph7.4)、100mmnacl、3mmmgcl2以及10μmgdp的測定緩沖液中。將包含人類mglu2受體的膜在冰上解凍并且將其稀釋于補(bǔ)充有18μg/ml皂苷的測定緩沖液中。用化合物連同預(yù)確定(～ec80)濃度的谷氨酸(60μm)一起在30℃下，將膜預(yù)孵育30min。在添加[35s]gtpγs(最終濃度0.1nm)后，將測定混合物短暫振蕩并且進(jìn)一步孵育以在激活時(shí)允許摻入[35s]gtpγ(30分鐘，30℃)。在10mmhepes酸、10mmhepes鹽(ph7.4)、100mmnacl、3mmmgcl2、10μmgdp以及10μg/ml皂苷中的最終測定混合物包含7μg的膜蛋白。總反應(yīng)體積是200μl。使用96孔filtermate通用收集器，經(jīng)由unifilter-96gf/b板(珀金埃爾默(perkinelmer)，馬薩諸塞州，美國)通過快濾終止反應(yīng)。用冰冷的10mmnah2po4/10mmna2hpo4(ph7.4)將過濾器洗滌6次。然后將過濾器風(fēng)-干，并且向每個(gè)孔中添加30μl的液體閃爍混合物(微申特公司(microscint-o))。在topcount中計(jì)數(shù)膜合放射活性。數(shù)據(jù)分析使用lexis軟件界面(在j&j研發(fā))生成本發(fā)明的代表性化合物的濃度-應(yīng)答曲線。將數(shù)據(jù)計(jì)算為％的對照谷氨酸應(yīng)答，將該反應(yīng)定義為在添加ec80-當(dāng)量濃度的谷氨酸時(shí)產(chǎn)生的應(yīng)答。使用非線性回歸分析分析這些百分?jǐn)?shù)對比測試化合物的log濃度標(biāo)繪的s形濃度-應(yīng)答曲線。將產(chǎn)生半數(shù)最大抑制的濃度計(jì)算為ic50。當(dāng)ic50以m.表達(dá)時(shí)，pic50值計(jì)算為-logic50。e最大定義為相對最大效果(即相對于對照谷氨酸應(yīng)答的最大％抑制)。表7.根據(jù)本發(fā)明的化合物的藥理學(xué)數(shù)據(jù)b)體內(nèi)藥理學(xué)1)在阿撲嗎啡激發(fā)的大鼠中的ly-404039-誘導(dǎo)的眼瞼開口的減少的逆轉(zhuǎn)。將雄性維岡威斯塔(wigawistar)大鼠(crl：wi；查爾斯河德國；220±40g)在標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室條件下(21℃±2℃；50％-65％相對濕度；設(shè)置為12h的光暗循環(huán)；在6.00h光照)飼養(yǎng)并且在開始實(shí)驗(yàn)之前禁食過夜(自來水保持隨意可獲得)。在測試期間過程中，將它們飼養(yǎng)于單獨(dú)的籠中。在阿撲嗎啡注射之前1h用ly-404039(2.5mg/kg，皮下給予)預(yù)處理或未預(yù)處理的動物中，在注射阿撲嗎啡(1.0mg/kg，靜脈注射)后的第一個(gè)小時(shí)內(nèi)，每5min為眼瞼開口評分。在阿撲嗎啡激發(fā)之前，以預(yù)確定的間隔用測試化合物或溶劑也對動物進(jìn)行預(yù)處理。評分系統(tǒng)為：(5)眼球突出，(4)大睜的，(3)睜開四分之三，(2)半睜，(1)睜開四分之一，(0)閉合。經(jīng)60-min的觀察期累積眼瞼開口的評分。將＞26的累積的眼瞼開口評分選擇為ly-404039誘導(dǎo)的眼瞼開口的減少的藥物誘導(dǎo)的逆轉(zhuǎn)(出現(xiàn)在3.2％的用ly-404039預(yù)處理的對照動物(n＝154)中對比出現(xiàn)在99.5％的未用ly-404039預(yù)處理的對照大鼠(n＝6335)中)。表8示出了在單獨(dú)接受阿撲嗎啡的對照動物中和在接受阿撲嗎啡和ly-404039的動物中的眼瞼開口評分。在單獨(dú)接受阿撲嗎啡的動物中，眼瞼開口中位數(shù)是43，而在接受阿撲嗎啡和ly404039的動物中，眼瞼開口中位數(shù)是17。在單獨(dú)用阿撲嗎啡處理的動物中，眼瞼開口評分幾乎總是(在95.5％的大鼠中)大于34，而在用組合(阿撲嗎啡+ly-404039)處理的動物中，僅3.2％的動物顯示出大于26的眼瞼開口。表8.在對照動物中的眼瞼開口評分。2)mglur2pamjnj-42153605-誘導(dǎo)的對莨菪堿誘導(dǎo)的興奮性運(yùn)動的抑制作用的逆轉(zhuǎn)裝置在基于微處理器的運(yùn)動活性濾紙(arena)(高度為39cm并且直徑為31cm的封閉的灰色pvc筒)中測量運(yùn)動活性。將每個(gè)場所放置在紅外led(8x8led)燈箱(白色的pvc方箱；40x40cm2；高度12.5cm)上。在觀察室上方的頂棚上安裝一個(gè)紅外感光管相機(jī)和一個(gè)白光源以追蹤該動物。記錄走過的總距離(cm)并且使用noldusethovisionxt視頻跟蹤系統(tǒng)(noldusethovisionxtvideotrackingsystem)(版本7.0.418；諾達(dá)思公司(noldus)，瓦格寧根，荷蘭)進(jìn)行分析。在活動籠內(nèi)的光的強(qiáng)度(在地板水平的中心中測量的)在4lux與8lux之間變化。通用程序在開始記錄活動之前60min時(shí)用測試化合物或運(yùn)載體對大鼠進(jìn)行預(yù)處理并且將其放置在單獨(dú)的籠中。在開始記錄活動之前30min用jnj-42153605(3-(環(huán)丙基甲基)-7-(4-苯基哌啶-1-基)-8-(三氟甲基)[1，2，4]三咗并[4，3-a]吡啶；wo2010/130424；cid(奇德)等人j.med.chem.(藥物化學(xué)雜志)2012，55，8770-8789)(20mg/kg，靜脈注射)激發(fā)大鼠并且剛好在開始測量活動之前與莨菪堿(0.16mg/kg，靜脈注射)組合激發(fā)。在注射莨菪堿之后，立即將大鼠放置于活動監(jiān)測器中并且測量在第一個(gè)30min內(nèi)走過的總距離。溶劑預(yù)處理的對照大鼠。在下面的表9中給出了以時(shí)間序列計(jì)的溶劑預(yù)處理的對照大鼠中獲得的頻率分布。接受jnj-42153605和莨菪堿的組合的動物(n＝433)幾乎總是走過少于1500cm的距離(＜1500cm)(僅有2.5％的對照大鼠走過多于1500cm的距離(＞1500cm))。在另一方面中，單獨(dú)用莨菪堿激發(fā)的動物(n＝215)總是走過多于1500cm的總距離(＞1500cm)并且?guī)缀蹩偸?在95.8％的大鼠中)多于4400cm的距離(＞4400cm)。未接受任何激發(fā)的大鼠幾乎總是走過多于1500cm(＞1500cm)(在93.3％的大鼠中)并且少于4400cm(＜4400cm)(在98.9％的大鼠中)的距離。用于jnj-42153605對莨菪堿誘導(dǎo)的興奮性運(yùn)動的抑制作用的逆轉(zhuǎn)，采用以下全或無的標(biāo)準(zhǔn)：(1)逆轉(zhuǎn)：總距離＞1500cm。表9.以時(shí)間序列計(jì)的溶劑預(yù)處理的對照大鼠中獲得的頻率分布。n測試的意指測試的動物的數(shù)目。3)誘導(dǎo)散瞳用顯微鏡測微計(jì)測量威戈(wiga)大鼠的瞳孔直徑(1單位＝1/24mm)。藥物誘導(dǎo)的效應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)：在給予測試化合物后1、2或3h，散瞳的瞳孔直徑＞25個(gè)單位(在對照中：1.9％)(其中報(bào)道了在整個(gè)3h期間的最大瞳孔直徑)。下表10提供了在上述測試1)-3)中所獲得的數(shù)據(jù)。表10.在測試1)-3)中的數(shù)據(jù)總結(jié)在該表中：scopjnj-42153605意指jnj42153605對莨菪堿誘導(dǎo)的興奮性運(yùn)動的作用的逆轉(zhuǎn)；apoly-404039意指在阿撲嗎啡激發(fā)的大鼠中的ly-404039-誘導(dǎo)的眼瞼開口的減少的逆轉(zhuǎn)；myd意指誘導(dǎo)散瞳；ed50意指半數(shù)有效劑量；po意指口服途徑；sc意指皮下途徑。4)v型迷宮測試v型迷宮測試是一種基于在2臂迷宮中的新臂和熟悉臂的自發(fā)性探索的雙試短期視覺空間工作記憶任務(wù)(embrechts(埃姆布萊科特)等人(2013)“l(fā)ongitudinalcharacterizationofthetaups2appmousemodelofalzheimer’sdiseaseinatwotrialdiscriminationtaskofvisuo-spatialrecognitionmemory(在視空間識別記憶的雙試辨別任務(wù)中的阿爾茨海默病的taups2app小鼠模型的縱向表征)”，第45次歐洲大腦與行為學(xué)會會議(europeanbrainandbehavioursocietymeeting)2013年9月6-9日，慕尼黑，摘要p202)。在這一任務(wù)中可以通過低劑量的pcp擾亂行為表現(xiàn)，這樣使得這些動物不再辨別新臂與熟悉臂。方法將雄性龍埃文斯(longevans)大鼠(詹維爾公司(janvier)，法國，體重280g至295g)群養(yǎng)于(grouphouse)富有單獨(dú)通風(fēng)的籠中并且針對環(huán)境條件馴化5天。在馴化后，將動物單養(yǎng)(singlehouse)4天，直到測試。在這期間，將動物每天處理2min并且在測試之前每天接受一次假給藥、持續(xù)3天。v型迷宮由兩個(gè)彼此成90°角的臂(lxwxh：70×10×30cm)組成，以形成通過閘刀門(guillotinedoor)連接至中心區(qū)域的v型迷宮。每個(gè)臂的壁具有不同的背景，在一個(gè)臂中展示出水平黑白條紋，而另一個(gè)臂中展示出均勻的黑色壁。經(jīng)由迷宮的底部提供背景紅外線照明并且將在平臺上方的頂視圖攝像機(jī)用于視頻記錄這些實(shí)驗(yàn)。使用ethovisionxt7.0(諾達(dá)思公司，荷蘭)自動量化該動物對每個(gè)臂的探索。在開始測試之前4h，口服給予地用化合物編號8或其運(yùn)載體(10％環(huán)糊精+1當(dāng)量hcl+nacl)處理動物。在測試之前30min，給予pcp(0.75mg/kg，皮下給予)或其運(yùn)載體(0.9％nacl溶液)。該測試由2個(gè)時(shí)間段組成，每個(gè)5min：在第一個(gè)時(shí)間段(探索)中，將該動物放置于中心區(qū)域中并且使其進(jìn)入兩個(gè)臂之一(＝熟悉的)。5min后，將該動物拿出迷宮，另一個(gè)臂(新的)的門仍是開著的，并且將該動物放回在中心區(qū)域中，用于第二個(gè)時(shí)間段(選擇)。將在選擇時(shí)間段過程中在熟悉臂和新臂中花費(fèi)的時(shí)間分別記錄，持續(xù)5min。結(jié)果在一系列評估從0.16mg/kg至10mg/kg的劑量的劑量-應(yīng)答研究中，在大鼠中評估化合物編號8。雖然對照動物(用測試化合物的運(yùn)載體和pcp的運(yùn)載體處理的)在第二個(gè)時(shí)間段中對新臂比熟悉臂的探索展示出強(qiáng)烈的偏好，但是pcp處理的大鼠在這些研究中的每個(gè)中不再辨別兩個(gè)臂。用處于0.16mg/kg和0.31mg/kg的劑量的化合物編號8預(yù)處理的pcp激發(fā)的大鼠再次顯示出對新臂的清晰的偏好(圖1)并且顯著地逆轉(zhuǎn)pcp缺陷。預(yù)示組合物實(shí)例如在通篇的這些實(shí)例中使用的“活性成分”涉及具有化學(xué)式(i)的最終化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，其溶劑化物及其立體化學(xué)異構(gòu)形式和互變異構(gòu)體。用于本發(fā)明的配制品的配方的典型實(shí)例如下：1.片劑在這個(gè)實(shí)例中，活性成分可以由相同量的根據(jù)本發(fā)明的化合物中任一者、尤其是由相同量的所示例的化合物中任一者置換。2.懸浮液制備水性懸浮液用于口服給予，使得每1毫升包含1至5mg的這些活性化合物之一、50mg的羧甲基纖維素鈉、1mg的苯甲酸鈉、500mg的山梨醇以及水(補(bǔ)足到1ml)。3.可注射劑通過攪拌在按體積計(jì)在水中的10％丙二醇中的按重量計(jì)1.5％的本發(fā)明的活性成分來制備腸胃外組合物。4.軟膏在這個(gè)實(shí)例中，活性成分可以由相同量的根據(jù)本發(fā)明的化合物中任一者、尤其是由相同量的所示例的化合物中任一者置換。合理的變化不應(yīng)被認(rèn)為偏離本發(fā)明的范圍。將顯而易見的是在此描述的發(fā)明可以由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員以許多方式改變。當(dāng)前第1頁12當(dāng)前第1頁12