本發(fā)明涉及一種抗高血壓藥物替米沙坦(Telmisartan)的制備方法及其中間體，還涉及這些中間體的制備方法。

背景技術(shù)：
替米沙坦為一種新型非肽類血管緊張素II(ATII)受體拮抗劑，臨床用于高血壓的治療，其化學(xué)名為4′-[(1，4′-二甲基-2′-丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-[1，1′-聯(lián)苯]-2-羧酸，結(jié)構(gòu)如下：已有替米沙坦的合成路線主要是以3-甲基-4-氨基苯甲酸甲酯為起始原料經(jīng)N-?；?、硝化、還原、環(huán)合、酯水解、縮合反應(yīng)而得中間體2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑(I)，I與4′-溴甲基聯(lián)苯-2-羧酸叔丁酯(V)經(jīng)親核取代、水解兩步反應(yīng)得到最終產(chǎn)物替米沙坦(反應(yīng)式1)(JMedChem，1993，36：4040-4051)。反應(yīng)式1之后有報道采用4′-溴甲基聯(lián)苯-2-羧酸甲酯(或乙酯)(VI)或4′-溴甲基聯(lián)苯-2-腈(VII)制備替米沙坦(CN01126367.9，CN01131915.1)。上述合成方法均為兩步，仍有進一步簡化工藝、降低成本的可能。而且，在實際生產(chǎn)過程中，有必要尋找更環(huán)保、經(jīng)濟、實用且可減少雜質(zhì)的形成的合成方法，以提高工藝穩(wěn)定性，減少環(huán)境污染、降低合成成本、提高產(chǎn)品質(zhì)量。

技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是尋找一條能提高收率和產(chǎn)品質(zhì)量、降低成本、操作簡便、環(huán)保、適合工業(yè)生產(chǎn)的替米沙坦的新的合成路線。本發(fā)明的另一目的在于提供用于制備替米沙坦的中間體。本發(fā)明的還一目的在于提供用于制備替米沙坦的中間體的制備方法。為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了一種制備替米沙坦的方法，所述方法通過如下反應(yīng)式實施：其中，R為COOH、COOR'或CN；R’為C1～C12的直鏈或支鏈烷基、C2～C12的直鏈或支鏈鏈烯基、芳基或被芳基取代的C1～C5烷基，其中，所述芳基為苯基或雜芳基，所述雜芳基為噻唑基、吡唑基、吡啶基或咪唑基等；當R為COOH時，X為Cl、Br或I；此時，式I化合物和式II化合物經(jīng)親核取代反應(yīng)得到替米沙坦；當R為COOR'或CN時，X為Cl；此時(1)式I化合物和式II化合物經(jīng)親核取代反應(yīng)得到式III化合物；(2)式III化合物經(jīng)水解反應(yīng)得到替米沙坦。在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中：R為COOH、COOR'或CN；R’為C1～C5的直鏈或支鏈烷基或者苯基。在本發(fā)明更優(yōu)選的實施方案中：其中，R為COOH；X為Cl、Br或I。在本發(fā)明另一優(yōu)選實施方案中：R為COOR’，X為Cl，R’為C3～C12的直鏈或支鏈烷基、C2～C12的直鏈或支鏈鏈烯基、芳基或被芳基取代的C1～C5烷基，其中，所述芳基為苯基或雜芳基，所述雜芳基為噻唑基、吡唑基、吡啶基或咪唑基等。本發(fā)明的特征在于：式I化合物與4′-鹵代甲基聯(lián)苯-2-取代化合物(式II化合物)經(jīng)親核取代反應(yīng)得到式III化合物，當R為COOH時，式III化合物即為替米沙坦；當R為COOR'或CN時，式III化合物再經(jīng)水解反應(yīng)得到替米沙坦。具體地，該方法包括如下步驟：當R為COOH時，1)式I化合物和式II化合物經(jīng)親核取代反應(yīng)得到替米沙坦；或者，當R為COOR'或CN時，1)式I化合物和式II化合物經(jīng)親核取代反應(yīng)得到式III化合物；2)式III化合物水解得到替米沙坦。其中，式II化合物按以下方法制備，其反應(yīng)式如下：其中，R和X的定義同上。更具體地，本發(fā)明包括下列步驟：(1)式II化合物的制備由2′-取代甲基聯(lián)苯化合物(式IV化合物)與鹵代試劑反應(yīng)制備式II化合物。其中，當X為氯時，氯代試劑可以為氯氣、磺酰氯/叔丁氧基過氧化氫、N-氯代丁二酰亞胺(NCS)、二氯海因、氯磺酸/氯化亞砜、三氯異氰尿酸、CuCl2/Pb(OAc)2、NaOCl等。當X為溴時，溴代試劑可以為液溴、N-溴代丁二酰亞胺(NBS)、二溴海因等。進行鹵代反應(yīng)時可以加入引發(fā)劑，例如偶氮二異丁氰、過氧化苯甲酰等，或者在光照條件下進行反應(yīng)。鹵代反應(yīng)溶劑可以為氯苯、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳、乙腈、苯、醋酸等。當X為碘時，可以通過X為溴的式II化合物經(jīng)碘代反應(yīng)制備，所述碘代試劑為NaI，或者通過加入I2/NaOBu-t制備，所述溶劑同上。(2)式III化合物的制備2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑(式I化合物)與4′-鹵代甲基聯(lián)苯-2-取代化合物(式II化合物)經(jīng)親核取代反應(yīng)生成式III化合物。更具體地說，親核取代反應(yīng)是在堿存在條件下進行，其中，所述堿可以是有機堿或無機堿，其中，有機堿可以為醇鈉(例如甲醇鈉、乙醇鈉、丙醇鈉、異丙醇鈉、正丁醇鈉、叔丁醇鈉等)、醇鉀(例如甲醇鉀、乙醇鉀、丙醇鉀、異丙醇鉀、正丁醇鉀、叔丁醇鉀等)、丁基鋰、金屬氫化物(例如NaH、KH、CaH2等)、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、4-二甲胺基吡啶(DMAP)、有機胺(例如三乙胺、三正丁胺、三丙基胺、二異丙基乙胺等)等；無機堿可以為NaOH、KOH、LiOH、CsOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、Sr(OH)2、KHCO3、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3等；且更優(yōu)選醇鈉、醇鉀、金屬氫化物、NaOH、KOH或碳酸鉀。反應(yīng)溶劑可選用芳烴類溶劑、醚類溶劑、鹵代烴類溶劑或其他溶劑。其中，所述芳烴類溶劑例如苯、甲苯、氯苯、硝基苯等；所述醚類溶劑例如四氫呋喃(THF)、乙醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、乙二醇單甲醚、二氧六環(huán)等；所述鹵代烴類溶劑例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷等；所述其他溶劑例如二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜(DMSO)、吡咯烷酮類溶劑、六甲基磷酰胺、丙酮、乙腈等，也可以是上述溶劑的混合溶劑，但本發(fā)明不局限于上述溶劑。反應(yīng)溫度不限，優(yōu)選-78～120℃的溫度范圍，更優(yōu)選-30～120℃。反應(yīng)時間不限，優(yōu)選1～10小時。當R為COOH時，式III化合物即為替米沙坦；當R為COOR'或CN時，式III化合物再經(jīng)下述步驟(3)水解得到替米沙坦。(3)替米沙坦的制備1)當R為COOH時，式III化合物即為替米沙坦。2)當R為COOR’時，式III化合物的酯基水解脫保護基得4′-[(1，4′-二甲基-2′-丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-[1，1′-聯(lián)苯]-2-羧酸，即替米沙坦。式III化合物可在酸性條件下水解，所述酸可以是有機酸或無機酸，例如硫酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硝酸、醋酸、三氟乙酸等，但不局限于上述酸；溶劑可以是水、冰醋酸等，但不局限于上述溶劑。反應(yīng)溫度可控制在-20℃至回流狀態(tài)的范圍內(nèi)，但不局限于該溫度范圍。式III化合物也可在堿性條件下水解，更具體地說，是在無機堿(例如NaOH、KOH、CsOH、LiOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、Sr(OH)2、KHCO3、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3)或有機堿(例如醇鈉、醇鉀、丁基鋰、NaH、DBU、吡啶或DMAP、有機胺等，其中醇鈉例如甲醇鈉、乙醇鈉、丙醇鈉、異丙醇鈉、正丁醇鈉、叔丁醇鈉等；醇鉀例如甲醇鉀、乙醇鉀、丙醇鉀、異丙醇鉀、正丁醇鉀、叔丁醇鉀等，其中有機胺例如三乙胺、三正丁胺、三丙基胺、二異丙基乙胺等)存在下，以水、C1～C5低級醇(例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、正戊醇、異戊醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇)與水的任意比例的混合溶劑、或其它溶劑(例如DMF、DMSO、THF、二氧六環(huán)、吡咯烷酮類溶劑、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、乙二醇單甲醚等)與水的任意比例的混合溶劑為溶劑，在0～200℃(優(yōu)選60～100℃)的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)1～20小時，水解為目的物替米沙坦。3)當R為CN時，式III化合物的氰基水解得到替米沙坦。式III化合物可在酸性條件下水解，所述酸可以為有機酸或無機酸，例如是硫酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硝酸、醋酸、三氟乙酸等，但不局限于上述酸；溶劑可以是水、冰醋酸等，但不局限于上述溶劑。反應(yīng)溫度可控制在室溫至200℃的范圍內(nèi)。式III化合物也可在堿性條件下水解，更具體地說，是在無機堿或有機堿存在下，在含水溶劑中水解得到替米沙坦。其中，所述無機堿例如NaOH、KOH、CsOH、LiOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、Sr(OH)2、KHCO3、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3；所述有機堿例如醇鈉、醇鉀、丁基鋰、NaH等，所述醇鈉例如甲醇鈉、乙醇鈉、丙醇鈉、異丙醇鈉、正丁醇鈉、叔丁醇鈉等，醇鉀例如甲醇鉀、乙醇鉀、丙醇鉀、異丙醇鉀、正丁醇鉀、叔丁醇鉀等；所述含水溶劑例如水、C1～C5低級醇(例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、正戊醇、異戊醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇)與水的任意比例的混合溶劑、或其它溶劑(例如DMF、DMSO、THF、二氧六環(huán)、吡咯烷酮類溶劑、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、乙二醇單甲醚等)與水的任意比例的混合溶劑。上述反應(yīng)溫度可以為30～250℃的溫度范圍，反應(yīng)時間10～20小時，水解為目的物替米沙坦。本發(fā)明還可以通過一鍋法方式實施，即，當R為COOR'或CN時，由式I化合物與式II化合物經(jīng)親核取代反應(yīng)得到式III化合物后，不經(jīng)后處理或純化，直接在反應(yīng)體系中加入質(zhì)子性溶劑，在堿性條件下水解，得到替米沙坦。具體如下：(1)當R為COOR’時，反應(yīng)式如下：式I化合物與式IIb化合物經(jīng)親核取代反應(yīng)得到式IIIb化合物，不經(jīng)后處理，直接在反應(yīng)體系中加入質(zhì)子性溶劑，例如水、醇-水混合溶劑、或其他溶劑與水的混合溶劑等，繼續(xù)進行水解反應(yīng)，一鍋法合成替米沙坦。反應(yīng)條件同前。更具體地，在式I化合物與式IIb化合物制備得到式IIIb化合物后，在反應(yīng)體系中直接加入水、C1～C5低級醇(例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、正戊醇、異戊醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇)與水的任意比例的混合溶劑、或其它溶劑(例如DMF、DMSO、THF、二氧六環(huán)、吡咯烷酮類溶劑、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、乙二醇單甲醚等)與水的任意比例的混合溶劑，水解酯基，得到替米沙坦。所述溫度范圍可以是0～200℃的溫度范圍，反應(yīng)時間可以為1～20小時，但反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間不限于此。(2)當R為CN時，反應(yīng)式如下：式I化合物與式IIc化合物經(jīng)親核取代反應(yīng)得到式IIIc化合物，不經(jīng)后處理，在反應(yīng)體系中加入質(zhì)子性溶劑，例如水、醇-水混合溶劑、其他溶劑與水的混合溶劑等，繼續(xù)進行水解反應(yīng)，一鍋法合成替米沙坦。反應(yīng)條件同前。更具體地，在式I化合物與式IIc化合物制備得到式IIIc化合物后，在反應(yīng)體系中直接加入水、C1～C5低級醇(例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、正戊醇、異戊醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇)與水的任意比例的混合溶劑、或其它溶劑(例如DMF、DMSO、THF、二氧六環(huán)、吡咯烷酮類溶劑、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、乙二醇單甲醚等)與水的任意比例的混合溶劑，水解氰基，得到替米沙坦。所述反應(yīng)溫度范圍可以為30～250℃的溫度范圍，反應(yīng)時間可以為10～20小時，但溫度和反應(yīng)時間不限于此。更優(yōu)選地，替米沙坦按以下方式制備：或者，2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑(式I化合物)與4′-氯甲基聯(lián)苯-2-羧酸或者4′-溴甲基聯(lián)苯-2-羧酸(式II化合物)經(jīng)親核取代反應(yīng)生成替米沙坦。更具體地，親核取代反應(yīng)是在堿存在條件下進行，其中，所述堿可以是有機堿或無機堿，其中，有機堿可以為醇鈉(例如甲醇鈉、乙醇鈉、丙醇鈉、異丙醇鈉、正丁醇鈉、叔丁醇鈉等)、醇鉀(例如甲醇鉀、乙醇鉀、丙醇鉀、異丙醇鉀、正丁醇鉀、叔丁醇鉀等)、丁基鋰、金屬氫化物(例如NaH、KH、CaH2等)、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、4-二甲胺基吡啶(DMAP)、有機胺(例如三乙胺、三正丁胺、三丙基胺、二異丙基乙胺等)等；無機堿可以為NaOH、KOH、LiOH、CsOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、Sr(OH)2、KHCO3、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3等；所述堿中，更優(yōu)選醇鈉、醇鉀、金屬氫化物、NaOH、KOH或K2CO3。親核取代反應(yīng)的溶劑可選用芳烴類溶劑、醚類溶劑、鹵代烴類溶劑或其他溶劑。其中，所述芳烴類溶劑例如苯、甲苯、氯苯、硝基苯等；所述醚類溶劑例如四氫呋喃(THF)、乙醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、乙二醇單甲醚、二氧六環(huán)等；所述鹵代烴類溶劑例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷等；所述其他溶劑例如二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜(DMSO)、吡咯烷酮類溶劑、六甲基磷酰胺、丙酮、乙腈等，也可以是上述溶劑的混合溶劑，但本發(fā)明不局限于上述溶劑。親核取代反應(yīng)的反應(yīng)溫度不限，優(yōu)選在-78～120℃范圍，更優(yōu)選在-30～120℃的范圍。反應(yīng)時間不限，優(yōu)選1～10小時。特別地，當R為COOH，且X為溴時，即，替米沙坦按以下方法進行制備時，發(fā)明人通過大量實驗發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)溫度和堿的選擇是本反應(yīng)的關(guān)鍵。發(fā)明人詳細比較了反應(yīng)溫度、堿對本反應(yīng)的影響，具體如下：(1)堿的選擇：發(fā)明人通過大量實驗發(fā)現(xiàn)，在其他反應(yīng)條件相同的情況下，采用金屬氫化物或醇鉀作為堿時反應(yīng)更易實現(xiàn)，可以明顯加快反應(yīng)速度、提高產(chǎn)品收率。而采用其他堿則反應(yīng)進行很慢或副反應(yīng)較多，產(chǎn)生較多雜質(zhì)且雜質(zhì)所占比例較大。因此，本反應(yīng)最優(yōu)選金屬氫化物、醇鉀。所述金屬氫化物可以是NaH、KH、CaH2等，所述醇鉀可以是甲醇鉀、乙醇鉀、丙醇鉀、異丙醇鉀、正丁醇鉀、叔丁醇鉀等。(2)反應(yīng)溫度：在本反應(yīng)中，在其他反應(yīng)條件相同的情況下，反應(yīng)溫度過高，易產(chǎn)生雜質(zhì)1和雜質(zhì)2(結(jié)構(gòu)見下)，雜質(zhì)1為替米沙坦的異構(gòu)體，雜質(zhì)2為替米沙坦的羧基繼續(xù)酯化形成的雜質(zhì)；然而，反應(yīng)溫度過低，反應(yīng)進行時間長且反應(yīng)進行不完全，替米沙坦的收率下降明顯。為了更好地平衡收率及純度，我們進行了大量實驗以尋找合適的溫度范圍。實驗發(fā)現(xiàn)，當反應(yīng)不加熱或在低溫下進行時，反應(yīng)液中產(chǎn)生的雜質(zhì)隨著溫度的降低明顯減少，主產(chǎn)物含量明顯增加，相應(yīng)地，也更易于純化，且收率提高(表1)。合適的溫度范圍為-50～50℃，更優(yōu)選-30～30℃的溫度范圍。為了比較不同溫度對反應(yīng)的影響，本發(fā)明采用NaH為堿，并固定其他反應(yīng)條件且采用相同的后處理操作，僅改變反應(yīng)溫度進行反應(yīng)，同時以HPLC比較反應(yīng)液和產(chǎn)品(替米沙坦粗品，未經(jīng)重結(jié)晶)的雜質(zhì)情況，試驗結(jié)果見表1。表1反應(yīng)條件的比較試驗發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)溫度低于-30℃后，反應(yīng)速度隨溫度降低而變慢，同時反應(yīng)液明顯變粘稠，不利于反應(yīng)，低于-50℃后，該現(xiàn)象更明顯，反應(yīng)液粘稠難以攪拌，放大生產(chǎn)的實際應(yīng)用價值不大。當反應(yīng)溫度在50℃時，反應(yīng)有另一較大雜質(zhì)生成，而且當反應(yīng)溫度在50℃以上時，則雜質(zhì)個數(shù)更多且雜質(zhì)所占比例更大。因此，綜合考慮收率、純度、反應(yīng)時間等因素，反應(yīng)溫度以-50～50℃比較合適，更優(yōu)選-30～30℃。在-30～30℃的溫度范圍，產(chǎn)品雜質(zhì)含量小，后續(xù)純化更容易，相應(yīng)地精制品收率更高。類似的，改用醇鉀后，反應(yīng)溫度上也有類似的規(guī)律。當R為COOH，且X為氯時，即，替米沙坦按以下方法進行制備時，本反應(yīng)中的堿最優(yōu)選金屬氫化物、醇鉀。所述金屬氫化物可以是NaH、KH、CaH2等，所述醇鉀可以是甲醇鉀、乙醇鉀、丙醇鉀、異丙醇鉀、正丁醇鉀、叔丁醇鉀等。本反應(yīng)中最優(yōu)選溫度范圍為20～120℃。本發(fā)還涉及用于制備替米沙坦的中間體。一種如下式II所示的化合物：其中，當R為COOH時，X為I；當R為COOR’時，X為C1，R’為C3～C12的直鏈或支鏈烷基、C2～C12的直鏈或支鏈鏈烯基、芳基或被芳基取代的C1～C5烷基，其中，所述芳基為苯基或雜芳基，所述雜芳基為噻唑基、吡唑基、吡啶基或咪唑基等。一種如下式III所示的化合物：其中，R為COOR’，R’為C3～C12的直鏈或支鏈烷基、C2～C12的直鏈或支鏈鏈烯基、芳基或被芳基取代的C1～C5烷基，其中，所述芳基為苯基或雜芳基，所述雜芳基為噻唑基、吡唑基、吡啶基或咪唑基等；本發(fā)明具有如下優(yōu)點：(1)當R為COOH時，X為Cl、Br或I，該方法具有如下優(yōu)點：1)本方法操作簡便，通過式I化合物與式II化合物反應(yīng)，一步即可得到最終產(chǎn)物替米沙坦，減少了一步反應(yīng)，也節(jié)省了合成成本，縮短了生產(chǎn)周期。2)在本法中，對式II化合物的純度要求不高，例如X為溴時，式II化合物的純度在85％以上即可，通過反應(yīng)制得式II化合物后可不經(jīng)進一步精制直接用于下步投料，從而大大節(jié)省合成成本，也簡化了操作。3)本方法適于大規(guī)模生產(chǎn)。(2)當R為COOR'或CN時，X為Cl，該方法具有如下優(yōu)點：1)本發(fā)明采用氯甲基聯(lián)苯衍生物(式II化合物，X為Cl)代替溴甲基聯(lián)苯衍生物作為關(guān)鍵中間體進行替米沙坦的制備，避免了使用溴甲基聯(lián)苯衍生物。而溴甲基聯(lián)苯衍生物(V、VI、VII)是由甲基聯(lián)苯衍生物溴化而得，在大生產(chǎn)中，相對于氯代反應(yīng)來說，溴代試劑及溴化反應(yīng)對皮膚刺激性大，對人員和環(huán)境污染大，且溴代反應(yīng)對車間設(shè)備腐蝕性也較大，本發(fā)明改用氯化物后，更環(huán)保，原子更經(jīng)濟，也減少了對設(shè)備的腐蝕。2)溴甲基聯(lián)苯衍生物(V、VI、VII)反應(yīng)活性比氯甲基聯(lián)苯衍生物(式II化合物，R為COOR'或CN，X為Cl)高，在式I化合物與溴甲基聯(lián)苯衍生物(V、VI、VII)的親核取代反應(yīng)中容易在苯并咪唑環(huán)的N上形成二取代物，即生成季銨鹽，從而產(chǎn)生雜質(zhì)，尤其在大量制備時，該雜質(zhì)含量可達3-5％，控制不好甚至可達10％，導(dǎo)致反應(yīng)不易控制且提高純化成本；而采用氯甲基聯(lián)苯衍生物(式II化合物，X為Cl)可避免上述副反應(yīng)，因此反應(yīng)過程中減少了雜質(zhì)的生成，為此收率和產(chǎn)品質(zhì)量提高，也降低了合成成本。3)可通過一鍋法得到替米沙坦，減少了操作步驟。4)本方法適于大規(guī)模生產(chǎn)。實施例下面各實施例進一步說明本發(fā)明，但不作任何限制。實施例1：4′-氯甲基聯(lián)苯-2-羧酸(II，R＝COOH，X＝CI)的制備將4′-甲基聯(lián)苯2-羧酸(IV)(10g，0.047mol)、偶氮二異丁氰(AIBN)(0.11g，1.5mol％)加入到氯苯(35mL)中，攪拌，加熱到90℃，緩慢滴加SO2Cl2(3.8mL，0.047mol)的氯苯溶液(15mL)，滴加完畢后再攪拌1小時，TLC檢測反應(yīng)結(jié)束；將反應(yīng)液自然冷卻至室溫，有固體析出，再冰浴冷卻1小時，抽濾，所得濾物用甲苯洗滌(10mL×2)，烘干，得白色顆粒狀固體II(9.5g，收率82％)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：12.79(s，1H，OH)，7.21-7.75(m，8H，ArH)，4.81(s，2H，CH2)，MS：246.1。實施例2：4′-氯甲基聯(lián)苯-2-羧酸(II，R＝COOH，X＝Cl)的制備將4′-甲基聯(lián)苯2-羧酸(IV)(10g，0.047mol)、偶氮二異丁氰(AIBN)(0.11g，1.5mol％)加入到氯苯(70mL)中，攪拌，加熱到80℃，加入三氯異氰脲酸(10.9g，0.047mol)，攪拌反應(yīng)12小時，熱濾出不溶物；將反應(yīng)液自然冷卻至室溫，有固體析出，所得濾物用甲苯洗滌(10mL×2)，烘干，得白色顆粒狀固體II(6g，收率52％)。實施例3：4′-氯甲基聯(lián)苯-2-羧酸(II，R＝COOH，X＝Cl)的制備將4′-甲基聯(lián)苯2-羧酸(IV)(10g，0.047mol)溶于二氯甲烷(150mL)，加入過氧化苯甲酰(0.23g，2mol％)，加入1.1當量的氯氣，攪拌反應(yīng)12小時；向反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，萃取，分出有機層，蒸干溶劑得灰白色固體II(6g，收率52％)。實施例4：替米沙坦(III，R＝COOH)的制備將60％NaH(1.0g，0.025mol)加入到DMF(10mL)中，冰水浴下攪拌均勻，加入式I化合物(3.05g，0.01mol)，室溫攪拌30分鐘；將實施例1的標題化合物(II)(2.46g，0.01mol)溶于DMF(10mL)后，緩慢加入到上述反應(yīng)液中，室溫攪拌1小時；再加熱到50℃反應(yīng)4小時，TLC檢測反應(yīng)結(jié)束。將反應(yīng)液倒入冰水(100mL)中，攪拌，用濃鹽酸調(diào)pH至固體析出；抽濾，所得濾物用水洗一次，烘干，得白色固體替米沙坦(4.3g，收率84％)。可根據(jù)需要重結(jié)晶。實施例5：替米沙坦(III，R＝COOH)的制備將叔丁醇鉀(2.8g，0.025mol)加入到DMF(25mL)中，冰水浴下攪拌均勻，加入式I化合物(3.05g，0.01mol)，室溫攪拌30分鐘；將實施例1的標題化合物(II)(2.46g，0.01mol)加入到上述反應(yīng)液中，室溫攪拌1小時；再加熱到80℃反應(yīng)12小時，TLC檢測反應(yīng)結(jié)束。將反應(yīng)液倒入冰水(120mL)中，攪拌，用濃鹽酸調(diào)pH至固體析出；抽濾，所得濾物用水洗一次，烘干，得白色固體替米沙坦(4.0g，收率78％)?？筛鶕?jù)需要重結(jié)晶。實施例6：4′-溴甲基聯(lián)苯-2-羧酸(II，R＝COOH，X＝Br)的制備室溫下依次將4′-甲基聯(lián)苯2-羧酸(21.2g，1eq)和二溴海因(15g，0.53eq)加入二氯甲烷(210ml)中，將溫度保持在0-10℃，光照下反應(yīng)約5-10小時，TLC檢測原料基本反應(yīng)完全后，有機相用水(120ml)洗兩次。有機相濃縮至小體積(約30ml)，加入石油醚(50ml)加熱回流后，緩慢冷卻至0℃左右，所得固體過濾，得到標題化合物II(23g)，收率80％，純度87％(HPLC)，可不經(jīng)進一步純化直接用于下步反應(yīng)。實施例7：4′-溴甲基聯(lián)苯-2-羧酸(II，R＝COOH，X＝Br)的制備室溫下將4′-甲基聯(lián)苯2-羧酸(21.2g，1eq)和NBS(1.1eq)加入三氯甲烷(210ml)中，再加入過氧化苯甲酰，加熱回流，TLC檢測原料基本反應(yīng)完全后，有機相用水(120ml)洗兩次。有機相濃縮至小體積(約30ml)，加入石油醚(50ml)加熱回流后，緩慢冷卻至0℃左右，所得固體過濾，得到標題化合物II，收率75％，可不經(jīng)進一步純化直接用于下步反應(yīng)。實施例8：替米沙坦(III，R＝COOH)的制備將式I化合物(10g，1eq)加入到DMF(50ml)中攪拌溶解，再冷卻至0-5℃，分批緩慢加入55％的NaH(3.4g，2.5eq)，加入后，在同樣溫度下攪拌1小時左右，將反應(yīng)液溫度控制在10度以下，再將實施例6的標題化合物(9.5g)溶于DMF(10ml)中，緩慢滴入，繼續(xù)在此溫度下攪拌1-2小時，TLC或HPLC檢測原料基本反應(yīng)完全后，將溫度保持在10度以下，加入稀鹽酸調(diào)pH值使固體析出，攪拌，所得固體過濾，水洗，烘干后得到替米沙坦(15.2g)，收率95％。實施例9：替米沙坦(III，R＝COOH)的制備在室溫下將式I化合物(10g，1eq)加入到乙腈(50ml)中，加入KH(2.5eq)，再將實施例6的標題化合物(9.5g)加入，40度下攪拌2～3小時，待TLC或HPLC檢測原料基本反應(yīng)完全后，濃縮至小體積，加水(150ml)，滴入稀鹽酸(1.5eq)調(diào)pH值至固體析出，所得固體過濾，水洗，烘干后得到替米沙坦，收率80％。實施例10：4′-氯甲基聯(lián)苯-2-羧酸甲酯(II，R＝COOCH3，X＝Cl)的制備帶有干燥管的250ml三口燒瓶中，加入4′-甲基聯(lián)苯2-羧酸甲酯(IV)(22.6g，0.1mol)，二氯甲烷(44mL)，攪拌溶解。水浴控制溫度20-30℃，同時緩慢滴加65％叔丁氧基過氧化氫(4.7g，0.5eq)和磺酰氯(19g，1.4eq)，放熱，大量酸性氣體放出，約30分鐘滴加完畢，1小時后取樣，HPLC檢測原料小于5％后，加二氯甲烷稀釋(10ml)，加飽和亞硫酸鈉洗，碳酸鈉溶液調(diào)PH為6-7，水洗3次，干燥，過濾，減壓濃縮除去二氯甲烷得黃色油狀物24g，加無水乙醇(30ml)攪拌，冰浴降溫，析出大量白色固體，抽濾得白色固體(II，R＝COOCH3)23.4g，HPLC檢測純度95％，乙醇(40mL)重結(jié)晶，得產(chǎn)品21g，液相純度98.2％。實施例11：4′-[(1，4′-二甲基-2′-丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-[1，1′-聯(lián)苯]-2-羧酸甲酯(III，R＝COOCH3)的制備將式I化合物(0.62g，1eq)加入到乙腈(7ml)中，攪拌均勻后，將KOH(0.14g，1.1eq)緩慢加入，加完后攪拌10分鐘左右，將實施例10的標題化合物(II，R＝COOCH3)(0.5g，1eq)緩慢加入，攪拌3-4小時后，TLC檢測反應(yīng)完全后，將溫度降至-5～5℃，攪拌4-5小時，將固體過濾，濾餅用少量乙腈淋洗，水洗，烘干(50-60℃)，得到化合物(III，R＝COOCH3)(0.93g，收率92％)，液相純度大于98％。實施例12：替米沙坦的制備將實施例ll的標題化合物(III，R＝COOCH3)(52.8g，0.1mol)與冰乙酸(200ml)和濃鹽酸(250ml)混合，100℃反應(yīng)5～6小時。減壓濃縮去大部分混酸，余物慢慢倒入到碎冰中，冰水冷卻下以飽和K2CO3水溶液調(diào)pH至中性，有固體析出，過濾，濾物水洗，得替米沙坦粗品，重結(jié)晶得替米沙坦(40.1g)，液相純度大于99％。實施例13：替米沙坦的制備將式I化合物(0.62g，1eq)加入到乙腈(10ml)中，攪拌均勻后，將KOH(0.14g，1.1eq)緩慢加入，加完后攪拌10分鐘左右，將實施例10的標題化合物(II，R＝COOCH3)(0.5g，1eq)緩慢加入，攪拌3-4小時后，TLC檢測反應(yīng)完全后，直接加入50％乙醇(30mL)，回流反應(yīng)6小時。TLC檢測反應(yīng)完全后，減壓回收有機溶劑，剩余溶液滴加鹽酸(1∶1)至pH中性。有固體析出，過濾，水洗，得替米沙坦粗品，重結(jié)晶得替米沙坦(收率75.1％)，液相純度大于98％。實施例14：4′-氯甲基聯(lián)苯-2-腈(II，R＝CN)的制備參照實施例1～3同法制備。實施例15：4′-[(1，4′-二甲基-2′-丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-[1，1′-聯(lián)苯]-2-腈(III，R＝CN)的制備將I(30.4g，0.10mol)、實施例14的標題化合物4′-氯甲基聯(lián)苯-2-腈(0.11mol)、K2CO3(或如前所述其它無機堿)(0.3mol)與DMF(或如前所述其它溶劑)(300ml)混合，70℃反應(yīng)約5～6小時。TLC檢測無原料后，將反應(yīng)液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取3次，合并有機相，用飽和食鹽水洗1次，無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮至小體積，攪拌下加入石油醚，有固體析出，過濾，得標題化合物。。實施例16：替米沙坦的制備將實施例15的標題化合物(III，R＝CN)(24.8g，0.05mol)加入丙二醇(100ml)和水(100ml)(或如前所述其它含水混合溶劑)、氫氧化鉀(或如前所述其它無機堿)(0.2mol)，回流反應(yīng)10小時。TLC檢測無原料后冷至室溫，減壓濃縮至小體積，滴加鹽酸調(diào)pH為5～6，有固體析出，過濾，水洗，得替米沙坦。實施例17：替米沙坦的制備將I(30.4g，0.10mol)、實施例14的標題化合物4′-氯甲基聯(lián)苯-2-腈(0.12mol)、乙醇鈉(或如前所述其它有機堿)(0.3mol)與DMF(或如前所述其它溶劑)(200ml)混合，65℃反應(yīng)約5小時。TLC檢測無原料后，加入乙二醇(100ml和水(50ml)(或其他含水溶劑)，加熱至160℃。TLC檢測無原料后，冰水冷卻下以濃鹽酸調(diào)pH至5～6，析出固體，所得固體過濾，水洗，得替米沙坦粗品，經(jīng)重結(jié)晶得替米沙坦。實施例18～24：替米沙坦的制備參照實施例8的方法，以式I化合物(10g，1eq)和實施例6的標題化合物為反應(yīng)物，以NaH為堿，在不同反應(yīng)溫度條件下進行反應(yīng)，對反應(yīng)液進行液相檢測，經(jīng)常規(guī)后處理得到替米沙坦(粗品)，計算收率，并對替米沙坦的純度進行液相檢測。試驗結(jié)果示于表2。表2反應(yīng)條件比較