孕烷衍生物16,17-縮醛(酮)的制備方法技術(shù)領(lǐng)域本發(fā)明涉及藥物化學領(lǐng)域，具體涉及一類治療呼吸道疾病的甾體藥物的制備方法，更具體而言，本發(fā)明涉及孕烷衍生物16,17-縮醛(酮)化合物的制備方法。

背景技術(shù)：
甾體藥物在醫(yī)藥衛(wèi)生領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用，其中，以奈德系列為代表的一批含有16,17位縮醛(酮)結(jié)構(gòu)的糖皮質(zhì)激素類藥物，以其良好的抗炎作用以及較小的副作用引起了人們的廣泛關(guān)注。如布地奈德主要用于哮喘或過敏性鼻炎治療，臨床實驗證明，布地奈德的抗炎活性是氫化可的松的1000倍，但很少產(chǎn)生皮質(zhì)激素類藥物的全身性副作用。布地奈德的22位碳為R和S手性立體異構(gòu)體，R構(gòu)型抗炎效果要比S構(gòu)型的高2～3倍，生物利用度高，特別是長期使用時R異構(gòu)體的副作用相對較小。目前，由于單獨合成R型異構(gòu)體比較困難，因此，在實際應(yīng)用中，通常使用兩種異構(gòu)體的混合物，美國藥典規(guī)定S構(gòu)型的含量為44～51%；早在20世紀六、七十年代就有合成這類藥物的研究，并取得了一定進展。對于這類藥物的合成，已有的大多數(shù)方法為通式II化合物與醛(酮)在酸催化下反應(yīng)生成相應(yīng)的縮醛(酮)結(jié)構(gòu)的通式I化合物，其中，所采用的酸有高氯酸、鹽酸、硫酸、氫溴酸、氫氟酸、甲磺酸、對甲苯磺酸或苯磺酸等。如美國專利US3929768和歐洲專利EP164636中，公開了16α-羥基潑尼松龍與丁醛在高氯酸催化下在二氧六環(huán)中反應(yīng)制備布地奈德的方法，其主要的缺陷在于高氯酸是強氧化劑，導致這步反應(yīng)的選擇性低，生成的副產(chǎn)物多，增加了純化困難；又如歐洲專利EP2262823中公開了16α-羥基潑尼松龍與環(huán)己基甲醛在氫溴酸或氫碘酸催化下反應(yīng)，再異丁酰化21位羥基得到環(huán)索奈德，因氫溴酸或氫碘酸都是強酸，而且具有強還原性，對反應(yīng)設(shè)備腐蝕性強。在已有公開的方法中，普遍存在工業(yè)化生產(chǎn)過程中對反應(yīng)設(shè)備要求高、收率低、成本高、環(huán)境污染大等問題，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題就是提供一種孕烷衍生物16,17-縮醛(酮)化合物的制備方法，該方法的反應(yīng)條件易于控制，產(chǎn)品收率高，產(chǎn)品質(zhì)量容易控制，污染小。為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供的一種新的制備如通式I所示的孕烷衍生物16,17-縮醛(酮)化合物的方法，其包括使通式II化合物在三氟化硼存在下，與通式III或通式IV化合物反應(yīng)的步驟：其中，1位和2位之間的虛線表示飽和或不飽和鍵；R為羥基、鹵素或-OCOR7，其中，R7為C1-C12直鏈或支鏈烷基、C3-C10環(huán)烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基；優(yōu)選地，R為羥基、碘、溴、氯或-OCOR7，R7為C1-C8直鏈或支鏈烷基或C3-C8環(huán)烷基；更優(yōu)選地，R為羥基、氯或-OCOR7，R7為C1-C4直鏈或支鏈烷基；最優(yōu)選地，R為羥基，氯或-OCOR7，R7為甲基、乙基、正丙基或異丙基；R1和R2各自為氫、C1-C12直鏈或支鏈烷基、C3-C10環(huán)烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基，或者，R1、R2與連接它們的碳一起共同組成C3-C10的環(huán)烷基；優(yōu)選地，R1和R2各自為氫，C1-C8直鏈或支鏈烷基，C3-C8環(huán)烷基，或者，R1、R2與連接它們的碳一起共同組成C3-C8的環(huán)烷基；更優(yōu)選地，R1和R2各自為氫，C1-C4直鏈或支鏈烷基，C3-C6環(huán)烷基，或者，R1、R2與連接它們的碳一起共同組成C3-C6的環(huán)烷基；最優(yōu)選地，R1和R2各自為氫，甲基，乙基，正丙基，異丙基，環(huán)己基，或者，R1、R2與連接它們的碳一起共同組成環(huán)戊基；條件是，R1和R2不同時為氫；R3為氫或-OCOR8，其中，R8為C1-C12直鏈或支鏈烷基或C3-C10環(huán)烷基；優(yōu)選地，R8為C1-C8直鏈或支鏈烷基或C3-C8環(huán)烷基；更優(yōu)選地，R8為C1-C4直鏈或支鏈烷基；R4為氫、氟或氯；優(yōu)選為氫或氟；R5為氫、氟、氯或甲基；優(yōu)選為氫或氟；以及R6為C1-C12直鏈或支鏈烷基；優(yōu)選為C1-C8直鏈或支鏈烷基；更優(yōu)選為C1-C4直鏈或支鏈烷基；在所述反應(yīng)中，所述通式II化合物、三氟化硼與通式III或通式IV化合物可以幾乎同時存在于反應(yīng)容器中，進行反應(yīng)；也可以先將通式II化合物先與三氟化硼反應(yīng)一段時間，例如5～30分鐘，再加入通式III或通式IV化合物反應(yīng)。反應(yīng)完畢，進行常規(guī)的后處理，如調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH值至中性以終止反應(yīng)，在攪拌下將反應(yīng)液倒入冰水中，靜置，抽濾，干燥；又或者，不調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH值，將反應(yīng)液直接倒入冰水中，靜置，抽濾，干燥；又或者，在反應(yīng)液中加入有機溶劑，萃取，干燥，濃縮。得到的產(chǎn)品，視情況進行精制。上述反應(yīng)中的三氟化硼可以是三氟化硼氣體或三氟化硼溶劑絡(luò)合物；所述的三氟化硼溶劑絡(luò)合物選自三氟化硼四氫呋喃絡(luò)合物，三氟化硼乙醚絡(luò)合物，三氟化硼乙腈絡(luò)合物和三氟化硼甲醇絡(luò)合物中的一種或多種；通式II化合物與三氟化硼的摩爾比為1：0.01～1，優(yōu)選1：0.05～0.5，最優(yōu)選1：0.1～0.3；所述反應(yīng)可以將通式III或通式IV化合物直接作為溶劑使用，也可以在選自以下一種或多種的溶劑中進行：醚溶劑，如1,4-二氧六環(huán)、乙醚、丙醚、叔丁基甲基醚、環(huán)戊基甲基醚、乙二醇二甲醚、石油醚、異丙醚和四氫呋喃；酯溶劑，如乙酸乙酯；烴溶劑，如苯、二甲苯、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿、環(huán)己烷、正己烷、正庚烷和異辛烷；腈溶劑，如乙腈、苯甲腈；硝基烷烴，如硝基甲烷；酰胺溶劑，如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，N,N-二乙基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，N,N-二乙基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮；所述溶劑優(yōu)選乙腈，四氫呋喃，二氯甲烷，氯仿，1,2-二氯乙烷，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，1,4-二氧六環(huán)，正己烷，正庚烷，異辛烷中的一種或多種；所述反應(yīng)可以在-15℃～50℃的反應(yīng)溫度下進行，優(yōu)選-10℃～30℃，最優(yōu)選-5℃～25℃。所述反應(yīng)時間為1～36小時，優(yōu)選2～20小時，最優(yōu)選3～10小時。本發(fā)明的方法優(yōu)選用于制備式V～式XI化合物：通式I化合物本身具有藥理活性或是制備其他活性化合物的關(guān)鍵中間體。通式II化合物是已知化合物，可商業(yè)購買或通過已知方法制備。本發(fā)明的有益效果在于：1.本發(fā)明以三氟化硼作為催化劑，避免了使用要求苛刻的氫氟酸等作為催化劑，使產(chǎn)品的質(zhì)量和收率都有了較大的提高，對環(huán)境污染小。2.本發(fā)明與現(xiàn)有工藝相比反應(yīng)條件更加溫和，易于控制，降低了能耗，生產(chǎn)成本低。3.現(xiàn)有制備布地奈德的技術(shù)，在后續(xù)處理中往往需要通過多次重結(jié)晶才能得到符合美國藥典要求的產(chǎn)品，造成總收率較低；而本發(fā)明提供的方法具有良好的選擇性，無需多次精制就能很方便地得到布地奈德異構(gòu)體的R和S兩種構(gòu)型比例符合美國藥典的產(chǎn)品，與已知方法相比其經(jīng)濟效益顯著。具體實施方式下面將通過實施例對本發(fā)明作進一步的描述，這些描述并不是對本發(fā)明內(nèi)容作進一步的限定。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解，對本發(fā)明的技術(shù)特征所作的等同替換，或相應(yīng)的改進，仍屬于本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。實施例1布地奈德的制備在N2保護下，將16α-羥基潑尼松龍(II-1)(購買自湖南玉新藥業(yè)有限公司)(50g,13.3mmol)和47%的三氟化硼四氫呋喃溶液(6g)加入乙腈(500ml)中，將溫度保持在-5℃到0℃之間，將正丁醛(III-1)(14g)緩慢滴入，滴完后，將溫度保持在0-10℃，反應(yīng)5-6h后，將碳酸氫鈉(10g)溶于水(1500ml)中，將碳酸氫鈉水溶液溫度保持在0-10℃，將上面反應(yīng)液緩慢倒入，攪拌0.5h，將其過濾，干燥，得布地奈德粗品53g，22位碳R和S的比例為55:45(HPLC)。將上述粗品加入到乙醇(530ml)中，加熱回流待固體全部溶解后，將溫度保持在60-70℃，緩慢滴入純化水(1060ml)，滴完后，將溫度緩慢降至10-20℃，繼續(xù)攪拌1-2h，將固體過濾，得到白色布地奈德精品50g，收率87.4%，其中22位碳R和S的比例為55.4:44.6(HPLC)，m.p：226℃(分解)，1HNMR(CDCl3,300MHz)δ0.96(3H,s),1.46(3H,s),1.7~1.82(2H,brs),2.36~2.40(1H,d),2.57~2.62(1H,dd),4.20~4.30(1H,t),5.18(1H,dd),6.03(1H,s),6.28(1H,dd)。實施例2曲安奈德的制備曲安西龍(II-2)(購買自國藥集團化學試劑有限公司)(8g,20mmol)與丙酮(III-2)(400ml)混合，保持溫度-10℃到0℃之間緩慢加入46.5%的三氟化硼乙醚溶液(2ml)，25℃反應(yīng)過夜，攪拌下加入飽和碳酸氫鈉溶液(10ml)，濃縮反應(yīng)液至約50ml，過濾析出固體，水洗，干燥得曲安奈德8.2g，收率：93%，m.p：288-290℃。實施例3地索奈德的制備在N2保護下，將16α-羥基潑尼松龍(II-1)(5g,1.33mmol)和47%的三氟化硼四氫呋喃溶液(0.6g)加入乙腈(50ml)中，將溫度保持在-5℃到0℃之間，將丙酮(III-2)(1.2g)緩慢滴入，滴完后，將溫度保持在0-10℃，反應(yīng)5-6h后，將固體過濾，固體用乙腈淋洗，烘干得到地索奈德4.7g，收率85%，純度大于99%(HPLC)，m.p：274-275℃，1HNMR(CDCl3,300MHz)δ0.87(3H,s),1.42(3H,s),1.46(3H,s),2.38(1H,dd),2.6(1H,m),3.1(1H,brs),4.18(1H,d),4.52(1H,d),4.70(1H,d),5.06(1H,d),6.02(1H,s),6.3(1H,dd)。實施例4環(huán)索奈德中間體的制備在N2保護下，將16α-羥基潑尼松龍(II-1)(5g,13.3mmol)和47%的三氟化硼四氫呋喃溶液(0.6g)加入乙腈(50ml)中，將溫度保持在-5℃到0℃之間，將環(huán)己基甲醛(III-3)(2.2g)緩慢滴入，滴完后，將溫度保持在0-10℃，反應(yīng)5-6h后，加入水(150g)后，攪拌0.5h后過濾，烘干得到環(huán)索奈德中間體(5.9g)，收率：95%，R:S=52:40(HPLC)，m.p：247-249℃，1HNMR(CDCl3,300MHz)δ0.98(3H,s),1.46(3H,s),4.32(1H,d)，4.50(1H,brs),4.72(1H,dd),4.92(1H,dd),4.89~4.98(1H,m),6.03(1H,s),6.27(1H,dd),7.25(1H,d)。實施例5環(huán)索奈德的制備將化合物II-3(2.3g,5mmol)(其制備方法參見：化工時刊,2006,20(5),30-32)與二氯甲烷(50ml)混合，加入47%三氟化硼四氫呋喃溶液(0.2ml)，在5℃加入環(huán)己基甲醛(III-3)(0.9g)，20℃反應(yīng)4小時，水(10ml×3)洗，干燥并濃縮有機層得環(huán)索奈德2.45g，收率：88%，m.p：206-207℃，1HNMR(CDCl3,300MHz)δ0.98(3H,s),1.21(3H,d),1.25(3H,d),1.45(3H,s),4.50(1H,d),4.75(1H,d),4.90(1H,d),6.04(1H,s),6.28(1H,dd),7.26(1H,d)。實施例6哈西奈德的制備21-氯-9α-氟-11β,16α,17α-三羥基-4-孕烯-3,20-二酮(II-4)(0.5g)(其制備方法參見：JournalofOrganicChemistry,1962,27,690-2)與四氫呋喃(25ml)混合，加入20%三氟化硼乙腈絡(luò)合物(0.05ml)，在10℃加入丙酮(III-2)(5ml)，20℃反應(yīng)8小時，加入飽和碳酸氫鈉溶液(150ml)，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取，干燥有機相，濃縮得哈西奈德0.49g，收率：89%，m.p：264-265℃(分解)。由上述實施例可知，本發(fā)明提供的孕烷衍生物16,17-縮醛(酮)化合物的制備方法，使用易得且反應(yīng)條件溫和的三氟化硼作為催化劑，反應(yīng)條件易于控制，產(chǎn)品收率高，產(chǎn)品質(zhì)量容易控制，污染小。此外，由于本發(fā)明提供的方法具有良好的選擇性，因而從制備步驟可以明顯看出純化步驟簡便，得到的產(chǎn)物收率高。