本發(fā)明屬于藥物化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，涉及一種連續(xù)操作合成卡培他濱的方法。

背景技術(shù)：
卡培他濱是已上市的第一個口服氟代嘧啶氨基甲酸酯類抗腫瘤藥物，是一種細(xì)胞周期特異性抗代謝類藥物，藥物進(jìn)入人體內(nèi)經(jīng)脫氧胞嘧啶酶激活后，由胞嘧啶核苷脫氨酶代謝為5-氟尿嘧啶（5-FU）。5-氟尿嘧啶作用于DNA合成期的腫瘤細(xì)胞，在一定條件下，可以阻止細(xì)胞組織分裂增生。目前，該藥是用于治療直腸癌、結(jié)腸癌、乳腺癌的新型靶向藥物。目前報道的卡培他濱合成方法主要包括以下幾種：1、以5’-脫氧-5-F-胞苷為為起始原料，對2’和3’位羥基保護，然后與氯甲酸正戊酯反應(yīng)，最后脫除保護基得到產(chǎn)物(CN1896089A)。2、以5’-脫氧-5-F-尿苷為起始原料(WO2008144980A1)。3、以核糖為起始原料轉(zhuǎn)化為最終產(chǎn)物(WO2009071726A1)。4、以核糖為起始原料，經(jīng)八步反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為最終產(chǎn)物(中國藥物化學(xué)雜志2005，15，173)。以上方法合成卡培他濱時，其中水解步驟的反應(yīng)時間長達(dá)1－2小時，從而造成生產(chǎn)成本較高。

技術(shù)實現(xiàn)要素：
鑒于現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供反應(yīng)時間短、處理步驟少、操作簡單、成本低、污染少的連續(xù)操作合成卡培他濱的方法。本發(fā)明在實驗過程中意外地發(fā)現(xiàn)，以5′-脫氧-2′,3′-二-O-乙酰基-5-氟胞苷為起始反應(yīng)物，經(jīng)氨基?；磻?yīng)得到5′-脫氧-2′,3′-二-O-乙?；?N-[(正戊氧基)羰基]-5-氟胞苷二氯甲烷溶液后，直接加入堿的水溶液，再加入醇類物質(zhì)進(jìn)行水解反應(yīng)，可以大幅度縮短水解反應(yīng)的時間。本發(fā)明人在以下反應(yīng)的基礎(chǔ)上獲得了實現(xiàn)本發(fā)明目的的技術(shù)方案：具體而言，本發(fā)明的技術(shù)方案如下：一種連續(xù)操作合成卡培他濱的方法，以5′-脫氧-2′,3′-二-O-乙酰基-5-氟胞苷為起始反應(yīng)物溶于有機溶劑中，加入氯甲酸正戊酯，于-10℃～0℃經(jīng)氨基?；磻?yīng)得到5′-脫氧-2′,3′-二-O-乙?；?N-[(正戊氧基)羰基]-5-氟胞苷二氯甲烷溶液后，直接加入堿的水溶液，再加入醇類物質(zhì)，于-20℃～20℃水解合成卡培他濱。所述連續(xù)操作合成卡培他濱的方法，其中5′-脫氧-2′,3′-二-O-乙酰基-5-氟胞苷與醇類物質(zhì)的質(zhì)量體積比為1.5～2.5：1。所述連續(xù)操作合成卡培他濱的方法，其中的醇類物質(zhì)為甲醇、乙醇。所述連續(xù)操作合成卡培他濱的方法，其中的堿的水溶液為氫氧化鈉水溶液。所述連續(xù)操作合成卡培他濱的方法，其中水解步驟的反應(yīng)溫度為-10℃～10℃。所述連續(xù)操作合成卡培他濱的方法，其中氨基?；磻?yīng)體系中加有吡啶。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明合成卡培他濱的方法可實現(xiàn)連續(xù)操作，而無需對水解前的反應(yīng)體系進(jìn)行純化，更易于工業(yè)化生產(chǎn)和應(yīng)用。另外，發(fā)明人通過大量實驗發(fā)現(xiàn)，依照上述反應(yīng)條件，水解過程中堿與醇的加入次序?qū)Ψ磻?yīng)時間的影響明顯，即：先加醇后加堿的方法，反應(yīng)時間為1～2小時；但先加入堿后再加入醇的方法，反應(yīng)時間僅為十幾分鐘（TLC點板確定），可以大幅度降低生產(chǎn)成本。具體實施方式實施例15′-脫氧-2′,3′-二-O-乙酰基-5-氟胞苷12g和5mL吡啶溶于40mL二氯甲烷，降溫至-10℃，滴加9mL氯甲酸正戊酯。0℃以下保溫反應(yīng)1小時。24mL純水洗滌兩次。有機層降溫至-5℃～0℃，加入4mol/L氫氧化鈉水溶液32mL。攪勻后加入6mL無水乙醇。TLC監(jiān)測反應(yīng)，反應(yīng)14min即反應(yīng)完畢。開始滴加6mol/L鹽酸調(diào)節(jié)pH值至6～7。靜置分層，20mL二氯甲烷提取水層兩次。合并有機層，12mL純水洗滌兩次。蒸除溶劑，以21mL丙酮溶解后，加入46mL異丙醚析晶。固體分離烘干后得卡培他濱10.5g，收率80.2%。實施例25′-脫氧-2′,3′-二-O-乙酰基-5-氟胞苷20g和11mL吡啶溶于80mL二氯甲烷，冰浴降溫，滴加16mL氯甲酸正戊酯。保溫反應(yīng)1小時。100mL純水洗滌兩次。有機層冰浴降溫，加入4mol/L氫氧化鈉水溶液54mL。攪勻后加入8mL無水乙醇。TLC點板監(jiān)測反應(yīng)，15min即反應(yīng)完全。開始滴加6mol/L鹽酸調(diào)節(jié)pH值至6～7。靜置分層，30mL二氯甲烷提取水層兩次。合并有機層，20mL純水洗滌兩次。蒸除溶劑，以23mL丙酮溶解后，加入50mL異丙醚析晶。固體分離烘干后得卡培他濱17.4g，收率79.7%。實施例35′-脫氧-2′,3′-二-O-乙酰基-5-氟胞苷100g和55mL吡啶溶于400mL二氯甲烷，冰浴降溫，滴加80mL氯甲酸正戊酯。保溫反應(yīng)1小時。200mL純水洗滌兩次。有機層冰浴降溫，加入4mol/L氫氧化鈉水溶液270mL。攪勻后加入67mL無水乙醇。TLC點板監(jiān)測反應(yīng)，13min即反應(yīng)完全。開始滴加6mol/L鹽酸調(diào)節(jié)pH值至6～7。靜置分層，200mL二氯甲烷提取水層兩次。合并有機層，100mL純水洗滌兩次。蒸除溶劑，以225mL丙酮溶解后，加入500mL異丙醚析晶。固體分離烘干后得卡培他濱86.8g，收率79.5%。