專(zhuān)利名稱(chēng)：一種卡培他濱的合成工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及5-氟尿嘧啶抗腫瘤藥物的合成工藝；特別是涉及卡培他濱的合成工 藝。
背景技術(shù)：
氟鐵龍和C即ecitabine (卡培他濱)都是由羅氏公司開(kāi)發(fā)的5_氟尿嘧啶的前體 藥物。氟鐵龍通過(guò)注射給藥，由在腫瘤組織顯示高活性的嘧啶核苷磷酸化酶(PyNPase)轉(zhuǎn) 換成5-氟尿嘧啶而起作用，因而具有選擇性的抗腫瘤作用；卡培他濱是定向設(shè)計(jì)的5-氟尿 嘧啶的前體藥物，口服給藥后，在胃腸道內(nèi)以原形藥物被吸收，胃腸道內(nèi)無(wú)5-氟尿嘧啶釋 放。吸收的原形藥物在肝臟和腫瘤細(xì)胞內(nèi)經(jīng)過(guò)多種酶促反應(yīng)，最終在腫瘤細(xì)胞內(nèi)經(jīng)胸苷磷 酸化酶(dThdPase TP)轉(zhuǎn)化為5_氟尿嘧啶而呈現(xiàn)細(xì)胞毒性作用。理論上，卡培他濱能選擇 性地在腫瘤細(xì)胞中釋放5-氟尿嘧啶，從而減少了典型的氟尿嘧啶誘導(dǎo)的胃腸道毒性反應(yīng)， 最大程度地降低5-氟尿嘧啶對(duì)人體正常組織的損害。
O 5-氟尿嘧啶(5-Fu)抗腫瘤活性較好和并存的毒性大都是確證無(wú)疑的。原藥5-氟 尿嘧啶經(jīng)甙化成前藥氟鐵龍，再把氟鐵龍改造為前藥卡培他濱，每一次結(jié)構(gòu)改變都使得藥 效提高，副作用相應(yīng)降低。從氟鐵龍到卡培他濱，隨著修飾度的增加，選擇性逐級(jí)增強(qiáng)，代謝 特征更加優(yōu)越。氟鐵龍對(duì)5-氟尿嘧啶而言，選擇性地在腫瘤部位釋放出5-氟尿嘧啶，比直 接應(yīng)用5-氟尿嘧啶要好；卡培他濱對(duì)氟鐵龍而言，修飾程度更高，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為氟鐵龍之 前須首先經(jīng)過(guò)脂酶和腺苷酶兩步酶解，最大限度地減少了 5-氟尿嘧啶對(duì)正常組織的損害， 且為口服給藥，帶給病人更多的安全和便利。 在文獻(xiàn)報(bào)道中，卡培他濱是由5'-脫氧-5-氟胞苷為原料制備的，主要有以下2種專(zhuān)利方法 方法1 :5' _脫氧-2' ， 3' _ 二乙?；鵢5-氟胞苷與戊氧甲酰氯的反應(yīng)
選用5'-脫氧-5-氟胞苷，先進(jìn)行乙?；磻?yīng)保護(hù)2' ， 3'位的羥基，然后與戊氧甲 酰氯反應(yīng)，所生成的5'-脫氧-2' ， 3' - 二乙酰基-N4-戊氧羰基-5-氟胞苷6在堿性條件 下選擇性水解脫去乙?；吹媚繕?biāo)化合物1。 5'-脫氧_2'，3' -二乙?；?5_氟胞苷與戊氧甲酰氯反應(yīng)
O 該方法使用乙?；Ｗo(hù)，一般地，這個(gè)乙?；Ｗo(hù)產(chǎn)物5是合成5-氟胞苷的一個(gè) 中間體，因而是較理想的現(xiàn)成原料。 方法二 5'-脫氧-5_氟胞苷與戊氧甲酰氯的反應(yīng) 從5'-脫氧-5-氟胞苷出發(fā)，直接與戊氧甲酰氯反應(yīng)，然后水解得產(chǎn)物。反應(yīng)路線
如下
<formula>formula see original document page 5</formula> 2是從5水解得到的，且戊氧羰基產(chǎn)物7的成本要比5的高一些，故方法一成本為
優(yōu)。但專(zhuān)利方法二不失是一個(gè)可供選擇的、有別于專(zhuān)利方法一的另一個(gè)方法。 以上二種方法中得到的5'-脫氧-2' ， 3' - 二?；?N4-戊氧羰基_5_氟胞苷6和
7都可在堿性條件下方便地經(jīng)選擇性水解脫去酰基保護(hù)，得到目標(biāo)化合物卡培他濱1 :
<formula>formula see original document page 6</formula>

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明是以氟鐵龍(2)為起始原料，先制備5'-脫氧-2'，3'-二乙?；?5-氟尿 苷(3)，再由(3)分別制備1- (5'-脫氧-2' ， 3' -0- 二乙酰基-13 -D-呋喃核糖基)-4- (1 ， 2， 4-三唑-1-基)-5-氟嘧啶-2- (1H)-酮(4)或1- (5，-脫氧-2' ， 3'-0- 二乙?；?P _D_呋 喃核糖基)-4-(咪唑-l-基)-5-氟-嘧啶-2-(lH)-酮(4)，再由(4)進(jìn)一步制備5'-脫 氧-2' ， 3' - 二乙?；?5-氟胞苷(5)和5'-脫氧-N4-戊氧羰基-2' ， 3' - 二乙酰基_5_氟 胞苷(6)，最后完成5'-脫氧-N4-戊氧羰基-5-氟胞苷(1) (C鄰ecitabine)的制備。本發(fā) 明的方法可以提高產(chǎn)品的收率，同時(shí)工藝簡(jiǎn)單，適合大規(guī)模生產(chǎn)，中間體及終產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)通 過(guò)力NMR、MS確證。
卡培他濱
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的方法進(jìn)行更進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明，但不應(yīng)理解為是對(duì)本 發(fā)明的限制。 實(shí)施例15'-脫氧_2'，3' -二乙?；?5_氟尿苷(3)的制備稱(chēng)取5'-脫氧-5-氟尿苷(2)5. 025g(0. 02mol)溶于100ml吡啶中，l(TC以下攪拌
并加入乙酸酐15ml，室溫反應(yīng)lh。反應(yīng)完畢，減壓蒸除溶劑，用乙酸乙酯重結(jié)晶，得5'-脫
氧-2'，3' -二乙?；鵢5-氟尿苷(3)6. 54g，收率97. 17%。熔點(diǎn)174-176。C。 力NMR(CDC13400MHz) S :1.46(3H， d)，2.13(6H， d) ， 4. 24 (1H， m) ， 5. 02 (1H， t)，
5. 29 (1H， t) ， 5. 94 (1H， d) ， 7. 34 (1H， d) ， 8. 92 (1H， s) ;MS (m/z) :331 (MH+)。 實(shí)施例21_(5，-脫氧-2'，3' _0_ 二乙?；?P _D_呋喃核糖基)_4_(1， 2， 4_三
唑-l-基)-5-氟嘧啶-2-(lH)-酮(4)的制備 稱(chēng)取5'-脫氧-2'，3'-二乙酰基-5-氟尿苷2. 6g(7. 9mmo 1)、三唑2. 8g(40mmo1) 溶于40ml吡啶中，攪拌下加入三氯氧磷5. 6ml，反應(yīng)過(guò)夜；反應(yīng)完畢，向反應(yīng)混合液中加 水500ml，攪拌50分鐘。用二氯甲烷(100mlX3)提取，合并有機(jī)相，用飽和碳酸氫鈉溶 液洗至中性，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸干，得棕色油狀物。硅膠柱分離(石油醚乙酸乙 酯=2 : l)，得l-(5'-脫氧-2'，3'-0-二乙?；?l3-D-呋喃核糖基)-4-(l，2，4-三 唑-l-基)-5-氟嘧啶-2-(lH)-酮(4)2. 58g，收率85. 70%。 力畫(huà)R(CDC13400Mz) S :1. 53 (3H， d) ， 2. 11 (6H， d) ， 4. 38(1H， m) ，5. OO(IH， m)， 5. 43 (1H， m) ， 6. 04 (1H， m) ， 8. 01 (1H， d) ， 8. 23 (1H， s) ， 9. 25 (1H， s) ;MS m/z :381 (M+)。
實(shí)施例31-(5'-脫氧-2'，3' _0_ 二乙?；?|3 _D_呋喃核糖基)_4_(咪 唑-l-基)-5-氟-嘧啶-2-(lH)-酮(4)的制備 稱(chēng)取5'-脫氧-2'，3' - 二乙?；?5-氟尿苷0. 659g(1. 9mmo1)、咪唑 0. 683g(10mmo1)溶于40ml吡啶中，攪拌下加入三氯氧磷0. 9ml，反應(yīng)過(guò)夜。反應(yīng)完畢，向 反應(yīng)混合液中加水100ml，攪拌50分鐘。用二氯甲烷(40mlX3)提取，合并有機(jī)相，用飽和 碳酸氫鈉溶液洗滌至中性，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸干，得棕色油狀物。硅膠柱分離(石油
醚乙酸乙酯=2 : i)，得l-(5'-脫氧-2'，3'-o-二乙?；?e-D-呋喃核糖基)-4-(咪
唑-1-基)-5-氟嘧啶-2- (1H)-酮(4) 0. 612g，收率80. 70 % 。 力畫(huà)R(CDC13300Mz) S :1.4.23(3H， d)，2.11(6H， d) ， 4. 38 (1H， m) ， 5. 00 (1H， m)，
5. 43 (1H， m) ， 6. 04 (1H， m) ， 7. 26 (1H， s) ;MS m/z :402. 9 (M++23)。 實(shí)施例45'-脫氧_2'，3' -二乙?；?5_氟胞苷(5)的制備 稱(chēng)取化合物l-(5'-脫氧_2'，3' _0-二乙酰基-|3-0-呋喃核糖基)-4-(咪
唑-1-基)_5-氟嘧啶-2-(lH)_酮0. 46g(l. 2mmo1)溶于80ml 二氧六環(huán)，0°C下緩緩加入
氨水適量，攪拌5小時(shí)。反應(yīng)完畢，蒸除溶劑。向殘余物中加入異丙醇/石油醚重結(jié)晶，得
5， _脫氧-2'，3' -二乙?；?5-氟胞苷(5)0. 33g，收率82. 70%。 "HNMR(CDC13400Mz) S :1. 45 (3H， d) ， 2. 09 (6H， d) ， 4. 24(1H， m) ， 4. 99(1H， m)， 5. 30 (1H， m) ， 5. 74 (1H， br) ， 6. 01 (1H， m) ， 7. 40 (1H， d) ， 7. 53 (1H， br) ;MS (m/z) :330 (MH+)。
實(shí)施例55'-脫氧-N4-戊氧羰基-2' ， 3' - 二乙?；鵢5_氟胞苷(6)的制備
稱(chēng)取5'-脫氧_2'，3' -二乙?；?5-氟胞苷0.418(1.2咖01)溶于10ml二氯甲 烷中，(TC下加入吡啶2ml、氯甲酸正戊酯0. 6ml，保持0t:反應(yīng)2小時(shí)，緩緩升至室溫，繼續(xù)反應(yīng)1小時(shí)。反應(yīng)完畢，向反應(yīng)混合液中加入乙醚20ml，再加入飽和碳酸氫鈉溶液至無(wú)氣 泡產(chǎn)生。分出有機(jī)相，用飽和氯化鈉溶液(15mlX3)洗，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，濃縮，得淺 黃色固體。用乙酸乙酯重結(jié)晶，得5'-脫氧-附-戊氧羰基-2'，3' -二乙?；?5-氟胞苷 (6)0. 84g。收率82. 21%。
MS(m/z) :444(M-H+)。 實(shí)施例65'-脫氧-N4-戊氧羰基_5_氟胞苷(1) (C即ecitabine)的制備
稱(chēng)取N4-戊氧羰基-5'-脫氧_2'，3' _ 二乙?；鵢5_氟胞苷0. 47g(l. lmmol)溶 于50ml甲醇中。劇烈攪拌下加入氫氧化鈉溶液50ml，反應(yīng)5小時(shí)。反應(yīng)完畢，向反應(yīng)混合 液中滴加37X的鹽酸至pH4-5。攪拌下加入二氯甲烷萃取。分出有機(jī)相，用水洗至中性。減 壓濃縮，得5'-脫氧-N4-戊氧羰基-5-氟胞苷(1)0.32g，收率83.50X。 mp :119-121°C。
力畫(huà)R(CDC13400Mz)) S :0.911(3H， t) ， 1. 35 (4H， m) ， 1. 40 (3H， d) ， 1. 70 (2H， m)， 1. 84 (1H， br) ， 3. 49 (1H， br) ， 3. 90 (1H， m) ， 4. 20 (2H， m) ， 4. 26 (2H， m) ， 5. 70 (1H， m) ， 7. 86 (1H， br) ;MS(m/z) :360(MH+)。
權(quán)利要求
一種卡培他濱的合成工藝，其反應(yīng)方程式如下式中X為C或N。F2009100580241C0000011.tif
2. 如權(quán)利要求1所述的合成工藝，其特征在于化合物2制備化合物3的步驟為稱(chēng)取5'-脫氧-5-氟尿苷(2)5. 025g溶于100ml吡啶中，l(TC以下攪拌并加入乙酸酐15ml，室溫 反應(yīng)lh;反應(yīng)完畢，減壓蒸除溶劑，用乙酸乙酯重結(jié)晶，得5'-脫氧-2'，3'-二乙?；?5-氟 尿苷(3)6. 54g。
3. 如權(quán)利要求1所述的合成工藝，其特征在于化合物3制備化合物4的步驟為稱(chēng)取 5， -脫氧-2'，3' -二乙?；鵢5-氟尿苷2. 6g、三唑2. 8g(40mmo1)溶于40ml吡啶中，攪拌 下加入三氯氧磷5. 6ml，反應(yīng)過(guò)夜；反應(yīng)完畢，向反應(yīng)混合液中加水500ml，攪拌50分鐘；用 二氯甲烷100mlX3提取，合并有機(jī)相，用飽和碳酸氫鈉溶液洗至中性，無(wú)水硫酸鈉干燥，減 壓蒸干，得棕色油狀物；硅膠柱分離(石油醚乙酸乙酯=2 : 1)，得1-(5'-脫氧-2'， 3' -0- 二乙?；?13 -D-呋喃核糖基)_4-(1，2，4-三唑-1-基)_5-氟嘧啶-2-(lH)_酮 (4)2. 58g。
4. 如權(quán)利要求1所述的合成工藝，其特征在于化合物3制備化合物4的步驟為稱(chēng)取 5，_脫氧-2' ，3'- 二乙?；?5-氟尿苷0. 659g(l. 9,1)、咪唑0. 683g(10翻l)溶于40ml 吡啶中，攪拌下加入三氯氧磷O. 9ml，反應(yīng)過(guò)夜。反應(yīng)完畢，向反應(yīng)混合液中加水100ml，攪 拌50分鐘。用二氯甲烷(40mlX3)提取，合并有機(jī)相，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌至中性， 無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸干，得棕色油狀物。硅膠柱分離(石油醚乙酸乙酯=2 : 1)， 得l-(5'-脫氧-2'，3' -0-二乙?；?l3-D-呋喃核糖基)-4-(咪唑-l-基)-5-氟嘧 啶-2-(lH)-酮(4)0. 612g。
5. 如權(quán)利要求1所述的合成工藝，其特征在于化合物4制備化合物5的步驟為稱(chēng)取 化合物1- (5'-脫氧-2' ， 3' -0- 二乙?；?13 -D-呋喃核糖基)-4-(咪唑-1-基)-5-氟嘧 啶-2- (1H)-酮0. 46g (1. 2mmo1)溶于80ml 二氧六環(huán)，(TC下緩緩加入氨水適量，攪拌5小時(shí)。反應(yīng)完畢，蒸除溶劑。向殘余物中加入異丙醇/石油醚重結(jié)晶，得5'-脫氧-2'，3' -二乙 ?；?5_氟胞苷(5)0. 33g。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種卡培他濱的合成工藝，以氟鐵龍為起始原料，經(jīng)活潑中間體1-(5’-脫氧-2’，3’-O-二乙?；?β-D-呋喃核糖基)-4-(1，2，4-三唑-1-基)-5-氟嘧啶-2-(1H)-酮或1-(5’-脫氧-2’，3’-O-二乙?；?β-D-呋喃核糖基)-4-(咪唑-1-基)-5-氟-嘧啶-2-(1H)-酮，通過(guò)本發(fā)明的方法獲得卡培他濱；改進(jìn)后的方法可以提高產(chǎn)品的收率，同時(shí)工藝簡(jiǎn)單，適合大規(guī)模生產(chǎn)；中間體及終產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)通過(guò)1HNMR、MS確證。
文檔編號(hào)A61P35/00GK101768196SQ20091005802
公開(kāi)日2010年7月7日 申請(qǐng)日期2009年1月5日 優(yōu)先權(quán)日2009年1月5日
發(fā)明者武鵬, 熊輝, 霍強(qiáng) 申請(qǐng)人:中國(guó)醫(yī)藥集團(tuán)總公司四川抗菌素工業(yè)研究所