本發(fā)明涉及化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域，特別是涉及吡侖帕奈的晶型及其制備方法。

背景技術(shù)：
吡侖帕奈(式Ⅰ所示的化合物)是由日本衛(wèi)材公司(Eisai)研發(fā)，于2012年12月22日獲FDA批準(zhǔn)用于年齡12歲和以上癲癇患者部分性發(fā)作的輔助治療。吡侖帕奈是α-氨基-3-羥基-5甲基-4-異唑丙酸(AMPA)受體拮抗劑，它通過抑制突觸后AMPA受體谷氨酸活性，減少神經(jīng)元過度興奮。這是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)具有該作用機(jī)理的抗癲癇藥物。其結(jié)構(gòu)如下所示：多晶型現(xiàn)象在藥物中廣泛存在。同一藥物的不同晶型在溶解度、熔點(diǎn)、密度、穩(wěn)定性等方面有顯著的差異,從而不同程度地影響藥物的穩(wěn)定性、均一性、生物利用度、療效和安全性。因此，藥物研發(fā)中進(jìn)行全面系統(tǒng)的多晶型篩選，選擇最適合開發(fā)的晶型，是不可忽視的重要研究?jī)?nèi)容之一。WO2013102897A1和公開了吡侖帕奈的無水晶型Ⅰ、無水晶型Ⅲ、無水晶型Ⅴ和無水晶型Ⅶ，WO2007072868公開了吡侖帕奈的無水晶型Ⅳ。制備這些無水晶型過程中，使用了丙酮、甲基乙基酮、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、2-甲基四氫呋喃等有機(jī)溶劑，均具有一定的毒性，會(huì)造成不同程度的環(huán)境污染。CN1942443B公開了吡侖帕奈的水合物晶型，其X射線粉末衍射圖在2theta值為7.780°、8.700°、9.520°、12.450°、14.590°、15.240°、15.600°、16.180°、17.540°、19.980°、21.040°、21.420°、23.260°、24.190°、25.440°、25.820°、26.430°、27.310°、27.860°及28.870°處具有特征峰。US7803818公開了吡侖帕奈的一種無定形。US7718807公開了吡侖帕奈的鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、安息香酸鹽。如上所述，只提出了吡侖帕奈的無水晶型、水合物晶型以及鹽，對(duì)于其他類型的晶型存在與否既無記載也無啟示。本發(fā)明人在研究過程中，發(fā)現(xiàn)吡侖帕奈還存在另外一種晶型，不同于上述專利中公開的晶型。令人驚奇的是，本發(fā)明的晶型A與吡侖帕奈最終產(chǎn)業(yè)化的水合物晶型(專利CN1942443B中)相比，溶解度得到提高，并且制備該晶型工藝操作簡(jiǎn)單，成本低廉，選取溶劑常規(guī)無毒，為未來該藥物的優(yōu)化和開發(fā)提供了重要參考價(jià)值。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明提供了一種未見報(bào)導(dǎo)的晶型，與產(chǎn)業(yè)化的水合物(專利CN1942443B中)相比，溶解度得到提高，并且制備該晶型工藝操作簡(jiǎn)單，成本低廉，溶劑常規(guī)無毒，為未來該藥物的優(yōu)化和開發(fā)提供了重要參考價(jià)值。本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種吡侖帕奈的晶型，命名為晶型A。一方面，本發(fā)明提供的吡侖帕奈的晶型A，其特征在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值為7.4°±0.2°、9.6°±0.2°、19.2°±0.2°、17.4°±0.2°、15.2°±0.2°、8.8°±0.2°處具有特征峰。更進(jìn)一步的，本發(fā)明提供的吡侖帕奈的晶型A，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值為12.0°±0.2°、22.9°±0.2°、14.2°±0.2°處具有特征峰更進(jìn)一步的，本發(fā)明提供的吡侖帕奈的晶型A，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖基本與圖1一致。更進(jìn)一步的，本發(fā)明提供的吡侖帕奈的晶型A為乙酸溶劑合物。另一方面，本發(fā)明提供的吡侖帕奈的晶型A，其特征在于，在加熱至30.1℃，133.4℃及173.7℃附近出現(xiàn)吸熱峰，其差示掃描量熱分析圖基本與圖2一致。另一方面，本發(fā)明公開的吡侖帕奈的晶型A，在加熱至135℃時(shí)，具有約8.3％的重量損失梯度，其熱重分析圖基本與圖3一致。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供吡侖帕奈晶型A的制備方法，其制備方法包括如下步驟：將吡侖帕奈的粉末溶解于乙酸和水的混合溶劑體系中，在室溫條件下通過緩慢揮發(fā)、緩慢降溫的方法析晶，得到晶型A。更進(jìn)一步地，所述乙酸和水的混合溶劑，乙酸與水的體積比介于1：1到10：1，更優(yōu)選體積比介于1：1到5：2。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種包含有效治療量的吡侖帕奈晶型A和藥用輔料的藥物組合物。一般是將治療有效量的吡侖帕奈晶型A與一種或多種藥用輔料混合或接觸制成藥物組合物或制劑，該藥物組合物或制劑是以制藥領(lǐng)域中熟知的方式進(jìn)行制備的。本發(fā)明所述的藥物組合物中，吡侖帕奈晶型A，可用于制備抗癲癇藥物制劑中的用途。本發(fā)明的有益效果為：本發(fā)明提供的晶型A的制備工藝簡(jiǎn)單，成本低廉，溶劑僅為乙酸和水，安全無毒且常規(guī)易得，適合工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明提供的晶型A比最終產(chǎn)業(yè)化的CN1942443B水合物溶解度更高。有利于提高藥物的生物利用度，對(duì)于藥物療效及安全性的提高具有重要意義。附圖說明圖1為吡侖帕奈晶型A的X射線粉末衍射圖圖2為吡侖帕奈晶型A的差示掃描量熱分析圖圖3為吡侖帕奈晶型A的熱重分析圖具體實(shí)施方式本發(fā)明中所用到的縮寫的解釋如下：XRPD：X射線粉末衍射DSC：差示掃描量熱分析TGA：熱重分析本發(fā)明所述的X射線粉末衍射圖在PanalyticalEmpyreanX射線粉末衍射儀上采集。本發(fā)明所述的X射線粉末衍射的方法參數(shù)如下：X射線反射參數(shù)：Cu,KαKα11.540598；Kα21.544426Kα2/Kα1強(qiáng)度比例：0.50電壓：45仟伏特(kV)電流：40毫安培(mA)發(fā)散狹縫：自動(dòng)掃描模式：連續(xù)掃描范圍：自3.0至40.0度取樣步長(zhǎng)：0.013度本發(fā)明所述的差示掃描量熱分析圖在TAQ2000上采集。本發(fā)明所述的差示掃描量熱分析的方法參數(shù)如下：溫度范圍：室溫-200℃掃描速率：10℃/min保護(hù)氣體：氮?dú)?0mL/min本發(fā)明所述的熱重分析圖在TAQ5000上采集。本發(fā)明所述的熱重分析的方法參數(shù)如下：溫度范圍：室溫-300℃掃描速率：10℃/min保護(hù)氣體：氮?dú)?5mL/min實(shí)施例1：吡侖帕奈晶型A的制備方法：將50.1mg吡侖帕奈的粉末加入到2.0mL乙酸和水體積比為1：1的混合溶劑中，得到澄清溶液，在室溫條件下，懸浮攪拌該溶液1天，離心分離固體，真空干燥24小時(shí)后，收集固體即得晶型A。本實(shí)施例得到的晶型A的X射線粉末衍射數(shù)據(jù)如表1所示。經(jīng)檢測(cè)其XRPD圖與圖1一致，其DSC圖與圖2一致，其TGA圖與圖3一致。表1晶型A的X射線粉末衍射數(shù)據(jù)2thetad間隔強(qiáng)度％7.4411.89100.008.7910.0710.259.559.2724.1012.017.379.7214.236.225.2415.185.8416.7415.565.703.2417.355.1117.5019.204.6218.0920.704.292.9622.933.886.9934.312.612.1935.152.552.6238.212.361.8139.032.311.21實(shí)施例2：吡侖帕奈晶型A的制備方法：將10.3mg吡侖帕奈的粉末溶于0.7mL乙酸和水體積比為5：2的混合溶劑中，得到澄清溶液，將該溶液加熱至50℃，再緩慢降溫至5℃，有固體析出，真空干燥24小時(shí)后，收集固體即得晶型A。本實(shí)施例得到的晶型A的X射線粉末衍射數(shù)據(jù)如表2所示。表2晶型A的X射線粉末衍射數(shù)據(jù)2thetad間隔強(qiáng)度％7.4311.90100.008.7810.0716.119.549.2730.1512.007.389.6214.236.225.8615.185.8420.6017.335.1215.6619.194.6215.8920.844.262.0522.913.886.4524.293.661.8634.312.611.6535.142.551.7938.202.361.68實(shí)施例3：吡侖帕奈晶型A的制備方法：將10.0mg吡侖帕奈的粉末加入到0.5mL乙酸和水體積比為1：1的混合溶劑中，得到混懸溶液，在室溫條件下，懸浮攪拌該溶液1天，離心分離固體，真空干燥12小時(shí)后，收集固體即得晶型A。本實(shí)施例得到的晶型A的X射線粉末衍射數(shù)據(jù)如表3所示。表3晶型A的X射線粉末衍射數(shù)據(jù)2thetad間隔強(qiáng)度％7.4611.85100.008.8210.0317.289.579.2439.8012.037.3511.2114.296.206.8315.215.8224.8715.585.694.0617.365.1122.0619.214.6220.9420.714.292.7120.984.234.4422.933.888.2933.052.711.7134.302.612.3835.142.553.0638.182.362.3139.042.311.41實(shí)施例4：晶型A和水合物晶型(專利CN1942443B)在水中溶解度對(duì)比實(shí)驗(yàn)分別稱取30mg晶型A和CN1942443B水合物于12mL離心管中，各加入6mL水，封蓋，置于旋轉(zhuǎn)培養(yǎng)器上，25轉(zhuǎn)/分鐘做旋轉(zhuǎn)攪拌，分別于1小時(shí)，2小時(shí)，4小時(shí)和24小時(shí)各取樣1.5mL，離心，過濾，取清液，用高效液相色譜儀(HPLC)測(cè)其溶解度含量。在水中溶解度結(jié)果如表4所示。表4晶型A和水合物晶型(CN1942443B)在水中溶解度對(duì)比結(jié)果數(shù)據(jù)表明，在水中，晶型A溶解度均優(yōu)于CN1942443B水合物晶型。實(shí)施例5：晶型A和水合物晶型(專利CN1942443B)進(jìn)食狀態(tài)下人工腸液(FeSSIF)中的溶解度對(duì)比實(shí)驗(yàn)分別稱取30mg晶型A和CN1942443B水合物于12mL離心管中，各加入6毫升FeSSIF，封蓋，置于旋轉(zhuǎn)培養(yǎng)器上，25轉(zhuǎn)/分鐘做旋轉(zhuǎn)攪拌，分別于1小時(shí)，2小時(shí)，4小時(shí)和24小時(shí)各取樣1.5毫升，離心，過濾，取清液，用高效液相色譜儀(HPLC)測(cè)其溶解度含量。在FeSSIF中溶解度結(jié)果如表5所示。表5晶型A和水合物(CN1942443B)在FeSSIF中溶解度對(duì)比結(jié)果數(shù)據(jù)表明，在FeSSIF中，晶型A溶解度均優(yōu)于CN1942443B水合物。