環(huán)糊精衍生物的制造方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了用于使取代基前體與環(huán)糊精原料反應(yīng)以提供包含環(huán)糊精衍生物和初始量為1％或更少的取代基前體的粗產(chǎn)物的方法和設(shè)備。本發(fā)明的方法在實(shí)質(zhì)上更短的時(shí)間內(nèi)提供了環(huán)糊精衍生物，并且副產(chǎn)物與利用基本上相同的原料的先前方法相比更少。
【專利說(shuō)明】環(huán)糊精衍生物的制造方法
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)
[0002] 本申請(qǐng)要求于2012年2月15日提交的第61/599, 156號(hào)美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)， 該申請(qǐng)整體（包括任何附圖在內(nèi)）援引加入本文。
[0003] 發(fā)明背景
[0004] 發(fā)明領(lǐng)域
[0005] 本發(fā)明涉及在有限量的副產(chǎn)物的情況下快速制備衍生化環(huán)糊精的方法。在一些實(shí) 施方案中，使用流通（flow-through)設(shè)備連續(xù)或半連續(xù)地進(jìn)行所述方法。
[0006] 背景摶術(shù)
[0007] 已開(kāi)發(fā)出環(huán)糊精的疏水的、親水的、聚合的、電離的、非電離的衍生物及許多其他 衍生物，并且已確立其在多種工業(yè)中的用途。通常，環(huán)糊精衍生化通過(guò)用取代基替換環(huán)糊精 直鏈淀粉環(huán)的2_、3_和/或6-位上的-OH基團(tuán)的反應(yīng)而進(jìn)行。取代基包含中性的、陰離子 的和/或陽(yáng)離子的官能團(tuán)。
[0008] 已知的環(huán)糊精衍生物包括但不限于磺烷基醚環(huán)糊精衍生物、烷基醚環(huán)糊精衍生物 (例如，甲基、乙基和丙基醚環(huán)糊精）、羥烷基環(huán)糊精衍生物、硫烷基醚環(huán)糊精衍生物、羧化 環(huán)糊精衍生物（例如琥珀?；?β -環(huán)糊精等）、硫酸化環(huán)糊精衍生物等。具有多于一種類 型的官能團(tuán)的環(huán)糊精衍生物也是已知的，例如磺烷基醚-烷基醚-環(huán)糊精衍生物（參見(jiàn)例 如TO 2005/042584和US2009/0012042,其整體援引加入本文）。特別地，已發(fā)現(xiàn)具有2-羥 基丙基和/或橫燒基釀基團(tuán)的環(huán)糊精衍生物在藥物制劑中的用途。
[0009] CyDex Pharmaceuticals, Inc.以 CAPTISOL?.和ADVASEP?形式市售 P -環(huán)糊精 的磺丁基醚衍生物（"SBE-i3-CD"）。陰離子磺丁基醚取代基改善了母體β-環(huán)糊精的水 溶性和安全性，其能夠可逆地與活性藥劑形成絡(luò)合物，由此增加活性藥劑的溶解度，并且在 一些情況中，增加活性藥劑在水溶液中的穩(wěn)定性。CAPTISOL?具有式X的化學(xué)結(jié)構(gòu)：
[0010]
【權(quán)利要求】
1. 制備衍生化環(huán)糊精的方法，所述方法包括：使環(huán)糊精原料、取代基前體和任選存在 的催化劑反應(yīng)以提供包含衍生化環(huán)糊精的粗產(chǎn)物，其中所述粗產(chǎn)物包含初始量為1 %或更 少的所述取代基前體。
2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述方法不包括在反應(yīng)之后，向所述粗產(chǎn)物添加試 劑以降解所述取代基前體。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中所述環(huán)糊精原料包括選自α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊 精、環(huán)糊精及其組合的未取代環(huán)糊精。
4. 如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述取代基前體和所述環(huán)糊精原料以 1:1至50:1的摩爾比存在。
5. 如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述取代基前體選自：磺烷化劑、烷化 劑及其組合。
6. 如權(quán)利要求5所述的方法，其中所述取代基前體選自：丁烷磺內(nèi)酯、硫酸二乙酯及其 組合。
7. 如權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述取代基前體包括兩種或更多種取 代基如體的混合物。
8. 如權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述任選存在的催化劑以相對(duì)于所述 取代基前體摩爾過(guò)量存在。
9. 如權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述任選存在的催化劑選自：堿化劑、 酸化劑、相轉(zhuǎn)移劑、酶、過(guò)渡金屬化合物及其組合。
10. 如權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述任選存在的催化劑包括堿化劑， 并且所述取代基前體選自：磺烷化劑、烷化劑、羥烷化劑及其組合。
11. 如權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的方法，其還包括預(yù)熱所述環(huán)糊精原料、所述取代 基前體或其組合中的至少一種。
12. 如權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的方法，其不包括在間歇型反應(yīng)器中向所述環(huán)糊 精原料分步添加所述取代基前體以形成包含衍生化環(huán)糊精的粗產(chǎn)物批次。
13. 如權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的方法，其中以連續(xù)或半連續(xù)方式進(jìn)行所述反應(yīng)， 其包括： 提供包含液體或氣體介質(zhì)、所述環(huán)糊精原料、所述取代基前體和所述任選存在的催化 劑的給料；以及 使所述給料連續(xù)或半連續(xù)地流入反應(yīng)器并且使包含衍生化環(huán)糊精的粗產(chǎn)物流出所述 反應(yīng)器。
14. 如權(quán)利要求13所述的方法，其中所述給料包括選自以下的介質(zhì)：水、醇、醚、酮、亞 砜、腈、酰胺、酯、油、氯化溶劑、水溶性聚合物及其組合。
15. 如權(quán)利要求13或14所述的方法，其中所述提供包括選自以下的過(guò)程： (i) 將所述環(huán)糊精原料與所述任選存在的催化劑混合以形成混合物，并且將部分所述 混合物與部分所述取代基前體混合以形成所述給料； (ii) 將所述環(huán)糊精原料與所述取代基前體混合以形成混合物，并且將部分所述混合物 與部分所述任選存在的催化劑混合以形成所述給料； (iii) 將所述任選存在的催化劑與所述取代基前體混合以形成混合物，并且將所述混 合物與部分所述環(huán)糊精原料混合以形成所述給料；以及 (iv)將部分所述環(huán)糊精原料、所述取代基前體和所述任選存在的催化劑基本上同時(shí)混 合以形成所述給料。
16. 如權(quán)利要求12所述的方法，其中所述混合包括使任意所述混合物流經(jīng)流通混合 器。
17. 如權(quán)利要求13至16中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述給料在所述反應(yīng)器中的停留時(shí) 間為0.5秒至4小時(shí)。
18. 如權(quán)利要求13至17中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述給料在所述反應(yīng)器中的停留時(shí) 間為0. 5秒至30分鐘，并且反應(yīng)器溫度為70°C至200°C。
19. 如權(quán)利要求13至18中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述給料的pH為9至14,所述給料 在所述反應(yīng)器中的停留時(shí)間為〇. 5秒至20分鐘，并且所述反應(yīng)器的溫度為90°C至160°C。
20. 如權(quán)利要求1或3至19中任一項(xiàng)所述的方法，其還包括將存在于所述粗產(chǎn)物中的 任何未反應(yīng)的取代基前體終止反應(yīng)。
21. 如權(quán)利要求1至20中任一項(xiàng)所述的方法，其還包括將所述粗產(chǎn)物中和。
22. 如權(quán)利要求1至21中任一項(xiàng)所述的方法，其還包括將所述衍生化環(huán)糊精從所述粗 產(chǎn)物中分離，其中所述分離包括過(guò)濾、離心、傾析或其組合中的至少一種。
23. 如權(quán)利要求1至22中任一項(xiàng)所述的方法，其還包括將所述衍生化環(huán)糊精離析，其中 所述離析包括干燥、無(wú)菌過(guò)濾、濃縮及其組合中的至少一種。
24. 如權(quán)利要求1至23中任一項(xiàng)所述的方法，其還包括將所述衍生化環(huán)糊精純化，其中 所述純化包括萃取、滲濾、透析、用碳介質(zhì)處理、用吸附介質(zhì)處理、用脫色介質(zhì)處理及其組合 中的至少一種。
25. 如權(quán)利要求1至24中任一項(xiàng)所述的方法，其中基于所述環(huán)糊精原料的量，所述衍生 化環(huán)糊精以70%或更高的收率存在于所述粗產(chǎn)物中。
26. 如權(quán)利要求1至25中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述取代基前體與所述環(huán)糊精原料 的3:1至18:1的摩爾比提供了平均取代度為2至12的衍生化環(huán)糊精。
27. 如權(quán)利要求1至25中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述取代基前體與所述環(huán)糊精原料 的1:1至5:1的摩爾比提供了平均取代度為4或更低的衍生化環(huán)糊精。
28. 如權(quán)利要求1至25中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述取代基前體與所述環(huán)糊精原料 的5:1至14:1的摩爾比提供了平均取代度為3至7的衍生化環(huán)糊精。
29. 如權(quán)利要求1至28中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述衍生化環(huán)糊精在水中的溶解度 為100mg/mL或更高。
30. 如權(quán)利要求1至28中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述衍生化環(huán)糊精在水中的溶解度 小于 100mg/mL。
31. 如權(quán)利要求1至30中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述衍生化環(huán)糊精包括陽(yáng)離子取代 基、陰離子取代基或其組合。
32. 如權(quán)利要求1至31中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述衍生化環(huán)糊精包括選自以下的 取代基：橫燒基釀基、釀基、燒基釀基、稀基釀基、輕燒基釀基、輕基稀基釀基、硫燒基釀基、 氣基燒基釀基、疏基、氣基、燒基氣基、竣基、醋基、硝基、齒代基團(tuán)、醒基、2, 3_環(huán)氧丙基及其 組合。
33. 制備衍生化環(huán)糊精的方法，所述方法包括： 在液體或氣體介質(zhì)中將環(huán)糊精原料、以相對(duì)于所述環(huán)糊精原料摩爾過(guò)量存在的磺燒化 劑和以相對(duì)于所述一種或多種磺烷化劑摩爾過(guò)量存在的堿化劑組合，從而形成給料；以及 通過(guò)在30°C至200°C的溫度和1巴或更高的壓力下使所述給料連續(xù)或半連續(xù)流入和流 出反應(yīng)器并持續(xù)0. 5秒至4小時(shí)的停留時(shí)間來(lái)使所述給料反應(yīng)，從而形成包含所述衍生化 環(huán)糊精的粗產(chǎn)物。
34. 產(chǎn)品，其是通過(guò)權(quán)利要求1至33中任一項(xiàng)所述的方法制備的。
35. 如權(quán)利要求34所述的產(chǎn)品，其包括取代度為6至7. 1的環(huán)糊精衍生物。
36. 如權(quán)利要求35所述的產(chǎn)品，其包括平均取代度為6. 5的環(huán)糊精衍生物。
【文檔編號(hào)】C08B37/16GK104271605SQ201380019966
【公開(kāi)日】2015年1月7日 申請(qǐng)日期:2013年2月14日 優(yōu)先權(quán)日:2012年2月15日
【發(fā)明者】J·R·馬托斯, V·D·安特爾 申請(qǐng)人:錫德克斯藥物公司