專利名稱：一種聚氨酯嵌段共聚物、其制備方法及其納米水凝膠的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及聚氨酯領(lǐng)域，特別涉及聚氨酯嵌段共聚物、其制備方法及其納米水凝膠的制備方法。
背景技術(shù)：
納米載體(10 200nm)具有“EPR效應(yīng)”，與其他類型載體相比其在血液中具有更長的循環(huán)時間，并且能夠優(yōu)先在血管壁有漏隙的病理性區(qū)域(如栓塞及腫瘤組織中)聚集并保留較長時間，形成被動累積，對于癌癥的治療具有許多潛在的優(yōu)勢。由于納米載體在通過血液循環(huán)進(jìn)入到腫瘤細(xì)胞的過程中需要經(jīng)受多重的環(huán)境刺激，如pH、氧化還原環(huán)境等，因此，設(shè)計對生理環(huán)境具有敏感響應(yīng)性的智能藥物控釋體系，來實現(xiàn)藥物對腫瘤的靶向釋放具有非常重要的意義。近幾十年來，國內(nèi)外學(xué)者雖然對納米藥物載體做了大量的研究，設(shè)計出各種功能的給藥體系，但是真正應(yīng)用于臨床的產(chǎn)品還很少。 高分子納米水凝膠是一類具有納米尺度的親水性或雙親性的可溶脹交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)，在藥物傳輸領(lǐng)域具有高載藥能力和高穩(wěn)定性的優(yōu)點。通過共價鍵交聯(lián)的納米水凝膠在進(jìn)入血液循環(huán)后不會受到血液稀釋的影響，大大提高了載藥體系在血液中的穩(wěn)定性和循環(huán)時間，尤其是生物刺激響應(yīng)的納米水凝膠能夠在特定的生物刺激(如病理組織或細(xì)胞內(nèi)環(huán)境)下做出迅速響應(yīng)，并快速釋放藥物，提高了納米載體的被動靶向作用，提高藥物的療效，并降低了藥物的毒副作用。因此，生物刺激響應(yīng)的納米水凝膠藥物載體在智能靶向性藥物傳遞領(lǐng)域具有十分廣闊的應(yīng)用前景。三級胺基團(tuán)能夠?qū)ι硐嚓P(guān)pH產(chǎn)生迅速的響應(yīng)，是一類典型的pH敏感功能團(tuán)；另夕卜，二硫鍵則能對細(xì)胞內(nèi)外的氧化還原環(huán)境變化產(chǎn)生靈敏的響應(yīng)。因此，將三級胺基團(tuán)與二硫鍵共同引入藥物釋放載體中，對于提高藥物載體的智能藥物釋放能力，提高藥物的療效和降低毒副作用具有十分重要的意義。聚氨酯材料由于具有良好的生物相容性，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有重要的應(yīng)用價值。這類材料主要由玻璃化轉(zhuǎn)變溫度較高的剛性鏈段和玻璃化轉(zhuǎn)變溫度較低的柔性鏈段組成嵌段結(jié)構(gòu)。由于軟硬鏈段的熱力學(xué)不相容性，聚氨酯一般存在微相分離，使材料本身具有良好的力學(xué)強度，并且，該微相分離結(jié)構(gòu)與生物膜非常類似，使其具有良好的生物相容性。人們可以通過在合成過程中選擇不同軟硬鏈段的結(jié)構(gòu)和比例對材料的分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行調(diào)整，從而適應(yīng)不同應(yīng)用的需要。盡管可降解聚氨酯在生物醫(yī)學(xué)的各個領(lǐng)域應(yīng)用廣泛，但以其作為藥物載體的研究相對較少，并且聚氨酯的本體材料對環(huán)境的變化缺乏響應(yīng)性。對于聚氨酯類材料而言，由于其分子設(shè)計自由度較大，理論上能夠?qū)崿F(xiàn)同一個分子鏈段上帶有各種功能性基團(tuán)和生物活性基團(tuán)，形成具有多功能的嵌段共聚物膠束和納米水凝膠，從而在多功能納米給藥體系方面具有良好的應(yīng)用前景。目前，能同時對生理相關(guān)pH與氧化還原環(huán)境變化產(chǎn)生迅速響應(yīng)的聚氨酯納米水凝膠藥物載體材料還未見報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明解決的技術(shù)問題在于提供一種具有pH和氧化還原環(huán)境雙敏感性的聚氨酯嵌段共聚物，其可經(jīng)過化學(xué)交聯(lián)得到聚氨酯嵌段共聚物納米水凝膠。本發(fā)明提供了一種聚氨酯嵌段共聚物，包括式(I)所示的A嵌段和式(I I)所示的B嵌段
權(quán)利要求
1.一種聚氨酯嵌段共聚物，包括式(I)所示的A嵌段和式(II)所示的B嵌段 h3c.0^o^ (t) H H . H H 、/ H H VOO OO OO(II) 所述式(I)中，X為聚合度，11 ^ X ^ 227 ； 所述式(II)中，y和ζ為聚合度，I彡y ^ 79,1 ^ z ^ 84, N—\ CH3Rl 為Tl Χ O H3C CH3 、或;R2 為， '°、戔 ' R3 為 Ik ) S-S ； 所述A嵌段與B嵌段形成ABA嵌段構(gòu)型的嵌段共聚物，B嵌段占所述嵌段共聚物的重量百分?jǐn)?shù)為10% 90%。
2.一種聚氨酯嵌段共聚物，包括式(I II)所示的A嵌段和式(I I)所示的B嵌段
3.一種聚氨酯嵌段共聚物的制備方法，包括以下步驟在催化劑作用下，將含有1，2- 二硫雜環(huán)的二醇、含有三級胺的二醇、二異氰酸酯在有機溶劑中預(yù)反應(yīng)后，與聚乙二醇單甲醚反應(yīng)，得到聚氨酯嵌段共聚物，所述聚氨酯嵌段共聚物包括式(I)所示的A嵌段和式(II)所示的B嵌段； 所述含有1，2- 二硫雜環(huán)的二醇為反式_4，5- 二羥基-1，2- 二噻烷，所述含有三級胺的二醇為1，4_雙(2-羥乙基)哌嗪或1，3-二 [I- (2-羥乙基)-4-哌啶基]丙烷，所述二異氰酸酯為六亞甲基二異氰酸酯、異佛爾酮二異氰酸酯、4，4-二環(huán)己基甲烷二異氰酸酯或.1，4-環(huán)己烷二異氰酸酯； 所述聚乙二醇單甲醚的數(shù)均分子量為50(Γ10000 ;所述含有1，2-二硫雜環(huán)的二醇、含有三級胺的二醇和二異氰酸酯的總質(zhì)量與聚乙二醇單甲醚的質(zhì)量之比為(I、)(廣9);所述含有1，2- 二硫雜環(huán)的二醇與含有三級胺的二醇的質(zhì)量之比為(I、)( f 9);所述聚乙二醇單甲醚、含有1，2-二硫雜環(huán)的二醇和含有三級胺的二醇的摩爾數(shù)之和與二異氰酸酯的摩爾數(shù)之比為(O. 75 I) :1。
4.一種聚氨酯嵌段共聚物的制備方法，包括以下步驟 在催化劑作用下，將聚乙二醇、含有1，2-二硫雜環(huán)的二醇、含有三級胺的二醇、二異氰酸酯在有機溶劑中反應(yīng)，得到聚氨酯嵌段共聚物，所述聚氨酯嵌段共聚物包括式(I II)所示的A嵌段和式(II)所示的B嵌段； 所述含有1，2- 二硫雜環(huán)的二醇為反式_4，5- 二羥基-1，2- 二噻烷，所述含有三級胺的二醇為1，4_雙(2-羥乙基)哌嗪或1，3-二 [I- (2-羥乙基)-4-哌啶基]丙烷，所述二異氰酸酯為六亞甲基二異氰酸酯、異佛爾酮二異氰酸酯、4，4-二環(huán)己基甲烷二異氰酸酯或.1，4-環(huán)己烷二異氰酸酯； 所述聚乙二醇的數(shù)均分子量為50(Γ10000 ;所述含有1，2-二硫雜環(huán)的二醇、含有三級胺的二醇和二異氰酸酯的總質(zhì)量與聚乙二醇的質(zhì)量之比為(I、)(廣9);所述含有.1，2_ 二硫雜環(huán)的二醇與含有三級胺的二醇的質(zhì)量之比為(I、)(1、)；所述聚乙二醇、含有1，2- 二硫雜環(huán)的二醇和含有三級胺的二醇的摩爾數(shù)之和與二異氰酸酯的摩爾數(shù)之比為(O.75 I) :1。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的制備方法，其特征在于，所述催化劑為二丁基二月桂酸錫或辛酸亞錫。
6.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的制備方法，其特征在于，所述催化劑與所述二異氰酸酯的摩爾比為(O. I O. 8) :100ο
7.一種聚氨酯嵌段共聚物納米水凝膠的制備方法，包括以下步驟 將權(quán)利要求I或權(quán)利要求2所述的聚氨酯嵌段共聚物溶于有機溶劑后，加入去離子水，得到膠束溶液； 在惰性氣體環(huán)境中，所述膠束溶液在催化劑作用下反應(yīng)，得到聚氨酯嵌段共聚物納米水凝膠。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述催化劑為二硫蘇糖醇。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述催化劑與聚氨酯嵌段共聚物中R3的摩爾比為(O. 03 O. 3) =I0
10.根據(jù)權(quán)利要求7、任意一項所述的制備方法，其特征在于，所述反應(yīng)的時間為.12 48h。
全文摘要
本發(fā)明提供一種聚氨酯嵌段共聚物包括式(I)或式(III)所示的A嵌段和式(II)所示的B嵌段。所述聚氨酯嵌段共聚物同時含有三級胺基團(tuán)和1,2-二硫雜環(huán)，因此其具有良好的pH敏感性、還原敏感性和獨特的兩親性質(zhì)，pH敏感區(qū)間在5.5~7.0之間，能同時對生理相關(guān)pH和氧化還原環(huán)境變化迅速響應(yīng)。本發(fā)明提供了所述聚氨酯嵌段共聚物的制備方法，該方法簡單易行，易于控制。本發(fā)明還提供了一種聚氨酯嵌段共聚物納米水凝膠的制備方法，由于聚氨酯嵌段共聚物分子鏈中包含的1,2-二硫雜環(huán)可發(fā)生分子鏈間交聯(lián)，而得到納米水凝膠，該納米水凝膠可以隨著pH和氧化還原環(huán)境的改變其自組裝形態(tài)，穩(wěn)定性好，具有良好的醫(yī)學(xué)應(yīng)用前景。
文檔編號C08G18/48GK102875772SQ20121040149
公開日2013年1月16日 申請日期2012年10月19日 優(yōu)先權(quán)日2012年10月19日
發(fā)明者賀超良, 于雙江, 莊秀麗, 陳學(xué)思 申請人:中國科學(xué)院長春應(yīng)用化學(xué)研究所