專利名稱：一種在純水中制備生物相容高分子納米囊泡的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于高分子納米生物醫(yī)藥材料領(lǐng)域，具體涉及一種在純水中制備生物相容高分子納米囊泡的方法。
背景技術(shù)：
高分子納米囊泡由于在藥物緩釋、基因傳輸、細(xì)胞模擬、納米反應(yīng)器等領(lǐng)域的廣泛用途而在近年來引起了人們的廣泛關(guān)注。高分子納米囊泡一般有一個(gè)10-30納米厚的疏水性的膜。在膜的內(nèi)外表面為親水性的高分子鏈。前者可以負(fù)載疏水性分子，而中空的內(nèi)部結(jié)構(gòu)可以包親水性分子。膜上的親水高分子鏈可以穩(wěn)定納米顆粒。因此它能夠?qū)崿F(xiàn)同時(shí)載運(yùn)親水和疏水物質(zhì)，從而在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有重要應(yīng)用。更重要的是，這種嵌段共聚物囊泡比傳統(tǒng)的基于表面活性劑的脂質(zhì)體囊泡結(jié)構(gòu)更穩(wěn)定，已經(jīng)更好的修飾特性。聚己內(nèi)酯是一種生物可降解聚合物，也是美國食品及藥物管理局批準(zhǔn)的生物醫(yī)用材料。因此用PCL來制備作為藥物緩釋載體的嵌段共聚物囊泡，不失為一條新思路。但是，制備含有PCL的聚合物囊泡通常需要有機(jī)共溶劑，譬如四氫呋喃。為了生物醫(yī)用，需要采用透析法等除去這些有機(jī)溶劑。但是使用透析法很費(fèi)時(shí)間，而且不利于大規(guī)模生產(chǎn)。本技術(shù)發(fā)明的創(chuàng)新點(diǎn)為在囊泡制備過程中不使用有機(jī)溶劑，而直接在純水中制備生物相容的聚合物囊泡。在最近的工作中，杜建忠等報(bào)道了一種通過調(diào)整PH值在水中形成的PH響應(yīng)的囊泡(J. Am. Chem. Soc. 2005, 127，17982)，這種囊泡由二甲基丙烯酰氧乙基磷酰膽堿單元和對PH敏感的叔胺甲基丙烯酸酯構(gòu)成。這種共聚物因其具有高的轉(zhuǎn)染率及低的細(xì)胞毒性，最近被用來進(jìn)行細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)。最近，杜建忠等制備出通過直接溶解在水中形成囊泡的兩嵌段共聚物PCL-力-PAMA (Langmuir 2008, 24，13710)。其中，PAMA具有陽離子性質(zhì)，其生物相容性還有待進(jìn)一步研究。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種簡單方便的在純水中制備生物相容高分子納米囊泡的方法。本發(fā)明提出的一種在純水中制備生物相容高分子納米囊泡的方法，由聚己內(nèi)酯(PCL-Br)和含二甲基丙烯酰氧乙基磷酰膽堿單元的單體(MPC)的原子轉(zhuǎn)移自由基聚合(ATRP)得到兩親性的嵌段共聚物PCL-力-PMPC。將該聚合物加入到熱水中攪拌或者搖晃幾分鐘后形成生物相容的聚合物囊泡。其中，疏水性的PCL形成囊泡膜，存在于膜內(nèi)和膜外的親水性PMPC使囊泡保持穩(wěn)定性和水溶性；具體步驟如下
(a)開環(huán)聚合生成大分子引發(fā)劑PCL-Br將100 250 mL干燥后的無水甲苯與摩爾比為1: (100^200) 1的ε -己內(nèi)酯、苯甲醇、辛酸亞錫加入到圓底燒瓶中，110-150°C無氧狀態(tài)下攪拌反應(yīng)12 48小時(shí)后置于室溫下冷卻，繼續(xù)加入20(T400mL干燥后的甲苯與摩爾比為(1 3) :1的干燥的三乙胺、2-溴異丁酰溴加入到圓底燒瓶中，冰水浴中攪拌反應(yīng)12 48小時(shí)，過濾，萃取，收集有機(jī)相，干燥，
3過濾，沉淀，抽濾，真空干燥，得到大分子引發(fā)劑PCL-Br。此過程中開環(huán)聚合得到PCL的前聚體PCL-0H，經(jīng)與酰溴酯化修飾后得到PCL-Br作為原子轉(zhuǎn)移自由基聚合(ATRP)的大分子引發(fā)劑 PCL-Br。
合成路線如下
權(quán)利要求
1.一種在純水中制備生物相容高分子納米囊泡的方法，其特征在于具體步驟如下(a)開環(huán)聚合生成大分子引發(fā)劑PCL-Br將10(T250 mL干燥后的溶劑與摩爾比為1 :(10(Γ200): 1的ε-己內(nèi)酯、苯甲醇、辛酸亞錫加入到圓底燒瓶中，110-150°C無氧狀態(tài)下攪拌反應(yīng)12 48小時(shí)后置于室溫下冷卻，繼續(xù)加入200-400 mL干燥后的甲苯與摩爾比為(1-3) :1的干燥的三乙胺、2-溴異丁酰溴加入到圓底燒瓶中，冰水浴中攪拌反應(yīng)12 48小時(shí)，過濾，萃取，收集有機(jī)相，干燥，過濾，沉淀，抽濾，真空干燥，得到大分子引發(fā)劑PCL-Br ；(b)原子轉(zhuǎn)移自由基聚合合成兩親性嵌段共聚物PCL-力-PMPC將步驟(a)得到的大分子引發(fā)劑PCL-Br、含二甲基丙烯酰氧乙基磷酰膽堿單元的單體和催化劑配體聯(lián)吡啶按照摩爾比為1 :(3(T100)(廣2)的比例以及適量溶劑加入到燒瓶中，在無水無氧的條件下，加入與大分子引發(fā)劑PEO-Bi 相同摩爾數(shù)的催化劑，在氬氣或氮?dú)獗Ｗo(hù)下，進(jìn)行原子轉(zhuǎn)移自由基聚合，聚合溫度為20 40°C，時(shí)間為12 48小時(shí)；將制得的聚合物用水稀釋后在水中透析凍干得到白色固體粉末狀的兩親性嵌段共聚物PCL-力-PMPC ；(c)自組裝形成聚合物囊泡按照廣30 mg/mL的濃度將步驟(b)得到的兩親性聚合物溶解在去離子水中，在劇烈攪拌的條件下，加熱5 mirTl h至70°C后可以觀察到溶液形成近乎透明的淡藍(lán)色液體，即得到囊泡溶液。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(a)中所述大分子引發(fā)劑PCL-Br的分子量為9000 20000，PCL鏈段的聚合度為40 100，步驟(b)中所述嵌段共聚物PCL-力-PMPC的分子量為16000 27000，PMPC鏈段的聚合度為10 100。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(b)中所使用的溶劑為甲苯、對二甲苯、四氫呋喃、甲醇、丙酮、二甲基甲酰胺或二甲基亞砜中的一至幾種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(b)中所述催化劑為溴化亞銅或氯化亞銅。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(c)中所用的自組裝溶劑為500C 90°C的去離子水。
全文摘要
本發(fā)明屬于材料技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種在純水中制備生物相容高分子納米囊泡的方法。具體步驟為通過一系列的反應(yīng)(己內(nèi)酯開環(huán)聚合得到PCL-OH、酯化反應(yīng)端基修飾得PCL-Br、PCL-Br引發(fā)MPC原子轉(zhuǎn)移自由基聚合)得到兩親性的嵌段共聚物PCL-b-PMPC，加入到熱水中幾分鐘后形成囊泡。本發(fā)明在于直接在水中制備生物相容的囊泡，不需要任何有機(jī)共溶劑、pH調(diào)節(jié)，甚至不用攪拌。這種方法比廣泛使用的溶劑交換法要簡單方便的多。PCL膜有一定的疏水性和可完全降解性，PMPC具有親水性和很好的生物相容性。
文檔編號C08G63/08GK102391446SQ201110259398
公開日2012年3月28日 申請日期2011年9月5日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月5日
發(fā)明者杜建忠, 肖杰 申請人:同濟(jì)大學(xué)