專利名稱：N－雜環(huán)化合物的羧酸和羧酸電子等排物的制作方法
相關(guān)發(fā)明本申請為1998年12月3日申請的美國專利申請09/204,237的部分繼續(xù)申請，而09/204,237是于1998年6月3日申請的系列號為60/087,788的美國專利申請的部分繼續(xù)申請。發(fā)明背景1.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及新型N-雜環(huán)化合物的羧酸和羧酸電子等排物，其制備，其在藥物組合物中的包含，以及用于對動物進(jìn)行預(yù)防和/或治療神經(jīng)學(xué)的疾病，治療脫發(fā)和促進(jìn)毛發(fā)生長，治療視覺病癥和/或改善視覺，治療記憶損傷和/或增強(qiáng)記憶功能，和預(yù)防和/或治療聽覺損失的它們的制劑和應(yīng)用。
2.現(xiàn)有技術(shù)的描述神經(jīng)學(xué)背景已經(jīng)發(fā)現(xiàn)微微摩爾濃度的免疫抑制劑如FK506和雷帕霉素可刺激PC12細(xì)胞和稱為背部根神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(DRGs)的感覺神經(jīng)元中的神經(jīng)突生長。Lyons等，Proc.of Natl.Acad.Sci.，1994年91卷3191-3195頁。在動物活體試驗(yàn)中，F(xiàn)K506在坐骨神經(jīng)損傷的動物中都表現(xiàn)出面部神經(jīng)損傷后的刺激神經(jīng)元再生作用并導(dǎo)致功能恢復(fù)。
有數(shù)個影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的特定神經(jīng)元群體的神經(jīng)營養(yǎng)因子已經(jīng)確定。例如，已經(jīng)假定阿耳茨海默氏病是源于神經(jīng)生長因子(NGF)的減少或損失。由此建議用外原性神經(jīng)生長因子或其它神經(jīng)營養(yǎng)蛋白如腦生神經(jīng)因子(BDNF)、神經(jīng)膠質(zhì)神經(jīng)因子、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子和神經(jīng)營養(yǎng)蛋白-3來治療阿耳茨海默氏病患者以提高變性神經(jīng)元群體的存活。
由于大蛋白向神經(jīng)系統(tǒng)目標(biāo)的輸送和生物可獲得性的困難而妨礙了這些蛋白質(zhì)在各種神經(jīng)病態(tài)中的臨床應(yīng)用。相反，具有神經(jīng)營養(yǎng)活性的免疫抑制劑藥物相對較小，并具有優(yōu)良的生物可獲得性和專一性。但是當(dāng)長期服用時，免疫抑制劑表現(xiàn)出許多潛在的嚴(yán)重的副作用，包括腎中毒如血管小球過濾的削弱和不可逆間質(zhì)纖維變性(Kopp等，1991，J.Am.Soc.Nephrol.1162)；神經(jīng)病理性短缺如無意識的震顫或者非特定的小腦絞痛如非定域頭疼(De Groen等，1987，N.Engl.J.Med.317861)；以及高血壓及其并發(fā)癥(Kahan等，1989，N.Engl.J.Med.3211725)。
因此需要可用于提供神經(jīng)營養(yǎng)作用并可用于治療神經(jīng)變性紊亂的小分子化合物。毛發(fā)損失背景毛發(fā)脫落可能有多種情況。這些情況包括雄性型脫發(fā)、老年脫發(fā)、斑禿、伴隨基礎(chǔ)皮膚損害或腫瘤的疾病、以及系統(tǒng)紊亂如營養(yǎng)紊亂和內(nèi)分泌紊亂。產(chǎn)生毛發(fā)脫落的原因非常復(fù)雜，但是在某些情況下可歸因于年齡、遺傳因素、雄性激素致活、輸送至毛囊的血液缺乏、以及頭皮異常。
免疫抑制藥物FK506、雷帕霉素和環(huán)孢菌素作為有效的T細(xì)胞專用免疫抑制劑是眾所周知的，并且對器官移植后預(yù)防移植物排斥很有效。FK506(Yamamoto等，J.Invest.Dermatol.1994，102，160-164；Jiang等，J.Invest.Dermatol.1995，104，523-525)和環(huán)孢菌素(Iwabuchi等，J.Dermatol.Sci.1995，9，64-69)的局部施用但非口服以劑量依賴方式刺激毛發(fā)生長已有報道。一種形式的毛發(fā)脫落，斑脫，已知是與自體免疫活性有關(guān)；因此期望證明局部施用免疫調(diào)節(jié)化合物能對治療這種類型的脫發(fā)有效。FK506的毛發(fā)生長刺激作用是覆蓋FK506及其相關(guān)結(jié)構(gòu)的用于刺激毛發(fā)生長的國際專利的主題(Honbo等，EP 0 423 714 A2)。Honbo等人公開了相對較大的三環(huán)化合物，其免疫抑制效果是已知的，作為毛發(fā)恢復(fù)劑的用途。
FK506以及相關(guān)試劑的毛發(fā)生長和恢復(fù)效果已在許多美國專利中公開(Goulet等，USP5,258,389；Luly等，USP5,457,111；Goulet等，USP5,532,248；Goulet等，USP5,189,042；Ok等，USP5,208,241；Rupprecht等，USP5,284,840；以及Organ等，USP5,284,877)。這些專利要求保護(hù)FK506相關(guān)的化合物。雖然他們沒有要求保護(hù)毛發(fā)恢復(fù)的方法，但是他們公開了FK506用于毛發(fā)生長的已知用途。類似于FK506(以及在Honbo等人的專利中所要求的變化范圍)，在這些專利中所要求的化合物都相對較大。而且這些引用的專利都與用于自體免疫相關(guān)疾病的免疫調(diào)節(jié)化合物有關(guān)，其中FK506的作用是眾所周知的。
其它一些美國專利公開了用于毛發(fā)恢復(fù)的環(huán)孢菌素和相關(guān)化合物的用途(Hauer等，USP5,342,625；Eberle，USP5,284,826；和Hewitt等，USP4,996,193)。這些專利也與用于治療自體免疫疾病的化合物有關(guān)，并且引用了用于毛發(fā)生長的環(huán)孢菌素和相關(guān)免疫抑制化合物的已知用途。
但是所定義的免疫抑制化合物抑制免疫系統(tǒng)并且還表現(xiàn)出其它毒副作用。因此需要可用作毛發(fā)恢復(fù)化合物的小分子化合物。視覺病癥背景視覺系統(tǒng)包括眼球，眼部附件和視覺通道。視覺系統(tǒng)的功能紊亂會導(dǎo)致永久或暫時視覺損傷，也就是說，偏離眼睛的一項或多項正常功能。視覺損傷可以從多個方面體現(xiàn)出來，并包括很大范圍的視覺紊亂和失調(diào)。這些紊亂和失調(diào)非限制性地包括視覺的部分或全部損失，對近處和遠(yuǎn)處事物的視覺分辯能力需要校正，丟失視野，沒有復(fù)視(復(fù)視覺)的受損的眼睛運(yùn)動性，受損或扭曲的色彩感知能力，有限的對明暗的調(diào)節(jié)能力，削弱的適應(yīng)性，變形失真，受損的雙眼視覺，適應(yīng)性的局部麻痹，虹膜麻痹，瞼內(nèi)翻，瞼外翻，兔眼，和瘢疤。參見“醫(yī)生實(shí)用手冊—眼科學(xué)”，16版，647(1998)。多種眼科病癥，疾病，創(chuàng)傷和并發(fā)癥對視覺系統(tǒng)有不利影響，非限制性地包括基因病癥；與老化和變性有關(guān)的病癥；與對眼，頭或其它身體部位由外力所導(dǎo)致物理創(chuàng)傷有關(guān)的病癥；由環(huán)境因素導(dǎo)致的病癥；有多種疾病導(dǎo)致的病癥；和以上各情形的組合。
視覺系統(tǒng)是一個包括多個部件的復(fù)雜系統(tǒng)。視覺損傷可以包括整個視覺系統(tǒng)，任一部件，或各種部件的組合，取決于周圍環(huán)境的細(xì)微本性。眼含有晶狀體，晶狀體懸浮在秦氏(Zinn)的帶狀物中，通過睫狀體聚焦。睫狀體分泌水溶性體液，充滿眼后房，通過瞳孔流入眼前房，主要通過施累姆氏(Schlemm)通道排出。虹膜通過調(diào)節(jié)其中央開口-瞳孔的大小來控制進(jìn)入眼睛的光通量。視覺圖像聚焦在視網(wǎng)膜上，中央凹是視網(wǎng)膜區(qū)域中視覺靈敏度最為敏銳的部分。結(jié)膜是位于眼瞼和眼球之間的粘膜，并明顯地終止在異組織邊緣結(jié)膜處，結(jié)膜的邊緣與角膜重疊。角膜位于眼的前部，是清澈透明的纖維層；其對光的折射很重要，并且被上皮細(xì)胞覆蓋，這些上皮細(xì)胞與結(jié)膜上皮細(xì)胞在很多方面都不同。
視網(wǎng)膜位于眼最內(nèi)層，對光敏感，含兩種光感受體，錐體主要對亮光下的色視覺負(fù)責(zé)，桿狀體對昏暗光線下的視覺是必須的，但無法感受色彩。當(dāng)光通過角膜，晶狀體，和玻璃狀體液，從內(nèi)側(cè)到達(dá)視網(wǎng)膜；那就是光先通過神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和神經(jīng)纖維，叢狀層的內(nèi)部和外部，核層的內(nèi)部和外部，和內(nèi)外界膜，最后到達(dá)光感受體層。光感受體位于接近視網(wǎng)膜的外側(cè)，和最外層的色素上皮層的內(nèi)側(cè)。色素上皮層細(xì)胞對于眼外部的液體和物質(zhì)起解剖學(xué)上屏障的作用，形成“血液-視網(wǎng)膜”屏障，向光感受體細(xì)胞提供營養(yǎng)物質(zhì)，氧，功能性有用物質(zhì)來源，如維生素A和分解產(chǎn)物的噬菌物質(zhì)。色素上皮層和光感受體層沒有解剖學(xué)上的關(guān)聯(lián)，只在病理學(xué)條件下可分別。
當(dāng)桿狀體和錐體受光刺激，信號通過視網(wǎng)膜本身連續(xù)的神經(jīng)元傳遞到光神經(jīng)纖維，最后到達(dá)大腦皮層。桿狀體和錐體都含有與光接觸之后分解的分子，期間這些分子可以刺激與眼相連的神經(jīng)纖維。桿狀體所含分子叫視紫質(zhì)，錐體中含三種光敏分子，總稱為視紫藍(lán)質(zhì)，與視紫質(zhì)的組成略有不同，分別對紅，藍(lán)，或綠光最為敏感。
桿狀體或錐體都不產(chǎn)生動作電位。但在桿狀體或錐體細(xì)胞的外部光敏片段中產(chǎn)生光誘導(dǎo)的膜超極作用，其通過電壓本身的直接傳導(dǎo)，從外部片段通過內(nèi)部片段傳遞到突觸體中，該過程稱作電子傳導(dǎo)。在突觸體中，膜電位控制未知的傳導(dǎo)物分子的釋放。光線很少的情況下，桿狀體和錐體細(xì)胞膜會去極化，從而傳導(dǎo)物的釋放達(dá)到極大值。光誘導(dǎo)的超極作用會引起傳導(dǎo)物分子的釋放明顯減少。
桿狀體和錐體細(xì)胞釋放傳導(dǎo)物在兩極神經(jīng)元和水平細(xì)胞中產(chǎn)生信號。兩種細(xì)胞中的信號都通過電子傳導(dǎo)而非動作電位傳遞。
桿狀兩極神經(jīng)元與至少50個桿狀細(xì)胞相連，而短小的彌散的兩極神經(jīng)元只與一個或幾個錐體細(xì)胞相連。當(dāng)與去極化兩極細(xì)胞相連的桿狀體和錐體細(xì)胞與光接觸，兩極細(xì)胞受到刺激。傳導(dǎo)物分子的釋放抑制了去極化的兩極細(xì)胞。因此在黑暗中，桿狀體和錐體細(xì)胞分泌大量的傳導(dǎo)物分子，去極化的兩極細(xì)胞被抑制。在亮光下，桿狀體和錐體細(xì)胞分泌傳導(dǎo)物分子減少，從而對去極化兩極細(xì)胞的抑制也降低了，使得兩極細(xì)胞受激。按此方式，正負(fù)信號都可以通過不同的兩極細(xì)胞從桿狀體和錐體傳遞到無長突的神經(jīng)細(xì)胞和神經(jīng)節(jié)細(xì)胞。
正如它們名稱所建議的，水平細(xì)胞在視網(wǎng)膜中水平突起，與桿狀體，錐體，水平細(xì)胞，或其它細(xì)胞類型的組合相連接形成突觸。盡管推測了一些光感受體信號集中的機(jī)理，但水平細(xì)胞的功能仍不清楚。
所有類型的兩極細(xì)胞以二種基本形式與神經(jīng)節(jié)細(xì)胞相連。A-型神經(jīng)節(jié)細(xì)胞主要與桿狀體兩極細(xì)胞相連，而B-型神經(jīng)節(jié)細(xì)胞主要與短小的彌散的兩極細(xì)胞相連。說明A-型神經(jīng)節(jié)細(xì)胞主要對對比度，光強(qiáng)度，和運(yùn)動的知覺敏感，而B-型神經(jīng)節(jié)細(xì)胞主要與色視覺和視覺靈敏度有關(guān)。
如水平細(xì)胞一樣，無長突的神經(jīng)細(xì)胞水平地與一些其它細(xì)胞相連接形成突觸，這些細(xì)胞指兩極細(xì)胞，神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，和其它無長突的神經(jīng)細(xì)胞。無長突的神經(jīng)細(xì)胞的功能也不清楚。
神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的軸突將信號傳入眼部的神經(jīng)纖維層，于此軸突匯聚成纖維，再進(jìn)一步匯聚在視神經(jīng)盤上，從視神經(jīng)盤以視神經(jīng)形式離開眼部。神經(jīng)節(jié)細(xì)胞通過視神經(jīng)纖維以動作電位的形式傳遞信號到大腦。即使沒有受刺激這些細(xì)胞也會以大約5每秒的平均基線速率連續(xù)地傳遞神經(jīng)沖動。視覺信號疊加到神經(jīng)節(jié)細(xì)胞刺激的基線上。這些信號可以是易受刺激的，沖動的數(shù)量提高到高于基線速率，也可以抑制的，沖動的數(shù)量降低到低于基線速率。
作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一部分，眼某些方面可以看作大腦的延伸；這樣它的再生能力很有限。有限的再生能力使得改善視力，解決視覺系統(tǒng)功能紊亂的問題，和/或治療或預(yù)防眼科疾病這些具有挑戰(zhàn)性的工作更為復(fù)雜。許多眼部的病癥，如視網(wǎng)膜光創(chuàng)傷，視網(wǎng)膜局部缺血引起的眼部損傷，與年齡有關(guān)的黃斑變性，自由基引起的眼部疾病，和一些其它的病癥，被認(rèn)為是完全不能治療的。其它的眼科疾病，如由永久視覺損傷引起的病癥，只可以用眼科儀器和/或手術(shù)校正，獲得了不同程度的成功。
免疫抑制藥物FK506，雷帕霉素和環(huán)孢菌素已知為強(qiáng)力的專一的T-細(xì)胞免疫抑制劑，并對抵抗自體免疫，(器官)移植或(皮膚，肌肉)移植排異，炎癥，過敏反應(yīng)，其它自體免疫或免疫調(diào)節(jié)的疾病和傳染性疾病有效。發(fā)現(xiàn)環(huán)孢菌素，F(xiàn)K506，雷帕霉素，丁螺旋酮，螺環(huán)哌啶酮，和/或它們的衍生物的使用對這些類型中的一些眼科疾病的治療有效。一些眼科病癥或視覺問題已知與自體免疫或免疫調(diào)節(jié)的活動有關(guān)；因此希望證實(shí)免疫調(diào)節(jié)化合物對這些類型的眼科病癥或視覺問題的治療有效。
一些美國專利披露了FK506，雷帕霉素和有關(guān)試劑用于治療眼科疾病的治療效果。(Guolet等，USP 5,532,248；MochizukiUSP 5,514,686；Luly等，USP 5,457,111；Russo等，USP 5,441,937；Kulkarni，USP5,387,589；Asakura等，USP 5,368,865；Guolet等，USP 5,258,389；Armistead等，USP 5,192,773；Guolet等，USP 5,189,042；和Fehr，USP5,011,844)。這些專利申請保護(hù)與FK506或雷帕霉素相關(guān)的化合物，并披露這些與FK506或雷帕霉素相關(guān)的化合物治療眼部疾病的已知用途與已知FK506和雷帕霉素的免疫抑制作用有關(guān)。這些專利披露的化合物是相當(dāng)大的分子。此外，所引用的專利涉及的免疫調(diào)節(jié)化合物僅限于治療自體免疫或相關(guān)的疾病，或免疫調(diào)節(jié)的疾病，對于這些疾病的治療FK506和雷帕霉素的療效是已知的。
其它的美國專利披露使用環(huán)孢菌素，螺環(huán)哌啶酮，丁螺旋酮，它們的衍生物，和其它免疫抑制性化合物用于治療眼科疾病(Sharpe等，USP 5,703,088；Sharpe等，USP 5,693,645；Sullivan，USP 5,688,765；Sullivan，USP 5,620,921；Sharpe等，USP 5,574,041；Eberle，USP5,284,826；Sharpe等，USP 5,244,902；Chiou等，USP 5,198,454和5,194,434；和Kaswan，USP 4,839,342)。這些專利也涉及化合物對自體免疫疾病的治療有效，并說明使用環(huán)孢菌素，螺環(huán)哌啶酮，丁螺旋酮，它們的衍生物，和其它免疫抑制性化合物用于治療眼部炎癥和其它免疫調(diào)節(jié)的眼科疾病。
根據(jù)定義，現(xiàn)有技術(shù)中披露的免疫抑制性化合物會抑制免疫系統(tǒng)，也有其它毒副作用。因此需要有非免疫抑制劑，小分子化合物，和組合物以及使用這些化合物的方法，這就有助于改善視力；預(yù)防，治療，和/或修復(fù)視覺損傷或視覺系統(tǒng)的功能紊亂；和預(yù)防，治療，和/或解決眼科疾病。
一些專利也披露了非免疫抑制劑用于允許或促進(jìn)傷口愈合(無論是創(chuàng)傷還是手術(shù)引起的)；控制眼內(nèi)壓(通常因青光眼引起)；控制神經(jīng)變性的眼部病癥，包括視網(wǎng)膜神經(jīng)元損傷或創(chuàng)傷，視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞損傷或創(chuàng)傷，和黃斑變性；刺激神經(jīng)突生長；預(yù)防或減少因自由基引起的氧化損傷；和治療由于低血流量引起的氧和營養(yǎng)物供應(yīng)受損和廢棄物排出受損。這些非免疫抑制物質(zhì)可分為兩類天然存在的分子，如蛋白，糖蛋白，縮氨酸，荷爾蒙，和生長因子；和人工合成分子。
在天然存在的這一族非免疫抑制性分子中，一些荷爾蒙，生長因子，和信號分子已經(jīng)被申請專利，要求保護(hù)這些分子天然存在的特性的補(bǔ)充用途，和對特定細(xì)胞的攻擊，其中特定分子在成熟個體中并不天然存在。這些專利通常申請保護(hù)用于減少或預(yù)防眼部疾病癥狀，或用于抑制或逆轉(zhuǎn)視覺損失的方法。
Louis等特別在USP 5,736,516和5,641,749中披露使用神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞系派生的神經(jīng)營養(yǎng)因子(GDNF)終止或逆轉(zhuǎn)由青光眼引起的視網(wǎng)膜神經(jīng)元(就是說，光感受體)和視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的變性，或其它由變性或外傷引起的視網(wǎng)膜疾病或創(chuàng)傷。O’Brien等在USP5,714,459和5,700,909中披露使用糖蛋白，皂角苷和它的衍生物刺激神經(jīng)突生長和促進(jìn)髓鞘形成。LaVail等在USP5,667,968中披露使用多種神經(jīng)營養(yǎng)蛋白終止或逆轉(zhuǎn)視網(wǎng)膜神經(jīng)元的病變，這些神經(jīng)營養(yǎng)蛋白包括由腦派生的神經(jīng)營養(yǎng)因子，睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子，神經(jīng)營養(yǎng)物-3或神經(jīng)營養(yǎng)物-4，酸性或堿性纖維原蛋白生長因子，白細(xì)胞間介素，腫瘤壞死因子-α，胰島素類生長因子-2和其它生長因子。Wong等在USP5,632,984中披露使用干擾素，尤其干擾素α-2a，通過減少出血和限止血管再生治療黃斑變性癥狀。最后，Wallace等在USP5,441,937中披露使用肺派生的神經(jīng)營養(yǎng)因子(NTF)用于維持睫狀神經(jīng)節(jié)和副交感神經(jīng)元細(xì)胞。
從特定細(xì)胞系派生的因子的關(guān)鍵特征在于它們定位于特定的細(xì)胞系和組織；使用這些分子進(jìn)行全身治療會有很大的風(fēng)險，可能對其中基因標(biāo)記的這些分子是無活性的細(xì)胞系造成無意識但具有潛在危險的作用。相似地，荷爾蒙和生長因子在許多細(xì)胞系中經(jīng)常能激活很多基因；再次，非定位地使用這些分子會有很大的風(fēng)險，可能會激起不適當(dāng)且有潛在危險的響應(yīng)。
在人工合成的這一類分子中，絕大多數(shù)專利保護(hù)的化合物是免疫抑制性的，并可用于治療如上所述的炎癥，自體免疫，和過敏性響應(yīng)。其中另一些是非免疫抑制性的，據(jù)稱有治療細(xì)胞變性，和有時能促進(jìn)細(xì)胞再生的能力，最常見是它們的抗氧化性質(zhì)。
Tso等特別在USP 5,527,533中披露使用蝦青素，一種類胡蘿卜素抗氧化劑，用于預(yù)防或減少光感受體因自由基存在而導(dǎo)致的損傷。相似地，Babcock等在USP 5,252,319中披露使用抗氧化劑氨基類固醇提高抵抗氧化損傷的能力，而用于治療眼部疾病和創(chuàng)傷。Freeman在USP 5,468,752中披露使用抗病毒的磷?；籽趸榛肃奏そ档彤惓５难蹆?nèi)壓升高。
天然存在的荷爾蒙，生長因子，細(xì)胞因子和信號分子通常是多功能的，并可在不同細(xì)胞系中激活多種基因；而這些化合物不會。因此避免了全身使用時預(yù)料不到的，具有潛在危險的副作用。相似地，這些化合物還可避免潛在的預(yù)料不到的其它副作用—不會把細(xì)胞系-特定分子引入其它本身不含它們的細(xì)胞系中。聽覺損失背景耳內(nèi)柯替氏器官中的上皮毛發(fā)細(xì)胞將聲音轉(zhuǎn)換為神經(jīng)活動，該神經(jīng)活動沿第八腦神經(jīng)的耳蝸部分傳送。該神經(jīng)由三類神經(jīng)元纖維組成(Spoendllin，H.H.，in Friedmann，I.Ballantyne，J.，eds.″UltrastructuralAtlas of the Inner Ear″，London，Butterworth，pp.133-164，(1984))，1)傳入神經(jīng)元，其位于蝸螺旋神經(jīng)節(jié)中并將耳蝸連接到腦干；2)傳出橄欖體神經(jīng)元，其源于上橄欖狀復(fù)合體；和3)自主交感神經(jīng)元，其源于頸交感神經(jīng)干并使耳蝸受神經(jīng)支配。在人體中，存在將近30000個傳入耳蝸神經(jīng)元，帶有有髓神經(jīng)軸索，每個由大約50層組成，直徑為4-6微米。這種組織結(jié)構(gòu)形成了作為重要的功能特征的均勻傳導(dǎo)速度的基礎(chǔ)。在聽覺神經(jīng)長度各處存在傳入纖維的營養(yǎng)排列，帶有包裹在以扭轉(zhuǎn)繩狀方式居中放置的′尖端′纖維上的′基礎(chǔ)′纖維。Spoendlin(Spoendlin，H.H.in Naunton，R.F.，F(xiàn)ernadex，C.eds.，″Evoked Electrical Activity inthe Auditory Nervous System″′，London，Academic Press，pp.21-39，(1978))以形態(tài)學(xué)的不同為基礎(chǔ)在蝸螺旋神經(jīng)節(jié)中識別出二類傳入神經(jīng)元I類細(xì)胞(95％)是雙極的，并具有凸出到內(nèi)部毛細(xì)胞的有髓細(xì)胞體和軸索。II類細(xì)胞(5％)是單極的，帶有無髓軸索，并凸出到柯替氏器官的外部毛細(xì)胞。每個內(nèi)部毛細(xì)胞受大約20個纖維神經(jīng)支配，每個纖維只突觸在一個細(xì)胞上。相反，每個外部毛細(xì)胞受接近6個纖維神經(jīng)支配，每個纖維分支供給接近10個細(xì)胞。在耳蝸內(nèi)，纖維分成1)內(nèi)部螺旋組，它主要同側(cè)地出現(xiàn)并用傳入神經(jīng)元突觸到內(nèi)部毛細(xì)胞上，和2)數(shù)目眾多的外部橈骨組，它主要對側(cè)地出現(xiàn)并直接與外部毛細(xì)胞突觸。在一個頻率、特征或最佳頻率下存在最小閾值，在高于或低于該頻率時，該閾值迅速上升(Pickles，J.O.in″Introduction to the Physiologyof Hearing″，London，Academic Press，pp.71-106，(1982))。因此單個聽覺神經(jīng)纖維似乎表現(xiàn)為帶通濾波器?；啄ぱ仄溟L度方向在不同的距離優(yōu)先振動至不同頻率，每個耳蝸神經(jīng)纖維的頻率選擇性類似于與該纖維連接的內(nèi)部毛細(xì)胞的頻率選擇性。因此，每個耳蝸神經(jīng)纖維表現(xiàn)出覆蓋從其鄰近纖維的不同頻率范圍的調(diào)諧曲線(Evans，E.F.inBeagley H.A.ed.，″Auditory investigationThe Scientific andTechnological basis″′，New York，Oxford University Pressm(1979))。通過這種機(jī)理，復(fù)雜的聲音由內(nèi)耳的濾波器分解成組成頻率(頻率解析)。
從外部聽覺通道到中樞神經(jīng)系統(tǒng)沿聽覺路徑的任何地方的損傷可能導(dǎo)致聽覺損失。聽覺器可以細(xì)分為外耳和中耳，內(nèi)耳和聽覺神經(jīng)以及中樞聽覺通道。人的聽覺信息通過內(nèi)耳中的大約15000個上皮細(xì)胞(毛細(xì)胞)和30000個一級神經(jīng)元(蝸螺旋神經(jīng)節(jié)細(xì)胞)的活動從機(jī)械信號轉(zhuǎn)換為神經(jīng)傳導(dǎo)的電子脈沖。蝸螺旋神經(jīng)節(jié)的所有中樞纖維在腦橋腦干的蝸神經(jīng)核中形成突觸。包括在聽覺中的神經(jīng)元的數(shù)量從耳蝸到聽覺腦干和聽覺皮層突然增加。所有的聽覺信息僅僅通過15000個毛細(xì)胞轉(zhuǎn)換，其中數(shù)量為3500個的所謂內(nèi)毛細(xì)胞很重要，因?yàn)樗鼈冃纬蓭в?0000個主要聽覺神經(jīng)元的大約90％的突觸。因此，聽覺外周中較少的細(xì)胞損害可以導(dǎo)致明顯的聽覺損失。因此，大多數(shù)感覺中樞神經(jīng)的損失可以歸因于內(nèi)耳的損害(Nadol，J.B.，New Englans Journal ofMedicine，(1993)，3291092-1102)。
聽覺損失可以處在傳導(dǎo)性水平、感覺中樞神經(jīng)和中樞水平上。傳導(dǎo)性聽覺損失由包括外耳和中耳的損害所引起，導(dǎo)致由鼓膜和聽小骨放大的空中傳播的聲音到內(nèi)耳流體的一般通道的破壞。感覺中樞神經(jīng)聽覺損失是由于中樞聽覺通道的損害。它們由耳蝸和背側(cè)橄欖狀核復(fù)合體、下丘、中間膝狀體、顳葉中的聽覺皮層、和轉(zhuǎn)換的傳入和傳出纖維束組成(Adams R.D.and Maurice，V.，eds.，in″Principles ofNeurology″，(1989)，McGraw-Hill Information Services Company，pp.226-246)。
由于聲音的過度刺激產(chǎn)生的創(chuàng)傷是聾癥的另一個產(chǎn)生原因。存在對噪音損害的個體敏感性。臨床上重要的感覺中樞神經(jīng)聽覺損失可能在一些暴露在高度噪音中的人群中發(fā)生，該噪音甚至低于職業(yè)安全和健康機(jī)構(gòu)(Occupational safety and Health Agency)準(zhǔn)許的水平(Osguthorpe，J.D.，ed.，Washington D.C.，American Academy ofOtolaryngology-Head and Neck Surgery Foundation，(1988))。
脫髓鞘病變?nèi)缍鄶?shù)硬化癥可能引起感覺中樞神經(jīng)聽覺損失(Noffsinger，D.等，Acto Otolaryngol.Suppl.(Stockh.)(1972)，3031-63)。最近已識別出一種免疫調(diào)節(jié)感覺中樞神經(jīng)調(diào)節(jié)損失(mcCabe，B.F.，Ann.Otol.Rhinol.Laryngol.(1979)，88585-9)。聽覺損失一般是雙邊的，快速進(jìn)行性的(在數(shù)周和數(shù)月內(nèi)可測量)，并且可能或可能不與前庭癥狀相聯(lián)系。
各種初級的和轉(zhuǎn)移性的腫瘤可以通過侵害內(nèi)耳或聽覺神經(jīng)導(dǎo)致傳導(dǎo)性聽覺損失或者感覺中樞神經(jīng)聽覺損失(Houck，J.R.等，Otolaryngol.Head Neck Surg.(1992)，10692-7)。多種未知情況的變性疾病可以產(chǎn)生感覺中樞神經(jīng)聽覺損失。梅尼埃綜合癥(Nadol，J.B.編，″梅尼埃病發(fā)病機(jī)理、病理生理學(xué)、診斷和治療″，阿姆斯特丹Kugler&Ghedini(1989))，其特征為波動性感覺中樞神經(jīng)聽覺損失、插曲似的certigo和耳鳴，似乎是由于內(nèi)耳中的流體內(nèi)穩(wěn)態(tài)障礙所引起，雖然發(fā)病機(jī)理仍不清楚。引起中度至嚴(yán)重感覺中樞神經(jīng)聾癥的突然性自發(fā)感覺中樞神經(jīng)聽覺損失(Wilson，W.R.等，Arch.Otolaryngol.(1980)，106772-6)可能是由于多種原因，包括內(nèi)耳局部缺血和病毒引起的迷路炎。
無論原由如何，確實(shí)需要預(yù)防或治療感覺中樞神經(jīng)聽覺損失。本發(fā)明提供這樣的方法。
發(fā)明簡述本發(fā)明涉及含有羧酸或羧酸電子等排物部分的N-雜環(huán)化合物的令人驚奇的發(fā)現(xiàn)，這些化合物可用于治療神經(jīng)學(xué)的病癥和/或神經(jīng)變性疾病，治療脫發(fā)和相關(guān)毛發(fā)減少病癥，治療視覺病癥和/或改善視力，治療記憶損傷和/或增強(qiáng)記憶力，和治療感覺中樞神經(jīng)聽覺損失。因此，提供一族新型的在N-雜環(huán)環(huán)的2-碳位上連接有羧酸部分或其等排物的化合物。
這些化合物刺激神經(jīng)元再生和生長，因而對治療神經(jīng)學(xué)的病癥和神經(jīng)變性疾病有效。這些化合物也可以促進(jìn)毛發(fā)生長，因而對治療毛發(fā)減少病癥有效。這些化合物也對治療視覺病癥，改善視力，治療記憶損傷，增強(qiáng)記憶力，或治療聽覺損失有效。本發(fā)明中這些化合物優(yōu)選的特點(diǎn)在于沒有任何明顯的免疫抑制活性和/或是非免疫抑制性的。
本發(fā)明的一種優(yōu)選的具體實(shí)施方式
是一種藥物組合物，該組合物含有一種治療有效量的N-雜環(huán)羧酸或羧酸電子等排物化合物；和一種藥理合適的或可接受的載體。
對特別涉及神經(jīng)營養(yǎng)醫(yī)藥適應(yīng)征的藥物組合物，可以將一種或多種另外的神經(jīng)營養(yǎng)因子或神經(jīng)營養(yǎng)試劑與該組合物結(jié)合或者包括在該組合物中施用。對特別涉及與毛發(fā)減少有關(guān)的醫(yī)藥適應(yīng)征的類似的藥物組合物，也可以與另外的試劑結(jié)合施用。對特別涉及與視覺病癥有關(guān)的醫(yī)藥適應(yīng)征的類似的藥物組合物，也可以與另外的試劑結(jié)合施用。對特別涉及與記憶損傷有關(guān)的醫(yī)藥適應(yīng)征的類似的藥物組合物，也可以與另外的試劑結(jié)合施用。對特別涉及與聽覺損失有關(guān)的醫(yī)藥適應(yīng)征的類似的藥物組合物，也可以與另外的試劑結(jié)合施用。
本發(fā)明的一種優(yōu)選的方法或用途是促進(jìn)哺乳動物神經(jīng)元再生和生長的方法，該方法包括給哺乳動物施用有效量的N-雜環(huán)羧酸或羧酸電子等排物。
本發(fā)明的另一種優(yōu)選的方法或用途是治療動物神經(jīng)病學(xué)病癥的方法，該方法包括給動物施用有效量的N-雜環(huán)羧酸或羧酸電子等排物以刺激被損害的外周神經(jīng)的生長或促進(jìn)神經(jīng)元再生。
本發(fā)明的另一種優(yōu)選的方法或用途是防止動物神經(jīng)變性的方法，該方法包括給哺乳動物施用有效量的N-雜環(huán)羧酸或羧酸電子等排物。
本發(fā)明的另一種優(yōu)選的方法或用途是刺激被損害的外周神經(jīng)生長的方法，該方法包括給被損害的外周神經(jīng)施用有效量的N-雜環(huán)羧酸或羧酸電子等排物。
本發(fā)明的另一種優(yōu)選的方法或用途是治療動物的脫發(fā)或促進(jìn)毛發(fā)生長的方法，該方法包括給動物施用有效量的N-雜環(huán)羧酸或羧酸電子等排物。
本發(fā)明的另一種優(yōu)選的具體實(shí)施方式
是治療動物的視覺病癥、改善視力、治療記憶損傷、或增強(qiáng)記憶力的方法，該方法包括給動物施用有效量的N-雜環(huán)羧酸或羧酸電子等排物。
本發(fā)明的另一種優(yōu)選的具體實(shí)施方式
是治療動物的感覺中樞神經(jīng)聽覺損失的方法，該方法包括給動物施用有效量的N-雜環(huán)羧酸或羧酸電子等排物。
本發(fā)明進(jìn)一步包括用于制備本發(fā)明的N-雜環(huán)羧酸或羧酸電子等排物的方法，該方法包括將一種中間體化合物酸化。
本發(fā)明進(jìn)一步包括用于治療疾病的本發(fā)明的化合物。更具體地說，本發(fā)明包括用于治療在此列舉的疾病的本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明進(jìn)一步包括用于制備藥劑或藥物組合物的本發(fā)明的化合物。更具體地說，本發(fā)明包括用于制備治療在此列舉的疾病的本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明也提供用于治療疾病的本發(fā)明化合物的應(yīng)用。更具體地說，本發(fā)明提供用于治療在此列舉的疾病的本發(fā)明化合物的應(yīng)用。
本發(fā)明也提供在制備藥劑或藥物組合物中本發(fā)明化合物的應(yīng)用。更具體地說，本發(fā)明提供在制備用于治療在此列舉的疾病的藥劑或藥物組合物中本發(fā)明化合物的應(yīng)用。這些藥物組合物包括適合于特定病癥的局部的、系統(tǒng)的、口服的或可注射的制劑。進(jìn)一步設(shè)想的是，本發(fā)明的化合物可以與用于治療所列舉的病癥的有效量的二次治療試劑一起施用。下面將進(jìn)一步詳細(xì)地描述多種藥物制劑和不同的給藥技術(shù)。
本發(fā)明的優(yōu)選的化合物是通式(I)的化合物或者其藥物可接受的鹽、酯、或溶劑化物 其中n為1-3；X或者為O或者為S；R1選自由C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、芳基、雜芳基、碳環(huán)或雜環(huán)所組成的組中；D為一個鍵、或者為C1-C10直鏈或支鏈烷基、C2-C10鏈烯基、或C2-C10炔基；R2為羧酸或羧酸電子等排物；和其中所說烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、碳環(huán)、雜環(huán)、或羧酸電子等排物選擇性地用一個或多個選自R3和Z的取代基所取代，其中R3和Z獨(dú)立地為氫、羥基、鹵素、鹵代烷基、硫代羰基、烷氧基、鏈烯氧基、烷基芳氧基、芳氧基、芳基烷氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷氨基、氨烷基、巰基、硫代烷基、烷硫基、磺?；?、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基或鏈炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、碳環(huán)、雜環(huán)、和CO2R7，其中R7為氫或C1-C9直鏈或支鏈烷基或C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基；其前提條件是當(dāng)n＝1，D為一個鍵，并且R2為COOH時，則R1不是C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C5-C7環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、苯胺基、2-(3，4-二氯苯基)乙基、羥基、乙氧基、芐基、或Ar1，其中Ar1為1-萘基、2-萘基、2-吲哚基、3-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-吡啶基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、或苯基，其中所說烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、或Ar1選擇性地用一個或多個選自由氫、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、苯氧基、芐氧基、COOH、和氨基所組成的組中的取代基所取代；進(jìn)一步的條件是當(dāng)n＝1，D為一個鍵，R2為羧酸電子等排物-CONZ(R3)，Z為氫或C1-C6烷基，R3為苯基或者為C2-C6直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，其中所說烷基為未取代或者在一個或多個位置用后面定義的Ar2、C3-C8環(huán)烷基、連接有甲基或者C2-C6直鏈或支鏈烷基或鏈烯基鏈的環(huán)烷基、C1-C4烷基酯基、或Ar3所取代，其中Ar3選自由2-吲哚基、3-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、或苯基所組成的組中并具有一至三個獨(dú)立地選自由氫、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、苯氧基、芐氧基、和氨基所組成的組中的取代基；其中所說烷基酯基選擇性地用苯基取代；或者R3為片段 其中R4選自由選擇性地被C3-C8環(huán)烷基取代的直鏈或支鏈C1-C8烷基、芐基、或如后面所定義的Ar2所組成的組中，其中R2為COOZ或CONR6，其中R6選自由氫、C1-C6直鏈或支鏈烷基、和C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基所組成的組中，其中R5選自由苯基、芐基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、和C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基所組成的組中，其中所說烷基或鏈烯基選擇性地用苯基取代，時；則R1不是C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、取代的噻吩基、或C1-C4烷氧基，其中所說烷基或鏈烯基在一個或多個位置用C3-C8環(huán)烷基、C5-C7烷烯基、或Ar2所取代，其中Ar2如后面所定義，其中所說烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、或環(huán)烯基可以選擇性地被C1-C4烷基、C1-C4鏈烯基、或羥基所取代，其中Ar2為1-萘基、2-萘基、2-吲哚基、3-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、或苯基并具有一至三個選自由氫、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、苯氧基、芐氧基、和氨基所組成的組中的取代基；進(jìn)一步的條件是當(dāng)n＝1，X為O，D為一個鍵，和R2為-CONH2時，則R1不是甲基、乙基、異丙基、異丁基、異戊基、4-甲基戊基、吲哚基、苯基、或羥基苯基；進(jìn)一步的條件是當(dāng)n＝1，X為O，D為一個鍵，和R2為氰基時，則R1不是甲基；進(jìn)一步的條件是當(dāng)n＝2，X為O，D為一個鍵，R2為CONZ(R3)，和R1為乙氧基時，則R3或Z不是鹵素取代的苯基；進(jìn)一步的條件是當(dāng)n＝2，X為O，D為一個鍵，R2為CONZ(R3)，和R1為取代的噻吩基或四氫吡喃氧基、或甲氧基時，則R3或Z不是用C1-C4烷基酯取代的乙基；進(jìn)一步的條件是
當(dāng)n＝2，X為O，D為一個鍵，R2為CONZ(R3)，和R1為乙氧基時，則R3或Z不是4-氯苯基；進(jìn)一步的條件是當(dāng)n＝2，X為O，D為一個鍵，R2為CONZ(R3)，和R1為環(huán)己基時，則R3或Z不是苯基取代的乙基或丙基；進(jìn)一步的條件是當(dāng)D為CH2時，則R2不是-OMe、-NHMe、或取代的-NH環(huán)己基；進(jìn)一步的條件是當(dāng)D為CH2，R2為-OH時，則R1不是苯基或吡咯烷甲醇；進(jìn)一步的條件是當(dāng)n＝2，X為O，D為一個鍵，R2為COOH時，則R1不是甲基、叔丁基、1，1-二甲基-2-甲基-丙基、1，1-二甲基-丙基、甲氧基、乙氧基、苯基、四氫吡喃氧基取代的C4-C6烷基、1-甲基-1-甲氧基酰胺、1-甲基環(huán)己基、3-吲哚苯基、3-甲基酯基-環(huán)戊基、1，1-二甲基-6-苯基-六-3，5-二氧基、或三甲氧基苯基。
本發(fā)明的優(yōu)選的具體實(shí)施方式
是其中R2為含有處于任何化學(xué)穩(wěn)定氧化態(tài)的CH2、O、S或N的任何結(jié)合的碳環(huán)或雜環(huán)，其中任何所說環(huán)結(jié)構(gòu)的原子其一個或多個位置選擇性地被R3取代。
本發(fā)明的特別優(yōu)選的具體實(shí)施方式
是其中R2選自下列組中 其中所說環(huán)結(jié)構(gòu)的原子其一個或多個位置可以選擇性地被R3取代。
本發(fā)明的另一種優(yōu)選的具體實(shí)施方式
是其中R2選自由-COOH、-SO3H、-SO2HNR3、-PO2(R3)2、-CN、-PO3(R3)2、-OR3、-SR3、-NHCOR3、-N(R3)2、-CON(R3)2、-CONH(O)R3、-CONHNHSO2R3、-COHNSO2R3和-CONR3CN所組成的組中。
本發(fā)明的優(yōu)選的具體實(shí)施方式
是(2S)-1-(1，2-二氧代-3，3-二甲基戊基)-2-羥甲基吡咯烷；
(2S)-1-(1，2-二氧代-3，3-二甲基戊基)-2-吡咯烷四唑；(2S)-1-(1，2-二氧代-3，3-二甲基戊基)-2-吡咯烷氰；(2S)-1-(1，2-二氧代-3，3-二甲基戊基)-2-氨?；哙?；[1-(3，3-二甲基-2-氧代戊酰基)-吡咯烷-2-基]-N-(2-噻吩酰氨基)甲酰胺；3，3-二甲基-1-{2-[(4-硝基苯氧基)甲基]吡咯烷基}-1，2-戊二酮；2-[1-(3，3-二甲基-2-氧代戊?；?-吡咯烷-2-基]乙腈；1-[2-(3-乙基(1，2，4-噁二唑-5-基)吡咯烷基)-3，3-二甲基-1，2-戊二酮；1-{2-[3-(4-氟代苯基)(1，2，4-噁二唑-5-基)]吡咯烷基}-3，3-二甲基-1，2-戊二酮；3，3-二甲基-1-[2-(3-甲基(1，2，4-噁二唑-5-基))吡咯烷基]-1，2-戊二酮；[1-(3，3-二甲基-2-氧代戊酰基)吡咯烷-2-基]-N-[(甲磺基)氨基]-甲酰胺；[1-(3，3-二甲基-2-氧代戊?；?吡咯烷-2-基]-N-{[(4-甲苯基)磺?；鵠氨基}-甲酰胺；[1-(3，3-二甲基-2-氧代戊?；?吡咯烷-2-基]-N-{[(4-氟代苯基)磺酰基)氨基]-甲酰胺；1-[芐磺酰基]-2-(吡咯烷甲基)吡咯烷；(2S)-3，3-二甲基-1-[2-(5-氨磺?；?4H-1，2，4-三唑-3-基))吡咯烷基]-1，2-戊二酮；(2S)-3，3-二甲基-1-[2-(吡咯烷甲基)吡咯烷基-1，2-戊二酮；(2S)-N-[(氨基硫代甲基)氨基][1-(3，3-二甲基-2-氧代戊?；?吡咯烷-2-基]甲酰胺；(2S)-1-[2-(苯并三唑-1-羰基)吡咯烷基]-3，3-二甲基-1，2-戊二酮；N-氨基-2-[2-(N-氨基氨基甲?；?吡咯烷基]-2-氧代乙酰胺；2-[1-(3，3-二甲基-2-氧代戊?；?-2-哌啶基]乙酸；1-(2-{[4-(2H-苯并[3，4-d]1，3-二氧戊環(huán)-5-基甲基)哌嗪基]羰基)吡咯烷基)-3，3-二甲基-1，2-戊二酮；和
1-[2-({4-[二(4-氟代苯基)甲基]哌嗪基}羰基)吡咯烷基]-3，3-二甲基-1，2-戊二酮。
附圖簡要說明

圖1是用于毛發(fā)再生試驗(yàn)的C57 Black 6鼠在剃刮之前的照片。
圖2是用媒介物治療6周后老鼠的照片。圖2顯示當(dāng)使用媒介物(對比)時少于3％的剃刮區(qū)域生長新的毛發(fā)。
圖3是用1微摩爾/毫升N-雜環(huán)羧酸或羧酸電子等排物每星期三次治療的剃刮鼠的相對毛發(fā)生長的柱狀圖。治療14天后評價毛發(fā)的生長。
圖4A，B和C顯示GPI 1046保護(hù)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，防止視網(wǎng)膜局部出血而變性。
圖5顯示GPI 1046保護(hù)因視網(wǎng)膜局部出血而出現(xiàn)的視神經(jīng)軸突和髓磷脂變性。
圖6顯示GPI 1046提供適度保護(hù)，能防止視神經(jīng)橫斷后視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的死亡。
圖7顯示GPI 1046在治療期間明顯地影響橫斷后視神經(jīng)軸突變性的過程。
圖8顯示用GPI 1046治療對視神經(jīng)軸突的作用比對神經(jīng)節(jié)細(xì)胞體更明顯。
圖9顯示視神經(jīng)橫斷后用GPI 1046治療28天后能防止在鄰近殘端上髓磷脂變性。
圖10顯示FKBP-12免疫組織化學(xué)標(biāo)記的少突神經(jīng)膠質(zhì)(含纖維狀神經(jīng)突大暗細(xì)胞)和產(chǎn)生髓磷脂的細(xì)胞位于視神經(jīng)纖維束和一些視神經(jīng)軸突之間。
圖11顯示視神經(jīng)橫斷后用GPI 1046治療28天后能防止較遠(yuǎn)的殘端上髓磷脂變性。
圖12顯示在鏈唑霉素引發(fā)的糖尿病發(fā)作8周之后用GPI 1046治療28天后能減少內(nèi)外視網(wǎng)膜的新血管的生成，防止內(nèi)核層(INL)和神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層(GCL)的神經(jīng)元變性。
發(fā)明詳述定義“烷基”是指含有指定的碳原子數(shù)的支鏈或直鏈的飽和烴鏈。例如，C1-C6直鏈或支鏈烷基烴鏈含有1-6個碳原子，包括但不限于取代基如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。也包括在本發(fā)明的范圍中的是，“烷基”也可以指其中所說烷基的任何碳原子選擇性地被O、NH、S或SO2替代的烴鏈。例如，正戊基的碳2可以用O替代形成丙氧基甲基。
“烯基”是指含有指定的碳原子數(shù)的支鏈或直鏈的不飽和烴鏈。例如，C2-C6直鏈或支鏈的鏈烯基烴鏈含有2-6個具有至少一個雙鍵的碳原子，包括但不限于取代基如乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、叔丁烯基、正戊烯基、正己烯基等。也包括在本發(fā)明的范圍中的是，“烯基”也可以指其中所說烯基的任何碳原子選擇性地被O、NH、S或SO2替代的不飽和烴鏈。例如，4-戊烯的碳2可以用O替代形成(2-丙烯)氧甲基。
“烷氧基”是指基團(tuán)-OR，其中R為此處所定義的烷基。優(yōu)選的是R為支鏈或直鏈的含有1-6個碳原子的飽和烴鏈。
特別是，“碳環(huán)”是指其中的環(huán)骨架僅由碳原子組成的有機(jī)環(huán)部分，而術(shù)語“雜環(huán)”是指其中的環(huán)骨架含有一個或多個選自氮、氧、或硫的雜原子并且可以含或不含碳原子的有機(jī)環(huán)部分。
因此，術(shù)語“碳環(huán)”是指含有指定數(shù)目碳原子的碳環(huán)部分。因而術(shù)語“C3-C8環(huán)烷基”是指其中三至八個碳原子形成三、四、五、六、七或八元環(huán)的有機(jī)環(huán)取代基，包括，例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、或環(huán)辛基。此處所用的“碳環(huán)”也包括二或多環(huán)稠合體系，例如，二環(huán)、三環(huán)或其它類似的橋連取代基(例如，金剛烷基)。
“芳基”是指具有單環(huán)的芳香碳環(huán)基，如苯環(huán)；多個環(huán)如聯(lián)苯基；或多個稠環(huán)，其中至少一個環(huán)為芳香環(huán)，如萘基、1，2，3，4-四氫萘基、蒽基、或菲基，它們可以為未取代或者用一個或多個前面定義的取代基取代。連接到化合物(I)的芳基部分的苯環(huán)部分的取代基可以連接在鄰-、間-、或?qū)?位方向。
包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的典型的芳基部分的例子可以包括，但不限于，下列基團(tuán) “芳烷基”是指用芳基、雜芳基、碳環(huán)或雜環(huán)取代的烷基或鏈烯(鏈烯基)鏈，或者也可以是用烷基或鏈烯基取代的一個或多個芳基、雜芳基、碳環(huán)、或雜環(huán)，即Ar′取代的′烷基/烯基或烷基/烯基′取代的′Ar。
“雜環(huán)”指具有單個環(huán)、多個環(huán)、或多個稠環(huán)，并在其中至少一個環(huán)上具有至少一個雜原子如氮、氧、或硫的，飽和、不飽和、或芳香的碳環(huán)基團(tuán)?！半s芳基”指其中至少一個環(huán)為芳香環(huán)的雜環(huán)。任何雜環(huán)基或雜芳基都可以是未取代的，或者選擇性地被一個或多個前面定義的基團(tuán)取代。而且，二或三環(huán)的雜芳基部分可以含有至少一個全部或部分飽和的環(huán)。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以理解，這些雜環(huán)部分可以以多個異構(gòu)體的形式存在，所有這些異構(gòu)體都包括在本發(fā)明中。例如，1，3，5-三嗪部分可以異構(gòu)成1，2，4-三嗪基團(tuán)。這種位置異構(gòu)體被認(rèn)為是在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。類似地，該雜環(huán)基或雜芳基可以鍵合到本發(fā)明化合物的其它部分上。連接到這些其它部分上的點(diǎn)不能解釋為對本發(fā)明保護(hù)范圍的限定。因此，舉例來說，吡啶基部分可以通過吡啶基的2-、3-、或4-位鍵合到其它基團(tuán)上。所有這些構(gòu)型都被認(rèn)為是在本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。
包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的雜環(huán)基或雜芳基部分的例子可以包括，但不限于，下列基團(tuán) “鹵素“是指氟、氯、溴、或碘部分中的至少一種。
術(shù)語“藥物可接受的鹽、酯或溶劑化物”是指具有所需藥理活性的而非生物的或其它不需要的主題化合物鹽、酯或溶劑化物。酸性鹽、酯或溶劑化物是與有機(jī)或無機(jī)酸形成的，如乙酸、乙二酸、海藻酸、無冬氨酸、苯甲酸、苯磺酸、硫酸氫鹽、丁酸、檸檬酸、樟腦酸、樟腦磺酸、環(huán)戊基丙酸、二葡(萄)糖酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、延胡索酸、葡萄糖庚酸、葡萄糖酸、甘油磷酸、半硫酸、庚酸、己酸、氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、2-羥基乙磺酸、乳酸、馬來酸、甲磺酸、萘酸、2-萘磺酸、煙酸、草酸、硫酸、硫氰酸、甲苯磺酸和十一酸。堿性鹽、酯或溶劑化物包括銨鹽，堿金屬鹽如鋰、鈉和鉀鹽，和堿土金屬鹽，如鈣和鎂鹽，與有機(jī)堿的鹽，例如，二環(huán)己基胺鹽、N-甲基-D-葡萄糖胺，和與氨基酸形成的鹽如精氨酸和賴氨酸等。另外，含堿性氮的基團(tuán)可以與這些試劑季銨化，如1)低碳烷基鹵化物如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；2)二烷基硫酸酯如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸酯；3)用一個或多個鹵素如氯、溴和碘取代的長鏈烷基如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基；和4)芳烷基鹵化物如芐基和苯乙基溴化物等。
本發(fā)明的化合物具有至少一個不對稱中心，并因此產(chǎn)生單獨(dú)的對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的立體異構(gòu)體混合物。單獨(dú)的立體異構(gòu)體可以由旋光活性的起始物在合成的某個合適的階段拆分中間體的外消旋或非外消旋混合物或拆分通式I化合物獲得?？梢岳斫獾氖菃为?dú)的立體異構(gòu)體及立體異構(gòu)體的混合物(外消旋和非外消旋)包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。通式I的原子1的S-立體異構(gòu)體是本發(fā)明最優(yōu)選的實(shí)施方式。
“立體異構(gòu)體”是指僅在原子的空間排列方式上不同的異構(gòu)體。
“異構(gòu)體”是指具有相同的分子式并包括環(huán)狀異構(gòu)體如(異)吲哚和其它的環(huán)狀部分異構(gòu)體形式的不同的化合物。
“對映異構(gòu)體”是指一對彼此為不可重疊的鏡像的立體異構(gòu)體。
“非對映異構(gòu)體”是指彼此不為鏡像的立體異構(gòu)體。
“外消旋混合物”是指含有等份數(shù)的獨(dú)立對映異構(gòu)體的混合物?！胺峭庀旌衔铩笔侵负胁坏确輸?shù)的獨(dú)立對映異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物。
“電子等排物”是指具有不同的分子式但是表現(xiàn)出相同或類似的性質(zhì)的不同化合物。例如四唑是羧酸的一種電子等排物，因?yàn)楸M管它們具有完全不同的分子式，但四唑模仿羧酸的性質(zhì)。四唑是許多可能替代羧酸的電子等排物中的一種。其它屬于本發(fā)明的羧酸的電子等排物包括-COOH、-SO3H、-SO2HNR3、-PO2(R3)2、-CN、-PO3(R3)2、-OR3、-SR3、-NHCOR3、-N(R3)2、-CON(R3)2、-CONH(O)R3、-CONHNHSO2R3、-COHNSO2R3和-CONR3CN。另外，羧酸的電子等排物可以包括5-7元的碳環(huán)和含有處于任何化學(xué)穩(wěn)定氧化態(tài)的CH2、O、S或N的任何結(jié)合的雜環(huán)，其中所說環(huán)結(jié)構(gòu)中的任何原子可以選擇性地在一個或多個位置被取代。下列結(jié)構(gòu)是屬于本發(fā)明的優(yōu)選的碳環(huán)和雜環(huán)電子等排物的非限定性的例子 其中所說環(huán)結(jié)構(gòu)上的原子可以選擇性地在一處或多處被R3取代。本發(fā)明認(rèn)為化學(xué)取代基加到羧酸的電子等排物上時本發(fā)明的化合物仍保持羧酸電子等排物的性質(zhì)。本發(fā)明涉及當(dāng)羧酸的電子等排物用選自R3的一個或多個部分選擇性取代時，該取代基不能消除本發(fā)明化合物的羧酸電子等排性質(zhì)。本發(fā)明還涉及如果一個或多個R3取代基破壞本發(fā)明化合物的羧酸電子等排性質(zhì)，那么在碳環(huán)或雜環(huán)羧酸電子等排物上的一個或多個R3取代基的置換將不在保持或與本發(fā)明化合物的羧酸電子等排性質(zhì)是一體的一個或多個原子處進(jìn)行。
在本說明書中沒有特別例舉或描述的其它的羧酸電子等排物也包括在本發(fā)明中。
應(yīng)該理解的是在指定的化學(xué)取代基處，選擇的化學(xué)取代基應(yīng)形成充分穩(wěn)定的化合物。
術(shù)語“預(yù)防神經(jīng)變性”包括當(dāng)同時服用這些化合物時，抑制或預(yù)防最近診斷為患有神經(jīng)變性疾病或具有發(fā)展的新的神經(jīng)變性疾病危險的患者的神經(jīng)變性的能力，以及抑制或預(yù)防已經(jīng)遭受或具有神經(jīng)變性疾病癥狀的患者進(jìn)一步的神經(jīng)變性的能力。
此處所用的術(shù)語“治療”覆蓋了動物尤其是人的疾病和/或病癥的任何治療，包括(i)預(yù)防可能會患有但還沒有診斷為疾病和/或病癥的發(fā)生；(ii)抑制疾病和/或病癥，即阻止其發(fā)展；或(iii)減輕疾病和/或病癥，即使疾病和/或病癥消退。
用于本發(fā)明命名化合物的系統(tǒng)如下，使用通式I化合物作為例子。
本發(fā)明的一個化合物，特別是通式I，其中n為1，X為O，D為一個鍵，R1為1，1-二甲基丙基，R2為-CN，該化合物命名為(2S)-1-(1，2-二氧代-3，3-二甲基丙基)-二吡咯烷氰。
“脫發(fā)”是指毛發(fā)生長不足和毛發(fā)部分或全部脫落，非限定性地包括雄性癥脫發(fā)(雄性型脫發(fā))、中毒脫發(fā)、老年性脫發(fā)、簇狀脫發(fā)、斑禿和拔毛發(fā)癖。當(dāng)毛發(fā)周期被擾亂時產(chǎn)生脫發(fā)。最常見的現(xiàn)象是由于細(xì)胞增生中止而導(dǎo)致毛發(fā)生長或再生階段變短。這將導(dǎo)致退化階段的過早開始，并隨之導(dǎo)致大量毛發(fā)位于毛發(fā)生長終期階段中，期間毛囊從皮膚的囊頭分離，毛發(fā)脫落。脫發(fā)有多種病原，包括遺傳因素、年齡、地域和系統(tǒng)疾病、發(fā)熱狀態(tài)、精神壓力、激素問題、以及藥物的二次作用等。
“毛發(fā)周期”是指毛囊的生命周期，包括三個階段(1)再生階段，為活性毛發(fā)生長期，作為頭皮毛發(fā)，會持續(xù)大約3至5年；(2)退化階段，為生長停止并且毛囊萎縮期，作為頭皮毛發(fā)，會持續(xù)1至兩周；(3)毛發(fā)生長終期階段，為毛發(fā)逐漸分離并最后脫落的后期頭皮毛發(fā)，會持續(xù)大約3至4個月。
一般80-90％的毛囊處于再生階段，少于1％的毛囊處于退化階段，其余的毛囊處于毛發(fā)生長終期階段。在毛發(fā)生長終期階段中毛發(fā)的直徑均勻，具有稍微球莖狀的無色素沉著的根。相反在再生階段中，毛發(fā)在其根部具有大的有色的球莖。
“促進(jìn)毛發(fā)生長”是指保持、誘發(fā)、刺激、加速、或恢復(fù)毛發(fā)的發(fā)育。
“治療脫發(fā)”是指(i)預(yù)防可能會脫發(fā)的動物脫發(fā)；和/或(ii)抑制、延緩或減少脫發(fā)；和/或(iii)促進(jìn)毛發(fā)生長；和/或(iv)延長毛發(fā)周期的再生階段；和/或(v)將毫毛轉(zhuǎn)化使其生長為終毛發(fā)。終毛發(fā)是粗的有顏色的長發(fā)，其中毛囊的球莖深埋于皮膚中。與此相反的是，毫毛是細(xì)、薄、無顏色的短發(fā)，其中毛囊的球莖位于皮膚的表面層。隨著脫發(fā)，毛發(fā)由終毛型變?yōu)楹撩汀?br> “眼”指與人或動物的視覺有關(guān)解剖學(xué)上的結(jié)構(gòu)，包括但不限于以下解剖學(xué)上的結(jié)構(gòu)晶狀體，玻璃體，睫狀體，后房，前房，瞳孔，角膜，虹膜，Schlemm道，Zinn帶，異組織邊緣，結(jié)膜，脈絡(luò)膜，視網(wǎng)膜，視網(wǎng)膜中央血管，視神經(jīng)，視網(wǎng)膜中央凹，黃斑和鞏膜。
“視覺新生(Neopsic)因子”和“視覺新生物(neopsics)”指可用于治療視覺損傷，預(yù)防視覺變性，或促進(jìn)視覺再生的化合物。
“視覺新生(Neopsis)”指可用于治療視覺損傷，預(yù)防視覺變性，或促進(jìn)視覺再生的過程。
“眼科的(ophthalmological)”指任何與眼有關(guān)的或相關(guān)的，但不限于此，并可以與“眼睛的(ocular)”，“眼的(ophthalmic)”，“視覺的(ophthalmologic)”和其它術(shù)語互換使用，但不限于此。
此處所用的術(shù)語“預(yù)防視覺變性”包括當(dāng)同時服用這些化合物時，抑制或預(yù)防最近診斷為患有影響視覺的變性疾病或具有發(fā)展的新的影響視覺的變性疾病危險的患者的視覺變性的能力，以及抑制或預(yù)防已經(jīng)遭受或具有影響視覺的變性疾病癥狀的患者進(jìn)一步的視覺變性的能力。
“促進(jìn)視覺再生”是指無論眼科病癥，疾病或創(chuàng)傷存在與否，保持、提高、刺激、加速人視覺系統(tǒng)中的一個或多個組件的恢復(fù)或復(fù)原，而提高或增強(qiáng)視覺。
此處所用的術(shù)語“視覺”是指人或其它動物生成圖像的能力，可以與“視力”，“眼力”和其它術(shù)語互換使用，沒有限制。
“視覺病癥”是指任意對視覺有影響或相關(guān)的病癥，包括但不限于，視覺損傷，眼窩病癥，淚腺器官的病癥，眼瞼的病癥，結(jié)膜病癥，角膜病癥，白內(nèi)障，葡萄膜的病癥，視神經(jīng)或視覺通道的病癥，自由基引起的眼部病癥或疾病，免疫學(xué)相關(guān)的眼部病癥或疾病，眼部創(chuàng)傷，和眼部病癥，疾病，外傷的癥狀和并發(fā)癥。
“視覺損傷”是指任意的視覺功能紊亂，包括但不限于，視覺(如雙眼的，中樞的，外圍的，暗視的)的干擾或降低，對遠(yuǎn)近物體的視覺靈敏度，視野，眼機(jī)動性，色知覺，對明暗的適應(yīng)，調(diào)節(jié)能力，折光和流淚等方面的干擾或降低。參見“醫(yī)生實(shí)用手冊(PDR)-眼科學(xué)”，第十六版，647(1988)。
“增強(qiáng)記憶力”指改善或提高智力能力，由此記錄，保留或回憶過去的經(jīng)驗(yàn)，知識，觀念，感覺，想法和感受。
“記憶損傷”指對過去的經(jīng)驗(yàn)，知識，觀念，感覺，想法和感受的記錄，保留或回憶的能力逐漸喪失。記憶損傷會影響短期或長期的信息記憶，空間關(guān)系的判斷，記憶(練習(xí))的策略，和語言的恢復(fù)和產(chǎn)生。引起記憶損傷的一般原因是老化，嚴(yán)重頭部創(chuàng)傷，大腦缺氧或局部缺血，酒精中毒引起的營養(yǎng)性疾病，和藥物中毒。非限定地，記憶損傷的例子包括良性遺忘，健忘，和任意缺乏記憶能力的病癥，如Korsakoff’記憶缺乏的精神異常，癡呆和學(xué)習(xí)障礙。
術(shù)語“中耳”是指鼓膜和內(nèi)耳之間的空間。該位置在所有內(nèi)耳組織以外并且如果藥劑能通過鼓膜滲入給藥，一種侵入性的過程可能不要求接近該區(qū)域。不然所述物質(zhì)將通過鼓膜注射或，在要求重復(fù)給藥時，引入到中耳。在例如中耳感染(通常是孩子)時，在鼓模上的開口時經(jīng)常的事，基于政府的允許進(jìn)行。這種開口一般在幾天后自然關(guān)閉。
“神經(jīng)營養(yǎng)”包括但不限于刺激神經(jīng)元再生或生長的能力和/或預(yù)防或治療神經(jīng)變性的能力。
“非免疫抑制”是指當(dāng)與對照樣如FK506或環(huán)孢菌素A相比時本發(fā)明的化合物不能引發(fā)免疫反應(yīng)。測定免疫抑制的試驗(yàn)對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員是熟知的。熟知的試驗(yàn)的特定和非限定的例子包括PMA和OKT3試驗(yàn)，其中使用促細(xì)胞分裂劑以刺激人體外周性血液淋巴細(xì)胞(PBC)的增生?；衔锉患尤氲皆撛囼?yàn)系統(tǒng)中以評價其抑制這種增生的能力。
術(shù)語“小分子”是指與FK506相比，本發(fā)明的化合物的分子量。因此，術(shù)語“小分子”包括分子量低于約800道爾頓(m.w.)，新的子范圍或下面同樣的限定包括約100-約750 m.w.，約150-約500 m.w.，約150-約350 m.w.，約200-約300 m.w.，約210-約280 m.w.，約220-約260 m.w.，約240 m.w.。術(shù)語“空間的小分子”是指與FK506相比，所述化合物在FKBP-12結(jié)合腔中完全或基本適合的能力。本發(fā)明的化合物的利用令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的羧酸或羧酸電子等排物化合物是神經(jīng)營養(yǎng)的，并能治療脫發(fā)，并能治療視覺和記憶病癥以及能治療感覺性神經(jīng)聽力損失。從而提供了一類新的化合物。本發(fā)明化合物的一個有利的特征是它們不產(chǎn)生任何明顯的免疫抑制活性。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物含有羧酸部分和其它電子等排物代替羧酸的部分，其中本文特別列出了幾種例子。其它羧酸部分的電子等排物的替代物是藥物化學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的，沒有另外說明外，包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
對正在進(jìn)行神經(jīng)學(xué)病癥的治療，或因其它原因需要刺激神經(jīng)元再生和生長，如多種與神經(jīng)變性有關(guān)的外周性神經(jīng)性和神經(jīng)學(xué)病癥的患者可以定期使用本發(fā)明化合物。本發(fā)明化合物也可以對除人以外的哺乳動物使用，用于治療多種動物的神經(jīng)性病癥。
本發(fā)明的新化合物具有優(yōu)異的神經(jīng)營養(yǎng)活性。這種活性對于刺激受損神經(jīng)元，促進(jìn)神經(jīng)元再生，預(yù)防神經(jīng)變性和治療一些與神經(jīng)元變性和外周神經(jīng)病有關(guān)的神經(jīng)學(xué)病癥有益。可以治療的神經(jīng)學(xué)病癥包括但不限于三叉神經(jīng)痛，舌咽神經(jīng)痛，Bell’s癱瘓，重癥肌無力，肌肉萎縮癥，肌萎縮側(cè)索硬化，漸進(jìn)性肌肉萎縮癥，漸進(jìn)性球根遺傳肌肉萎縮癥，脫腸的、破裂或下垂的無脊椎盤病癥，頸部脊椎強(qiáng)硬癥，神經(jīng)叢病癥，胸部出口綜合征，由鉛、氨苯砜、壁虱、紫質(zhì)癥或Gullain-Barre綜合征引起的外周神經(jīng)病，腦脊髓多發(fā)性硬化，中風(fēng)和與中風(fēng)有關(guān)的局部出血，神經(jīng)錯位(paropathy)，其它神經(jīng)變性疾病，運(yùn)動神經(jīng)元疾病，坐骨神經(jīng)的壓碎，外周性神經(jīng)病，與糖尿病，脊髓損傷和面神經(jīng)壓碎有關(guān)的特殊神經(jīng)病，抗廷頓氏舞蹈病，阿耳茨海默氏病，和帕金森氏病。
上述對本發(fā)明化合物的利用和給藥的討論也適用于本發(fā)明的藥物組合物。
此處所用的術(shù)語“藥物可接受的載體”是指任何載體、稀釋劑、賦形劑、懸浮劑、潤滑劑、助劑、媒介物、傳送體系、乳化劑、崩解劑、吸收劑、防腐劑、表面活性劑、著色劑、調(diào)味劑或甜味劑。
為了這些目的，本發(fā)明的化合物可以以含有常規(guī)的非毒性的藥物可接受的載體、助劑或媒介物的制劑形式口服、非腸道服用、吸入噴霧服用、局部服用、直腸服用、鼻服、向頰服用、陰道服用或通過植入的儲器服用。此處所用的術(shù)語非腸道包括皮下的、靜脈內(nèi)的、肌內(nèi)的、腹膜內(nèi)的、陰道內(nèi)的、心室內(nèi)的、胸骨內(nèi)的和顱內(nèi)的注射或輸入技術(shù)。
為了口服，本發(fā)明的化合物可以以本領(lǐng)域熟知的任何合適的制劑形式提供。例如，可以使用本領(lǐng)域熟知的常規(guī)設(shè)備和技術(shù)將成分制成片劑、粉劑、粒劑、珠粒劑、可咀嚼的錠劑、膠囊、液劑、水懸浮液或溶液、或者類似的制劑形式。優(yōu)選的是片劑形式。片劑可以含有載體如乳糖和玉米淀粉，和/或潤滑劑如硬脂酸鎂。膠囊可以含有包括乳糖和干玉米淀粉的稀釋劑。水懸浮液可以含有與活性成分結(jié)合的乳化和懸浮劑。
當(dāng)制備結(jié)合有本發(fā)明的成分的制劑形式時，該化合物也可以混合有常規(guī)的賦形劑如粘合劑，包括明膠、預(yù)凝膠化的淀粉等；潤滑劑如加氫植物油、硬脂酸等；稀釋劑如乳糖、甘露糖和蔗糖；崩解劑如羧甲基纖維素和淀粉羥乙酸鈉；懸浮劑如聚乙烯吡咯酮、聚乙烯醇等；吸收劑如二氧化硅；防腐劑如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯和苯甲酸鈉；表面活性劑如十二烷基硫酸鈉、吐溫80等；著色劑如F.D.&C.染料或色淀；調(diào)味劑和甜味劑。
本發(fā)明的組合物和方法也可以使用控制釋放的技術(shù)。因此，例如，本發(fā)明化合物可以加入到疏水的聚合物基質(zhì)中在數(shù)天的時間內(nèi)控制釋放。這種控制釋放的薄膜是本領(lǐng)域熟知的。特別優(yōu)選的是透皮傳送體系。其它可用于本發(fā)明的普遍用于這一目的的聚合物的例子包括可以外用或內(nèi)用的不可降解的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和可降解的乳酸-乙醇酸共聚物。某些水凝膠如聚甲基丙烯酸羥乙基酯或聚(乙烯醇)也可以使用，但為了縮短釋放周期，應(yīng)使用其它聚合物釋放體系如上面提到的那些釋放體系。
為了對中樞神經(jīng)系統(tǒng)目標(biāo)有效治療，當(dāng)外圍用藥時本發(fā)明化合物應(yīng)該易于穿透血-腦屏障。不能穿透血-腦屏障的化合物可以通過心室內(nèi)途徑或其它適合于給藥到腦部的合適的傳送體系有效地服用。
本發(fā)明化合物可以以無菌可注射制劑如無菌可注射水懸浮液或油狀懸浮液的形式服用。這些懸浮液可以使用合適的分散劑或潤濕劑和懸浮劑按照本領(lǐng)域熟知的技術(shù)配制。無菌可注射制劑也可以是在無毒的非腸道可接受的稀釋劑或溶劑中的溶液或懸浮液，如在1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒介物和溶劑中可以使用的是水、林格氏溶液等滲氯化鈉溶液。另外，無菌的不揮發(fā)油是常規(guī)使用的溶劑或懸浮媒介物。為此，可以使用任何溫和的不揮發(fā)油，包括合成的單或二甘油酯。脂肪酸如油酸和其甘油酯衍生物，包括橄欖油和蓖麻子油，特別是其聚氧乙基化的變型體，可用于可注射制劑的制備。這些油溶液或懸浮液也可以含有長鏈醇稀釋劑或分散劑。
本發(fā)明化合物也可以以栓劑的形式通過直腸服用。這些組合物可以通過將藥劑與一種合適的非刺激性賦形劑混合而制備，該賦形劑在室溫下為固體，而在直腸溫度下為液體，因而在直腸內(nèi)將熔化而釋放出藥劑。這種材料包括椰子油、蜂蠟和聚乙二醇。
本發(fā)明化合物也可以局部給藥，特別是在通過局部施用治療易接近的部位或器官的情況下，包括眼、皮膚、或腸道下端的神經(jīng)病學(xué)的疾病。對每個這種部位可輕易地制備合適的局部制劑。
為了眼睛或眼用的局部施用，本發(fā)明化合物可以配制成在等滲的無菌生理鹽水中的調(diào)節(jié)了pH的微?；瘧腋∫?，或者優(yōu)選的是配制成在等滲的無菌生理鹽水中的調(diào)節(jié)了pH的溶液，其中含有或不含有防腐劑如芐基烷基銨氯化物。或者為了眼用，該化合物也可以配制在軟膏如礦脂軟膏中。
為了皮膚的局部施用，本發(fā)明化合物可以配制在一種合適的、含有分散或溶解在例如一種混合物中的該化合物的軟膏中，該混合物含有一種或多種下列物質(zhì)礦物油、液體礦脂、白礦脂、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水。或者，該化合物也可以配制在一種合適的、含有分散或溶解在例如一種混合物中的該活性化合物的涂劑或乳膏中，該混合物含有一種或多種下列物質(zhì)礦物油、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、吐溫60、鯨蠟酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
為了腸道下端局部服用，可以采用腸道栓劑制劑(見下面)或合適的灌腸制劑。
在治療上述疾病時可用的劑量水平為大約0.1mg至大約10000mg活性成分化合物數(shù)量級，優(yōu)選為大約0.1mg至大約1000mg水平。與載體結(jié)合以產(chǎn)生單一劑量形式的活性成分的量取決于治療對象和特定的用藥模式。典型的是，體外劑量的效果對患者服用的合適劑量提供有用的指導(dǎo)。動物模型的研究也是有幫助的。確定合適劑量水平的方法是本領(lǐng)域熟知的。
應(yīng)該理解的是任何具體患者的特定劑量水平取決于各種變化因素，包括所用特定化合物的活性、患者的年齡、體重、健康狀況、性別和飲食、服藥時間、排泄速率、藥物結(jié)合、以及治療的特定疾病的嚴(yán)重程度和服用方式。
為了有效治療脫發(fā)或促進(jìn)毛發(fā)生長，本發(fā)明方法中使用的化合物和藥物組合物必須能易于作用目標(biāo)部位。為此目的，化合物優(yōu)選的是局部給藥于皮膚。
為了局部給藥于皮膚，本發(fā)明化合物可以配制在一種合適的、含有分散或溶解在例如一種混合物中的該化合物的軟膏中，該混合物含有一種或多種下列物質(zhì)礦物油、液體礦脂、白礦脂、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水。或者，該化合物也可以配制在一種合適的、含有分散或溶解在例如一種混合物中的該活性化合物的涂劑或乳膏中，該混合物含有一種或多種下列物質(zhì)礦物油、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、吐溫60、鯨蠟酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
本發(fā)明化合物可以與其它毛發(fā)恢復(fù)劑一起使用。其它毛發(fā)恢復(fù)劑的具體劑量水平取決于前面所述的因素和藥物結(jié)合的有效性。藥物領(lǐng)域中熟知的其它給藥途徑也屬于本發(fā)明范圍。本發(fā)明的藥物組合物本發(fā)明還涉及藥物組合物，該組合物含有有效量的N-雜環(huán)羧酸或羧酸電子等排物；
藥物可接受的載體。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，該組合物含有(i)有效量的N-雜環(huán)羧酸或羧酸電子等排物，用于治療動物的神經(jīng)變性疾病，神經(jīng)紊亂，和神經(jīng)損傷，或促進(jìn)神經(jīng)生長；和(ii)藥物可接受的載體。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，該組合物含有(i)有效量的N-雜環(huán)羧酸或羧酸電子等排物，用于治療動物的脫發(fā)或促進(jìn)毛發(fā)生長；和(ii)藥物可接受的載體。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，該組合物含有(i)有效量的N-雜環(huán)羧酸或羧酸電子等排物，用于治療動物的視覺病癥，改善視力，治療記憶損傷或增強(qiáng)記憶力；和(ii)藥物可接受的載體。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，該組合物含有(i)有效量的N-雜環(huán)羧酸或羧酸電子等排物，用于治療動物的感覺中樞神經(jīng)聽力損失；和(ii)藥物可接受的載體。
對于特定神經(jīng)營養(yǎng)藥物的藥用組合物，一種或多種額外的神經(jīng)營養(yǎng)因子或神經(jīng)營養(yǎng)劑可以與其一起使用，或包含在該組合物中。與所述化合物一起用藥的其它神經(jīng)營養(yǎng)試劑有例如神經(jīng)營養(yǎng)生長因子，腦衍生的生長因子，神經(jīng)膠質(zhì)衍生的生長因子，睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子，胰島素生長因子和其活性簡化衍生物，酸性纖維原細(xì)胞生長因子，堿性纖維原細(xì)胞生長因子，血小板衍生的生長因子，神經(jīng)營養(yǎng)物-3和神經(jīng)營養(yǎng)物4/5。其它神經(jīng)營養(yǎng)藥物的劑量取決于先前陳述的因素以及藥物組合的神經(jīng)營養(yǎng)效果。
類似地，對于治療毛發(fā)損失的藥物組合物，也可以與其它有關(guān)治療毛發(fā)損失的的藥劑結(jié)合使用。本發(fā)明的方法本發(fā)明涉及此處描述的見表I，II，III，IV和其它舉例的任何化合物和沒有特別描述的其它化合物在藥物制劑中的應(yīng)用。
這些藥物或制劑用于治療疾病如由物理損傷或疾病狀態(tài)引起的外周性神經(jīng)病、腦部物理損傷、脊髓物理損傷、與腦損傷有關(guān)的中風(fēng)、抗廷頓氏舞蹈病、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病和肌萎縮性側(cè)索硬化的方法。本發(fā)明也涉及用于治療上述神經(jīng)病、神經(jīng)學(xué)的疾病和神經(jīng)損傷的羧酸和羧酸的電子等排物化合物的應(yīng)用。
本發(fā)明涉及使用本發(fā)明化合物和組合物在治療動物的脫發(fā)或促進(jìn)毛發(fā)生長的藥物制劑中的應(yīng)用。本發(fā)明也涉及治療動物的脫發(fā)或促進(jìn)毛發(fā)生長的方法，該方法包括給所說動物施用有效量的N-雜環(huán)羧酸或羧酸多種等排物。
本發(fā)明方法特別適用于治療雄性型脫發(fā)、老年脫發(fā)、簇狀脫發(fā)、由于皮膚損傷或腫瘤引起的脫發(fā)、用于癌征治療如化療和放射療法引起的脫發(fā)、以及由于系統(tǒng)紊亂如營養(yǎng)紊亂和內(nèi)分泌紊亂引起的脫發(fā)。
本發(fā)明提供用于動物進(jìn)行治療視覺病癥，改善視覺，治療記憶損傷，或加強(qiáng)記憶的方法，該方法包括給所說動物施用有效量的N-雜環(huán)羧酸或羧酸多種等排物。本發(fā)明涉及使用本發(fā)明化合物和組合物在治療動物的視覺病癥，改善視覺，治療記憶損傷，或加強(qiáng)記憶的藥物制劑中的應(yīng)用。
本發(fā)明方法特別適用于治療眼部疾病，包括但不限于視覺病癥，疾病，創(chuàng)傷，和并發(fā)癥，基因疾??；與老化或變性有關(guān)的視覺病癥；涉及因外力造成眼部，頭，或人體其它部分的物理創(chuàng)傷的視覺病癥；由環(huán)境因素引起的病癥；有許多疾病引起的病癥；和以上這些病癥的組合。
本發(fā)明的組合物和方法尤其適合改善視覺，或校正，治療，或預(yù)防視覺系統(tǒng)的視覺(視力)損傷或功能紊亂，包括但不限于永久性或臨時性視覺損傷。本發(fā)明也適合預(yù)防和治療眼科疾病和病癥，治療損傷或創(chuàng)傷的眼部，預(yù)防和治療會導(dǎo)致視覺缺乏，視覺損失，或觀看或形成圖像能力的下降的疾病，病癥和創(chuàng)傷，和由此引起的癥狀與并發(fā)癥。本發(fā)明化合物可以治療或預(yù)防的眼部疾病或病癥并不受所說疾病或病癥的起因限制。因此，無論疾病或病癥是否由基因或環(huán)境因素，和其它影響引起，所說的組合物和方法都適用。本發(fā)明的組合物和方法尤其適用與以下情況相關(guān)的眼部問題或視覺損失或缺乏，但不限于老化，細(xì)胞或生理變性，中樞神經(jīng)系統(tǒng)或神經(jīng)學(xué)病癥，血管缺損，肌肉缺損，與不利的環(huán)境條件或物質(zhì)接觸。
本發(fā)明的組合物和方法尤其適用但不限于校正，治療，或改善視覺損傷。不同程度的視覺損傷是指偏離眼部的一項或幾項正常功能，包括(1)對遠(yuǎn)近物體的視覺靈敏度；(2)視野；和(3)沒有復(fù)視的眼機(jī)動性。參見“醫(yī)生實(shí)用手冊(PDR)-眼科學(xué)”，第十六版，647(1988)。沒有這三項功能的配合視覺是不完美的。
本發(fā)明的組合物和方法也適用校正，治療，或改善其它眼睛的功能，包括但不限于，色知覺，對明暗的適應(yīng)，調(diào)節(jié)能力，視物變形和雙目視覺。本發(fā)明的組合物和方法尤其適用校正，治療，或改善視覺紊亂包括但不限于，適應(yīng)性調(diào)節(jié)的局部麻痹，虹膜麻痹，瞼內(nèi)翻，瞼外翻，淚溢，兔眼，瘢疤，玻璃體混濁，無反應(yīng)瞳孔，角膜或其它媒介物的光散射紊亂，和眼眶永久性畸變。
本發(fā)明的組合物和方法非常適用改善視覺或治療視覺損失。從輕度的到完全的視覺損失都可以用所說本發(fā)明的組合物和方法治療。使用本發(fā)明的組合物和方法治療眼部病癥，疾病和創(chuàng)傷可以改善視覺。但是使用本發(fā)明的組合物和方法改善視覺并不局限于此，也可以用于沒有這些病癥，疾病和創(chuàng)傷時改善視覺。
本發(fā)明的組合物和方法還非常適用于預(yù)防和/或治療感覺性神經(jīng)聽力損失。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供了治療損傷的毛發(fā)細(xì)胞和聽覺神經(jīng)元。
另外本發(fā)明化合物的使用可以防止毛發(fā)細(xì)胞和蝸螺旋神經(jīng)節(jié)受到外傷的損害，例如由噪音損傷引起的損傷，防止用順鉑和氨基糖苷類抗生素的急性或慢性治療受到由于神經(jīng)營養(yǎng)因子從軸突到細(xì)胞體的轉(zhuǎn)移的阻斷而引起的神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏導(dǎo)致的損傷。這些治療希望能使毛發(fā)細(xì)胞和/或蝸螺旋神經(jīng)節(jié)耐受由環(huán)境噪音損傷或用ototoxins治療引起的損傷，并減慢，阻止或逆轉(zhuǎn)毛發(fā)細(xì)胞和/或蝸螺旋神經(jīng)節(jié)的漸進(jìn)性變性，這種變性導(dǎo)致聽力損失的病理學(xué)癥狀如老年性聾(與年齡有關(guān)的聽力損失)，遺傳的感覺性神經(jīng)變性和后天自發(fā)的聽力損失，并保護(hù)內(nèi)耳的功能完整。這種治療也支持蝸螺旋神經(jīng)節(jié)獲得耳蝸的植入物的更好和更長期的性能。
然而，應(yīng)該理解的是任何具體患者的特定劑量水平取決于各種變化因素，包括所用特定化合物的活性、患者的年齡、體重、健康狀況、性別和飲食、服藥時間、排泄速率、藥物結(jié)合、以及治療的特定疾病的嚴(yán)重程度和服用方式。本發(fā)明優(yōu)選的化合物本發(fā)明特定的實(shí)施方式列于表I，II和III中。本發(fā)明試圖將下列表I，II，III中列出的化合物用于預(yù)防和/或治療動物的神經(jīng)疾病的組合物和方法中，用于治療動物的脫發(fā)和促進(jìn)毛發(fā)生長的組合物和方法中，用于治療動物的視覺疾病，改善視覺治療記憶損失和增強(qiáng)記憶力的組合物和方法中，以及該說明書建議的應(yīng)用中。
表I
D為一個鍵，R2為COOH。
表II
表III 編號 nX D R2R1441S 單鍵COOH 苯基451O 單鍵COOH α-甲基芐基462O 單鍵COOH 4-甲基芐基471O 單鍵四唑基 芐基481O 單鍵SO3Hα-甲基芐基491O CH2COOH 4-甲基芐基501O 單鍵SO2HN甲基 芐基511O 單鍵CN α-甲基芐基521O 單鍵PO3H24-甲基芐基532O 單鍵COOH 芐基542O 單鍵COOH α-甲基芐基552O 單鍵COOH 4-甲基芐基562S 單鍵COOH 3，4，5-三甲氧基苯基572O 單鍵COOH 環(huán)己基582O 單鍵PO2H乙基異丙基592O 單鍵PO3H丙基乙基602O 單鍵PO3(乙基)2甲基612O 單鍵甲氧基 叔丁基621O 單鍵乙氧基 正戊基632O 單鍵丙氧基 正己基641O 單鍵丁氧基 環(huán)己基651O 單鍵戊氧基 環(huán)戊基661O 單鍵己氧基 正庚基671O 單鍵甲硫基 正辛基681O 單鍵乙硫基 正壬基692O 單鍵丙硫基 2-吲哚基702O 單鍵丁硫基 2-呋喃基712O 單鍵NHCO甲基 2-噻唑基722O 單鍵NHCO乙基 2-噻吩基731O CH2N(甲基)22-吡啶基741O (CH2)2N(甲基)乙基 1，1-二甲基丙基751O (CH2)3CON(甲基)21，1-二甲基丙基761O (CH2)4CONH甲基 1，1-二甲基丙基771O (CH2)5CONH乙基 1，1-二甲基丙基781O (CH2)6CONH丙基 1，1-二甲基丙基791O 單鍵CONH(O)甲基 芐基801O 單鍵CONH(O)乙基 α-甲基苯基811O 單鍵CONH(O)丙基 4-甲基苯基821O (CH2)2COOH 芐基831O 單鍵COOH α-甲基苯基841O 單鍵COOH 4-甲基苯基851O CH2COOH 1，1-二甲基丙基861O (CH2)2COOH 1，1-二甲基丙基871O (CH2)3COOH 1，1-二甲基丙基881O (CH2)4COOH 1，1-二甲基丙基891O (CH2)5COOH 1，1-二甲基丙基901O (CH2)6COOH 異丙基911O (CH2)7COOH 叔丁基921O (CH2)8COOH 1，1-二甲基丙基931O (CH2)9COOH 芐基941O (CH2)10COOH 1，1-二甲基丙基951O C2H2COOH 環(huán)己基甲基961O 2-OH，乙基 COOH 1，1-二甲基丙基971O 2-亞丁基COOH 1，1-二甲基丙基981S 異丙基 COOH 1，1-二甲基丙基992S 叔丁基 COOH 苯基100 2O 2-NO2-己基 COOH 1，1-二甲基丙基101 1O (CH2)2CN 1，1-二甲基丙基102 1O (CH2)3CN 1，1-二甲基丙基103 3O 單鍵CONHNHSO2甲基 芐基104 3O 單鍵CONHNHSO2乙基 α-甲基苯基105 3O 單鍵CONHSO2甲基 4-甲基苯基106 1O 單鍵CONHNHSO2乙基 苯基107 2O 單鍵CON(甲基)CN α-甲基苯基108 1O 單鍵CON(乙基)CN 4-甲基苯基109 1O (CH2)2COOH 甲基110 1O (CH2)3COOH 乙基111 1O (CH2)4COOH 正丙基112 1O (CH2)5COOH 叔丁基113 1O (CH2)6COOH 戊基114 1O (CH2)7COOH 己基115 1O (CH2)8COOH 庚基116 1O (CH2)9COOH 辛基117 1O C2H2COOH 環(huán)己基118 2O 單鍵 1，1-二甲基丙基119 1O 單鍵 1，1-二甲基丙基120 1O 單鍵 1，1-二甲基丙基121 1O 單鍵 1，1-二甲基丙基122 1O 單鍵1，1-二甲基丙基123 1O 單鍵 1，1-二甲基丙基124 1O 單鍵 1，1-二甲基丙基125 1O 單鍵 1，1-二甲基丙基126 1O 單鍵 1，1-二甲基丙基127 1O 單鍵 1，1-二甲基丙基128 1O 單鍵 1，1-二甲基丙基129 1O 單鍵 1，1-二甲基丙基130 1O 單鍵 1，1-二甲基丙基131 1O 單鍵 1，1-二甲基丙基132 1O 單鍵 1，1-二甲基丙基133 1O 單鍵 1，1-二甲基丙基1341 1O 單鍵 1，1-二甲基丙基135 1O 單鍵 1，1-二甲基丙基136 1O 單鍵 1，1-二甲基丙基137 1O 單鍵COOH 1，1-二甲基丙基138 2O 單鍵COOH 1，1-二甲基丙基本發(fā)明的特別優(yōu)選的具體實(shí)施方式
可以從下列表IV中找到化合物編號化合物結(jié)構(gòu)28 139 140 141 142 143 144 145 146 147 148 149 150 151 152 153 154 155
下面的實(shí)施例是對本發(fā)明優(yōu)選的具體實(shí)施方式
的描述，但不能理解為對本發(fā)明的限定。所有聚合物的分子量都是重均分子量。除非另有說明，所有的百分?jǐn)?shù)都是基于最后的傳送體系或制備的制劑的重量百分?jǐn)?shù)并且其總量等于100重量％。
其它在本發(fā)明范圍內(nèi)的N-雜環(huán)化合物的羧酸和電子等排物是可以具有免疫抑制性、非免疫抑制性或其它活性的化合物，只要這些化合物也能用于防止和/或治療神經(jīng)病學(xué)的疾病，包括物理損傷的神經(jīng)和神經(jīng)變性疾??；治療脫發(fā)和促進(jìn)毛發(fā)生長；治療視覺疾病和/或改善視力；和治療記憶損失和/或增強(qiáng)記憶力。老鼠的帕金森氏病的MPTP模型老鼠的多巴胺能的神經(jīng)元的MPTP損害用作帕金森氏病的動物模型。4星期大的雄性CD1白鼠用30mg/kg的MPTP進(jìn)行5天的腹膜內(nèi)注射用藥。本發(fā)明化合物(4mg/kg)，或者媒介物，與MPTP一起進(jìn)行5天的皮下給藥，并且在中止MPTP處理后再進(jìn)行5天的施用。在進(jìn)行MPTP處理18天后，殺死該動物，并切割紋狀體和均漿。用抗酪氨酸羥化酶Ig對下垂和冠狀腦切片進(jìn)行免疫染色，以定量測定多巴胺能的神經(jīng)元的存活和恢復(fù)。在用MPTP和媒介物處理該動物時，與沒有損害的動物相比觀察到功能性多巴胺能的末端的大量損失。在另一記錄中，試驗(yàn)化合物只在MPTP誘導(dǎo)損害后施用。因此，在動物用MPTP處理5天后，在另外3天過去后在第8天開始口服藥物治療。該動物用本發(fā)明化合物口服治療(0.4mg/kg)，每天一次共5天。在第18天時，殺死該動物并按照上述方法進(jìn)行分析。
表V給出接受了本發(fā)明的羧酸或羧酸電子等排物的動物中第一(并行服用)范例中的多巴胺能的神經(jīng)元的恢復(fù)百分?jǐn)?shù)。
下面的表V表明了本發(fā)明的羧酸或羧酸電子等排物的相關(guān)化合物的明顯的神經(jīng)元再生效果，描述了羧酸電子等排物作為一類時的神經(jīng)營養(yǎng)能力，表明接受了羧酸或羧酸電子等排物化合物的受損害動物能產(chǎn)生TH-染污的多巴胺能的神經(jīng)元的明顯恢復(fù)。
也顯示顯著的神經(jīng)營養(yǎng)和毛發(fā)生長效果的本發(fā)明的其它要求的或?qū)Ρ鹊腘-雜環(huán)化合物的羧酸和羧酸電子等排物列于下表V中。
表V-MPTP神經(jīng)變性模型后-MPTP％TH恢復(fù)率％化合物 10mg/kg服化合物2623.2化合物2815.7化合物2934.1化合物3019.6化合物3546.5化合物137 26.7化合物140 10.4化合物141 26.3化合物143 29.2化合物144 41.7化合物146 40.6化合物147 n/a化合物148 21.4用抗酪氨酸羥化酶免疫球蛋白定量測定了腦切片中的紋狀體的神經(jīng)分布密度的百分?jǐn)?shù)，它指示功能性多巴胺能的神經(jīng)元。僅用媒介物預(yù)處理并在處理期間口服媒介物的動物的紋狀體的神經(jīng)分布密度為23％，表明正常的沒有損害的紋狀體組織。用MPTP預(yù)處理并在處理期間口服媒介物的動物的紋狀體的神經(jīng)分布密度降低至5％，表明MPTP誘發(fā)了損害。令人驚奇的是，用MPTP預(yù)處理并在處理期間口服0.4mg/kg化合物的動物的紋狀體的神經(jīng)分布密度增加8-13％，表明在誘發(fā)了MPTP損害后有實(shí)質(zhì)性的神經(jīng)元再生。用C57 Black 6鼠進(jìn)行毛發(fā)生長活體試驗(yàn)用C57 Black 6鼠驗(yàn)證N-雜環(huán)羧酸或羧酸電子等排物的毛發(fā)恢復(fù)性能。參照附圖的圖1和圖2，接近7星期大的C57 Black 6鼠在其臀部剃刮出大約2英寸×2英寸的區(qū)域除去其中所有存在的毛。注意不要使下面的皮膚層產(chǎn)生切口或引起擦傷。略帶桃色的皮膚表明該動物處于毛發(fā)生長初期階段。參照圖2，每組4只老鼠通過局部施用20％的丙二醇媒介物進(jìn)行處理(圖2)，或者用溶解在該媒介物中的神經(jīng)親免素FKBP配體處理。將該動物每48小時用媒介物或神經(jīng)親免素配體處理(在5天的療程中總共施用3次)，讓毛發(fā)生長持續(xù)6個星期。通過在該期間內(nèi)其剃刮區(qū)域被新生長的毛發(fā)覆蓋的百分?jǐn)?shù)定量測定毛發(fā)生長。
圖2表明用媒介物處理的動物只有少量的斑或簇的毛發(fā)生長，只有少于3％的剃刮區(qū)域被新生長的毛發(fā)覆蓋。
相反，圖3顯示用N-雜環(huán)羧酸化合物即化合物A(137)、化合物B(138)和化合物G(35)處理2星期的動物展示了突出的毛發(fā)生長，其中的二種化合物在所有動物中有大于25％的剃刮區(qū)域被新生長的毛發(fā)覆蓋。
圖3示出了用N-雜環(huán)羧酸或羧酸電子等排物處理后14天的剃刮的C57 Black 6鼠的相應(yīng)毛發(fā)生長情況。將老鼠在其背部剃刮出2英寸×2英寸的區(qū)域除去其中所有的毛。注意不要使下面的皮膚層產(chǎn)生切口或引起擦傷。將濃度為每毫升1微摩爾的化合物小心施用在老鼠(每組5只老鼠)的剃刮區(qū)域，每星期施用3次。在開始藥物處理后的14天評價其毛發(fā)生長情況。評價毛發(fā)生長的相對等級如下0＝?jīng)]有生長；
1＝開始有小叢的生長；2＝覆蓋有＜25％的剃刮面積的毛發(fā)生長；3＝覆蓋有＞25％的剃刮面積但低于50％的剃刮面積的毛發(fā)生長；4＝覆蓋有＞50％的剃刮面積但低于75％的剃刮面積的毛發(fā)生長；5＝剃刮面積完全的毛發(fā)生長。視神經(jīng)橫斷后視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的存活率和抑制軸突枯死哺乳動物視神經(jīng)的橫斷會導(dǎo)致短時間的頓挫再生，但是被截斷的神經(jīng)元大部分死亡，且視神經(jīng)頭之外的殘留神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的軸突會枯死。本實(shí)施例的目的在于檢測GPI-1046在視神經(jīng)橫斷之后的神經(jīng)保護(hù)作用。
成年雄性Sprague Dawley鼠的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞通過LGNd注射熒光黃而逆行標(biāo)記，四天后視神經(jīng)從眼球后5毫米處橫斷。每組動物接受或10毫克/公斤/天的GPI-1046或媒介物的治療28天。橫斷之后90天所有試驗(yàn)用動物和對比動物都死亡。
由RT 97神經(jīng)絲免疫組織化學(xué)檢測，90天之后只有10％的FG標(biāo)記的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞群體存活，這些神經(jīng)元中少于一半還保留超過視神經(jīng)頭的軸突。GPI-1046治療提供適度的核周體神經(jīng)保護(hù)，保護(hù)25％的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞群體，保留了被橫斷神經(jīng)鄰近殘基上幾乎所有被護(hù)神經(jīng)元的軸突。這些結(jié)果說明用FKBP神經(jīng)親免素配體GPI-1046對中樞神經(jīng)系統(tǒng)CNS管創(chuàng)傷的治療在病理學(xué)過程中產(chǎn)生本質(zhì)的改變。
這些結(jié)果也證實(shí)了小分子FKBP神經(jīng)親免素配體GPI-1046加強(qiáng)培養(yǎng)物中的神經(jīng)突的生長，加強(qiáng)外周神經(jīng)再生，和部分傳入神經(jīng)阻滯之后刺激CNS內(nèi)的生長。視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和視神經(jīng)軸突的活體試驗(yàn)在視覺損失模式中，用外科手術(shù)切斷視神經(jīng)模擬對視神經(jīng)的機(jī)械創(chuàng)傷，測定視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和視神經(jīng)軸突變性減少或預(yù)防的程度。通過比較14天和28天的N-雜環(huán)衍生的神經(jīng)親免素FKBP配體的治療，試驗(yàn)測定一些N-雜環(huán)衍生的神經(jīng)親免素FKBP配體對視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和視神經(jīng)軸突密度的作用。用N-雜環(huán)衍生的神經(jīng)親免素FKBP配體對視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和視神經(jīng)軸突治療的作用是相互關(guān)聯(lián)的。外科手術(shù)過程成年雄性Sprague Dawley鼠(3月大，225-250克)用氯胺酮(87毫克/公斤)和甲苯噻嗪(13毫克/公斤)的混合物麻醉。視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞通過熒光的逆行運(yùn)輸?shù)臉?biāo)記物熒光黃(FG，0-5微升的2.5％鹽溶液)的兩側(cè)立體定位注射在LGNd(β后4.5毫米，側(cè)面3.5毫米，硬脊膜下4.6毫米)的配合下而進(jìn)行預(yù)先標(biāo)記。四天后，F(xiàn)G標(biāo)記鼠進(jìn)行第二次顯微手術(shù)，從眼眶后4-5毫米處切斷眶內(nèi)兩側(cè)視神經(jīng)。
試驗(yàn)動物分成六個試驗(yàn)組，每組六只鼠(十二只眼)。一組接受在PEG媒介物(20％丙二醇，20％乙醇，和60％的鹽水)中的N-雜環(huán)衍生的神經(jīng)親免素FKBP配體(10毫克/公斤/天sc)14天。第二組接受相同的N-雜環(huán)衍生的神經(jīng)親免素FKBP配體劑量28天。每一治療的組有相應(yīng)的假/手術(shù)和橫斷對比組，其只接受14天或28天的媒介物劑量。
所有動物視神經(jīng)橫斷90天后死亡，并心包灌注甲醛溶液。移去所有眼和視神經(jīng)殘基。如果視神經(jīng)脈管系統(tǒng)受損或視網(wǎng)膜中沒有FG標(biāo)記，實(shí)例排除在研究之外。視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞計數(shù)從眼球中取出視網(wǎng)膜，準(zhǔn)備用于整體分析。每組中選擇FG標(biāo)記最密集最強(qiáng)的5個眼球用20倍物鏡進(jìn)行定量分析。從視網(wǎng)膜中央(視神經(jīng)頭半徑3-4毫米處)選擇5區(qū)域得到數(shù)字圖像。每組5例，每例5個400微米×400微米區(qū)域?qū)G標(biāo)記為大(＞18微米)，中等(12-16微米)，和小(＜10微米)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和小神經(jīng)膠質(zhì)進(jìn)行計數(shù)。視神經(jīng)的檢測視神經(jīng)的鄰近和遠(yuǎn)端殘基被確認(rèn)，測定，并轉(zhuǎn)移到30％蔗糖鹽溶液中。五根神經(jīng)的鄰近殘基被阻斷，并附加到干盤上，在低溫恒溫器中切下10微米橫截面；每組保留1/10部分。含有眼眶后1-2毫米區(qū)域的部分對RT97神經(jīng)絲免疫組織化學(xué)反應(yīng)。使用63倍油浸目鏡，Dage81相機(jī)，和簡單圖像分析軟件進(jìn)行視神經(jīng)軸突密度分析。對每一神經(jīng)的三個200微米×200微米區(qū)域進(jìn)行計數(shù)，每一實(shí)例中用10倍目鏡測定神經(jīng)區(qū)域。
對橫斷28天之后的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞用N-雜環(huán)衍生的神經(jīng)親免素FKBP配體進(jìn)行14天的治療可以對視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞提供中等程度的神經(jīng)保護(hù)。但是，橫斷90天之后進(jìn)行治療，只有5％的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞群體存活。
對于只接受媒介物或進(jìn)行14天N-雜環(huán)衍生的神經(jīng)親免素FKBP配體治療的動物組來講，視神經(jīng)橫斷90天之后殘留在視神經(jīng)鄰近殘基上的軸突數(shù)目僅有存活的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞數(shù)目的接近一半。這些結(jié)果說明超過一半的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞軸突從視神經(jīng)頭處回縮，并且視神經(jīng)橫斷之后用N-雜環(huán)衍生的神經(jīng)親免素FKBP配體進(jìn)行的治療，在前14天并不足以抑制該回縮。
對橫斷的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞用N-雜環(huán)衍生的神經(jīng)親免素FKBP配體延長治療，28天的治療過程可以適度提高對視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的神經(jīng)保護(hù)。接近12％的易受攻擊的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞被保護(hù)。觀測到視神經(jīng)軸突密度有類似部分(～50％)被保留。這些結(jié)果證實(shí)了這個令人驚訝的現(xiàn)象，對橫斷的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞用N-雜環(huán)衍生的神經(jīng)親免素FKBP配體延長治療時間到28天后，幾乎可以抑制所有存活的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞中受損的神經(jīng)突的退化。
圖4.GPI 1046保護(hù)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞防止視網(wǎng)膜局部缺血后變性成年鼠的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞通過在它們側(cè)彎細(xì)胞核中兩側(cè)注射熒光黃而逆行標(biāo)記。正常鼠視網(wǎng)膜中的被標(biāo)記的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞相對于黑色背景為白色圖像(圖4A)。向每一眼睛的視網(wǎng)膜的玻璃體房注入生理鹽水直至眼內(nèi)壓高于動脈血壓，整個視網(wǎng)膜會局部缺血。局部缺血發(fā)作28天之后視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的廣泛變性被熒光黃標(biāo)記的細(xì)胞大量減少所證實(shí)(圖4B)。在局部缺血發(fā)作之前1小時使用GPI 1046(10毫克/公斤，s.c.)，并且以后四天按10毫克/公斤/天使用對大部分易受攻擊的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞群體產(chǎn)生顯著的保護(hù)(圖4C)。
圖5.GPI 1046防止視神經(jīng)軸突和髓磷脂在視網(wǎng)膜局部缺血后變性檢測相同視網(wǎng)膜局部缺血實(shí)例中的視神經(jīng)發(fā)現(xiàn)GPI 1046對視神經(jīng)元素產(chǎn)生突出的保護(hù)而防止局部缺血變性。嵌入視神經(jīng)橫截面的甲苯胺藍(lán)染色的環(huán)氧樹脂揭示正常鼠視神經(jīng)中的髓鞘(白色環(huán))和視神經(jīng)軸突(黑色中心)的細(xì)節(jié)。視網(wǎng)膜局部缺血發(fā)作1小時后用媒介物治療28天后檢查視神經(jīng)，其特征在于視神經(jīng)密度減小并出現(xiàn)大量變性的髓磷脂像(亮白色充滿的環(huán))。用GPI 1046治療保護(hù)絕大多數(shù)視神經(jīng)軸突以防變性，也能明顯減小變性的髓磷脂像密度。
圖6.GPI 1046提供中等程度保護(hù)以防神經(jīng)節(jié)細(xì)胞在視神經(jīng)橫斷后死亡眼球后5毫米處視神經(jīng)完全切斷會產(chǎn)生大量的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞變性，創(chuàng)傷后90天至少87％的普通神經(jīng)節(jié)細(xì)胞群體的減少。對于用媒介物治療實(shí)例(大的白色圖像)，很少有熒光黃預(yù)先標(biāo)記的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞殘留在小神經(jīng)膠質(zhì)群體中，小神經(jīng)膠質(zhì)會吞噬變性細(xì)胞的殘片，并占據(jù)熒光黃標(biāo)記的位置(圖6A)。用GPI 1046治療14天會稍微提高橫斷后90天仍存活的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的密度，但不明顯。但是用GPI1046在橫斷后起初的28天進(jìn)行治療，可以對12.6％的易受攻擊的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞群體產(chǎn)生適度但明顯的保護(hù)(圖6B)。
圖7.GPI 1046的治療周期明顯影響橫斷后視神經(jīng)軸突變性的過程在相同實(shí)例中檢測視神經(jīng)鄰近殘基的視神經(jīng)軸突密度顯示GPI1046的治療提供更突出的保護(hù)。橫斷90天之后很少有神經(jīng)節(jié)細(xì)胞軸突保留在視神經(jīng)中(圖7B)，僅有正常群體的5.6％。軸突的減少反映了視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的死亡和接近70％小的存活的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞群體中的軸突在退化或“黑死”到視網(wǎng)膜本身(表1)。在視神經(jīng)橫斷后起初的14天用GPI 1046治療產(chǎn)生少量但不明顯的5.3％的視神經(jīng)軸突的保護(hù)(圖7D，表1)，但是用相同劑量的GPI 1046治療28天會對絕大多數(shù)(81.4％)留下的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的視神經(jīng)軸突提供保護(hù)(圖7C，表1)。
圖8.GPI 1046的治療對視神經(jīng)軸突的效果好于對神經(jīng)節(jié)細(xì)胞體的效果簡圖說明圖6中神經(jīng)節(jié)細(xì)胞保護(hù)的數(shù)據(jù)和高倍顯微照片(圖8A&B，上部)。用GPI 1046治療28天明顯提高大的，中等的和小的視神經(jīng)軸突的密度，尤其是中等的和小的視神經(jīng)軸突密度(圖8C&D，下部)。
圖9.視神經(jīng)橫斷后用GPI 1046治療28天防止鄰近殘基上髓磷脂變性髓磷脂堿性蛋白免疫組織化學(xué)標(biāo)記正常視神經(jīng)中的有髓鞘的軸突束(深色標(biāo)記的“島”)(圖9A，左上)。用媒介物治療的實(shí)例中，橫斷90天后明顯存在廣泛的髓磷脂變性，特征在于束狀組織的減少和出現(xiàn)許多高密度的變性髓磷脂像(圖9B，右上)。視神經(jīng)橫斷后用GPI 1046治療14天沒有改變髓磷脂變性的圖案(圖9C，左下)，只產(chǎn)生髓磷脂密度不顯著的1.6％的定量恢復(fù)(表1)。視神經(jīng)橫斷后延長GPI 1046治療到28天在視神經(jīng)鄰近殘基處產(chǎn)生明顯的用髓磷脂堿性蛋白染色的束狀圖案的保留，并且變性髓磷脂像的密度減小(圖9D，右下)，有70％的髓磷脂密度恢復(fù)(表1)。
圖10.FKBP-12免疫組織化學(xué)標(biāo)記的少突神經(jīng)膠質(zhì)(帶纖維狀神經(jīng)突的巨黑細(xì)胞)，其可以產(chǎn)生髓磷脂，位于視神經(jīng)纖維和一些視神經(jīng)軸突的束之間。
圖11.視神經(jīng)橫斷后GPI 1046治療28天防止遠(yuǎn)端殘基上髓磷脂變性視神經(jīng)的完全切斷導(dǎo)致遠(yuǎn)端部分(與神經(jīng)節(jié)細(xì)胞體不連接的軸突部分)的變性和髓鞘的變性。橫斷90天之后(圖11B)，髓磷脂堿性蛋白免疫組織化學(xué)顯示束狀組織(存在于正常視神經(jīng)中，圖11A)幾乎完全損失并且出現(xiàn)許多高密度的變性髓磷脂像。定量數(shù)據(jù)說明橫斷的遠(yuǎn)端殘基的橫截面積減小31％，并且其髓磷脂減少接近1/2(表1)。視神經(jīng)橫斷后用GPI 1046治療起初的14天不能防止遠(yuǎn)端殘基的萎縮但可以稍微提高髓磷脂密度，變性髓磷脂密度仍然很高(圖11C，表1)。視神經(jīng)橫斷后用GPI 1046治療起初的28天能突出地保護(hù)髓磷脂標(biāo)記的束狀圖案，降低變性髓磷脂像密度，防止橫斷神經(jīng)的遠(yuǎn)端殘基的橫截面萎縮和維持髓磷脂水平在正常水平的～99％(圖11D，表1)。
圖12.鏈唑霉素引發(fā)糖尿病發(fā)作之后8周用GPI 1046治療28天減少視網(wǎng)膜內(nèi)外側(cè)的新血管生成的程度，防止內(nèi)核層(INL)和神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層(GCL)的神經(jīng)元變性甲苯基紫染色的正切視網(wǎng)膜部分的負(fù)像顯示了三個細(xì)胞層的核周體(圖12A)。鏈唑霉素處理的動物視網(wǎng)膜如果僅使用媒介物(圖12B)會顯示ONL和INL的細(xì)胞減少，外血管叢層(ONL和INL之間的暗色區(qū)域)的厚度降低和視網(wǎng)膜血管(大的黑色環(huán)狀輪廓)的大小和密度明顯增加。GPI 1046的治療減少了ONL，OPL，INL和光感受體層(PR，ONL層上的灰色模糊區(qū)域)中新血管的生成(就是防止血管增生)。相對于用鏈唑霉素/媒介物處理的對比組，盡管GPI 1046并不能防止ONL中的神經(jīng)元減少，但能抑制INL和GCL中的神經(jīng)元的減少。視神經(jīng)橫斷后防止視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞軸突變性不同親免素配體系列中有代表性的化合物在視神經(jīng)橫斷后防止視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞軸突變性的功效列于表VI中。
表VI不同親免素配體系列中有代表性的化合物在視神經(jīng)橫斷后防止視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞軸突變性的功效 Morris水迷宮/衰老和記憶測試過程衰老的嚙齒動物在多種行為學(xué)任務(wù)的完成方面表現(xiàn)顯著的個體差異，這些行為學(xué)任務(wù)包括兩種選擇的在變化后的T-迷宮的空間辨別能力，在環(huán)形平臺任務(wù)中的空間辨別能力，被動躲避，輻射型迷宮任務(wù)，和在水池中的空間導(dǎo)航能力。
在所有這些任務(wù)中，一些衰老的大鼠或鼠和絕大多數(shù)年輕的對比動物表現(xiàn)一樣，而另外一些相對于年輕動物表現(xiàn)嚴(yán)重的記憶功能的損傷。例如，F(xiàn)isher和同事發(fā)現(xiàn)部分大鼠隨年齡增加在空間導(dǎo)航方面表現(xiàn)突出的記憶損傷，(Fisher等，1991b)8％的12月大，45％的18月大，53％24月大，和90％的所有30月大的大鼠相對于年輕對比動物在Morris水迷宮任務(wù)的空間完成方面表現(xiàn)為受損傷。
特別是，嚙齒動物隨年齡增大而空間學(xué)習(xí)和記憶能力降低已經(jīng)被許多調(diào)查人接受，被認(rèn)為是老年癡呆的吸引人的相關(guān)動物模型。海馬趾的膽堿功能作為嚙齒動物的空間學(xué)習(xí)的一個組份已經(jīng)被廣泛研究，并且注意到降低的海馬趾的膽堿功能與學(xué)習(xí)和記憶損傷的發(fā)展一致。此外其它神經(jīng)傳遞物系統(tǒng)顯示與空間學(xué)習(xí)有關(guān)，并隨年齡增大而降低，例如多巴胺能的和去甲腎上腺素激活的，血清素激活的，谷氨酸酯激活的系統(tǒng)。
也有報道稱海馬趾長期增毒作用(LTP)引起的與年齡有關(guān)的缺陷，θ節(jié)奏頻數(shù)的減少，經(jīng)驗(yàn)依賴的海馬趾位置單元的可塑性減小和海馬趾蛋白質(zhì)激酶的減少的現(xiàn)象，與沒有單獨(dú)占優(yōu)的病理學(xué)可以作為嚙齒動物與年齡相關(guān)的行為學(xué)損傷的緣由這一觀點(diǎn)一致。但是對衰老的嚙齒動物已經(jīng)采取多種實(shí)驗(yàn)性治療手段用于改善記憶功能，這一事實(shí)一定程度上傾向于膽堿功能的假設(shè)。
Morris水迷宮任務(wù)被廣泛應(yīng)用于實(shí)驗(yàn)動物，用以評價空間記憶的形成和保留。測試取決于動物使用空間視覺信息的能力，以確定水槽中的浸沒的逃逸平臺。重要的是水槽本身盡可能缺少特定的視覺特征-因此，水槽是原形的，四周保持光滑，顏色均一昏暗，使用非毒性水溶性顏料或奶粉使得水不透明。這樣保證動物只憑借更遠(yuǎn)處的視覺線索，或根據(jù)實(shí)驗(yàn)者提供的迷宮內(nèi)的線索進(jìn)行導(dǎo)航。
槽內(nèi)水位保持一定高度，以促使動物主動游泳。鼠或大鼠對測試的游泳部分很厭噁，因而會爬到，或停留在逃逸平臺上，這樣它們可以轉(zhuǎn)移到保溫的休息籠中。
如果平臺是可見的，(就是說高于水面)，放在槽中的動物會很快學(xué)會找到平臺并爬上。用可見平臺測試可以保證實(shí)驗(yàn)動物不是瞎的，并且有足夠的動機(jī)和精力完成任務(wù)，這對于包括衰老的嚙齒動物的實(shí)驗(yàn)非常重要。如果平臺是不可見的，(就是說浸沒，低于水面)，放在槽中的正常動物會使用測試屋中遠(yuǎn)處的視覺線索在測試槽中的定位，會很快確定平臺的位置和此區(qū)域的四周，直到找到平臺。
動物的路徑，速度，和游泳時間通過頂部攝像機(jī)記錄下，用于以后計算機(jī)分析。多次連續(xù)測試的過程中，空間學(xué)習(xí)可以定義為從放在槽中直至逃逸到不可見平臺上的游泳路程，或時間流失。
測試也可以稍作改變以適應(yīng)空間記憶的其它一些方面的評價a)完成暗示的任務(wù)，動物根據(jù)腦皮層功能將一個視覺線索直接與逃逸平臺關(guān)聯(lián)的能力(就是說，一只球懸浮在逃逸平臺上，動物根據(jù)此線索找到平臺；b)完成空間任務(wù)，其中動物根據(jù)遠(yuǎn)處視覺線索的組合掌握浸沒的逃逸平臺的位置的能力依賴于海馬趾功能(就是說通過紙塔分配器與門和頂燈的視覺排列成三角形確定其槽中位置)；c)成功完成空間任務(wù)的記憶，其主要依賴于腦皮層的功能(就是說幾周后動物必須記住空間位置)；d)海馬趾依賴的反向任務(wù)，其中動物必須重新獲得新的空間平臺位置(就是說游泳測試之間，平臺移到新位置，動物必須放棄先前的尋找策略而得到新的位置)。
Morris水迷宮方法的不同變化依次用于同一批實(shí)驗(yàn)動物而對它們空間記憶行為和隨正常老化而記憶衰減進(jìn)行徹底的表征。此外，這樣一系列連續(xù)的記憶測試對涉及空間記憶的獲得和保留的特定大腦系統(tǒng)的功能完整性有更多的了解(例如，海馬趾膽堿功能損傷的大鼠可以記住幾周前得到平臺位置，但是平臺移動后仍停留在原來空間位置)。在衰老的嚙齒動物中長期使用GPI 1046對空間學(xué)習(xí)和記憶的作用本實(shí)施例顯示在衰老的嚙齒動物中長期系統(tǒng)地使用有效的FKBP-配體GPI 1046治療對空間學(xué)習(xí)和記憶的作用。
本方法包括使用3月大(年輕)和18-19月大(年老)雄性C57BL/6N-Nia鼠，放于已知常見的Morris水迷宮中，每天進(jìn)行4次測試，3-4天的可見平臺培訓(xùn)階段。隨后空間獲得測試按照以下進(jìn)行所有鼠每天進(jìn)行4次測試(單元)，共5天。最長的游泳時間為90秒。如果鼠在獲得階段的單元4或5中的任務(wù)完成高于“年輕”鼠的平均值的1 S.D.以上，則劃歸于“年老受損”組，如果任務(wù)完成高于“年輕”鼠的平均值少于0.5 S.D.，則劃歸于“年老未受損”組。年老鼠統(tǒng)計地劃分成類似的“GPI 1046”和“媒介物”組。
在獲得訓(xùn)練后3天開始每天10毫克/公斤的GPI 1046治療，記憶力保留測試階段也繼續(xù)用藥。記憶力保留測試采用與獲得階段相同的方法，在用藥3周后開始。游泳距離用7×5ANOVA分析，分析中考慮組和單元(1-5)因素，不同單元的測試作為重復(fù)手段。
結(jié)果顯示通過仔細(xì)安排的對比，在獲得階段后期“年輕”組和“年老受損—媒介物和GPI 1046”治療組有顯著性差異，分別為F1.58＝26.75，P＝0.0001，和F1.58＝17.70，P＝0.0001。而二組“年老受損”組沒有顯著性差異，F(xiàn)1.58＝0.67，P＝0.42。但在記憶力保留測試過程中，“年老受損—媒介物”治療組動物表現(xiàn)明顯差于“年老受損—GPI 1046”治療組和“年輕”動物，分別是F1.69＝8.11，P＝0.006，和F1.69＝25.45，P＝0.0001。在記憶力保留測試過程中“年輕”組和“年老受損—GPI1046”治療組不再有統(tǒng)計學(xué)上的顯著性差異，F(xiàn)1.69＝3.09，P＝0.08。簡而言之，系統(tǒng)地用GPI 1046對有與衰老相關(guān)的空間記憶損傷的鼠進(jìn)行治療可以明顯改善空間記憶行為。
實(shí)施例本發(fā)明的化合物可以通過各種利用已有的化學(xué)轉(zhuǎn)化的合成順序進(jìn)行制備。實(shí)施例1-4的化合物的路線描述于合成路徑I中。N-乙醛酸脯氨酸衍生物可以如合成路徑I所示通過將L-脯氨酸甲酯與甲基草酰氯反應(yīng)而制備。所得的草氨酸酯可以與多種碳親核試劑反應(yīng)得到用于本發(fā)明的化合物。
反應(yīng)路徑I 實(shí)施例1(2S)-1-(3，3-二甲基-1.2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸酯(化合物137)的合成a.(2S)-1-(1，2-二氧代-2-甲氧基乙基)-2-吡咯烷羧酸酯的合成將L-脯氨酸甲酯鹽酸化物(3.08克；18.60毫摩爾)的無水二氯甲烷溶液冷卻到0℃并用三乙胺(3.92克；38.74毫摩爾；2.1當(dāng)量)處理。在氮?dú)夥障聰嚢杷纬傻挠贊{15分鐘，然后滴加甲基乙二酰氯(3.20克；26.12毫摩爾)的二氯甲烷(45毫升)溶液。將所得反應(yīng)混合物在0℃攪拌1.5小時。過濾除去固體之后，有機(jī)相用水洗滌，用硫酸鎂干燥，和濃縮。使用硅膠柱用含50％乙酸乙酯的己烷洗脫而提純粗殘留物，得到3.52克(88％)紅色油狀產(chǎn)物。順-反酰胺的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物；給出反式旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的數(shù)據(jù)。1H NMR(CDCl3)δ 1.93(dm，2H)；2.17(m，2H)；3.62(m，2H)；3.71(s，3H)；3.79，3.84(s，3H總計)；4.86(dd，1H，J＝8.4，3.3)。b.(2S)-1-(1，2-二氧代-3，3-二甲基戊基)-2-吡咯烷羧酸甲酯的合成(2S)-1-(1，2-二氧代-2-甲氧基乙基)-2-吡咯烷羧酸甲酯(2.35克；10.90毫摩爾)的30毫升THF溶液冷卻到-78℃，然后用14.2毫升的1.0M氯化1，1-二甲基丙基鎂的THF溶液處理。所得均勻混合物在-78℃攪拌3小時之后，把混合物傾入飽和氯化銨溶液(100毫升)并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用水洗滌，干燥，濃縮，并且除去溶劑的粗產(chǎn)物在硅膠柱上用含25％乙酸乙酯的己烷洗脫而提純，得到2.10克(75％)的無色油狀草酸酯。1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，3H)；1.22，1.26(s，3H每個)；1.75(dm，2H)；1.87-2.10(m，3H)；2.23(m，1H)；3.54(m，2H)；3.76(s，3H)；4.52(dm，1H，J＝8.4，3.4)。c.(2S)-1-(1，2-二氧代-33-二甲基戊基)-2-吡咯烷羧酸(化合物137)的合成將(2S)-1-(1，2-二氧代-3，3-二甲基戊基)-2-吡咯烷羧酸甲酯(2.10克；8.23毫摩爾)，1N氫氧化鋰(15毫升)，和甲醇(50毫升)的混合物在0℃下攪拌30分鐘，隨后在室溫下攪拌過夜?；旌衔镉?N鹽酸酸化到pH值為1，用水稀釋，100毫升二氯甲烷萃取。有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，濃縮后得到雪白的固體1.73克(87％)，且無需提純。1HNMR(CDCl3)δ0.87(t，3H)；1.22，1.25(s，3H每個)；1.77(dm，2H)；2.02(m，2H)；2.17(m，1H)；2.25(m，1H)；3.53(dd，2H，J＝10.4，7.3)；4.55(dd，1H，J＝8.6，4.1)。本發(fā)明的含有橋連環(huán)的化合物可以通過用含有橋連環(huán)結(jié)構(gòu)的相應(yīng)反應(yīng)物代替含有N-雜環(huán)結(jié)構(gòu)的反應(yīng)物使用上述合成路徑進(jìn)行合成。實(shí)施例2(2S)-1-(1，2-二氧代-3，3-二甲基戊基)-2-吡咯烷甲酰胺(化合物34)的合成本實(shí)施例按照下列反應(yīng)路徑II的過程制備。
在-10℃攪拌下，將氯甲酸異丁酯(20毫摩爾；2.7毫升)加入含(2S)-1-(1，2-二氧代-3，3-二甲基戊基)-2-吡咯烷羧酸(4.89克，20毫摩爾)(從實(shí)施例1得到)的50毫升二氯甲烷中。5分鐘后滴加氨(20毫摩爾，10毫升的2M乙醇溶液)。在-10℃下攪拌30分鐘后反應(yīng)溫度回升到室溫?；旌衔镉盟♂?，用200毫升二氯甲烷萃取。有機(jī)萃取液濃縮后，用硅膠柱提純，得到4.0克白色固體產(chǎn)物(81.8％產(chǎn)率)。1HNMR(CDCl3)δ0.91(t，3H，J＝7.5)；1.28(s，6H，每個)；1.63-1.84(m，2H)；1.95-2.22(m，3H)；2.46(m，1H)；3.55-3.67(m，2H)；4.67(t，1H，J＝7.8)；5.51-5.53(br，1H，NH)；6.80(br，1H，NH)。實(shí)施例3(2S)-1-(1，2-二氧代-3，3-二甲基戊基)-2-吡咯烷氰(化合物29)的合成本實(shí)施例按照下列反應(yīng)路徑III的過程制備。
在0℃下，向含0.465毫升的二甲基甲酰胺DMF(6毫摩爾)的10毫升乙腈的溶液中加入0.48毫升(5.5毫摩爾)的草酰氯。立刻形成白色沉淀，并伴隨有氣體生成。加料完畢后，再加入含1.2克(5毫摩爾)(2S)-1-(1，2-二氧代-3，3-二甲基戊基)-2-吡咯烷甲酰胺(從實(shí)施例2得到)的2.5毫升乙腈溶液?；旌衔锞恢?，加入0.9毫升(11毫摩爾)吡啶。5分鐘后，混合物用水稀釋，再用200毫升乙酸乙酯萃取。有機(jī)相濃縮，并進(jìn)一步用硅膠柱提純，得到0.8克白色固體產(chǎn)物(收率72％)。1H NMR(CDCl3)δ0.87(t，3H，J＝7.5)；1.22(s，3H)；1.24(s，3H)；1.80(m，2H)；2.03-2.23(m，4H)；3.55(m，2H)；4.73(m，1H)。實(shí)施例4(2S)-1-(1，2-二氧代-3，3-二甲基戊基)-2-吡咯烷四唑(化合物30)的合成本實(shí)施例按照下列反應(yīng)路徑IV的過程制備。
將(2S)-1-(1，2-二氧代-3，3-二甲基戊基)-2-吡咯烷氰(222毫克，1毫摩爾)(從實(shí)施例3得到)，疊氮化鈉(81毫克，1.3毫摩爾)和氯化銨(70毫克，1.3毫摩爾)在3毫升DMF中的混合物在130℃下攪拌16小時。將混合物濃縮，并進(jìn)一步用硅膠柱提純，得到200毫克白色固體產(chǎn)物(收率75.5％)。1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，3H，J＝7.5)；1.22(s，6H)；1.68(m，2H)；2.05-2.36(m，3H)；2.85(m，1H)；3.54(m，1H)；3.75(m，1H)；5.40(m，1H)。實(shí)施例5[1-(3，3-二甲基-2-氧代戊酰基)-吡咯烷-2-基]-N-(2-噻吩酰氨基)甲酰胺；分子式C17H23N3O4S；分子量365.45(化合物140)本實(shí)施例按照下列反應(yīng)路徑V的過程制備。 259.73 142.20 365.450.003M 0.003MY＝0.690g(63％)0.779g 0.426 g在室溫和攪拌下在5-7分鐘的時間內(nèi)向噻吩羰酰肼(0.426克，3毫摩爾)和三乙胺(0.460毫升，3.3毫摩爾)在二氧六環(huán)(40毫升)中的溶液中滴加入酸性氯化物(0.779克，3毫摩爾)的二氧六環(huán)(10毫升)溶液(在滴加最初的幾滴后立即觀察到三乙胺鹽酸化物的沉淀)。滴加完畢后，將整個反應(yīng)物在室溫下攪拌過夜。將形成的懸浮物倒入冰水(100克)中，并攪拌15分鐘。加入二氯甲烷(50毫升)，反應(yīng)產(chǎn)物萃取(分液漏斗)進(jìn)有機(jī)相中。分離，用硫酸鈉(無水)干燥，過濾，真空蒸去有機(jī)溶劑。將得到的油性固體(0.690克，63％)進(jìn)行柱色譜分離(硅膠，洗脫液-乙酸乙酯∶己烷，2∶1)。收集Rf為0.35的組分。蒸發(fā)掉溶劑，得到0.130克白色微晶，熔點(diǎn)為72-74℃。1H NMR(CDCl3，400 MHz)d 9.51(brs，1H)；9.31(br s，1H)；7.66-7.63(m，1H)；7.50-7.46(m，1H)；7.02-6.98(m，1H)；4.68-4.63(m，1H)；3.53-3.48(m，2H)；2.33-1.60(m，6H)；1.26(s，3H)；1.21(s，3H)；0.86(t，J＝7.5，3H)C17H23N3O4S元素分析的計算值C，55.87；H，6.34；N，11.50；S，8.77。實(shí)測C，55.79；H，6.57；N，11.20；S，8.52。實(shí)施例63，3-二甲基-1-{2-[(4-硝基苯氧基)甲基]吡咯烷基}-1，2-戊二酮；分子式C18H24N2O5；分子量348.40(化合物141)本實(shí)施例按照下列反應(yīng)路徑VI的過程制備。 245.75161.29 348.400.002M0.0024M Y＝0.340g(49％)0.492g0.387g將4-硝基苯酚鈉(0.387克，2.4毫摩爾；由NaOH和4-硝基苯酚在乙醇中回流而制備)和氯化物(0.492克，2毫摩爾)的DMA(25毫升)溶液加熱并攪拌4小時。將混合物倒入到冰水(100克)中，有機(jī)產(chǎn)物用二氯甲烷(2×50毫升)萃取。分離出有機(jī)層，用水(6×30毫升)徹底洗滌，分離，用硫酸鈉(無水)干燥，過濾，真空蒸去有機(jī)溶劑。將得到的棕色油(0.340克，49％)進(jìn)行柱色譜分離(硅膠，洗脫液-乙酸乙酯∶己烷，1∶1)。收集Rf為0.45的組分。蒸發(fā)掉溶劑，得到0.145克黃色油。1H NMR(CDCl3，400MHz)d8.19(d，J＝7.1，2H)；7.03-6.92(m，2H)；4.51-4.42(m，1H)；4.35-4.22(m，2H)；3.50-3.42(m，2H)；2.18-1.64(m，6H)；1.20(s，3H)；1.19(s，3H)；0.86(t，J＝7.5，3H)C18H24N2O5元素分析的計算值C，62.05；H，6.94；N，8.04。實(shí)測C，61.91；H，7.02；N，7.80。實(shí)施例72-[1-(3，3-二甲基-2-氧代戊?；?-吡咯烷-2-基]乙腈；分子式C13H20N2O2；分子量236.31(化合物28)本實(shí)施例按照下列反應(yīng)路徑VII的過程制備。 245.75 49.01 236.310.00089M 0.00349MY＝0.200g(95％)0.220g 0.171g將氯化物(0.220克，0.89毫摩爾)和氰化鈉(0.171克，3.49毫摩爾)在DMA(30毫升)中的混合物在115℃加熱下攪拌。冷卻至室溫后，向該混合物中加入水(50毫升)，并將整個反應(yīng)物攪拌30分鐘。加入乙醚(50毫升)，將有機(jī)產(chǎn)物萃取(分液漏斗)進(jìn)有機(jī)層，將其分離并用無水硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑得到淺黃色油，其仍含有DMA(NMR)。用二氯甲烷(50毫升)和水(30毫升)的混合物再次萃取。分離出有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥，蒸去溶劑，將產(chǎn)物放置在真空中(5mm Hg，2天)，得到白色固體，將其進(jìn)行柱色譜分離(硅膠，洗脫液-乙酸乙酯∶己烷，1∶2)。收集Rf為0.65的組分。蒸發(fā)掉溶劑，得到0.115克白色蠟狀固體，熔點(diǎn)為91-93℃。1H NMR(CDCl3，400MHz)d 4.21(dd，J＝3.6，11.6Hz，1H)；3.77-3.63(m，2H)；3.58-3.41(m，2H)；2.13-2.03(m，2H)；1.95-1.78(m，1H)；1.74-1.66(m，1H)；1.53-1.41(m，2H)；1.46和1.14(二s，3＋3H)；0.90(t，J＝7.5Hz，3H)C13H20N2O2元素分析的計算值C，66.07；H，8.53；N，11.85。實(shí)測C，66.24；H，8.51；N，11.93。實(shí)施例81-[2-(3-乙基(1，2，4-噁二唑-5-基))吡咯烷基]-3，3-二甲基-1，2-戊二酮；分子式C15H23N3O3；分子量293.36(化合物142)本實(shí)施例按照下列反應(yīng)路徑VIII的過程制備。 259.73 88.11293.360.00193M0.00193M Y＝0.057g(10％)0.500g 0.170g在氮?dú)夥蘸褪覝叵孪蛸砂冯?0.170克，1.93毫摩爾)在干燥的吡啶中的攪拌的懸浮物中加入酸性氯化物(0.500克，1.93毫摩爾)。將整個混合物回流；進(jìn)行攪拌和回流1小時。將呈褐色的溶液冷卻至室溫，用水(30毫升)稀釋，并用乙酸乙酯(3×30毫升)萃取。將有機(jī)相合并，用水(50毫升)、HCl(1N水溶液，150毫升)洗滌，分離，用硫酸鎂干燥。過濾并真空蒸去溶劑，得到淡黃色油。將其進(jìn)行柱色譜分離(硅膠，洗脫液-乙酸乙酯∶己烷，1∶1)得到清亮的油(0.057克，10％)。1H NMR(CDCl3，400 MHz)δ5.31(d，1H)；3.62-3.65(m，2H)；2.71-2.76(m，2H)；2.06-2.15(m，4H)；1.64-1.85(m，2H)；1.32(t，J＝7.2Hz，3H)；1.24(s，3H)；1.22(s，3H)；0.88(t，J＝7.5Hz，3H)。C15H23N3O3元素分析的計算值C，61.41；H，7.90；N，14.32。實(shí)測C，61.22；H，7.87；N，13.76。實(shí)施例91-{2-[3-(4-氟代苯基)(1，2，4-噁二唑-5-基)]吡咯烷基}-3，3-二甲基-1，2-戊二酮；分子式C19H22FN3O3；分子量359.40(化合物143)本實(shí)施例按照下列反應(yīng)路徑IX的過程制備。 259.73 154.14359.400.01M 0.01M Y＝2.190g(61％)2.597g 1.541g其步驟與上面所述相同。分離的粗產(chǎn)物為黃色油(2.190克，61％)，并進(jìn)行柱色譜分離(硅膠，洗脫液-乙酸乙酯∶己烷，1∶1)。收集Rf為0.65的組分。蒸發(fā)掉溶劑，得到1.150克淺黃色油。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.08-8.04(m，2H)；7.19-7.14(m，2H)；5.56-5.51和5.42-5.37(2m-2旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，1H)；3.91-3.84和3.75-3.65(2m-2旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，2H)；2.50-2.05(m，4H)；1.85-1.60(m，2H)；1.27，1.24，1.19，和1.09(4s-2旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，3H)；0.88(t，J＝7.5，3H)。C19H22FN3O3元素分析的計算值C，63.50；H，6.17；N，11.69。實(shí)測C，63.58；H，6.16；N，11.70。實(shí)施例103，3-二甲基-1-[2-(3-甲基(1，2，4-噁二唑-5-基))吡咯烷基]-1，2-戊二酮；分子式C14H21N3O3；分子量279.33(化合物144)本實(shí)施例按照下列反應(yīng)路徑X的過程制備。 其步驟與上面所述相同。分離的粗產(chǎn)物為黃色油，并進(jìn)行柱色譜分離(硅膠，洗脫液-乙酸乙酯∶己烷，1∶1)。收集Rf為0.75的組分。蒸發(fā)掉溶劑，得到0.141克淺黃色油。1H NMR(CDCl3，400 MHz)δ5.35(m，1H)；3.64(m，2H)；2.38(s，3H)；2.07-2.10(m，4H)；1.68-1.76(m，2H)；1.21(s，3H)；1.19(s，3H)；0.86(t，J＝7.5Hz，3H)。C14H21N3O3元素分析的計算值C，60.20；H，7.58；N，15.04。實(shí)測C，60.05；H，7.72；N，14.91。實(shí)施例11[1-(3，3-二甲基-2-氧代戊?；?吡咯烷-2-基]-N-[(甲磺?；?氨基]-甲酰胺；分子式C13H23N3O5S；分子量333.40(化合物145)本實(shí)施例按照下列反應(yīng)路徑XI的過程制備。 在0℃攪拌下將磺酰肼(0.142克，3.81毫摩爾)和三乙胺(0.65毫升，4.68毫摩爾)溶解在干燥的THF(30毫升)中。在10分鐘的時間內(nèi)滴加入酸性氯化物(0.500克，3.12毫摩爾)的干THF(10毫升)溶液，在0℃下再繼續(xù)攪拌2小時20分鐘。將混合物用二氯甲烷(50毫升)稀釋，用水(2×50毫升)和無水碳酸氫鈉(10％w/w，50毫升)洗滌。分離出有機(jī)相，用無水硫酸鎂干燥，過濾。真空中除去溶劑，得到的粗產(chǎn)物為粉紅色油，將其進(jìn)行柱色譜分離(硅膠，洗脫液-乙酸乙酯∶己烷3∶1)。收集Rf為0.50的組分。蒸發(fā)掉溶劑，得到0.524克脹大的白色固體。1H NMR(CDCl3，400 MHz)δ8.90(brs，1H)；6.80(brs，1H)；4.50(m，1H)；3.52(m，2H)；3.01(s，3H)；2.07-2.10(m，4H)；1.68-1.76(m，2H)；1.21(s，3H)；1.19(s，3H)；0.86(t，J＝7.5Hz，3H)。C13H23N3O5S元素分析的計算值C，46.83；H，6.95；N，12.60；S，9.62。實(shí)測C，47.16；H，7.26；N，12.29；S，9.39。實(shí)施例12[1-(3，3-二甲基-2-氧代戊?；?吡咯烷-2-基]-N-{[(4-甲苯基)磺?；鵠氨基}-甲酰胺；分子式C19H27N3O5S；分子量409.51(化合物146)本實(shí)施例按照下列反應(yīng)路徑XII的過程制備。 在室溫下用10分鐘向攪拌的酸(0.579克，2.4毫摩爾)和磺酰肼(0.372克，2.0毫摩爾)的1，2-二氯乙烷溶液中分次加入羰基二咪唑(0.389克，2.4毫摩爾)。室溫下繼續(xù)攪拌直至停止逸出氣體。然后將混合物回流20小時，并真空除去溶劑。將形成的油溶解在氯仿(50毫升)中，用碳酸鈉(20毫升飽和溶液)和水(20毫升)洗滌。分離出有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥，過濾，真空除去溶劑，得到粘稠油形式的粗產(chǎn)物。將其用柱色譜(硅膠，洗脫液-乙酸乙酯∶己烷1∶1)進(jìn)行純化。收集Rf為0.30的組分，蒸發(fā)掉溶劑，得到0.150克白色固體，將其用乙醚∶己烷(1∶5v/v，15毫升)的混合物研磨。將懸浮物過濾，得到0.100克分析純的白色微晶產(chǎn)物，其熔點(diǎn)為59-61℃。1H NMR(CDCl3，400MHz)d 9.08(brs，1H)；7.78(d，J＝7.5，2H)；7.29(d，J＝7.5，2H)；4.44＝4.39(m，1H)；3.39-3.35(m，2H)；2.42(s，3H)；1.93-1.68(m，6H)；1.24-1.13(m，6H)；0.86(t，J＝5.3，3H)。C19H27N3O5S元素分析的計算值C，55.73；H，6.65；N，10.26；S，7.83。實(shí)測C，55.49；H，6.63；N，10.14；S，7.85。實(shí)施例13[1-(3，3-二甲基-2-氧代戊?；?吡咯烷-2-基]-N-{[(4-氟代苯基)磺酰基]氨基}-甲酰胺；分子式C18H24FN3O5S；分子量413.47(化合物147)本實(shí)施例按照下列反應(yīng)路徑XIII的過程制備。 將酸(0.724克，3.0毫摩爾)和草酰氯(0.52毫升，6.0毫摩爾)在二氯甲烷(30毫升)中的溶液在室溫下攪拌1小時。在此時間內(nèi)氣體的逸出變得穩(wěn)定，然后將該混合物進(jìn)行回流，繼續(xù)回流和攪拌過夜。真空除去溶劑，將所得黃色的油溶解在干燥的THF(10毫升)中，并且在室溫下將其滴加到酰肼(0.372克，3.2毫摩爾)和三乙胺(0.63毫升，4.5毫摩爾)的干THF(50毫升)的溶液中。將形成的白色懸浮物攪拌72小時，然后轉(zhuǎn)移到分液漏斗中。加入二氯甲烷(30毫升)和鹽酸(1N，30毫升)，將整個混合物振蕩5分鐘。分離出有機(jī)相，用碳酸氫鈉水溶液(30％w/w，75毫升)洗滌，然后用水(50毫升)洗滌，分離，用無水硫酸鈉干燥，過濾，真空除去溶劑，得到0.540克粘稠的油。粗產(chǎn)物用柱色譜(硅膠，洗脫液-乙酸乙酯∶己烷2∶1)進(jìn)行純化。收集Rf為0.65的組分，蒸發(fā)掉溶劑，得到0.100克無色油，將其靜置固化；熔點(diǎn)為57-60℃。1H NMR(CDCl3，400MHz)d 9.22(brs，1H)；7.98-7.92(m，2H)；7.70(brs，1H)；7.22-7.16(m，2H)；4.42-4.38(m，1H)；3.42-3.43(m，2H)；2.02-1.62(m，6H)；1.19和1.18(2s，6H)；0.86(t，J＝7.5Hz，3H)。C18H24FN3O5S·0.17H2O元素分析的計算值C，51.90；H，5.89；N，10.09；S，7.70。實(shí)測C，52.29；H，6.17；N，9.62；S，7.31。實(shí)施例14(2S)-3，3-二甲基-1-[2-(5-磺酰基(4H-1，2，4-三唑-3-基))吡咯烷基]-1，2-戊二酮；分子式C13H20N4O2S；分子量296.393(化合物148)本實(shí)施例按照下列反應(yīng)路徑XIV的過程制備。 將酸(0.598克，2.48毫摩爾)和草酰氯(0.22毫升，2.48毫摩爾)在二氯甲烷(30毫升)中的溶液在室溫下攪拌1小時。在此時間內(nèi)氣體的逸出變得穩(wěn)定，然后將該混合物進(jìn)行回流，繼續(xù)回流和攪拌過夜。真空除去溶劑，將所得油用氨基硫脲(0.294克，3.22毫摩爾)和三乙胺(0.45毫升，3.22毫摩爾)的DMA(15毫升)的溶液在攪拌和室溫下處理20小時。將所得溶液倒入水(150毫升)中并用二氯甲烷(3×30毫升)萃取。將有機(jī)萃取物合并，用無水硫酸鈉干燥，真空除去溶劑。將粗的中間體在真空中保持6小時，然后溶解在NaOH(1N，10mL)中。將該溶液攪拌并在60℃下加熱3小時，然后在室溫下攪拌2小時。然后將其用鹽酸酸化(1N，至pH為1)，用二氯甲烷(2×30毫升)萃取。將有機(jī)萃取物合并，用水(2×30毫升)洗滌，分離，用無水硫酸鈉干燥，真空除去溶劑，得到0.060克琥珀色油。將其在真空中保持60小時以形成固體，用柱色譜(硅膠，洗脫液-乙酸乙酯∶己烷2∶1)進(jìn)行純化。收集Rf為0.30的組分，蒸發(fā)掉溶劑，得到0.025克白色起泡的固體。1H NMR(CDCl3，400 MHz)d 12.2(brs，1H)；11.6(brs，1H)；5.19(dd，J＝3.6，5.1Hz，1H)；3.58-3.45(m，2H)；2.58-2.50(m，1H)；2.29-2.11(m，2H)；2.07-2.00(m，1H)；1.72(q，J＝1.4，6.2，2H)；1.22-1.17(m，6H)；0.87(t，J＝4.4Hz，3H)。13CNMR(CDCl3，125MHz)d 206.2，166.6，166.5，151.9，52.3，47.7，47.0，32.3，27.8，24.9，23.6，23.4，8.9。C13H20N4O2S元素分析的計算值C，52.68；H，6.80；N，18.90；S，10.82。實(shí)測C，52.70；H，6.81；N，18.66；S，10.94。實(shí)施例15(2S)-3，3-二甲基-1-[2-(吡咯烷甲基)吡咯烷基-1，2-戊二酮；分子式C16H28N2O2；分子量280.409(化合物149)本實(shí)施例按照下列反應(yīng)路徑XV的過程制備。
將氯代乙醛酸乙酯(0.30毫升，2.66毫摩爾)的二氯甲烷(10毫升)溶液在5分鐘內(nèi)滴加到2-(吡咯烷甲基)吡咯烷(0.410克，2.66毫摩爾)和三乙胺(0.39毫升，2.79毫摩爾)的二氯甲烷(20毫升)的攪拌并冷凍的溶液中。滴加完畢后，在-5℃再繼續(xù)攪拌50—55分鐘，再在室溫下攪拌20小時。加入水(50毫升)和二氯甲烷(30毫升)，將混合物轉(zhuǎn)移到分液漏斗中。萃取后，分離出有機(jī)相并用無水硫酸鈉干燥。真空除去溶劑得到0.400克粘稠的黃色油。將其在真空中保持20小時，然后在攪拌下將其溶解在干燥的THF(30毫升)中并冷卻至-78℃。在15-20分鐘的時間內(nèi)將格氏試劑的醚制溶液(0.96M，3.00毫升)加入到上述溶液中，將整個混合物攪拌另外的1小時45分鐘。通過加入NH4Cl(20毫升的飽和溶液)和水(50毫升)使混合物淬火，攪拌10分鐘，用二氯甲烷(2×50毫升)萃取。合并有機(jī)相，用水(50毫升)洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。真空除去溶劑，得到0.370克黃色的油。將粗產(chǎn)物用柱色譜(硅膠，洗脫液CHCl3∶MeOH，10∶1)進(jìn)行純化。收集Rf為0.10(在乙酸乙酯∶己烷，2∶1中)的組分，蒸發(fā)掉溶劑，得到0.185克粘稠的黃色油。1H NMR(CDCl3，400MHz)d 4.29-4.22和3.99-3.92(兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，m，1H)；3.61-3.52和3.47-3.39(兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，m，2H)；2.73-2.43(復(fù)雜的m，6H)；2.14-1.68(復(fù)雜的m，10H)；1.23-1.20(兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，單峰組，6H)；0.87(t，J＝7.5Hz，3H)。C16H28N2O2元素分析的計算值C，68.53；H，10.06；N，9.99。實(shí)測C，68.78；H，9.87；N，9.77。實(shí)施例16(2S)-N-[(氨硫氧甲基)氨基][1-(-3，3-二甲基-2-氧代戊?；?吡咯烷-2-基)甲酰胺；分子式C13H22N4SO3；分子量314.41(化合物150)本實(shí)施例按照下列反應(yīng)路徑XVI的過程制備。 將酸性氯化物(0.570克，2.19毫摩爾)在干吡啶(10毫升)中的溶液加入到氨基硫脲(0.240克，2.63毫摩爾)在干吡啶(30毫升)中的攪拌并冷卻的懸浮液中。將該混合物溫至室溫，繼續(xù)攪拌20小時。真空除去溶劑，向殘余物中加入熱水(50毫升)，將整個混合物在室溫下攪拌5分鐘。向該混合物中加入NH4Cl(20毫升的飽和溶液)，然后用二氯甲烷(2×50毫升)萃取。分離后，合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥。真空除去溶劑，得到0.360克油性淡黃色固體。粗產(chǎn)物用柱色譜(硅膠，洗脫液-乙酸乙酯∶己烷，3∶1至5∶1)進(jìn)行純化。收集Rf為0.20的組分，蒸發(fā)掉溶劑，得到0.077克白色脹大的固體。1H NMR(CDCl3，400MHz)d 9.60(brs，1H)；8.40(brs，1H)；7.20-7.30(m，2H)；4.53-4.56(m，1H)；3.54-3.55(m，2H)；2.18-2.19(m，2H)；2.00-2.10(m，2H)；1.60-1.68(m，2h)；1.18(s，3H)；1.16(s，3H)；0.83(m，3H)。C13H22N4SO3元素分析的計算值C，49.66；H，7.05；N，17.82；S，10.20。實(shí)測C，49.73；H，7.15；N，17.65；S，10.22。實(shí)施例17(2S)-1-[2-(苯并三唑-1-羰基)吡咯烷基]-3，3-二甲基-1，2-戊二酮；分子式C18H22N4O3；分子量342.39(化合物151)本實(shí)施例按照下列反應(yīng)路徑XVII的過程制備。 其步驟與化合物8的制備中所述相同。粗產(chǎn)物用柱色譜(硅膠，洗脫液-乙酸乙酯∶己烷，1∶2)純化。收集Rf為0.50(在乙酸乙酯∶己烷，1∶1中)的組分。蒸發(fā)掉溶劑，得到0.410克清亮的油(在放置時慢慢固化)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.29-8.27(m，1H)；8.15-8.13(m，1H)；7.70-7.65(m，1H)；7.56-7.50(m，1H)；6.00-5.95(m，1H)；3.75-2.65(m，2H)；2.67-2.60(m，1H)；2.23-2.09(m，3H)；1.85-1.70(m，2H)；1.30/1.26/1.23/1.16(s-所有4個峰屬于2種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，6H)；0.89/0.76(2t-二者屬于2種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，J＝7.5Hz，3H)。C18H22N4O3元素分析的計算值C，63.14；H，6.48；N，16.36。實(shí)測C，62.91；H，6.44；N，16.22。實(shí)施例18N-氨基-2-[2-(N-氨基氨基甲?；?吡咯烷基]-2-氧代乙酰胺；分子式C7H13N5O3；分子量215.21(化合物152)本實(shí)施例按照下列反應(yīng)路徑XVIII的過程制備。 將無水的肼(0.06毫升，2毫摩爾)在室溫下加入到二酯(0.458克，2毫摩爾)的乙醇(30毫升)的攪拌的溶液中。繼續(xù)攪拌20小時，將形成的沉淀過濾，用乙醚洗滌，空氣干燥。得到白色固體(0.170克)，熔點(diǎn)＞200℃。1HNMR(CDCl3，400 MHz)δ9.77(brs，1H)；9.10/9.02(s，1H)；4.93-4.90/4.28-4.23(m，1H)；4.44/4.37(brs，2H)；4.17(brs，2H)；3.75-3.70(m，1H)；3.69-3.78(m，1H)；2.19-1.98(m，1H)；1.97-1.66(m，3H)。C7H13N5O3元素分析的計算值C，39.07；H，6.09；N，32.54。實(shí)測C，38.97；H，6.10；N，32.36。實(shí)施例192-[1-(3，3-二甲基-2-氧代戊酰基)-2-哌啶基]乙酸；分子式C14H23NO4；分子量269.34(化合物153)本實(shí)施例按照下列反應(yīng)路徑XIX的過程制備。 將氯代乙醛酸甲酯(0.26毫升，2.80毫摩爾)的二氯甲烷(10毫升)溶液在10分鐘的時間內(nèi)滴加到攪拌并冷卻的氨基酯鹽酸化物(0.517克，2.67毫摩爾)和三乙胺(0.82毫升，5.87毫摩爾)以及二氯甲烷(40毫升)的混合物中。滴加完畢后，在0℃繼續(xù)攪拌總共2小時，并在室溫下攪拌20小時。加入水(50毫升)，將混合物轉(zhuǎn)移到分液漏斗中。萃取后，分離出有機(jī)相，用碳酸鈉(飽和溶液，15毫升)、水(50毫升)和鹽酸(1N，30毫升)洗滌。分離出有機(jī)相并用無水硫酸鈉干燥。真空中蒸發(fā)掉溶劑，得到0.405克淺黃色油。然后將其溶解在干燥的THF(50毫升)中并在攪拌下冷卻到-78℃。在15-20分鐘的時間內(nèi)將格氏試劑的醚制溶液(1M，4.10毫升)滴加到上述溶液中，將整個混合物攪拌另外的3小時45分鐘。通過加入氯化銨(飽和溶液，25毫升)和冰水(100克＋50毫升)使混合物淬滅，攪拌5分鐘，用乙醚(3×40毫升)萃取。分離出有機(jī)相并合并，用無水硫酸鎂干燥。真空中蒸發(fā)掉溶劑，得到0.200克淺色的油。粗產(chǎn)物用柱色譜(硅膠，洗脫液-乙酸乙酯∶己烷，1∶1)進(jìn)行純化。收集Rf為0.55的組分，蒸發(fā)掉溶劑，得到0.177克無色的油。(C15H25NO4元素分析的計算值C，63.58；H，8.89；N，4.94；。實(shí)測C，63.79；H，9.00；N，4.94)。將該油溶解在甲醇(4毫升)中，在室溫和攪拌下加入氫氧化鋰溶液(2N，2毫升)。繼續(xù)攪拌20小時。加入二氯甲烷(50毫升)和水(30毫升)，將整個混合物在分液漏斗中搖動5分鐘。分離出水相；有機(jī)相另外用氫氧化鈉(1N，25毫升)洗滌，合并水相并用鹽酸(1N，直至pH為2)酸化。加入二氯甲烷(50毫升)，將整個混合物在分液漏斗中搖動3分鐘。分離出有機(jī)相并用無水硫酸鈉干燥。真空蒸發(fā)掉溶劑，得到0.150克Rf為0.05(乙酸乙酯∶己烷，4∶1)的清亮的油。1H NMR(CDCl3，400MHz)d 5.16-5.07和4.41-4.46(2m，1H)；3.93-4.01和3.33-3.26(2m，1H)；3.17-3.08和2.94-2.87(2m，1H)；2.73-2.60(m，2H)；1.82-1.40(m，8H)；1.24，1.21和1.1 8(3s，6H)；0.92-0.84(m，3H)。C14H23NO4元素分析的計算值C，62.43；H，8.61；N，5.20。實(shí)測C，62.43；H，8.64；N，5.06。實(shí)施例201-(2-{[4-(2H-苯并[3，4-d]1，3-二氧戊環(huán)-5-基甲基)哌嗪基]羰基吡咯烷基}-3，3-二甲基-1，2-戊二酮；分子式C24H33N3O5；分子量443.54(化合物154)本實(shí)施例按照下列反應(yīng)路徑XX的過程制備。 在室溫下將酸性氯化物(0.325克，1.25毫摩爾)的二氯甲烷(10毫升)溶液在5分鐘內(nèi)加入到哌嗪衍生物(0.276克，1.25毫摩爾)和三乙胺(0.21毫升，1.50毫摩爾)在二氯甲烷(30毫升)中的攪拌的溶液。繼續(xù)攪拌另外20小時。加入水(50毫升)，將整個混合物轉(zhuǎn)移到分液漏斗中。萃取后，分離出有機(jī)相，先后用鹽酸(1N，30毫升)、氫氧化鈉(1N，30毫升)和水(50毫升)洗滌，再次分離，用無水硫酸鈉干燥。真空蒸發(fā)掉溶劑，得到0.450克黃色的油。粗產(chǎn)物用柱色譜(硅膠，洗脫液-乙酸乙酯∶己烷，3∶1，然后4∶1)進(jìn)行純化。收集Rf為0.15(乙酸乙酯∶己烷，3∶1)的組分，蒸發(fā)掉溶劑，得到0.240克清亮的黃色油。1H NMR(CDCl3，400 MHz)d 6.87和6.85(2s，1H)；6.76-6.71(m，2H)；5.94(s，2H)；[4.99(dd，J＝4.6和8.4)和4.86(dd，J＝3.9和8.4)-總共1H]；3.76-3.35(m，8H)；2.72-1.52(m，10H)；[1.30，1.28，1.22，1.12-4s，總共6H]；
。C24H33N3O5·0.4H2O元素分析的計算值C，63.95；H，7.56；N，9.32。實(shí)測C，64.07；H，7.48；N，9.02。實(shí)施例211-(2-{[4-(二(4-氟代苯基)甲基)哌嗪基]羰基}吡咯烷基)-3，3-二甲基-1，2-戊二酮；分子式C29H35F2N3O3；分子量511.61(化合物155)本實(shí)施例按照下列反應(yīng)路徑XXI的過程制備。 步驟與上面所述的情況相同，所不同的是溶劑(用THF代替二氯甲烷)。分離出的粗產(chǎn)物為粉紅-黃色蠟狀物，將其用乙酸乙酯∶己烷3∶2的混合物磨碎并保存在冰箱中過夜。過濾出沉淀，得到白色微晶(0.320克，42％)，將其用柱色譜(硅膠，洗脫液-三氯己烷∶甲醇，25∶1)進(jìn)行純化。收集Rf為0.40的組分。蒸發(fā)掉溶劑，得到0.205克白色蠟狀固態(tài)，熔點(diǎn)為58-62℃。1H NMR(CDCl3，400 MHz)δ8.00-7.80(m，4H)；7.15-7.11(m，4H)；4.81-4.40(m，4H)；4.11-4.00(m，1H)；3.91-3.80(m，1H)；3.74-3.34(m，4H)；3.28-3.14(m，1H)；2.83-2.69(m，1H)；2.21-2.10(m，2H)；2.00-1.88(m，2H)；1.85-1.60(m，4H)；1.26和1.22(2s，6H)；0.91(t，J＝7.5Hz，3H)。C29H35F2N3O3·1.25H2O元素分析的計算值C，65.21；H，7.08；N，7.87。實(shí)測C，65.27；H，6.71；N，7.73。實(shí)施例22制備含有下列組成的涂劑。
向95％的乙醇中加入一種N-雜環(huán)羧酸或羧酸電子等排物、α-生育酚醋酸酯、硬化蓖麻油的環(huán)氧乙烷(40摩爾)加合物、香料和染料。將所得混合物攪拌并溶解，并將純化水加入到該混合物中，得到透明的液體涂劑。
可以將5毫升該涂劑在有明顯禿頭或脫發(fā)的部位每天施用一次或二次。實(shí)施例23制備含有下列組成的涂劑。
向95％的乙醇中加入一種N-雜環(huán)羧酸或羧酸電子等排物、日柏醇、硬化蓖麻油的環(huán)氧乙烷(40摩爾)加合物、香料和染料。將所得混合物攪拌溶解，并將純化水加入到該混合物中，得到透明的液體涂劑。
可以將該涂劑在有明顯禿頭或脫發(fā)的部位每天噴施一次至四次。實(shí)施例24從具有下列組成的A相和B相制備一種乳液。
將A相和B相分別加熱熔化并保持在80℃。然后將二相混合并在攪拌下冷卻至常溫，得到一種乳液。
可以將該乳液在有明顯禿頭或脫發(fā)的部位每天噴施一次至四次。實(shí)施例25從具有下列組成的A相和B相制備一種乳膏。
將A相加熱熔化并保持在70℃。將B相加入到A相中并將混合物攪拌，得到一種乳液。然后將該乳液冷卻得到一種乳膏。
可以將該乳膏在有明顯禿頭或脫發(fā)的部位每天施用一次至四次。實(shí)施例26
制備含有下列組成的一種液體。
向乙醇中加入聚氧乙烯丁基醚、丙二醇、聚氧乙烯硬化蓖麻油、N-雜環(huán)羧酸或羧酸電子等排物和香料。將所得混合物攪拌，并將純化水加入到該混合物中，得到一種液體。
可以將該液體在具有明顯禿頭或脫發(fā)的部位每天施用一次至四次。實(shí)施例27制備含有下列組成的一種香波。
向69.7g純化水中加入5.0g十二烷基硫酸鈉，5.0g十二烷基硫酸三乙醇銨，6.0g甜菜堿十二烷基二甲基氨基乙酸鹽。然后向2.0g乙醇中加入5.0g的一種N-雜環(huán)羧酸或羧酸電子等排物，5.0g聚乙二醇和2.0g乙二醇二硬脂酸酯，得到一種混合物，然后攪拌，并加入0.3g香料。將所得混合物加熱，然后冷卻，得到一種香波。
可以將該香波用于洗發(fā)每天一次或二次。實(shí)施例28一名患者患老年性脫發(fā)病?？梢越o該患者施用一種N-雜環(huán)羧酸或羧酸電子等排物，或含有該化合物的藥物組合物。在治療后發(fā)生預(yù)期的頭發(fā)生長增加。實(shí)施例29一名患者患雄性型脫發(fā)病?？梢越o該患者施用一種N-雜環(huán)羧酸或羧酸電子等排物，或含有該化合物的藥物組合物。在治療后發(fā)生預(yù)期的頭發(fā)生長增加。實(shí)施例30一名患者患簇狀脫發(fā)病?？梢越o該患者施用一種N-雜環(huán)羧酸或羧酸電子等排物，或含有該化合物的藥物組合物。在治療后發(fā)生預(yù)期的頭發(fā)生長增加。實(shí)施例31一名患者患由皮膚損傷引起的頭發(fā)脫落?？梢越o該患者施用一種N-雜環(huán)羧酸或羧酸電子等排物，或含有該化合物的藥物組合物。在治療后發(fā)生預(yù)期的頭發(fā)生長增加。實(shí)施例32
一名患者患由腫瘤引起的頭發(fā)脫落。可以給該患者施用一種N-雜環(huán)羧酸或羧酸電子等排物，或含有該化合物的藥物組合物。在治療后發(fā)生預(yù)期的頭發(fā)生長增加。實(shí)施例33一名患者患由系統(tǒng)紊亂如營養(yǎng)紊亂或內(nèi)分泌紊亂引起的頭發(fā)脫落?？梢越o該患者施用一種N-雜環(huán)羧酸或羧酸電子等排物，或含有該化合物的藥物組合物。在治療后發(fā)生預(yù)期的頭發(fā)生長增加。實(shí)施例34一名患者患由化療引起的頭發(fā)脫落。可以給該患者施用一種N-雜環(huán)羧酸或羧酸電子等排物，或含有該化合物的藥物組合物。在治療后發(fā)生預(yù)期的頭發(fā)生長增加。實(shí)施例35一名患者患由放射療法引起的頭發(fā)脫落。可以給該患者施用一種N-雜環(huán)羧酸或羧酸電子等排物，或含有該化合物的藥物組合物。在治療后發(fā)生預(yù)期的頭發(fā)生長增加。實(shí)施例36一名患者患神經(jīng)變性疾病。給該患者施用一種N-雜環(huán)羧酸或羧酸電子等排物，或含有該化合物的藥物組合物。預(yù)期的是該患者的健康狀況得到改善或恢復(fù)。實(shí)施例37一名患者患神經(jīng)病學(xué)的疾病。給該患者施用一種N-雜環(huán)羧酸或羧酸電子等排物，或含有該化合物的藥物組合物。預(yù)期的是該患者的健康狀況得到改善或恢復(fù)。實(shí)施例38
一名患者患中風(fēng)。給該患者施用一種N-雜環(huán)羧酸或羧酸電子等排物，或含有該化合物的藥物組合物。預(yù)期的是該患者的健康狀況得到改善或恢復(fù)。實(shí)施例39一名患者患帕金森氏病。給該患者施用一種N-雜環(huán)羧酸或羧酸電子等排物，或含有該化合物的藥物組合物。預(yù)期的是該患者的健康狀況得到改善或恢復(fù)。實(shí)施例40一名患者患阿耳茨海默氏病。給該患者施用一種N-雜環(huán)羧酸或羧酸電子等排物，或含有該化合物的藥物組合物。預(yù)期的是該患者的健康狀況得到改善或恢復(fù)。實(shí)施例41一名患者患杭廷頓氏舞蹈病。給該患者施用一種N-雜環(huán)羧酸或羧酸電子等排物，或含有該化合物的藥物組合物。預(yù)期的是該患者的健康狀況得到改善或恢復(fù)。實(shí)施例42一名患者患外周性神經(jīng)病。給該患者施用一種N-雜環(huán)羧酸或羧酸電子等排物，或含有該化合物的藥物組合物。預(yù)期的是該患者的健康狀況得到改善或恢復(fù)。實(shí)施例43一名患者患肌萎縮性側(cè)索硬化。給該患者施用一種N-雜環(huán)羧酸或羧酸電子等排物，或含有該化合物的藥物組合物。預(yù)期的是該患者的健康狀況得到改善或恢復(fù)。實(shí)施例44
一名患者患脊柱損傷。給該患者施用一種N-雜環(huán)羧酸或羧酸電子等排物，或含有該化合物的藥物組合物。預(yù)期的是該患者的健康狀況得到改善或恢復(fù)。實(shí)施例45一名患者有患神經(jīng)變性疾病或神經(jīng)病學(xué)的疾病的危險。給該患者預(yù)防性地施用一種N-雜環(huán)羧酸或羧酸電子等排物，或含有該化合物的藥物組合物。與沒有進(jìn)行預(yù)治療的那些患者相比，預(yù)期的是能夠防止部分或者全部這些疾病或紊亂的發(fā)生，或者其狀況得到了明顯的改善或恢復(fù)。實(shí)施例46一名患者患黃斑變性。給該患者施用以上確定的一種N-雜環(huán)羧酸或羧酸電子等排物，單獨(dú)或和一種或多種其它視覺新生因子一起，或含有該化合物的藥物組合物。在治療后發(fā)生預(yù)期的減少視覺損失，防止視覺變性，和/或促進(jìn)視覺再生。實(shí)施例47一名患者患青光眼，導(dǎo)致視神經(jīng)盤變凹并對神經(jīng)纖維造成損傷。給該患者施用以上確定的一種N-雜環(huán)羧酸或羧酸電子等排物，單獨(dú)或和一種或多種其它視覺新生因子一起，或含有該化合物的藥物組合物。在治療后發(fā)生預(yù)期的減少視覺損失，防止視覺變性，和/或促進(jìn)視覺再生。實(shí)施例48一名患者患白內(nèi)障，需要手術(shù)。手術(shù)后，給該患者施用以上確定的一種N-雜環(huán)羧酸或羧酸電子等排物，單獨(dú)或和一種或多種其它視覺新生因子一起，或含有該化合物的藥物組合物。在治療后發(fā)生預(yù)期的減少視覺損失，防止視覺變性，和/或促進(jìn)視覺再生。實(shí)施例49一名患者患與糖尿病型神經(jīng)病，視神經(jīng)局部缺血，或者視網(wǎng)膜動脈或靜脈阻塞有關(guān)的視網(wǎng)膜供血損傷或阻滯。給該患者施用以上確定的一種N-雜環(huán)羧酸或羧酸電子等排物，單獨(dú)或和一種或多種其它視覺新生因子一起，或含有該化合物的藥物組合物。在治療后發(fā)生預(yù)期的減少視覺損失，防止視覺變性，和/或促進(jìn)視覺再生。實(shí)施例50一名患者患視網(wǎng)膜剝落。給該患者施用以上確定的一種N-雜環(huán)羧酸或羧酸電子等排物，單獨(dú)或和一種或多種其它視覺新生因子一起，或含有該化合物的藥物組合物。在治療后發(fā)生預(yù)期的減少視覺損失，防止視覺變性，和/或促進(jìn)視覺再生。實(shí)施例51一名患者患由與葡萄膜炎或結(jié)膜炎有關(guān)的炎癥引起的組織損傷。給該患者施用以上確定的一種N-雜環(huán)羧酸或羧酸電子等排物，單獨(dú)或和一種或多種其它視覺新生因子一起，或含有該化合物的藥物組合物。在治療后發(fā)生預(yù)期的減少視覺損失，防止視覺變性，和/或促進(jìn)視覺再生。實(shí)施例52一名患者患由長期或短期與紫外光接觸所引起的光感受體損傷。給該患者施用以上確定的一種N-雜環(huán)羧酸或羧酸電子等排物，單獨(dú)或和一種或多種其它視覺新生因子一起，或含有該化合物的藥物組合物。在治療后發(fā)生預(yù)期的減少視覺損失，防止視覺變性，和/或促進(jìn)視覺再生。實(shí)施例53一名患者患視神經(jīng)炎。給該患者施用以上確定的一種N-雜環(huán)羧酸或羧酸電子等排物，單獨(dú)或和一種或多種其它視覺新生因子一起，或含有該化合物的藥物組合物。在治療后發(fā)生預(yù)期的減少視覺損失，防止視覺變性，和/或促進(jìn)視覺再生。實(shí)施例54一名患者患與“干眼”病癥有關(guān)的組織損傷。給該患者施用以上確定的一種N-雜環(huán)羧酸或羧酸電子等排物，單獨(dú)或和一種或多種其它視覺新生因子一起，或含有該化合物的藥物組合物。在治療后發(fā)生預(yù)期的減少視覺損失，防止視覺變性，和/或促進(jìn)視覺再生。實(shí)施例55一名患者患感覺中樞神經(jīng)聽覺損失。給該患者施用以上確定的一種N-雜環(huán)羧酸或羧酸電子等排物，單獨(dú)或和一種或多種其它因子一起，或含有該化合物的藥物組合物。在治療后發(fā)生預(yù)期的減少聽覺損失。
已對本發(fā)明進(jìn)行了上述描述，很明顯的是本發(fā)明可以以許多方式進(jìn)行變化。這些變化不被認(rèn)為是對本發(fā)明的精神和保護(hù)范圍的背離，并且所有這些改變包括在下列權(quán)利要求的保護(hù)范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.具有通式(I)的化合物或者其藥物可接受的鹽、酯、或溶劑化物 其中n為1-3；X或者為O或者為S；R1選自由C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、芳基、雜芳基、碳環(huán)或雜環(huán)所組成的組中；D為一個鍵、或者為C1-C10直鏈或支鏈烷基、C2-C10鏈烯基、或C2-C10炔基；R2為羧酸或羧酸電子等排物；和其中所說烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、碳環(huán)、雜環(huán)、或羧酸電子等排物選擇性地用一個或多個選自R3和Z的取代基所取代，其中R3和Z獨(dú)立地為氫、羥基、鹵素、鹵代烷基、硫代羰基、烷氧基、鏈烯氧基、烷基芳氧基、芳氧基、芳基烷氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷氨基、氨烷基、巰基、硫代烷基、烷硫基、磺?；1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基或鏈炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、碳環(huán)、雜環(huán)、或CO2R7，其中R7為氫或C1-C9直鏈或支鏈烷基或C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基；其前提條件是當(dāng)n＝1，D為一個鍵，并且R2為COOH時，則R1不是C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C5-C7環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、苯胺基、2-(3，4-二氯苯基)乙基、羥基、乙氧基、芐基、或Ar1，其中Ar1為1-萘基、2-萘基、2-吲哚基、3-引哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-吡啶基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、或苯基，其中所說烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、或Ar1選擇性地用一個或多個選自由氫、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、苯氧基、芐氧基、COOH、和氨基所組成的組中的取代基所取代；進(jìn)一步的條件是當(dāng)n＝1，D為一個鍵，R2為羧酸電子等排物-CONZ(R3)，Z為氫或C1-C6烷基，R3為苯基或者為C2-C6直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，其中所說烷基為未取代或者在一個或多個位置用后面定義的Ar2、C3-C8環(huán)烷基、連接有甲基或者C1-C6直鏈或支鏈烷基或鏈烯基鏈的環(huán)烷基、C1-C4烷基酯基、或Ar3所取代，其中Ar3選自由2-吲哚基、3-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、或苯基所組成的組中并具有一至三個獨(dú)立地選自由氫、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、苯氧基、芐氧基、和氨基所組成的組中的取代基；其中所說烷基酯基選擇性地用苯基取代；或者R3為片段 其中R4選自由選擇性地被C3-C8環(huán)烷基取代的直鏈或支鏈C1-C1烷基、芐基、或如后面所定義的Ar2所組成的組中，其中R2為COOZ或CONR6，其中R6選自由氫、C1-C6直鏈或支鏈烷基、和C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基所組成的組中，其中R5選自由苯基、芐基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、和C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基所組成的組中，其中所說烷基或鏈烯基選擇性地用苯基取代，時；則R1不是C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、取代的噻吩基、或C1-C4烷氧基，其中所說烷基或鏈烯基在一個或多個位置用C3-C8環(huán)烷基、C5-C7烷烯基、或Ar2所取代，其中Ar2如后面所定義，其中所說烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、或環(huán)烯基可以選擇性地被C1-C4烷基、C1-C4鏈烯基、或羥基所取代，其中Ar2為1-萘基、2-萘基、2-吲哚基、3-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、或苯基并具有一至三個選自由氫、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、苯氧基、芐氧基、和氨基所組成的組中的取代基；進(jìn)一步的條件是當(dāng)n＝1，X為O，D為一個鍵，和R2為-CONH2時，則R1不是甲基、乙基、異丙基、異丁基、異戊基、4-甲基戊基、吲哚基、苯基、或羥基苯基；進(jìn)一步的條件是當(dāng)n＝1，X為O，D為一個鍵，和R2為氰基時，則R1不是甲基；進(jìn)一步的條件是當(dāng)n＝2，X為O，D為一個鍵，R2為CONZ(R3)，和R1為乙氧基時，則R3或Z不是鹵素取代的苯基；進(jìn)一步的條件是當(dāng)n＝2，X為O，D為一個鍵，R2為CONZ(R3)，和R1為取代的噻吩基或四氫吡喃氧基、或甲氧基時，則R3或Z不是用C1-C4烷基酯取代的乙基；進(jìn)一步的條件是當(dāng)n＝2，X為O，D為一個鍵，R2為CONZ(R3)，和R1為乙氧基時，則R3或Z不是4-氯苯基；進(jìn)一步的條件是當(dāng)n＝2，X為O，D為一個鍵，R2為CONZ(R3)，和R1為環(huán)己基時，則R3或Z不是苯基取代的乙基或丙基；進(jìn)一步的條件是當(dāng)D為CH2時，則R2不是-OMe、-NHMe、或取代的-NH環(huán)己基；進(jìn)一步的條件是當(dāng)D為CH2，R2為-OH時，則R1不是苯基或吡咯烷甲醇；進(jìn)一步的條件是當(dāng)n＝2，X為O，D為一個鍵，R2為COOH時，則R1不是甲基、叔丁基、1，1-二甲基-2-甲基-丙基、1，1-二甲基-丙基、甲氧基、乙氧基、苯基、四氫吡喃氧基取代的C4-C6烷基、1-甲基-1-甲氧基酰胺、1-甲基環(huán)己基、3-吲哚苯基、3-甲基酯基-環(huán)戊基、1，1-二甲基-6-苯基-六-3，5-二氧基、或三甲氧基苯基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為含有處于任何化學(xué)穩(wěn)定氧化態(tài)的CH2、O、S或N的任何結(jié)合的碳環(huán)或雜環(huán)，其中任何所說環(huán)結(jié)構(gòu)的原子其一個或多個位置選擇性地被R3取代。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R2選自下列組中 其中所說環(huán)結(jié)構(gòu)的原子其一個或多個位置可以選擇性地被R3取代。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R2選自由-COOH、-SO3H、-SO2HNR3、-PO2(R3)2、-CN、-PO3(R3)2、-OR3、-SR3、-NHCOR3、-N(R3)2、-CONZ(R3)、-CONH(O)R3、-CONHNHSO2R3、-COHNSO2R3和-CONR3CN所組成的組中。
5.化合物(2S)-1-(1，2-二氧代-3，3-二甲基戊基)-2-羥甲基吡咯烷；(2S)-1-(1，2-二氧代-3，3-二甲基戊基)-2-吡咯烷四唑；(2S)-1-(1，2-二氧代-3，3-二甲基戊基)-2-吡咯烷氰；和(2S)-1-(1，2-二氧代-3，3-二甲基戊基)-2-氨?；哙?；以及表I、II和III中的化合物1-25、27、28、31-33、和35-136。
6.化合物1-{2-[3-(4-氟代苯基)(1，2，4-噁二唑-5-基)]吡咯烷基}-3，3-二甲基-1，2-戊二酮。
7.化合物3，3-二甲基-1-[2-(3-甲基(1，2，4-噁二唑-5-基))吡咯烷基]-1，2-戊二酮。
8.一種藥物組合物，該組合物含有a)有效量的N-雜環(huán)羧酸或羧酸電子等排物；b)藥物可接受的載體。
9.權(quán)利要求8的藥物組合物，其中的N-雜環(huán)羧酸或羧酸電子等排物含有通式(I)的化合物或者其藥物可接受的鹽、酯、或溶劑化物 其中n為1-3；X或者為O或者為S；R1選自由C1-C9直鏈或支鏈烷基或鏈烯基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、芳基、雜芳基、碳環(huán)或雜環(huán)所組成的組中；D為一個鍵、或者為C1-C10直鏈或支鏈烷基、C2-C10鏈烯基、或C2-C10炔基；R2為羧酸或羧酸電子等排物；和其中所說烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、碳環(huán)、或雜環(huán)選擇性地用一個或多個選自R3的取代基所取代，其中R3為氫、羥基、鹵素、鹵代烷基、硫代羰基、烷氧基、鏈烯氧基、烷基芳氧基、芳氧基、芳基烷氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷氨基、氨烷基、巰基、硫代烷基、烷硫基、磺?；?、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基或炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、碳環(huán)、雜環(huán)、和CO2R7，其中R7為氫或C1-C9直鏈或支鏈烷基或C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基。
10.權(quán)利要求9的藥物組合物，其中R2為含有處于任何化學(xué)穩(wěn)定氧化態(tài)的CH2、O、S或N的任何結(jié)合的碳環(huán)或雜環(huán)，其中任何所說環(huán)結(jié)構(gòu)的原子其一個或多個位置選擇性地被R3取代。
11.權(quán)利要求9的藥物組合物，其中R2選自下列組中 其中所說環(huán)結(jié)構(gòu)的原子其一個或多個位置可以選擇性地被R3取代。
12.權(quán)利要求9的藥物組合物，其中R2選自由-COOH、-SO3H、-SO2HNR3、-PO2(R3)2、-CN、-PO3(R3)2、-OR3、-SR3、-NHCOR3、-N(R3)2、-CON(R3)2、-CONH(O)R3、-CONHNHSO2R3、-COHNSO2R3和-CONR3CN所組成的組中。
13.權(quán)利要求9的藥物組合物，其中的N-雜環(huán)羧酸或羧酸電子等排物化合物選自由化合物1-139所組成的組中。
14.權(quán)利要求8的藥物組合物，該組合物進(jìn)一步含有不同于通式(I)的神經(jīng)營養(yǎng)因子。
15.權(quán)利要求14的藥物組合物，其中所說不同于通式(I)的神經(jīng)營養(yǎng)因子選自神經(jīng)營養(yǎng)生長因子、腦源生長因子、神經(jīng)膠質(zhì)源生長因子、纖毛神經(jīng)營養(yǎng)因子、胰島素生長因子和其活性截去衍生物、酸性纖維細(xì)胞生長因子、堿性纖維細(xì)胞生長因子、血小板源生長因子、神經(jīng)營養(yǎng)蛋白-3和神經(jīng)營養(yǎng)蛋白4/5。
16.一種治療動物神經(jīng)病學(xué)上的病癥的方法，該方法包括給所述動物施用有效量的N-雜環(huán)羧酸或羧酸的電子等排物，以刺激被損害的外周神經(jīng)的生長或促進(jìn)神經(jīng)元再生。
17.權(quán)利要求16的方法，其中所述神經(jīng)病學(xué)的病癥選自由物理損傷或疾病狀態(tài)引起的外周神經(jīng)病、腦部物理損傷、脊髓物理損傷、與腦損傷有關(guān)的中風(fēng)、和與神經(jīng)變性有關(guān)的神經(jīng)病學(xué)的病癥所組成的組中。
18.權(quán)利要求16的方法，其中所述神經(jīng)病學(xué)的病癥選自由阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化和杭廷頓氏舞蹈病所組成的組中。
19.權(quán)利要求16的方法，其中所述神經(jīng)病學(xué)的病癥為阿耳茨海默氏病。
20.權(quán)利要求16的方法，其中所述神經(jīng)病學(xué)的病癥為帕金森氏病。
21.權(quán)利要求16的方法，其中所述神經(jīng)病學(xué)的病癥為肌萎縮性側(cè)索硬化。
22.權(quán)利要求16的方法，其中所述神經(jīng)病學(xué)的病癥為杭廷頓氏舞蹈病。
23.權(quán)利要求16的方法，其中所述N-雜環(huán)羧酸或羧酸電子等排物是非免疫抑制性的。
24.權(quán)利要求16的方法，其中的N-雜環(huán)羧酸或羧酸電子等排物含有通式(I)的化合物或者其藥物可接受的鹽、酯、或溶劑化物 其中n為1-3；X或者為O或者為S；R1選自由C1-C9直鏈或支鏈烷基或鏈烯基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、芳基、雜芳基、碳環(huán)或雜環(huán)所組成的組中；D為一個鍵、或者為C1-C10直鏈或支鏈烷基、C2-C10鏈烯基、或C2-C10炔基；R2為羧酸或羧酸電子等排物；和其中所說烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、碳環(huán)、或雜環(huán)選擇性地用一個或多個選自R3的取代基所取代，其中R3為氫、羥基、鹵素、鹵代烷基、硫代羰基、烷氧基、鏈烯氧基、烷基芳氧基、芳氧基、芳基烷氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷氨基、氨烷基、巰基、硫代烷基、烷硫基、磺?；?、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基或炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、碳環(huán)、雜環(huán)、和CO2R7，其中R7為氫或C1-C9直鏈或支鏈烷基或C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基。
25.權(quán)利要求24的方法，其中R2為含有處于任何化學(xué)穩(wěn)定氧化態(tài)的CH2、O、S或N的任何結(jié)合的碳環(huán)或雜環(huán)，其中任何所說環(huán)結(jié)構(gòu)的原子其一個或多個位置選擇性地被R3取代。
26.權(quán)利要求24的方法，其中R2選自下列組中 其中所說環(huán)結(jié)構(gòu)的原子其一個或多個位置可以選擇性地被R3取代。
27.權(quán)利要求24的方法，其中R2選自由-COOH、-SO3H、-SO2HNR3、-PO2(R3)2、-CN、-PO3(R3)2、-OR3、-SR3、-NHCOR3、-N(R3)2、-CON(R3)2、-CONH(O)R3、-CONHNHSO2R3、-COHNSO2R3和-CONR3CN所組成的組中。
28.權(quán)利要求16的方法，其中的N-雜環(huán)羧酸或羧酸電子等排物化合物選自由化合物1-139所組成的組中。
29.權(quán)利要求16的方法，該方法進(jìn)一步包括施用不同于通式(I)的神經(jīng)營養(yǎng)因子。
30.權(quán)利要求29的方法，其中所說不同于通式(I)的神經(jīng)營養(yǎng)因子選自神經(jīng)營養(yǎng)生長因子、腦源生長因子、神經(jīng)膠質(zhì)源生長因子、纖毛神經(jīng)營養(yǎng)因子、胰島素生長因子和其活性截去衍生物、酸性纖維細(xì)胞生長因子、堿性纖維細(xì)胞生長因子、血小板源生長因子、神經(jīng)營養(yǎng)蛋白-3和神經(jīng)營養(yǎng)蛋白4/5。
31.一種刺激被損害的外周神經(jīng)生長的方法，該方法包括給被損害的外周神經(jīng)施用有效量的N-雜環(huán)羧酸或羧酸的電子等排物，以刺激或促進(jìn)被損害的外周神經(jīng)的生長。
32.權(quán)利要求31的方法，其中所述N-雜環(huán)羧酸或羧酸電子等排物是非免疫抑制性的。
33.權(quán)利要求31的方法，其中的N-雜環(huán)羧酸或羧酸電子等排物含有通式(I)的化合物或者其藥物可接受的鹽、酯、或溶劑化物 其中n為1-3；X或者為O或者為S；R1選自由C1-C9直鏈或支鏈烷基或鏈烯基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、芳基、雜芳基、碳環(huán)或雜環(huán)所組成的組中；D為一個鍵、或者為C1-C10直鏈或支鏈烷基、C2-C10鏈烯基、或C2-C10炔基；R2為羧酸或羧酸電子等排物；和其中所說烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、碳環(huán)、或雜環(huán)選擇性地用一個或多個選自R3的取代基所取代，其中R3為氫、羥基、鹵素、鹵代烷基、硫代羰基、烷氧基、鏈烯氧基、烷基芳氧基、芳氧基、芳基烷氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷氨基、氨烷基、巰基、硫代烷基、烷硫基、磺酰基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基或炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、碳環(huán)、雜環(huán)、和CO2R7，其中R7為氫或C1-C9直鏈或支鏈烷基或C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基。
34.權(quán)利要求33的方法，其中R2為含有處于任何化學(xué)穩(wěn)定氧化態(tài)的CH2、O、S或N的任何結(jié)合的碳環(huán)或雜環(huán)，其中任何所說環(huán)結(jié)構(gòu)的原子其一個或多個位置選擇性地被R3取代。
35.權(quán)利要求33的方法，其中R2選自下列組中 其中所說環(huán)結(jié)構(gòu)的原子其一個或多個位置可以選擇性地被R3取代。
36.權(quán)利要求33的方法，其中R2選自由-COOH、-SO3H、-SO2HNR3、-PO2(R3)2、-CN、-PO3(R3)2、-OR3、-SR3、-NHCOR3、-N(R3)2、-CON(R3)2、-CONH(O)R3、-CONHNHSO2R3、-COHNSO2R3和-CONR3CN所組成的組中。
37.權(quán)利要求31的方法，其中的N-雜環(huán)羧酸或羧酸電子等排物化合物選自由化合物1-139所組成的組中。
38.權(quán)利要求31的方法，該方法進(jìn)一步包括施用不同于通式(I)的神經(jīng)營養(yǎng)因子。
39.權(quán)利要求38的方法，其中所說不同于通式(I)的神經(jīng)營養(yǎng)因子選自神經(jīng)營養(yǎng)生長因子、腦源生長因子、神經(jīng)膠質(zhì)源生長因子、纖毛神經(jīng)營養(yǎng)因子、胰島素生長因子和其活性截去衍生物、酸性纖維細(xì)胞生長因子、堿性纖維細(xì)胞生長因子、血小板源生長因子、神經(jīng)營養(yǎng)蛋白-3和神經(jīng)營養(yǎng)蛋白4/5。
40.一種促進(jìn)動物神經(jīng)元再生和生長的方法，該方法包括給動物施用有效量的N-雜環(huán)羧酸或羧酸的電子等排物，以促進(jìn)神經(jīng)元的再生。
41.權(quán)利要求40的方法，其中所述N-雜環(huán)羧酸或羧酸電子等排物是非免疫抑制性的。
42.權(quán)利要求40的方法，其中的N-雜環(huán)羧酸或羧酸電子等排物含有通式(I)的化合物或者其藥物可接受的鹽、酯、或溶劑化物 其中n為1-3；X或者為O或者為S；R1選自由C1-C9直鏈或支鏈烷基或鏈烯基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、芳基、雜芳基、碳環(huán)或雜環(huán)所組成的組中；D為一個鍵、或者為C1-C10直鏈或支鏈烷基、C2-C10鏈烯基、或C2-C10炔基；R2為羧酸或羧酸電子等排物；和其中所說烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、碳環(huán)、或雜環(huán)選擇性地用一個或多個選自R3的取代基所取代，其中R3為氫、羥基、鹵素、鹵代烷基、硫代羰基、烷氧基、鏈烯氧基、烷基芳氧基、芳氧基、芳基烷氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷氨基、氨烷基、巰基、硫代烷基、烷硫基、磺?；?、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基或炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、碳環(huán)、雜環(huán)、和CO2R7，其中R7為氫或C1-C9直鏈或支鏈烷基或C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基。
43.權(quán)利要求42的方法，其中R2為含有處于任何化學(xué)穩(wěn)定氧化態(tài)的CH2、O、S或N的任何結(jié)合的碳環(huán)或雜環(huán)，其中任何所說環(huán)結(jié)構(gòu)的原子其一個或多個位置選擇性地被R3取代。
44.權(quán)利要求42的方法，其中R2選自下列組中 其中所說環(huán)結(jié)構(gòu)的原子其一個或多個位置可以選擇性地被R3取代。
45.權(quán)利要求42的方法，其中R2選自由-COOH、-SO3H、-SO2HNR3、-PO2(R3)2、-CN、-PO3(R3)2、-OR3、-SR3、-NHCOR3、-N(R3)2、-CON(R3)2、-CONH(O)R3、-CONHNHSO2R3、-COHNSO2R3和-CONR3CN所組成的組中。
46.權(quán)利要求40的方法，其中的N-雜環(huán)羧酸或羧酸電子等排物化合物選自由化合物1-139所組成的組中。
47.權(quán)利要求40的方法，該方法進(jìn)一步包括施用不同于通式(I)的神經(jīng)營養(yǎng)因子。
48.權(quán)利要求47的方法，其中所說不同于通式(I)的神經(jīng)營養(yǎng)因子選自神經(jīng)營養(yǎng)生長因子、腦源生長因子、神經(jīng)膠質(zhì)源生長因子、纖毛神經(jīng)營養(yǎng)因子、胰島素生長因子和其活性截去衍生物、酸性纖維細(xì)胞生長因子、堿性纖維細(xì)胞生長因子、血小板源生長因子、神經(jīng)營養(yǎng)蛋白-3和神經(jīng)營養(yǎng)蛋白4/5。
49.一種防止動物神經(jīng)變性的方法，該方法包括給動物施用有效量的N-雜環(huán)羧酸或羧酸的電子等排物，以防止神經(jīng)變性。
50.權(quán)利要求49的方法，其中所述神經(jīng)變性為阿耳茨海默氏病。
51.權(quán)利要求49的方法，其中所述神經(jīng)變性為帕金森氏病。
52.權(quán)利要求49的方法，其中所述神經(jīng)變性為肌萎縮性側(cè)索硬化。
53.權(quán)利要求49的方法，其中所述神經(jīng)變性為杭廷頓氏舞蹈病。
54.權(quán)利要求49的方法，其中所述N-雜環(huán)羧酸或羧酸電子等排物是非免疫抑制性的。
55.權(quán)利要求49的方法，其中的N-雜環(huán)羧酸或羧酸電子等排物含有通式(I)的化合物或者其藥物可接受的鹽、酯、或溶劑化物 其中n為1-3；X或者為O或者為S；R1選自由C1-C9直鏈或支鏈烷基或鏈烯基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、芳基、雜芳基、碳環(huán)或雜環(huán)所組成的組中；D為一個鍵、或者為C1-C10直鏈或支鏈烷基、C2-C10鏈烯基、或C2-C10炔基；R2為羧酸或羧酸電子等排物；和其中所說烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、碳環(huán)、或雜環(huán)選擇性地用一個或多個選自R3的取代基所取代，其中R3為氫、羥基、鹵素、鹵代烷基、硫代羰基、烷氧基、鏈烯氧基、烷基芳氧基、芳氧基、芳基烷氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷氨基、氨烷基、巰基、硫代烷基、烷硫基、磺?；?、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基或炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、碳環(huán)、雜環(huán)、和CO2R7，其中R7為氫或C1-C9直鏈或支鏈烷基或C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基。
56.權(quán)利要求55的方法，其中R2為含有處于任何化學(xué)穩(wěn)定氧化態(tài)的CH2、O、S或N的任何結(jié)合的碳環(huán)或雜環(huán)，其中任何所說環(huán)結(jié)構(gòu)的原子其一個或多個位置選擇性地被R3取代。
57.權(quán)利要求55的方法，其中R2選自下列組中 其中所說環(huán)結(jié)構(gòu)的原子其一個或多個位置可以選擇性地被R3取代。
58.權(quán)利要求55的方法，其中R2選自由-COOH、-SO3H、-SO2HNR3、-PO2(R3)2、-CN、-PO3(R3)2、-OR3、-SR3、-NHCOR3、-N(R3)2、-CON(R3)2、-CONH(O)R3、-CONHNHSO2R3、-COHNSO2R3和-CONR3CN所組成的組中。
59.權(quán)利要求49的方法，其中的N-雜環(huán)羧酸或羧酸電子等排物化合物選自由化合物1-139所組成的組中。
60.權(quán)利要求49的方法，該方法進(jìn)一步包括施用不同于通式(I)的神經(jīng)營養(yǎng)因子。
61.權(quán)利要求60的方法，其中所說不同于通式(I)的神經(jīng)營養(yǎng)因子選自神經(jīng)營養(yǎng)生長因子、腦源生長因子、神經(jīng)膠質(zhì)源生長因子、纖毛神經(jīng)營養(yǎng)因子、胰島素生長因子和其活性截去衍生物、酸性纖維細(xì)胞生長因子、堿性纖維細(xì)胞生長因子、血小板源生長因子、神經(jīng)營養(yǎng)蛋白-3和神經(jīng)營養(yǎng)蛋白4/5。
62.一種治療動物的脫發(fā)或促進(jìn)毛發(fā)生長的方法，該方法包括給所說動物施用有效量的N-雜環(huán)羧酸或羧酸的電子等排物。
63.權(quán)利要求62的方法，其中所述N-雜環(huán)羧酸或羧酸電子等排物是非免疫抑制性的。
64.權(quán)利要求62的方法，其中的N-雜環(huán)羧酸或羧酸電子等排物含有通式(I)的化合物或者其藥物可接受的鹽、酯、或溶劑化物 其中n為1-3；X或者為O或者為S；R1選自由C1-C9直鏈或支鏈烷基或鏈烯基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、芳基、雜芳基、碳環(huán)或雜環(huán)所組成的組中；D為一個鍵、或者為C1-C10直鏈或支鏈烷基、C2-C10鏈烯基、或C2-C10炔基；R2為羧酸或羧酸電子等排物；和其中所說烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、碳環(huán)、雜環(huán)或羧酸電子等排物選擇性地用一個或多個選自R3的取代基所取代，其中R3為氫、羥基、鹵素、鹵代烷基、硫代羰基、烷氧基、鏈烯氧基、烷基芳氧基、芳氧基、芳基烷氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷氨基、氨烷基、巰基、硫代烷基、烷硫基、磺酰基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基或炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、碳環(huán)、雜環(huán)、和CO2R7，其中R7為氫或C1-C9直鏈或支鏈烷基或C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基。
65.權(quán)利要求64的方法，其中R2為含有處于任何化學(xué)穩(wěn)定氧化態(tài)的CH2、O、S或N的任何結(jié)合的碳環(huán)或雜環(huán)，其中任何所說環(huán)結(jié)構(gòu)的原子其一個或多個位置選擇性地被R3取代。
66.權(quán)利要求64的方法，其中R2選自下列組中 其中所說環(huán)結(jié)構(gòu)的原子其一個或多個位置可以選擇性地被R3取代。
67.權(quán)利要求64的方法，其中R2選自由-COOH、-SO3H、-SO2HNR3、-PO2(R3)2、-CN、-PO3(R3)2、-OR3、-SR3、-NHCOR3、-N(R3)2、-CON(R3)2、-CONH(O)R3、-CONHNHSO2R3、-COHNSO2R3和-CONR3CN所組成的組中。
68.權(quán)利要求62的方法，其中的N-雜環(huán)羧酸或羧酸電子等排物化合物選自由化合物1-139所組成的組中。
69.一種藥物組合物，該組合物含有(i)有效量的N-雜環(huán)羧酸或羧酸電子等排物，用于治療動物的脫發(fā)或促進(jìn)毛發(fā)生長；和(ii)藥物可接受的載體。
70.權(quán)利要求69的藥物組合物，其中的N-雜環(huán)羧酸或羧酸電子等排物是非免疫抑制性的。
71.權(quán)利要求69的組合物，其中的羧酸或羧酸電子等排物是通式(I)的化合物或者其藥物可接受的鹽、酯、或溶劑化物 其中n為1-3；X或者為O或者為S；R1選自由C1-C9直鏈或支鏈烷基或鏈烯基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、芳基、雜芳基、碳環(huán)或雜環(huán)所組成的組中；D為一個鍵、或者為C1-C10直鏈或支鏈烷基、C2-C10鏈烯基、或C2-C10炔基；R2為羧酸或羧酸電子等排物；和其中所說烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、碳環(huán)、雜環(huán)或羧酸電子等排物選擇性地用一個或多個選自R3的取代基所取代，其中R3為氫、羥基、鹵素、鹵代烷基、硫代羰基、烷氧基、鏈烯氧基、烷基芳氧基、芳氧基、芳基烷氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷氨基、氨烷基、巰基、硫代烷基、烷硫基、磺?；?、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基或炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、碳環(huán)、雜環(huán)、和CO2R7，其中R7為氫或C1-C9直鏈或支鏈烷基或C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基。
72.權(quán)利要求71的組合物，其中R2為含有處于任何化學(xué)穩(wěn)定氧化態(tài)的CH2、O、S或N的任何結(jié)合的碳環(huán)或雜環(huán)，其中任何所說環(huán)結(jié)構(gòu)的原子其一個或多個位置選擇性地被R3取代。
73.權(quán)利要求71的組合物，其中R2選自下列組中 其中所說環(huán)結(jié)構(gòu)的原子其一個或多個位置可以選擇性地被R3取代。
74.權(quán)利要求71的組合物，其中R2選自由-COOH、-SO3H、-SO2HNR3、-PO2(R3)2、-CN、-PO3(R3)2、-OR3、-SR3、-NHCOR3、-N(R3)2、-CON(R3)2、-CONH(O)R3、-CONHNHSO2R3、-COHNSO2R3和-CONR3CN所組成的組中。
75.權(quán)利要求69的組合物，其中的羧酸或羧酸電子等排物化合物選自由化合物1-139所組成的組中。
76.一種用于治療動物的視覺病癥，改善視力，治療記憶損傷或增強(qiáng)記憶力的方法，該方法包括給所說動物施用有效量的N-雜環(huán)羧酸或羧酸的電子等排物。
77.權(quán)利要求76的方法，其中所述N-雜環(huán)羧酸或羧酸電子等排物是非免疫抑制性的。
78.權(quán)利要求76的方法，其中的N-雜環(huán)羧酸或羧酸電子等排物是通式(I)的化合物或者其藥物可接受的鹽、酯、或溶劑化物 其中n為1-3；X或者為O或者為S；R1選自由C1-C9直鏈或支鏈烷基或鏈烯基、C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基、芳基、雜芳基、碳環(huán)或雜環(huán)所組成的組中；D為一個鍵、或者為C1-C10直鏈或支鏈烷基、C2-C10鏈烯基、或C2-C10炔基；R2為羧酸或羧酸電子等排物；和其中所說烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、碳環(huán)、雜環(huán)或羧酸電子等排物選擇性地用一個或多個選自R3的取代基所取代，其中R3為氫、羥基、鹵素、鹵代烷基、硫代羰基、烷氧基、鏈烯氧基、烷基芳氧基、芳氧基、芳基烷氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷氨基、氨烷基、巰基、硫代烷基、烷硫基、磺?；?、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基或炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、碳環(huán)、雜環(huán)、和CO2R7，其中R7為氫或C1-C9直鏈或支鏈烷基或C2-C9直鏈或支鏈鏈烯基。
79.權(quán)利要求78的方法，其中R2為含有處于任何化學(xué)穩(wěn)定氧化態(tài)的CH2、O、S或N的任何結(jié)合的碳環(huán)或雜環(huán)，其中任何所說環(huán)結(jié)構(gòu)的原子其一個或多個位置選擇性地被R3取代。
80.權(quán)利要求78的方法，其中R2選自下列組中 其中所說環(huán)結(jié)構(gòu)的原子其一個或多個位置可以選擇性地被R3取代。
81.權(quán)利要求78的方法，其中R2選自由-COOH、-SO3H、-SO2HNR3、-PO2(R3)2、-CN、-PO3(R3)2、-OR3、-SR3、-NHCOR3、-N(R3)2、-CON(R3)2、-CONH(O)R3、-CONHNHSO2R3、-COHNSO2R3和-CONR3CN所組成的組中。
82.權(quán)利要求76的方法，其中的羧酸或羧酸電子等排物化合物選自由化合物1-139所組成的組中。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的N－雜環(huán)羧酸和羧酸電子等排物,其制備,以及通過施用這些化合物在治療神經(jīng)學(xué)的疾病包括物理損傷神經(jīng)和神經(jīng)變性疾病,治療脫發(fā)和促進(jìn)毛發(fā)生長,治療視覺病癥和/或改善視覺,和治療記憶損傷和/或增強(qiáng)記憶功能中的應(yīng)用。
文檔編號C07D207/12GK1330634SQ99813966
公開日2002年1月9日 申請日期1999年12月3日 優(yōu)先權(quán)日1998年12月3日
發(fā)明者格雷戈里·S·漢密爾頓, 馬克·H·諾曼, 吳勇前 申請人:Gpinil控股公司, 艾姆根公司