專利名稱：喹啉衍生物的制備方法及中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可作為降膽固醇藥物(HMG-CoA還原酶抑制劑)有用中間體的式(3)所示喹啉衍生物的制備方法。
技術(shù)背景式(4)所示喹啉化合物是特開平1-279866號公報(bào)、歐洲專利公開304063號公報(bào)、美國專利5011930號公報(bào)中記載的作為降膽固醇藥物(HMG-CoA還原酶抑制劑)有用的化合物。 上述專利中記載的喹啉化合物(4)的制備方法如下所示，將醛化合物(2)轉(zhuǎn)化為α,β-不飽和羧酸酯化合物(5)，再還原成醇化合物(6)后，氧化成目的喹啉衍生物(3)。將α,β-不飽和羧酸酯化合物還原，直接合成目的喹啉衍生物(3)雖然效率高，但其控制有困難。 發(fā)明的揭示為了解決上述問題，本發(fā)明者進(jìn)行了銳意研究，發(fā)現(xiàn)經(jīng)氰基甲基膦酸二乙酯與式(2)所示醛化合物反應(yīng)得到的腈化合物(1)可一步得到目的喹啉衍生物(3)。 即，本發(fā)明涉及經(jīng)氰基甲基膦酸二乙酯與式(2)所示醛化合物反應(yīng)所得的腈化合物(1)得到喹啉衍生物(3)的制備方法及其中間體(1)。
經(jīng)氰基甲基膦酸二乙酯與式(2)所示醛化合物反應(yīng)得到的腈化合物(式(1))可一步得到目的喹啉衍生物(3)。
實(shí)施發(fā)明的最佳狀態(tài)以下，對本發(fā)明化合物的制備方法加以說明。
腈化合物(1)的合成反應(yīng)中使用的溶劑可列舉甲苯、二甲苯等芳族烴、四氫呋喃、二噁烷等醚溶劑、二氯乙烷、鄰二氯苯等鹵系溶劑。
氰基甲基膦酸二乙酯的用量在0.5-5倍摩爾范圍內(nèi)，較佳為0.9-1.5倍范圍。
堿的種類可使用氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、碳酸鉀等。使用量隨使用的溶劑和堿的種類而異，但在0.5-10倍摩爾范圍內(nèi)。例如，溶劑為甲苯、堿為氫氧化鈉(水溶液)的組合情況下，必要時(shí)也可使用Aliquat 336等相轉(zhuǎn)移催化劑。
反應(yīng)溫度在-20-80℃范圍內(nèi)，較佳為20-40℃范圍。
喹啉衍生物(3)的合成用氫化二異丁基鋁作為還原劑，甲苯、二甲苯等芳族烴作為溶劑，進(jìn)行反應(yīng)，得到良好結(jié)果。氫化二異丁基鋁的用量為0.5-5倍摩爾的范圍，較佳為0.9-1.5倍摩爾的范圍；反應(yīng)溫度在-50-50℃范圍內(nèi)，較佳為-30-5℃范圍。也可考慮以甲酸為溶劑，用阮內(nèi)鎳進(jìn)行還原反應(yīng)。
實(shí)施例以下，列舉實(shí)施例對本發(fā)明作詳細(xì)描述，但本發(fā)明并不限于這些實(shí)施例。
腈化合物(1)的合成 將2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-甲醛199g(683mmol)溶于960g甲苯中，加入氰基甲基膦酸二乙酯136g(765mmol,1.1當(dāng)量)、Aliquat 3365.5g(13.6mmol,0.02當(dāng)量)。
攪拌下，內(nèi)溫維持25-35℃，經(jīng)0.5-1小時(shí)滴加20％氫氧化鈉水溶液400g，在同樣溫度下攪拌1小時(shí)。
反應(yīng)結(jié)束后，加水200g，攪拌30分鐘后分層。所得有機(jī)層用10％氫氧化鈉水溶液400ml洗滌，加入400ml飽和食鹽水，加1N鹽酸水溶液調(diào)節(jié)為pH7，分層。在所得有機(jī)層中加入硫酸鈉50g，攪拌1小時(shí)后，加活性炭5g、硅膠20g，再攪拌30分鐘后，用鋪有celite的漏斗過濾。
所得濾液減壓蒸去溶劑至殘量為400g，將析出的結(jié)晶原地加熱溶解，加入己烷580g，加熱回流30分鐘后，冷卻至5℃，在同一溫度下攪拌2小時(shí)，將析出的結(jié)晶過濾，用甲苯一己烷(1∶5,w/w)和己烷洗滌后，干燥，得到3-{2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基}丙-2-烯腈189g，收率88％，熔點(diǎn)176-178℃。
喹啉衍生物(3)的合成 將3-{2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基}丙-2-烯腈181g(576mmol)溶于1812ml甲苯中，冷卻至內(nèi)溫-10℃。維持內(nèi)溫-10℃至-5℃的情況下，經(jīng)1小時(shí)向其中滴加1.02摩爾氫化二異丁基鋁甲苯溶液650ml(663mmol,1.15當(dāng)量)，在同樣溫度下攪拌1小時(shí)。
反應(yīng)后，于維持-10℃至-5℃的情況下滴加乙醇30.5g，在同樣溫度下攪拌30分鐘。維持10℃以下，滴加1N鹽酸155ml，在同樣溫度下攪拌1小時(shí)后，在維持同樣溫度下再滴加35％鹽酸9.06ml，于內(nèi)溫25-30℃攪拌1小時(shí)。將其用鋪有celite的漏斗過濾。
在所得濾液中加入1N鹽酸725ml，攪拌30分鐘后分層，有機(jī)層用1N鹽酸360ml、飽和食鹽水545ml洗滌。水層全部合并后，用乙酸乙酯725ml再萃取，用飽和食鹽水360ml洗滌，與前述有機(jī)層合并。在其中加水1090ml，用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)為pH7，用水1090ml、飽和食鹽水1090ml洗滌。
所得溶液減壓蒸去溶劑，加入環(huán)己烷360g、正己烷720g。將其加熱回流30分鐘后，冷卻至0-5℃，在同樣溫度下攪拌2小時(shí)，將析出的結(jié)晶過濾，用環(huán)己烷-正己烷(1∶2,w/w)、正己烷洗滌后，干燥，得到3-(2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基)丙-2-烯醛170g，收率93％。
熔點(diǎn)146-147℃。
權(quán)利要求
1．式(1)所示腈化合物。
2．喹啉衍生物(3)的制備方法，其特征在于經(jīng)氰基甲基膦酸二乙酯與式(2)所示醛化合物反應(yīng)所得的腈化合物(1)制得。
全文摘要
本發(fā)明涉及經(jīng)氰基甲基膦酸二乙酯與式(2)所示醛化合物反應(yīng)所得的腈化合物(1)得到喹啉衍生物(3)的制備方法及其中間體(1)。
文檔編號C07D215/14GK1310711SQ99809003
公開日2001年8月29日 申請日期1999年7月22日 優(yōu)先權(quán)日1998年7月23日
發(fā)明者小原義夫, 鈴木干夫, 梁川榮暢, 高田泰孝 申請人:日產(chǎn)化學(xué)工業(yè)株式會社