專利名稱：二苯基亞乙基化合物的新型雜環(huán)類似物的制作方法
相關(guān)申請(qǐng)本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為1998年5月8日的美國(guó)專利申請(qǐng)第09/074925號(hào)的部份繼續(xù)。
背景技術(shù)：
本申請(qǐng)涉及由二苯基亞乙基化合物與噻唑烷或噁唑烷中間體通過(guò)化學(xué)偶合而形成的抗糖尿病新型化合物。在II型糖尿病的動(dòng)物模型中，本發(fā)明化合物能有效地降低血糖、血清胰島素和甘油三酯的水平。然而，令人驚奇的是，本發(fā)明化合物能增加瘦蛋白(leptin)水平而同時(shí)對(duì)肝臟無(wú)任何毒性。
到目前為止，I型和II型糖尿病的病因仍然是未知的，盡管遺傳和環(huán)境似乎都是導(dǎo)致這兩種糖尿病的因素。胰島素依賴性I型和非胰島素II型是糖尿病的已知類型。I型糖尿病是自身免疫性疾病，其中引起該疾病的自身抗原仍是未知的。I型糖尿病患者需要靜脈內(nèi)注射胰島素來(lái)維持生存。然而，更常見的II型糖尿病是代謝性疾病，它是由于身體不能產(chǎn)生足夠量的胰島素或者不能適當(dāng)?shù)乩盟a(chǎn)生的胰島素而導(dǎo)致的。胰島素分泌和胰島素耐受性被認(rèn)為是主要缺損。然而，涉及該機(jī)制的確切遺傳因素仍是未知的。
糖尿病患者通常具有一種或多種下述缺損胰腺生成的胰島素較少；肝臟過(guò)度分泌葡萄糖；骨骼肌獨(dú)立地?cái)z取葡萄糖；葡萄糖運(yùn)輸中的缺損、胰島素受體脫敏；和多糖代謝障礙中的缺損。
除了靜脈內(nèi)注射胰島素以外，還大約有4類口服降血糖藥在使用。
從上表中可清楚地看出，目前可用于治療糖尿病的每一種藥物都有一定缺點(diǎn)。因此，人們有持續(xù)的興趣來(lái)尋找和開發(fā)治療糖尿病的新藥物，尤其是可口服給藥的水溶性藥物。
發(fā)明簡(jiǎn)述本發(fā)明提供了下述式I所示的抗糖尿病化合物
H；A”；-OB”；或
n、m、q和r獨(dú)立地為0-4的整數(shù)；p和s獨(dú)立地為0-5的整數(shù)；a、b和c是可存在或不存在的雙鍵；R、R’和R”獨(dú)立地為H、C1-C20直鏈或支鏈烷基、C2-C20直鏈或支鏈鏈烯基、-CO2H、-CO2R”’、-NH2、-NHR”’、-NR2”’、-OH、-OR”’、鹵素、取代的C1-C20直鏈或支鏈烷基或者取代的C2-C20直鏈或支鏈鏈烯基，其中R”’是C1-C20直鏈或支鏈烷基或者直鏈或支鏈鏈烯基；A、A’和A”獨(dú)立地為H、C1-C20酰氨基；C1-C20酰氧基；C1-C20鏈烷?；?；C1-C20烷氧羰基；C1-C20烷氧基；C1-C20烷基氨基；C1-C20烷基羰基氨基；羧基；氰基；鹵素；羥基；B、B’和B”獨(dú)立地為H；C1-C20酰氨基；C1-C20酰氧基；C1-C20鏈烷酰基；C1-C20鏈烯?；?；C1-C20烷氧羰基；C1-C20烷氧基；C1-C20烷基氨基；C1-C20烷基羰基氨基(alkyl carboxyl amino)；芳酰基；芳烷酰基；羧基；氰基；鹵素；羥基；X和X’獨(dú)立地為-NH、-NR”’、O或S。
本發(fā)明還提供了用于治療糖尿病的含式I化合物的藥物組合物，其中所述組合物含有治療有效量的式I化合物和生理可接受載體。
本發(fā)明還提供了治療糖尿病的方法，包括將治療有效量的式I化合物對(duì)糖尿病患者口服給藥。
附圖的簡(jiǎn)要說(shuō)明附

圖1A和1B分別表示，用本發(fā)明化合物給藥的db/db(自發(fā)性糖尿病)雄性大鼠在15天期間內(nèi)血糖水平和體重的曲線圖。
附圖2A和2B分別表示，用本發(fā)明化合物給藥的ob/ob(遺傳性肥胖和自發(fā)性糖尿病)雄性大鼠在15天期間內(nèi)血糖水平和體重的曲線圖。
附圖3A和3B分別表示，用本發(fā)明化合物給藥的db/db小鼠和ob/ob小鼠在20-25天期間內(nèi)血糖水平的曲線圖。
附圖4表示，在給藥一定劑量本發(fā)明化合物后72小時(shí)內(nèi)，db/db雄性小鼠的血糖水平的曲線圖。
附圖5A、5B、5C和5D表示，用本發(fā)明化合物治療后，db/db小鼠血清內(nèi)甘油三酯水平、游離脂肪酸水平、glyc-Hb水平和瘦蛋白(leptin)水平的曲線圖。
附圖6A、6B、6C和6D表示，用本發(fā)明化合物治療后，ob/ob小鼠血清內(nèi)胰島素水平、甘油三酯水平、游離脂肪酸水平和glyc-Hb水平的曲線圖。
附圖7A和7B表示，用本發(fā)明化合物治療后21天，小鼠肝臟酶的分析結(jié)果。
附圖8A和8B表示，用本發(fā)明化合物和曲格列酮處理后，在3T3-L1細(xì)胞中葡萄糖攝取的分析結(jié)果。
優(yōu)選實(shí)施方案的描述本發(fā)明二苯基亞乙基化合物可與生理可接受載體在藥物組合物中混合，例如，本發(fā)明化合物與不同的填充劑和粘合劑的冷凍干燥粉末可以做成片劑或膠囊的形式?；衔镌诮M合物中的有效劑量將由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員選擇，并且可以根據(jù)經(jīng)驗(yàn)確定。本發(fā)明化合物可用于治療其特征是高血糖水平的糖尿病，即高血糖疾病，例如包括I型和II型糖尿病在內(nèi)的糖尿病。以及其它與高血糖有關(guān)的疾病，例如肥胖癥、膽固醇增加、與腎有關(guān)的疾病等。
術(shù)語(yǔ)“治療”表示，將本發(fā)明化合物以至少能降低高血糖疾病患者血糖水平的量給藥。本發(fā)明化合物以足夠能降低血糖水平、游離脂肪酸水平、膽固醇水平等以達(dá)到可接受范圍的量給藥，其中所述可接受范圍表示個(gè)體正常平均血糖水平的+或-10％、通常是+或-5％的范圍?？捎帽景l(fā)明化合物可治療各種個(gè)體例如牲畜、野生或稀有動(dòng)物、寵物以及人以降低其血糖水平。可用包括靜脈內(nèi)給藥、真皮內(nèi)給藥、肌內(nèi)給藥、皮下給藥、口服給藥等在內(nèi)的常規(guī)給藥技術(shù)將本發(fā)明化合物對(duì)高血糖疾病患者給藥。然而，口服給藥是優(yōu)選的。本發(fā)明化合物對(duì)個(gè)體的給藥劑量取決于該化合物的給藥途徑，但是通常為約5-500mg/kg人體重，或者典型劑量是約50-200mg/kg人體重。
特別令人關(guān)注的是，本發(fā)明提供了治療人類高血糖疾病例如包括I型和II型糖尿病在內(nèi)的糖尿病的方法，包括將本發(fā)明化合物以至少能將個(gè)體血糖水平降至人體正常血糖水平范圍內(nèi)的量對(duì)高血糖疾病患者給藥。
本發(fā)明代表性化合物可通過(guò)下面的方案IA、IB、II和III所示方法合成。
方案IA
方案IB
方案II
方案III
按照方案IA，醛(II)和酸(III)可在乙酸酐和三乙胺中縮合以形成不飽和酸(IV)。將所形成的酸酯化后，用對(duì)-氟苯甲醛將酚羥基轉(zhuǎn)化成醚(VI)。然后將醛(VI)與噻唑烷二酮縮合，然后用氫將兩個(gè)非環(huán)雙鍵還原，從而形成目標(biāo)化合物(VIII)。
方案IA中的步驟概括在方案IB中。通式IIIB、IVB、VIB、VIIB和VIIIB分別對(duì)應(yīng)于方案IA中的式III、IV、VI、VII和VIII。
在方案II中給出了其中Z＝H、-A”或-B”的化合物的一般合成路線。將醛或酮(IX)與雜環(huán)二酮縮合，以形成雙環(huán)化合物(X)，可任選地將該雙環(huán)化合物(X)氫化以生成產(chǎn)物(XI)。
在方案III中給出了三環(huán)產(chǎn)物(XV)和(XVI)的一般合成路線。將醛或酮(XII)與(XIII)縮合，以形成雙環(huán)化合物(XIV)。將化合物(XIV)與所述的雜環(huán)二酮縮合以形成三環(huán)產(chǎn)物(XV)，并可任選地將其氫化成(XVI)。
在式I中，C1-C20直鏈或支鏈烷基表示諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、異戊基、新戊基等的基團(tuán)。C2-C20直鏈或支鏈鏈烯基表示不飽和基團(tuán)，例如乙烯基、丙烯基、正丁烯基、異丁烯基，包括含有多個(gè)不飽和位置的基團(tuán)，例如1，3-丁二烯等。鹵素包括氟、溴、碘。取代的C1-C20直鏈或支鏈烷基或者取代的C2-C20直鏈或支鏈鏈烯基表示，所述烷基或鏈烯基可以被諸如鹵素、羥基、羧基、氰基、氨基、烷氧基等的基團(tuán)取代。C1-C20酰氨基或酰氧基表示氧或氨基鍵聯(lián)到酰基(RCO)上所形成的基團(tuán)，其中R可以是氫、C1-C20直鏈或支鏈烷基或C2-C20直鏈或支鏈鏈烯基。鏈烯基是-C＝C-，其中R可以是氫、C1-C20直鏈或支鏈烷基或C2-C20直鏈或支鏈鏈烯基。烷氧羰基表示ROCO-，其中R可以是氫、C1-C20直鏈或支鏈烷基或C2-C20直鏈或支鏈鏈烯基。C1-C20烷基羰基氨基表示RCON(R)-，其中R可以獨(dú)立地為氫、C1-C20直鏈或支鏈烷基或C2-C20直鏈或支鏈鏈烯基。羧基是HO2C-，以及鏈烷?；荝CO-，其中R是直鏈或支鏈碳鏈。芳?；茿r-CO-，其中Ar是芳基，例如苯基、萘基、取代的苯基等。芳烷?；茿r-R-CO-，其中Ar是芳基，例如苯基、萘基、取代的苯基等，且R是直鏈或支鏈烷基鏈。
參考附圖，將本發(fā)明化合物5-(4-(4-(1-甲氧羰基)-2-(3，5-二甲氧基苯基)-乙基)-苯氧基)-芐基)-2，4-噻唑烷二酮(VIII)以單口服劑量(50mg/kg體重)對(duì)db/db雄性小鼠口服給藥15天，結(jié)果如附圖1A所示。觀察到血糖水平有明顯降低。如附圖1B所示，與用不含活性成分的載體處理的對(duì)照相比，治療組的體重沒有任何增加。
將該化合物以單口服劑量(50mg/kg體重)對(duì)ob/ob小鼠口服給藥。如附圖2A所示，血糖水平下降了62％，并且與db/db小鼠類似，對(duì)照組和治療組之間的體重沒有明顯增加(如附圖2B所示)。這與用噻唑烷類化合物治療糖尿病動(dòng)物所得到的結(jié)果相反，已知使用這類化合物會(huì)使體重增加。參見《臨床研究雜志》(J.Clin.Invest.)Okuno等人，101，1354-1361(1998)和《代謝》(Metabolism)Yoshioka等人，42，75-80(1993)。在兩個(gè)動(dòng)物模型中，15天后停止治療，觀察血糖水平增加了(如附圖3A和3B所示)。該藥物作用的時(shí)間曲線如附圖4所示。在db/db小鼠中，該化合物以單劑量口服給藥后藥效持續(xù)24小時(shí)以及以上。
還測(cè)定了甘油三酯的水平。甘油三酯是脂肪酸和甘油的酯，其不是在血漿中自由地循環(huán)，而是與蛋白結(jié)合并以稱之為脂蛋白的大分子復(fù)合物的形式被轉(zhuǎn)運(yùn)。甘油三酯是通過(guò)McGowen等人1983所描述的酶法測(cè)定的，并作了一些改動(dòng)以測(cè)定db/db和ob/ob小鼠中的甘油三酯水平。結(jié)果顯示，用該化合物治療15天后，db/db小鼠中的甘油三酯水平下降了24％(附圖5A)，在ob/ob小鼠中，用該化合物治療10天后，與對(duì)照組相比甘油三酯水平下降了65％(附圖6B)。
游離脂肪酸(FFA)是在乙酰CoA合成酶(Wako Chemical USA)存在下用輔酶A通過(guò)酶法測(cè)定的。與對(duì)照動(dòng)物相比，用該化合物治療的db/db和ob/ob小鼠中游離脂肪酸水平顯著降低。用該化合物治療15天后，db/db小鼠中的FFA水平下降了34％(附圖5B)。在ob/ob小鼠中，用該化合物治療10天后，與對(duì)照組相比FFA水平下降了33％(附圖6C)。
血液中糖血紅蛋白(GHb)的百分比反映出平均血糖濃度。這是總體糖尿病控制的測(cè)定指標(biāo)，并且可用于監(jiān)視平均血糖水平。在血紅細(xì)胞中血紅蛋白被不斷地糖基化(glycosolation)。但是，由于該糖基化反應(yīng)不是酶催化并且是不可逆的，因此細(xì)胞中糖血紅蛋白的濃度反映出細(xì)胞在其生存期間所存在的平均血糖水平。按照Abraham等人在《實(shí)驗(yàn)室和臨床醫(yī)學(xué)雜志》(J.Lab.Clin.Med.)，102，187(1983)中描述的方法，用硼酸鹽通過(guò)親和色譜方法進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，用該化合物治療15天后，db/db小鼠中的GHb水平下降了0.7％(附圖5C)；在ob/ob小鼠中，治療14天后，與對(duì)照組相比GHb水平下降了1.3％(附圖6D)。
血液胰島素水平是在進(jìn)行完標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)方案后通過(guò)ELISA測(cè)定的。結(jié)果顯示，用該化合物治療10天后，ob/ob小鼠中的血清胰島素水平下降了58％(附圖6A)，這表明該化合物能起胰島素致敏劑的作用。
肥胖被認(rèn)為是導(dǎo)致多種成人疾病例如糖尿病和心臟病的非常危險(xiǎn)的因素。瘦蛋白作為肥胖基因產(chǎn)物，已從ob/ob小鼠中鑒定出了瘦蛋白，在ob/ob小鼠中由于瘦蛋白基因發(fā)生突變而導(dǎo)致其缺乏(Zhiang等人，《自然》(Nature)，372，425(1994))。瘦蛋白是約16 kDa的蛋白，并且是在脂肪組織中表達(dá)的，它通過(guò)抑制食欲和刺激代謝而使體重減輕。人們通常認(rèn)為，瘦蛋白在肥胖綜合癥中起關(guān)鍵作用。在本發(fā)明實(shí)驗(yàn)的db/db小鼠中，瘦蛋白水平是在進(jìn)行完標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)方案后通過(guò)ELISA測(cè)定的。用該化合物治療15天后，與對(duì)照組相比，血清瘦蛋白水平增加了23％(附圖5D)。
用該測(cè)試化合物治療(口服，50mg/kg)21天后，在ob/ob小鼠的血清中分析肝臟酶谷氨酸-丁酮二酸轉(zhuǎn)氨酶/天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST/GOT)和谷氨酸-丙酮酸轉(zhuǎn)氨酶/丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT/GPT)。另外，還用曲格列酮進(jìn)行了該測(cè)試。在幾種肝臟疾病或肝壞死中發(fā)現(xiàn)這些酶的水平會(huì)增加。在附圖7A中，與未治療小鼠或用曲格列酮治療的小鼠相比，用該測(cè)試化合物治療的小鼠中的AST水平?jīng)]有增加。同樣，在附圖7B中，與未治療小鼠或用曲格列酮治療的小鼠相比，ALT水平也沒有增加。
根據(jù)附圖8A和8B，用曲格列酮或該測(cè)試化合物治療后，測(cè)定葡萄糖在3T3-L1分化的脂肪細(xì)胞中的攝取。該測(cè)定是依據(jù)Tafuri在《內(nèi)分泌學(xué)》(Endocrinology)，137，4706-4712(1996)中所述的方法來(lái)進(jìn)行的。用該測(cè)試化合物(或曲格列酮)在不同濃度下將沒有用血清培養(yǎng)的細(xì)胞處理48小時(shí)，然后洗滌，并在不含葡萄糖的培養(yǎng)基中于37℃下培養(yǎng)30分鐘。加入14C-脫氧葡萄糖，在培養(yǎng)狀態(tài)下監(jiān)測(cè)攝取30分鐘。洗滌后，將細(xì)胞溶解(0.1％SDS)并計(jì)數(shù)。如附圖8A所示，與本底水平相比，用該測(cè)試化合物在所示濃度下處理后，葡萄糖的攝取增加了3.5-4倍。如附圖8B所示，用濃度為該測(cè)試化合物濃度50倍的曲格列酮濃度處理后，攝取僅增加了2-2.7倍。
因此，從上述測(cè)試中可看出，本發(fā)明化合物不僅能降低血糖水平、甘油三酯水平、游離脂肪酸水平、糖化血紅蛋白和血清胰島素，還能增加瘦蛋白水平，同時(shí)沒有使體重有明顯增加，并且對(duì)肝臟沒有任何毒性。
權(quán)利要求
1.式I化合物
H；A”；-OB”；或
n、m、q和r獨(dú)立地為0-4的整數(shù)；p和s獨(dú)立地為0-5的整數(shù)；a、b和c是可存在或不存在的雙鍵；R、R’和R”獨(dú)立地為H、C1-C20直鏈或支鏈烷基、C2-C20直鏈或支鏈鏈烯基、-CO2H、-CO2R”’、-NH2、-NHR”’、-NR2”’、-OH、-OR”’、鹵素、取代的C1-C20直鏈或支鏈烷基或者取代的C2-C20直鏈或支鏈鏈烯基，其中R”’是C1-C20直鏈或支鏈烷基或者直鏈或支鏈鏈烯基；A、A’和A”獨(dú)立地為H、C1-C20酰氨基；C1-C20酰氧基；C1-C20鏈烷?；籆1-C20烷氧羰基；C1-C20烷氧基；C1-C20烷基氨基；C1-C20烷基羰基氨基；羧基；氰基；鹵素；羥基；B、B’和B”獨(dú)立地為H；C1-C20酰氨基；C1-C20酰氧基；C1-C20鏈烷?；籆1-C20鏈烯?；?；C1-C20烷氧羰基；C1-C20烷氧基；C1-C20烷基氨基；C1-C20烷基羰基氨基；芳?；环纪轷；?；羧基；氰基；鹵素；羥基；X和X’獨(dú)立地為-NH、-NR”’、O或S。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中Z＝
3.權(quán)利要求1的化合物，其中Z是氫。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中Z是A”。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中Z＝OB”。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中Z是
7.權(quán)利要求2的化合物，其中X是硫、X1是-NH-；A”n、B”O(jiān)、B’O、Ap、Aq、R和R”均為氫。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中BO是甲氧基，s＝2且R’是甲氧羰基。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中所述化合物是5-(4-(4-(1-甲氧羰基-2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基)-苯氧基)-芐基)-2，4-噻唑烷二酮。
10.一種用于治療糖尿病的藥物組合物，含有治療有效量的式I化合物和生理可接受載體
H；A”；-OB”；或
n、m、q和r獨(dú)立地為0-4的整數(shù)；p和s獨(dú)立地為0-5的整數(shù)；a、b和c是可存在或不存在的雙鍵；R、R’和R”獨(dú)立地為H、C1-C20直鏈或支鏈烷基、C2-C20直鏈或支鏈鏈烯基、-CO2H、-CO2R”’、-NH2、-NHR”’、-NR2”’、-OH、-OR”’、鹵素、取代的C1-C20直鏈或支鏈烷基或者取代的C2-C20直鏈或支鏈鏈烯基，其中R”’是C1-C20直鏈或支鏈烷基或者直鏈或支鏈鏈烯基；A、A’和A”獨(dú)立地為H、C1-C20酰氨基；C1-C20酰氧基；C1-C20鏈烷?；?；C1-C20烷氧羰基；C1-C20烷氧基；C1-C20烷基氨基；C1-C20烷基羰基氨基；羧基；氰基；鹵素；羥基；B、B’和B”獨(dú)立地為H；C1-C20酰氨基；C1-C20酰氧基；C1-C20鏈烷?；?；C1-C20鏈烯?；籆1-C20烷氧羰基；C1-C20烷氧基；C1-C20烷基氨基；C1-C20烷基羰基氨基；芳酰基；芳烷?；?；羧基；氰基；鹵素；羥基；X和X’獨(dú)立地為-NH、-NR”’、O或S。
11.權(quán)利要求9的組合物，其中Z＝
12.權(quán)利要求9的組合物，其中Z＝A。
13.權(quán)利要求9的組合物，其中Z＝A”。
14.權(quán)利要求9的組合物，其中Z＝OB”。
15.權(quán)利要求9的組合物，其中Z＝
16.權(quán)利要求10的組合物，其中X是硫，X1是-NH-，A”、B”O(jiān)、A’q、B’O、Ap、R和R”均為氫。
17.權(quán)利要求16的組合物，其中R’是甲氧羰基、BO是甲氧基且s＝2。
18.權(quán)利要求16的組合物，其中所述化合物是5-(4-(4-(1-甲氧羰基)-2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基)-苯氧基)-芐基)-2，4-噻唑烷二酮。
19.一種治療糖尿病的方法，包括將治療有效量的式I化合物對(duì)糖尿病患者給藥
H；A”；-OB”；或
n、m、q和r獨(dú)立地為0-4的整數(shù)；p和s獨(dú)立地為0-5的整數(shù)；a、b和c是可存在或不存在的雙鍵；R、R’和R”獨(dú)立地為H、C1-C20直鏈或支鏈烷基、C2-C20直鏈或支鏈鏈烯基、-CO2H、-CO2R”’、-NH2、-NHR”’、-NR2”’、-OH、-OR”’、鹵素、取代的C1-C20直鏈或支鏈烷基或者取代的C2-C20直鏈或支鏈鏈烯基，其中R”’是C1-C20直鏈或支鏈烷基或者直鏈或支鏈鏈烯基；A、A’和A”獨(dú)立地為H、C1-C20酰氨基；C1-C20酰氧基；C1-C20鏈烷酰基；C1-C20烷氧羰基；C1-C20烷氧基；C1-C20烷基氨基；C1-C20烷基羰基氨基；羧基；氰基；鹵素；羥基；B、B’和B”獨(dú)立地為H；C1-C20酰氨基；C1-C20酰氧基；C1-C20鏈烷?；?；C1-C20鏈烯?；?；C1-C20烷氧羰基；C1-C20烷氧基；C1-C20烷基氨基；C1-C20烷基羰基氨基；芳?；?；芳烷酰基；羧基；氰基；鹵素；羥基；X和X’獨(dú)立地為-NH、-NR”’、O或S。
20.權(quán)利要求18的方法，其中Z＝
21.權(quán)利要求18的方法，其中Z＝H。
22.權(quán)利要求18的方法，其中Z＝A”。
23.權(quán)利要求18的方法，其中Z＝OB”。
24.權(quán)利要求19的方法，其中Z＝
25.權(quán)利要求19的方法，其中R”、A”、B”O(jiān)、A’q、B’O、Ap和R均為氫，X是硫，X1是-NH。
26.權(quán)利要求24的方法，其中R’是甲氧羰基、BO是甲氧基且s＝2。
27.權(quán)利要求25的方法，其中所述化合物是5-(4-(4-(1-甲氧羰基-2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基)-苯氧基)-芐基)-2，4-噻唑烷二酮。
全文摘要
本發(fā)明提供了含噻唑烷二酮或噁唑烷二酮部分的新型二苯基亞乙基化合物,所述化合物在Ⅱ型糖尿病動(dòng)物模型中能有效地降低血糖水平、血清胰島素、甘油三酯和脂肪酸水平。與現(xiàn)有技術(shù)報(bào)道的可降低瘦蛋白水平的噻唑烷化合物相反,本發(fā)明化合物能增加瘦蛋白水平,并沒有任何已知的肝臟毒性。
文檔編號(hào)C07D277/34GK1273528SQ99801017
公開日2000年11月15日 申請(qǐng)日期1999年5月7日 優(yōu)先權(quán)日1998年5月8日
發(fā)明者P·尼奧吉, B·納格, S·麥迪克爾拉, D·德 申請(qǐng)人:卡里克斯治療公司