專利名稱：載有給電子基團(tuán)的酚類化合物官能化方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在載有給電子基團(tuán)的酚類化合物上對(duì)所述基團(tuán)的對(duì)位進(jìn)行官能化的方法。
本發(fā)明還涉及載有給電子基團(tuán)的酚類化合物的酰胺烷基化方法。
更具體來說，本發(fā)明涉及載有給電子基團(tuán)的酚類化合物，所述給電子基團(tuán)優(yōu)選位于羥基的鄰位。
在本發(fā)明的其余部分，術(shù)語(yǔ)“酚類化合物”是指任何載有至少一個(gè)羥基的芳族化合物，術(shù)語(yǔ)“芳族”代表文獻(xiàn)中定義的通用芳香性概念，所述文獻(xiàn)特別是Jerry MARCH，“高等有機(jī)化學(xué)”，4版，John Wiley &Sons，1992，第40頁(yè)及后續(xù)內(nèi)容。
用于本發(fā)明方法的酚類化合物是載有給電子基團(tuán)的酚類化合物，所述給電子基團(tuán)優(yōu)選位于羥基的鄰位，所述酚類化合物在所述給電子基團(tuán)的對(duì)位具有氫原子。
在本文中，術(shù)語(yǔ)“給電子基團(tuán)”是指由H．C．BROWN在Jerry MARCH所著“高等有機(jī)化學(xué)”，4版，John Wiley & Sons，1992，第9章，pp．273—292中所定義的基團(tuán)。
載有給電子基團(tuán)的酚類化合物的酰胺烷基化作用對(duì)普通技術(shù)人員是一個(gè)難題。
因而在愈創(chuàng)木酚(2—甲氧基苯酚)的酰胺甲基化的更具體的情況下，所述反應(yīng)更特別是在相對(duì)于羥基的4位進(jìn)行。
本發(fā)明的目的是提供一種優(yōu)先進(jìn)行酰胺烷基化的方法，更特別是，在相對(duì)于甲氧基的4位進(jìn)行酰胺甲基化。
在研究過程中，本申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)，所述方法不僅適用于酰胺烷基化反應(yīng)，而且還適用于所有涉及親電子反應(yīng)物的親電取代反應(yīng)，所述親電子反應(yīng)物包括至少一個(gè)親電子的碳原子C+即缺電子的碳原子或親電子的硫原子。
本發(fā)明提供在被酚類化合物載帶的給電子基團(tuán)的對(duì)位進(jìn)行官能化的方法，其特征在于載有給電子基團(tuán)的酚類化合物經(jīng)過如下步驟·第一步包括以磺酸酯官能團(tuán)的形式對(duì)羥基進(jìn)行保護(hù)；·第二步包括使被保護(hù)的酚類化合物與親電子反應(yīng)物進(jìn)行反應(yīng)；·第三步驟，視具體情況而定使羥基解保護(hù)。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，可向被酚類化合物載有的給電子基團(tuán)的對(duì)位引入包括親電子的碳原子或硫原子的基團(tuán)，條件是所述羥基被磺酸酯官能團(tuán)所保護(hù)。
本發(fā)明的方法可應(yīng)用于所有親電取代反應(yīng)，特別是酰胺烷基化反應(yīng)，F(xiàn)riedel—Crafts反應(yīng)，更特別是?；⒒酋；⑼榛?、氨烷基化反應(yīng)、羥基烷基化反應(yīng)、甲酰化反應(yīng)、羧基化反應(yīng)等。
羥基的保護(hù)按照本發(fā)明的方法，在第一個(gè)步驟中對(duì)起始酚類化合物中的羥基進(jìn)行保護(hù)。
起始化合物是載有至少一個(gè)給電子基團(tuán)的酚類化合物，所述給電子基團(tuán)優(yōu)選位于羥基的鄰位，而且在給電子基團(tuán)的對(duì)位上無取代基。
更具體來說，它具有通式(Ⅰ) 式(Ⅰ)中·A代表給電子基團(tuán)；·R1、R2和R3可相同或不同，代表·氫原子；·含1至20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，也可載有一或多個(gè)鹵原子；·含3至8個(gè)碳原子、優(yōu)選6個(gè)碳原子的環(huán)烷基；·含6至20個(gè)碳原子的芳烷基；·含6至20個(gè)碳原子的芳基；·鹵原子；
·吸電子基團(tuán)；·兩個(gè)基團(tuán)R1和R2與承載它們的兩個(gè)原子一起可形成飽和、不飽和或芳族的含3至8個(gè)碳原子的碳環(huán)。
在通式(Ⅰ)中，基團(tuán)R1、R2和R3可代表吸電子基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“吸電子基團(tuán)”是指由H．C．BROWN在Jerry MARCH，“高等有機(jī)化學(xué)”，4版，John Wiley & Sons，1992，第9章，pp．273—292中所定義的基團(tuán)。
它優(yōu)選是羧基或酯基(優(yōu)選含3至8個(gè)碳原子)或腈基或硝基。
優(yōu)選化合物是其中R1、R2和R3代表氫原子、含1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、鹵原子或三氟甲基的通式(Ⅰ)化合物。
通式(Ⅰ)的起始化合物包括其中A代表如下基團(tuán)或官能團(tuán)之一的通式(Ⅰ)化合物·優(yōu)選含1至6個(gè)、更優(yōu)選1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；·含3至8個(gè)碳原子、優(yōu)選6個(gè)碳原子的環(huán)烷基基團(tuán)；·苯基；·苯甲基或苯乙基；·羥基；·氟原子；·在烷基部分含1至6個(gè)、更優(yōu)選1至4個(gè)碳原子的烷氧基或苯氧基；·氨基，優(yōu)選帶有兩個(gè)取代基，所述取代基可相同或不同，為含1至6個(gè)原子、更優(yōu)選1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、或苯基；·烷基酰胺或芳基酰胺基團(tuán)，其中烷基含1至6個(gè)，優(yōu)選1至4個(gè)碳原子，芳基含6至12個(gè)碳原子，且優(yōu)選是苯基。
優(yōu)選的化合物是其中A代表甲氧基或乙氧基的通式(Ⅰ)化合物。
本發(fā)明的方法包括用保護(hù)基團(tuán)對(duì)羥基官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)的第一步驟。為此，將羥基官能團(tuán)轉(zhuǎn)化為磺酸酯。
優(yōu)選的磺酸酯基團(tuán)是·甲苯磺酸酯(對(duì)甲苯磺酸酯)—OSO2—C6H4—CH3；
·對(duì)溴苯磺酸酯—OSO2—C6H4—Br；·硝基苯磺酸酯(對(duì)硝基苯磺酸酯)—OSO2—C6H4—NO2；·甲磺酸酯—OSO2—CH3；·氨合烷烴磺酸酯—OSO2—(CH2)nNMe3+，其中n為0至6；·三氟甲磺酸酯—OSO2—CF3；·九氟丁磺酸酯—OSO2—C4F9；·三氟乙磺酸酯(2，2，2—三氟乙磺酸酯)—OSO2—CH2—CF3。因而被保護(hù)的酚類化合物具有通式(Ⅱ) 式中·Y代表如下基團(tuán)其中R4代表含1至20個(gè)碳原子的烴基，更特別是·含1至10個(gè)、優(yōu)選1至4個(gè)碳原子的烷基，更優(yōu)選是甲基或乙基，也可載有鹵原子、CF3基團(tuán)或銨基團(tuán)(N(R5)4，R5可相同或不同，代表含1至4個(gè)碳原子的烷基；·含3至8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，優(yōu)選環(huán)己基；·含6至12個(gè)碳原子的芳基，優(yōu)選苯基，所述苯基可載有含1至10個(gè)、優(yōu)選1至4個(gè)碳原子的烷基，更優(yōu)選甲基或乙基、鹵原子、CF3基團(tuán)或NO2基團(tuán)；·CX3基團(tuán)，其中X代表氟、氯或溴原子；·CF2—CF3基團(tuán)；·A、R1、R2和R3如上定義。
通式(Ⅱ)的被保護(hù)的酚可通過在堿存在下使起始的通式(Ⅰ)酚類化合物與具有如下通式(Ⅲ)的保護(hù)試劑進(jìn)行反應(yīng)來獲得 式中
·R4如上定義；·Z代表·羥基或鹵原子，優(yōu)選氯或溴原子；·—O—S02—R｀4基團(tuán)，其中R｀4可與R4相同或不同，具有與R4相同的意義。
優(yōu)選的保護(hù)試劑如式(Ⅲ)所示，其中Z代表氯或溴原子。
優(yōu)選的酚類化合物更具體地是·鄰苯二酚；·間苯二酚；·鄰—甲酚；·間—甲酚；·2—乙基苯酚；·3—乙基苯酚；·2—丙基苯酚；·2—仲丁基苯酚；·2—叔丁基苯酚；·3—叔丁基苯酚；·2—甲氧基苯酚；·3—甲氧基苯酚；·2—乙氧基苯酚；·3—乙氧基苯酚；·2—氯苯酚；·3—氯苯酚；·2，3—二甲基苯酚；·2，5—二甲基苯酚；·2，6—二甲基苯酚；·3，5—二甲基苯酚；·香草醛；·2，3—二氯苯酚；
·2，6—二氯苯酚；·3，5—二氯苯酚；·1，2，3—苯三酚；·2，3，5—三甲基苯酚；·2，3，6—三甲基苯酚；·2，6—二叔丁基苯酚；·3，5—二叔丁基苯酚；·2，3，6—三氯苯酚；·1，2—二羥基萘；·1，4—二羥基萘；·1，5—二羥基萘；·2，3—二羥基萘；·2，6—二羥基萘；·2，7—二羥基萘；·4—甲氧基—1—萘酚；·6—溴—2—萘酚；·2—苯氧基苯酚；·3—苯氧基苯酚。
更特別地，使用下列保護(hù)試劑·三氟甲磺酸酐；·甲磺酰氯；·三氟甲磺酰氯；·苯磺酰氯；·對(duì)甲苯磺酰氯。
在本發(fā)明方法中，為限制酸度而使用堿，其可為無機(jī)或有機(jī)堿。
可使用任何類型的堿。
所述堿的pKa一般大于7。
pKa的定義為當(dāng)使用水作為溶劑時(shí)、酸／堿對(duì)的離子解離常數(shù)。
為選擇具有本發(fā)明所限定的pKa的堿，可參照尤其是“化學(xué)和物理手冊(cè)”，66版，pp D—161和D—162。
可使用如堿金屬氫氧化物的強(qiáng)堿，優(yōu)選鈉或鉀的氫氧化物或堿金屬鹽，特別是堿金屬碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、硫酸鹽、乙酸鹽和三氟乙酸鹽。
堿性起始溶液的濃度并非至關(guān)重要。所使用的堿金屬氫氧化物溶液的濃度一般為10wt％至50wt％。
當(dāng)保護(hù)試劑是鹵化物時(shí)，本發(fā)明的一種優(yōu)選的變化方案包括添加堿、優(yōu)選叔胺，以捕獲游離氫酸。
可提到的適用堿包括叔胺，更特別是具有通式(Ⅳ)的那些N—(R6)3(Ⅳ)其中·基團(tuán)R6可相同或不同，代表含1至20個(gè)碳原子的烴殘基，如烷基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基團(tuán)；·兩個(gè)基團(tuán)R6可與氮原子一起形成含4至5個(gè)原子的雜環(huán)。
更特別是·符號(hào)R6代表含1至10個(gè)碳原子、優(yōu)選l至4個(gè)碳原子的烷基，或環(huán)戊基或環(huán)己基或吡啶基；·兩個(gè)基團(tuán)R6與氮原子一起形成哌啶或吡咯烷環(huán)。
可提到的這類胺的實(shí)例是三乙基胺、三正丙基胺、三正丁基胺、甲基二丁基胺、甲基二環(huán)己胺、乙基二異丙胺、N，N—二乙基環(huán)己胺、4—二甲基氨基嘧啶、N—甲基哌啶、N—乙基哌啶、N—正丁基哌啶、1，2—二甲基哌啶、N—甲基吡咯烷和1，2—二甲基吡咯烷。
酚類化合物及保護(hù)試劑在堿存在下、優(yōu)選在有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)。
可使用任何類型的極性或非極性有機(jī)溶劑，或有機(jī)溶劑的混合物。
還可使用在反應(yīng)條件下為惰性的有機(jī)溶劑。因而可使用如下這些鹵代或非鹵代脂族或脂環(huán)族烴，如己烷、環(huán)己烷、或二氯乙烷，或鹵代或非鹵代芳烴，如苯、甲苯、二甲苯或氯苯；酯如苯甲酸甲酯、對(duì)苯二酸甲酯、己二酸甲酯、鄰苯二甲酸二丁酯；多元醇的酯或醚，如四甘醇二乙酸酯；或脂族直鏈或環(huán)醚如異丙醚、四氫呋喃或二噁烷；脂族或芳族腈如乙腈、丙腈、丁腈、異丁腈、苯基腈或芐基氰。不同的反應(yīng)物和被作用物的用量如下限定。
在溶劑中使用的通式(Ⅰ)酚類化合物的濃度可在寬范圍內(nèi)變化。一般，酚類化合物的濃度范圍為1至5mol／l溶劑，優(yōu)選接近3mol／l溶劑。
以O(shè)H-當(dāng)量數(shù)與通式(Ⅰ)酚類化合物摩爾數(shù)比值表達(dá)的堿的用量可在寬范圍內(nèi)變化。因而，OH-／酚類化合物摩爾比值范圍可為0．5至3．0，優(yōu)選為1．0至2．0。
以保護(hù)試劑摩爾數(shù)與起始酚類化合物摩爾數(shù)比值表達(dá)的保護(hù)試劑用量范圍有利地為1．0至1．5，且優(yōu)選為約1．1。
進(jìn)行酚類化合物羥基保護(hù)操作的溫度為0℃至室溫(通常為15℃至25℃)。
在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，反應(yīng)物以任意次序混合。
本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案包括向反應(yīng)介質(zhì)中添加堿，所述介質(zhì)包括酚類化合物、視具體情況而存在的有機(jī)溶劑及保護(hù)試劑。
在反應(yīng)結(jié)束時(shí)，獲得了被保護(hù)的酚類化合物，可使用通用方法對(duì)其進(jìn)行純化(液—液萃取、過濾)。
親電子取代反應(yīng)按照本發(fā)明方法，在第二步驟中進(jìn)行親電子取代反應(yīng)，使被保護(hù)的酚類化合物與一種親電子反應(yīng)物進(jìn)行接觸。
這一步驟通過把氫原子換為官能基團(tuán)而實(shí)現(xiàn)官能化，所述官能基團(tuán)包括親電碳原子或硫原子。這種交換具體地在給電子基團(tuán)的對(duì)位進(jìn)行。氫原子與親電反應(yīng)物的交換尤其是可在如下反應(yīng)的情況下進(jìn)行酰胺烷基化反應(yīng)、Friedel—Crafts反應(yīng)，特別是?；⒒酋；⑼榛?、氨烷基化反應(yīng)、羥基烷基化反應(yīng)、甲?；磻?yīng)、羧基化反應(yīng)等…酰胺烷基化被保護(hù)的酚類化合物經(jīng)受酰胺烷基化反應(yīng)。術(shù)語(yǔ)“酰胺烷基化”應(yīng)理解為其最寬的意義，因?yàn)檫@一術(shù)語(yǔ)不僅包括烷基基團(tuán)而且包括芳烷基基團(tuán)。
在本發(fā)明方法隨后的步驟中，被保護(hù)的酚類化合物(優(yōu)選具有通式(Ⅱ))與酰胺或氨基甲酸鹽及羰基化合物在強(qiáng)酸存在下進(jìn)行反應(yīng)，所述羰基化合物更特別是具有通式(Ⅴ) 式中·R7代表氫原子；·R8代表氫原子、含1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、含3至8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、含2至6個(gè)碳原子的鏈烯基、或可被取代的苯基、或吸電子基團(tuán)。
可提到的適用于本發(fā)明的吸電子基團(tuán)的實(shí)例是·—CHO基團(tuán)；·R9—CO—或R9—CO—(CH2)m—?；?，其中R9代表含1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，m代表1至3；·—COOR10基團(tuán)，其中R10代表氫原子或含1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；·—CX2H基團(tuán)，其中X代表鹵原子，優(yōu)選氟、氯或溴原子；·—CX3基團(tuán)，其中X代表鹵原子，優(yōu)選氟、氯或溴原子；·硝基。
可提到的通式(Ⅴ)羰基化合物的實(shí)例是·甲醛或產(chǎn)生甲醛的物質(zhì)如可來自水溶液(甲二醇)或以任意聚合度的直鏈聚甲醛的形態(tài)使用的優(yōu)選(CH2O)單元數(shù)目范圍為8至100的多聚甲醛；·乙二醛；·二羥乙酸；·三溴乙醛；·三氟乙醛。
多聚甲醛是優(yōu)選的羰基化合物。
所述反應(yīng)物以固態(tài)或濃度為低于50wt％，優(yōu)選20至50wt％的水溶液形態(tài)使用。
按照本發(fā)明方法，被保護(hù)的酚類化合物在酰胺或氨基甲酸酯存在下與通式(Ⅴ)的羰基化合物進(jìn)行反應(yīng)。
可提到的適用于本發(fā)明的酰胺或氨基甲酸酯的實(shí)例具有如下通式(Ⅵ) 其中·R11和R12中的至少一個(gè)代表基團(tuán) ·基團(tuán)R11、R12和R13可相同或不同，代表·氫原子；·直鏈或支鏈、含1至12個(gè)碳原子的可載有鹵原子的烷基；·含3至8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，優(yōu)選環(huán)戊基、環(huán)己基、或環(huán)庚基；·烷基部分含1至4個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基，優(yōu)選環(huán)戊基烷基、環(huán)己基烷基或環(huán)庚基烷基；·其中烷基部分含有1至4個(gè)碳原子的烷基芳基，優(yōu)選苯基烷基，優(yōu)選苯甲基；·兩個(gè)基團(tuán)R11和R12與承載它們的兩個(gè)原子一起可形成飽和、不飽和或芳族的含3至8個(gè)碳原子的碳環(huán)。
通式(Ⅵ)化合物的可提到的說明性實(shí)例是乙酰胺、氯乙酰胺、苯甲酰胺和苯甲基氨基甲酸酯。
在本發(fā)明方法中，在酸性介質(zhì)中進(jìn)行被保護(hù)的酚類化合物的酰胺烷基化反應(yīng)。
按照本發(fā)明，使用pKa小于或等于4．00的質(zhì)子酸。更優(yōu)選地，使用pKa小于或等于3．00的質(zhì)子酸。
pKa的定義為當(dāng)使用水作為溶劑時(shí)酸／堿對(duì)的離子解離常數(shù)。
具有本發(fā)明所限定的pKa值的酸的選擇尤其可參照《化學(xué)和物理手冊(cè)》，66版，p．D—161和D—162。
可提到的適用于本發(fā)明的質(zhì)子酸的更具體的實(shí)例是鹵化或非鹵化無機(jī)含氧酸如硫酸、鹽酸、氯磺酸、氟磺酸；磷酸如磷酸、(2—乙基己基)磷酸、(辛基苯基)磷酸；膦酸如(2—乙基己基)(2—乙基己基)膦酸；和全鹵化或非全鹵化羧酸如甲酸、檸檬酸、三氯乙酸、三氟乙酸。
鹵化或非鹵化磺酸也可很好地適用于本發(fā)明。這包括氟磺酸、氯磺酸或三氟甲磺酸、甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、苯磺酸、苯二磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、萘二磺酸和樟腦磺酸。
優(yōu)選使用硫酸。
如同先前的步驟，該反應(yīng)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行。
前面提到的有機(jī)溶劑是適用的，但優(yōu)選使用脂肪族羧酸。
羧酸占有機(jī)溶劑重量的至少50％，優(yōu)選60％至100％。
根據(jù)本發(fā)明，任何在反應(yīng)條件下為液體的飽和脂肪族單羧酸均可使用，優(yōu)選在室溫下為液體的。術(shù)語(yǔ)“室溫”一般指15℃至25℃范圍的溫度。
為確定飽和脂肪族單羧酸是否適用于本發(fā)明，可參照文獻(xiàn)，特別是《化學(xué)和物理手冊(cè)》。
可提到的適用于本發(fā)明的飽和脂肪族單羧酸的實(shí)例尤其是包括乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、戊酸和2—甲基丁酸。
在所有飽和脂肪族單羧酸中，優(yōu)選乙酸。
關(guān)于反應(yīng)物的使用濃度和用量，優(yōu)選條件在以下限定。
按照本發(fā)明方法，通式(Ⅴ)的羰基化合物可在酰胺或氨基甲酸酯(優(yōu)選具有通式(Ⅵ))存在下與優(yōu)選具有通式(Ⅱ)的被保護(hù)的酚類化合物進(jìn)行反應(yīng)。
在溶劑中使用的被保護(hù)的酚類化合物的濃度可在寬范圍內(nèi)變化。一般酚類化合物的濃度范圍為0．2至5．0mol／l溶劑，優(yōu)選范圍為0．2至2．0mol／l溶劑。
優(yōu)先選擇數(shù)量相對(duì)于被保護(hù)的酚類化合物過量的羰基化合物。
羰基化合物的摩爾數(shù)與被保護(hù)的酚類化合物的摩爾數(shù)的比值至少為1，優(yōu)選范圍為1．0至2．0。
關(guān)于以相對(duì)于羰基化合物來表達(dá)的酰胺或氨基甲酸酯的數(shù)量，它一般是過量的。酰胺或氨基甲酸酯的摩爾數(shù)與羰基化合物的摩爾數(shù)的比值有利地被選擇為1．O至3．0，優(yōu)選為約2．0。
所使用的強(qiáng)酸的數(shù)量為使得H+／被保護(hù)的酚類化合物的摩爾比值范圍為1．O至20，優(yōu)選范圍為2．0至3．O。
所述反應(yīng)有利地在室溫至120℃之間進(jìn)行，優(yōu)選范圍為40℃至80℃。
這一酰胺烷基化反應(yīng)一般在大氣壓下進(jìn)行。
在反應(yīng)結(jié)束時(shí)，獲得酰胺烷基化產(chǎn)物。它一般呈膏狀。用任何溶劑(如乙酸乙酯)稀釋介質(zhì)，然后添加堿，優(yōu)選是氫氧化鈉或氫氧化鉀，所述堿的添加量使得pH值范圍為7至10。
用適用的溶劑例如乙酸乙酯和／或氯仿萃取酰胺烷基化產(chǎn)物。
所獲得的產(chǎn)物可通過從適當(dāng)溶劑如氯仿或乙酸乙酯中重結(jié)晶來純化。
在這一步驟結(jié)束時(shí)，獲得酰胺烷基化的被保護(hù)的優(yōu)選具有通式(Ⅶ)的酚類化合物 其中各種符號(hào)的意義與前面給出的相同。
羥基解保護(hù)按照本發(fā)明，在最后步驟中，使用堿分離磺?；鶊F(tuán)以釋放出羥基。
在解保護(hù)條件下，本發(fā)明方法可產(chǎn)生載有給電子基團(tuán)以及處在所述給電子基團(tuán)對(duì)位的酰胺烷基化基團(tuán)或烷基胺基團(tuán)的酚類化合物。
為此，使用堿性溶液，優(yōu)選氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液或碳酸鈉或碳酸鉀水溶液。
以堿摩爾數(shù)與被保護(hù)的并被酰胺烷基化的酚類化合物的摩爾數(shù)的比值表達(dá)的堿的數(shù)量一般至少為2，優(yōu)選為2至4。
這一操作優(yōu)選在有機(jī)溶劑中進(jìn)行。醇、優(yōu)選脂肪族醇、更特別是甲醇、乙醇和異丙醇是可選擇的溶劑。
被保護(hù)且被酰胺烷基化的酚類化合物的濃度有利地為0．5至1摩爾／升。
一般在回流條件下加熱4至24小時(shí)。
溶劑通過蒸餾除去。
在添加水后，所形成的產(chǎn)物，即酰胺烷基化并解保護(hù)的酚類化合物在酸化至優(yōu)選pH=6之后在不與水混溶的有機(jī)溶劑如二氯甲烷或乙酸乙酯中進(jìn)行萃取。
在除去反應(yīng)溶劑后回收產(chǎn)物。
在本發(fā)明方法的另一變化方式中，可在不僅這一操作過程中選擇性除去酰胺官能團(tuán)從而獲得烷基胺官能團(tuán)。
在第二步驟結(jié)束時(shí)獲得的酰胺烷基化且被保護(hù)的產(chǎn)物(優(yōu)選具有通式(Ⅷ))與無機(jī)酸溶液進(jìn)行反應(yīng)。
尤其可以使用如下的強(qiáng)酸鹽酸、高氯酸、硫酸或氫溴酸。
以H+離子摩爾數(shù)與被保護(hù)且被酰胺烷基化的酚化合物的摩爾數(shù)的比值表達(dá)的酸的數(shù)量范圍一般為5至10。
酸溶液的濃度并非至關(guān)重要，可使用稀釋的或濃酸溶液。
如前述進(jìn)行加熱，優(yōu)選在回流溫度下。
回收在給電子基團(tuán)的對(duì)位載有烷基胺基團(tuán)的被保護(hù)的酚類化合物。
Friedel—Crafts反應(yīng)酰基化、磺酰化和烷基化在本發(fā)明方法的變化方式中，被保護(hù)的酚類化合物按照Friedel—Crafts類型反應(yīng)、特別是如酰基化、磺?；蛲榛磻?yīng)進(jìn)行反應(yīng)。
關(guān)于?；磻?yīng)物，使用羧酸及其鹵化物或酸酐衍生物，優(yōu)選酸酐。
關(guān)于磺酰化反應(yīng)物，更具體地，使用磺?；虬被酋｛u化物或酸酐。
更具體地，?；蚧酋；磻?yīng)物具有如下通式 ·在通式(Ⅷ)或(Ⅸ)中·R14代表直鏈或支鏈飽和或不飽和的含1至24個(gè)碳原子的脂肪族基團(tuán)；飽和或不飽和的或芳族、單環(huán)或多環(huán)的含4至12個(gè)碳原子的脂環(huán)族基團(tuán)；或直鏈或支鏈、飽和或不飽和的、載有環(huán)狀取代基的脂肪族基團(tuán)；·X｀代表鹵原子、優(yōu)選氯或溴原子；·在通式(Ⅷ)中·X｀代表—O—CO—R15基團(tuán)，其中R15可與R14相同或不同，具有與R14相同的意義；·在通式(Ⅸ)中·X｀代表—O—S02—R15基團(tuán)，其中R15可與R14相同或不同，具有與R14相同的意義；·R14代表·R16—O—烷氧基，其中R16具有與R14相同的意義；·胺基(R17)(R18)—N—，其中R17可與R18相同或不同，具有與R14相同的意義。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)狀取代基”優(yōu)選是指飽和、不飽和或芳族碳環(huán)，優(yōu)選脂環(huán)族的或芳族的，特別是在環(huán)中含6個(gè)碳原子的脂環(huán)，或苯環(huán)。
更優(yōu)選，R14代表直鏈或支鏈含1至12個(gè)、優(yōu)選1至6個(gè)碳原子的烷基；所述烴鏈可被雜原子(如氧)、官能團(tuán)(如—CO—)中斷，和／或可載有取代基(如鹵原子或CF3基團(tuán))。
R14優(yōu)選代表含1至4個(gè)碳原子的烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基或仲丁基。
基團(tuán)R14還優(yōu)選代表可被取代的苯基。所述基團(tuán)與酚類化合物相比應(yīng)是減活的，如非如此，它本身將參與?；瘎┑孽；磻?yīng)。
可列舉的更具體的取代基實(shí)例是·直鏈或支鏈含1至6個(gè)、優(yōu)選1至4個(gè)碳原子的烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基；·直鏈或支鏈含1至6個(gè)、優(yōu)選1至4個(gè)碳原子的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基；·羥基；·鹵原子，優(yōu)選氟、氯或溴原子。
優(yōu)選的?；瘎?duì)應(yīng)于通式(Ⅷ)，其中X｀代表氯原子，且R14代表甲基或乙基。
當(dāng)?；瘎┦撬狒麜r(shí)，優(yōu)選的化合物具有通式(Ⅷ)，其中R14和R15相同并代表含1至4個(gè)碳原子的烷基。
關(guān)于磺?；瘎?，它們優(yōu)選具有通式(Ⅸ)，其中X｀代表氯原子或—O—SO2—R15基團(tuán)，其中R15代表含1至4個(gè)碳原子的烷基，且R14代表苯基或萘基或R16—O—基團(tuán)或(R17)(R18)—N—基團(tuán)，其中R16、R17和R18代表直鏈或支鏈含1至4個(gè)碳原子的烷基。
更特別地可提到的通式(Ⅷ)的?；瘎┑恼f明性實(shí)例是·乙酰氯；·乙酰溴；·單氯乙酰氯；·二氯乙酰氯；·丙酰氯；·異丁酰氯；·新戊酰氯；·硬脂酰氯；·巴豆酰基氯；·苯甲酰氯；·氯苯甲酰氯；·對(duì)硝基苯甲酰氯；·鄰硝基苯甲酰氯；·甲氧基苯甲酰氯；
·萘酰氯；·乙酸酐；·異丁酸酐；·三氟乙酸酐；·苯甲酸酐。
可提到的通式(Ⅸ)的磺?；瘎┑膶?shí)例包括·苯磺酰氯；·對(duì)氯苯磺酰氯；·氟苯磺酰氯；·硝基苯磺酰氯；·甲氧基苯磺酰氯；·甲苯磺酰氯；·二甲基氨磺酰氯；·甲氧基磺酰氯；·苯磺酸酐；·對(duì)甲苯磺酸酐。
關(guān)于烷基化劑，更特別地可使用鹵化物或醇。
在鹵化物類型烷基化劑的情況下，鹵原子可為氯、溴或碘，優(yōu)選頭兩種。
它可由如下通式(Ⅹ)符號(hào)化代表R18—X(Ⅹ)在通式(Ⅹ)中·X代表羥基或鹵原子；所述羥基或鹵原子必須不在乙烯基或炔基位；·R18可被取代，代表直鏈或支鏈、飽和或不飽和無環(huán)脂肪族基團(tuán)；飽和或不飽和、單環(huán)或多環(huán)脂環(huán)族基團(tuán)；或直鏈或支鏈、飽和或不飽和載有環(huán)狀取代基的脂肪族基團(tuán)。
在通式(Ⅹ)中，基團(tuán)R18更特別地代表·直鏈或支鏈烷基、烯基、二烯基或炔基，優(yōu)選含1至12個(gè)碳原子；所述烴鏈還可·被如下基團(tuán)中斷 其中R19代表氫原子或含1至4個(gè)碳原子的烷基、環(huán)己基或苯基；·和／或載有一個(gè)如下取代基Y—OH基團(tuán)，—COOH—基團(tuán)，—CHO基團(tuán)，—NO2基團(tuán)，腈基團(tuán)，胺基團(tuán)—NH2，鹵原子，優(yōu)選氯或溴，或—CF3基團(tuán)；·優(yōu)選含5至7個(gè)碳原子的環(huán)烷基或環(huán)烯基，視具體情況而定載有一或多個(gè)上述取代基Y和／或一或多個(gè)取代基Z，所述取代基Z可為直鏈或支鏈含1至4個(gè)碳原子的烷基，直鏈或支鏈含1至4個(gè)碳原子的烷氧基，如下通式的基團(tuán) 其中R20具有上述意義；所述基團(tuán)可是橋連類型的多環(huán)；·直鏈或支鏈、飽和或不飽和無環(huán)脂肪族基團(tuán)如以上定義的那些，載有環(huán)狀取代基。術(shù)語(yǔ)“環(huán)狀”是指飽和、不飽和或芳族碳環(huán)或雜環(huán)。
脂肪族無環(huán)基團(tuán)可通過價(jià)鍵或通過一個(gè)如下的基團(tuán)與環(huán)連接 其中R20具有上述含義。
環(huán)的實(shí)例是；·如上提到的飽和或不飽和、單環(huán)或多環(huán)脂環(huán)族基團(tuán)，優(yōu)選環(huán)己基或1—環(huán)己烯基；·苯基、甲苯基或二甲苯基，可載有一或多個(gè)Y或Z取代基；·飽和、不飽和或芳族單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，其中包含一或多個(gè)氧、氮或硫原子作為雜原子，在環(huán)上含4至6個(gè)原子；所述基團(tuán)可載有一或多個(gè)取代基Y或Z；·如上定義的2至4個(gè)基團(tuán)由價(jià)鍵和／或一個(gè)如下基團(tuán)和／或由至少一個(gè)含1至4個(gè)碳原子的烷撐或烷叉基團(tuán)鍵連至一起構(gòu)成的基團(tuán) 在所述通式中，R20代表氫原子、含1至4個(gè)碳原子的烷基、環(huán)己基、或苯基；·由2至3個(gè)芳族碳環(huán)和／或雜環(huán)構(gòu)成、并在它們之間形成鄰位稠合體系的芳族基團(tuán)，優(yōu)選苯和吡啶核。
可提到的載有環(huán)狀取代基的環(huán)或芳基脂族基團(tuán)R18的優(yōu)選實(shí)例是環(huán)己基甲基、環(huán)己基丁基、苯甲基、2—苯基乙基、2—[4—(2—丁基)苯基]乙基、苯乙烯基、α—苯基環(huán)己基甲基、苯氧基甲基、和苯氧基乙基基團(tuán)。
在通式(Ⅹ)鹵化衍生物的基團(tuán)R18的定義中，應(yīng)指出的是，其載有一或多個(gè)取代基Y或Z。術(shù)語(yǔ)“多個(gè)”一般指總共不超過3個(gè)。
優(yōu)選地，基團(tuán)R18代表·直鏈或支鏈、含1至8個(gè)碳原子的烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、2—乙基丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、2—甲基戊基、己基或2—乙基己基基團(tuán)；·直鏈或支鏈、含2至8個(gè)碳原子并在X基團(tuán)的β位含有烯雙鍵的烯基，如烯丙基、3—甲基—2—丁烯基、或3—己烯基；·可被含1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基基團(tuán)取代的環(huán)己基；·下式所示的芳基烷基 其中m是1至4的整數(shù)，優(yōu)選為1。可提到的通式(Ⅹ)所示鹵化物類型烷基化劑的具體實(shí)例是·溴代甲烷；
·溴代乙烷；·正丙基溴；·異丙基溴；·溴代丁烷；·溴代己烷；·溴代庚烷；·溴代辛烷；·1—溴—2—甲基丁烷；·1—溴—3—甲基丁烷；·2—溴—2—甲基丁烷；·烯丙基溴；·烯丙基氯；·巴豆基氯；·3—氯—2—甲基丙烯；·1—氯—2—丁烯；·1—氯—3—甲基—2—丁烯；·異戊二烯基溴；·香葉基溴；·香葉基氯；·α—溴丙酮；·α，α—二溴丙酮；·α—氯丙酮；·α，α｀—氯丙酮；·α—溴丙酸甲酯；·α—溴丙酸丁酯；·α—氯丙酸甲酯；·α—氯丙酸丁酯；·環(huán)丁基溴；·環(huán)戊基溴；
·環(huán)己基溴；·環(huán)庚基溴；·(溴甲基)環(huán)丙烷；·(2—氯甲基)吡啶；·(3—氯甲基)吡啶；·(4—氯甲基)吡啶；·苯甲基溴；·苯甲基氯；·(4—氯甲基)茋；·(1—溴甲基)萘；·(2—溴甲基)萘。
在上述的鹵化物中，優(yōu)選·烯丙基溴；·烯丙基氯；·苯甲基溴；·苯甲基氯；·異丙基溴；·巴豆基氯；·1—氯—2—丁烯；·3—氯—2—甲基丙烯；·環(huán)己基溴。
關(guān)于所使用的鹵化物，無論是選擇氯化物還是溴化物，均根據(jù)衍生出鹵化物的烴的性質(zhì)和經(jīng)濟(jì)上的限制來決定。
在本發(fā)明方法的實(shí)施過程中，在所有情況下均可使用溴化化合物。但因?yàn)槁然镙^便宜，其應(yīng)被優(yōu)先使用，可是它們并非總是能夠應(yīng)用。如在載有氯原子的烴鏈中在氯原子的α位有不飽和雙鍵或三鍵，則不能在本發(fā)明的方法中使用氯化物類型的鹵化物。作為一種實(shí)例，有利的是可使用苯甲基氯。
更特別地可提到的醇類型烷基化劑的實(shí)例是
·苯甲醇；·β—苯基乙基醇。
通常在Friedel—Crafts類型催化劑存在下進(jìn)行?；⒒酋；蛲榛磻?yīng)。
本發(fā)明方法使用的催化劑是Friedel—Crafts類型催化劑。
適用于本發(fā)明的第一類催化劑由路易斯酸構(gòu)成。可提到的有機(jī)鹽的實(shí)例尤其是元素周期表中(Ⅲa)、(Ⅳa)、(Ⅷ)、(Ⅱb)、(Ⅲb)、(Ⅳb)、(Ⅴb)和(Ⅵb)族金屬或準(zhǔn)金屬元素的乙酸鹽、丙酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、和三氟甲磺酸鹽。
關(guān)于無機(jī)鹽，可使用元素周期表中(Ⅳa)、(Ⅷ)、(Ⅱb)、(Ⅲb)、(Ⅳb)、(Ⅴb)和(Ⅵb)族金屬或準(zhǔn)金屬元素的氯化物、溴化物、碘化物、硫酸鹽、氧化物和類似產(chǎn)物。
本文參照在法國(guó)化學(xué)會(huì)通訊，n°1(1966)中出版的元素周期表。
本發(fā)明方法使用的鹽更特別地是元素周期表中(Ⅲa)族元素的鹽，這些元素優(yōu)選鈧、釔和鑭系元素；(Ⅳa)族的，優(yōu)選鈦、鋯；(Ⅷ)族的，優(yōu)選鐵；(Ⅱb)族的，優(yōu)選鋅；(Ⅲb)族的，優(yōu)選硼、鋁、鎵、銦；(Ⅳb)族的，優(yōu)選錫；(Ⅴb)族的，優(yōu)選鉍；(Ⅵb)族的，優(yōu)選碲。
在無機(jī)鹽中，可提到的金屬鹵化物優(yōu)選是氯化鋯、氯化鐵、氯化鋅、氯化鋁、溴化鋁、氯化鎵、氯化銦、氯化錫、氯化鉍、三氟化硼、氧化亞鐵、氧化鐵、和氧化鎵。
鹵化物可在現(xiàn)場(chǎng)使用公知的方法(國(guó)際專利中請(qǐng)PCT／FR98／00497，公開號(hào)98／40339)來產(chǎn)生。
可提到的催化劑的優(yōu)選實(shí)例是氯化鋁、三氟化硼、四氯化鈦和四氯化錫。
關(guān)于有機(jī)鹽，優(yōu)選使用三氟甲磺酸的稀土和／或鉍鹽。
術(shù)語(yǔ)“稀土”是指原子序數(shù)為57至71的鑭系元素，以及釔和鈧。
本發(fā)明方法更特別地使用如下稀土鑭、鐿、镥和／或鈧。
稀土三氟甲磺酸鹽是在文獻(xiàn)中、特別是在US—A—3615169中敘述過的公知產(chǎn)物。它們一般是通過稀土氧化物與三氟甲磺酸進(jìn)行反應(yīng)來獲得。
在國(guó)際專利申請(qǐng)PCT／FR96／01488中敘述的三氟甲磺酸的鉍鹽也可在本發(fā)明方法中使用。
適用于本發(fā)明的另一類催化劑由布朗斯臺(tái)德酸構(gòu)成，特別是硫酸、氫氟酸、鹽酸、磷酸、和多磷酸、及磺酸，尤其是三氟甲磺酸、全氟磺酸和氟磺酸。
在本發(fā)明方法中，可使用上述固體催化劑，它也可是有載體的。為此，所述載體可選自金屬氧化物如氧化鋁、硅和／或鋯氧化物、粘土、特別是高嶺土、滑石粉或蒙脫石，或選自視具體情況而定通過用硝酸、乙炔黑或樹脂經(jīng)過公知處理方法進(jìn)行活化的炭。
所述載體可呈任何形態(tài)，如粉末、球珠、顆粒、擠出物…。
在催化劑中，活性相的數(shù)量占催化劑重量的5％至100％。
按照本發(fā)明方法，酚類化合物與?；瘎?、磺酰化劑或烷基化劑之間的反應(yīng)在存在或不存在有機(jī)溶劑的條件下在液相中進(jìn)行；反應(yīng)物之一可用作反應(yīng)溶劑。
在本發(fā)明方法的優(yōu)選變化方式中，所述反應(yīng)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行。
溶劑的選擇由許多種因素決定。
在反應(yīng)條件下它必須是惰性的，其沸點(diǎn)必須高于反應(yīng)溫度。
優(yōu)選使用質(zhì)子惰性的、低極性的有機(jī)溶劑。
特別可提到的適用于本發(fā)明的溶劑的實(shí)例是脂族或芳族鹵代或非鹵代烴。
特別可提到的脂肪族烴的實(shí)例是鏈烷烴如己烷、庚烷、或環(huán)己烷和芳烴，特別是如苯、甲苯、二甲苯、枯烯和由特別是Solvesso_類型餾分的烷基苯混合物構(gòu)成的石油餾分。
關(guān)于脂肪族或芳族鹵化烴，特別可提到的是如下這些全氯烴如四氯甲烷；部分氯化的烴如二氯甲烷、氯仿、1，2—二氯乙烷和三氯乙烯；和鹵化芳烴尤其是如單氯苯、二氯苯和它們的混合物。
也可使用有機(jī)溶劑的混合物。
以下面提到的比例使用反應(yīng)物來進(jìn)行親電取代反應(yīng)。酚類化合物的摩爾數(shù)與?；瘎?、磺?；瘎┗蛲榛瘎┑哪枖?shù)的比值可變化，因?yàn)楸蛔饔梦锟善鸱磻?yīng)溶劑作用。因而所述比值可為0．1至10，優(yōu)選為約4．0。
確定催化劑的用量使得催化劑的摩爾數(shù)與?；瘎⒒酋；瘎┗蛲榛瘎┑哪枖?shù)的比值優(yōu)選為0．001至1．0，更優(yōu)選為0．02至0．2。
關(guān)于有機(jī)溶劑的用量，一般選擇為使得有機(jī)溶劑的摩爾數(shù)與酚類化合物的摩爾數(shù)的比值優(yōu)選為0至100，更優(yōu)選地為0～50。
進(jìn)行Friedel—Crafts反應(yīng)的溫度取決于起始基物和?；瘎┑姆磻?yīng)活性。
所述溫度范圍為20至200℃，優(yōu)選為40至150℃。
一般，所述反應(yīng)在大氣壓下進(jìn)行，但更低或更高的壓力也是適用的。
從實(shí)際觀點(diǎn)來看，對(duì)反應(yīng)物如何加工沒有限制。它們可以任何次序引入。
在使反應(yīng)物進(jìn)行接觸后，使反應(yīng)混合物達(dá)到所需的溫度。
本發(fā)明的另一種變化方式包括，將反應(yīng)物(?；瘎?、磺?；瘎┗蛲榛瘎┗蚍宇惢衔?之一與催化劑進(jìn)行加熱，然后引入其它反應(yīng)物。
反應(yīng)持續(xù)時(shí)間取決于許多因素。通常為30分鐘至8小時(shí)。
在反應(yīng)結(jié)束時(shí)，通常對(duì)反應(yīng)介質(zhì)進(jìn)行處理以除去催化劑，特別是使用水解處理。
使用公知技術(shù)經(jīng)蒸餾或結(jié)晶通過除去有機(jī)溶劑來從有機(jī)相中回收?；?、磺酰化或烷基化的被保護(hù)的酚類化合物。
優(yōu)選通過在上述堿性介質(zhì)中進(jìn)行的方式來完成羥基解保護(hù)步驟。
氨烷基化按照本發(fā)明的方法，通式(Ⅱ)的被保護(hù)的酚類化合物與通式(Ⅺ)的羰基化合物在仲胺存在下進(jìn)行縮合。
使用通式(Ⅺ)的羰基化合物 在通式(Ⅺ)中
·R21代表氫原子、直鏈或支鏈含1至6個(gè)碳原子的烷基、含2至6個(gè)碳原子的烯基、或可被取代的苯基；·R22可與R21相同，或代表吸電子基團(tuán)。
可提到的適用于本發(fā)明的吸電子基團(tuán)的實(shí)例是·—CHO基團(tuán)；·R23—CO—或R23—CO—(CH2)m—酰基，其中R23代表直鏈或支鏈、含1至6個(gè)碳原子的烷基，m代表1至3；·—COOR24基團(tuán)，其中R24代表氫原子或直鏈或支鏈、含1至6個(gè)碳原子的烷基；·—CX2H基團(tuán)，其中X代表鹵原子，優(yōu)選氟、氯或溴原子；·—CX3基團(tuán)，其中X代表鹵原子，優(yōu)選氟、氯或溴原子。
可提到的通式(Ⅺ)的羰基化合物的實(shí)例是·甲醛或甲醛發(fā)生物如多聚甲醛，所述多聚甲醛來自水溶液(甲二醇)或以直鏈的、具有任意聚合度的其中(CH2O)單元數(shù)為8至100的聚甲醛形態(tài)使用；·乙二醛；·乙醛；·丙醛；·苯甲醛；·二羥乙酸；·氯醛；·溴醛；·氟醛；·丙酮；·甲基乙基酮；·甲基異丁基酮；·二氯丙酮；·三氟丙酮；·三氟苯乙酮；
·三氟乙酰丙酮；·丙酮酸甲酯；·丙酮酸乙酯。
在上述羰基化化合物中，優(yōu)選多聚甲醛。
所述反應(yīng)物一般以水溶液的形態(tài)使用，其濃度低于50wt％，優(yōu)選范圍為20至50wt％。它可含有百分之幾的醇，一般是數(shù)量低于15wt％的甲醇。
可提到的適用于本發(fā)明的胺的實(shí)例是如下通式(Ⅻ)所示 其中·R25和R26可相同或不同，代表·含1至12個(gè)碳原子的直鏈烷基、含3至12個(gè)碳原子的仲烷基或含4至12個(gè)碳原子的叔烷基；所述烷基可含一或兩個(gè)醚官能團(tuán)—O—或羥基、叔胺、羧酸或羧酸酯官能團(tuán)；·苯基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)戊基；·苯基烷基、環(huán)己基烷基、環(huán)庚基烷基、或環(huán)戊基烷基，其中烷基部分含1至4個(gè)碳原子；·氫原子；·R25或R26與氮原子一起形成雜環(huán)，所述雜環(huán)可是飽和的或含一或多個(gè)雙鍵，也可被一或多個(gè)含1至4個(gè)碳原子的烷基取代；·R25和R26與氮原子及與一或多個(gè)氮和／或氧和／或硫原子一起形成飽和或不飽和的雜環(huán)，所述雜環(huán)可被一或多個(gè)含1至4個(gè)碳原子的烷基取代；·R25和R26與氮原子一起形成不飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)可被一或兩個(gè)甲基或乙基取代；·R25和R26與氮原子并且視具體情況而定與一或多個(gè)氮和／或氧和／或硫原子一起形成飽和或不飽和的多元環(huán)化合物，所述多元環(huán)化合物可被一或多個(gè)含1至4個(gè)碳原子的烷基取代。
對(duì)于通式(Ⅻ)的胺，在本發(fā)明范圍內(nèi)優(yōu)選通式(Ⅻa)的仲胺 其中·R25和R26可相同或不同，代表·含1至10個(gè)碳原子的直鏈烷基；·含3至10個(gè)碳原子的仲烷基；·含4至10個(gè)碳原子的叔烷基；·環(huán)己基或環(huán)戊基；·苯基；·苯甲基或苯乙基；·R25和R26與氮原子并與另外的氮和／或氧原子一起形成飽和的或帶有一或多個(gè)不飽和鍵的雜環(huán)；·R25和R26包含一或多個(gè)胺、羥基或羧酸酯官能團(tuán)。可提到的通式(Ⅻ)或(Ⅻa)的胺的說明性實(shí)例是二甲胺、二乙胺、二丙胺、二異丙胺、二丁胺、二異丁胺、甲基丙基胺、甲基丁基胺、甲基異丁基胺、甲基叔丁基胺、二月桂基胺、甲基苯甲基胺、二叔丁基胺、1—甲基環(huán)戊胺、1—甲基環(huán)己胺、二環(huán)己胺、嗎啉、咪唑、吡咯烷、咪唑烷和哌嗪。
優(yōu)選使用二甲胺、二乙胺、二丙胺、二異丙胺、二丁胺或二月桂基胺。
以下給出反應(yīng)物的濃度和用量的優(yōu)選條件。
在本發(fā)明方法中，通式(Ⅺ)的羰基化合物與通式(Ⅱ)的被保護(hù)的酚類化合物在仲胺存在下進(jìn)行反應(yīng)。
優(yōu)選地，被保護(hù)的酚類化合物的數(shù)量相對(duì)于仲胺是過量的。
通式(Ⅱ)的被保護(hù)的酚類化合物的摩爾數(shù)與通式(Ⅻ)仲胺的摩爾數(shù)之間的比值范圍為0．9至3．0，優(yōu)選為1．0至2．0。
仲胺的數(shù)量一般相對(duì)于羰基化合物是過量的。仲胺的摩爾數(shù)與羰基化合物的摩爾數(shù)之間的比值有利地為1．0至1．2。
按照本發(fā)明的方法，所述反應(yīng)優(yōu)選在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，優(yōu)選低極性質(zhì)子惰性溶劑。
特別可提到的適用于本發(fā)明的溶劑的實(shí)例是鹵化或未鹵化的脂族或芳族烴，以及脂肪族、脂環(huán)族或芳族醚。
所述有機(jī)溶劑還可是脂肪族、脂環(huán)族或芳族醚，更特別是二異丙基醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚(或1，2—二甲氧基乙烷)、二甘醇二甲醚(或1，5—二甲氧基—3—氧雜戊烷)、二苯醚或芐醚；二噁烷或四氫呋喃(THF)。
優(yōu)選的溶劑是芳烴，更特別地是苯和甲苯。
還可使用有機(jī)溶劑混合物。
在溶劑中被保護(hù)的酚類化合物的濃度可在寬范圍內(nèi)變化。因而，通常，每摩爾被保護(hù)的酚類化合物可使用0．25至2升、優(yōu)選0．5至1升溶劑。
在本發(fā)明的方法的變化方式中，添加能夠促進(jìn)仲胺與羰基化合物之間的反應(yīng)、及所得到的產(chǎn)物與被保護(hù)的酚類化合物間的反應(yīng)的催化劑。
可提到的適用催化劑的實(shí)例尤其包括硫酸、鹵代或非鹵代磺酸，更特別是鹵代磺酸如氟磺酸、氯磺酸或三氟甲磺酸、甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、樟腦磺酸、苯磺酸、苯二磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸和萘二磺酸。
以相對(duì)于每摩爾通式(Ⅱ)的被保護(hù)的酚類化合物的催化劑摩爾數(shù)表達(dá)的催化劑的數(shù)量可在寬范圍內(nèi)變化。一般為1％左右。
進(jìn)行反應(yīng)的溫度有利地為60℃至120℃。
所述反應(yīng)優(yōu)選在大氣壓下進(jìn)行。
當(dāng)有機(jī)溶劑的沸點(diǎn)過低時(shí)，本發(fā)明的方法可在加壓下進(jìn)行。
與其相反，當(dāng)溶劑的沸點(diǎn)過高時(shí)，本發(fā)明方法可在減壓，有利地為100mm(13300Pa)至500mm(46500Pa)汞柱下進(jìn)行。
在本發(fā)明方法的優(yōu)選變化方式中，本發(fā)明的方法在惰性氣體的控制氣氛中進(jìn)行。可建立稀有氣體的氣氛，優(yōu)選氬，但更經(jīng)濟(jì)地是使用氮。
從實(shí)際觀點(diǎn)來看，本發(fā)明方法易于進(jìn)行。
可以任意次序引入不同的反應(yīng)物。優(yōu)選使用如下次序引入羰基化合物，然后引入仲胺，以形成半縮醛胺反應(yīng)物，然后引入被保護(hù)的酚類化合物和酸催化劑。
使反應(yīng)介質(zhì)達(dá)到所需溫度，在上述范圍選定的溫度下攪拌反應(yīng)介質(zhì)1至10小時(shí)。
在反應(yīng)期間在反應(yīng)介質(zhì)中生成水。在本發(fā)明的優(yōu)選變化方式中，一旦有水產(chǎn)生，便通過任何公知的手段、特別是共沸蒸餾將其從反應(yīng)混合物中除去。
在反應(yīng)結(jié)束時(shí)，獲得在給電子基團(tuán)的對(duì)位載有氨基烷基的被保護(hù)的酚類化合物。
羥基解保護(hù)步驟優(yōu)選通過在上述堿性介質(zhì)中進(jìn)行來實(shí)現(xiàn)。
羥基烷基化在本發(fā)明方法的第二步驟中實(shí)施羥基烷基化反應(yīng)。
為此，優(yōu)選具有通式(Ⅱ)的被保護(hù)的酚類化合物與羰基化合物在適用催化劑存在下進(jìn)行反應(yīng)。
更特別地，可使用的羰基化合物具有上述通式(Ⅺ)。
羰基化合物的更具體的實(shí)例已給出。
在上述羰基化合物中，優(yōu)選甲醛。
所述反應(yīng)物一般以濃度低于50wt％、優(yōu)選20至50wt％的水溶液形態(tài)使用。
所述羥基烷基化反應(yīng)在這類反應(yīng)通用的催化劑存在下進(jìn)行。
可使用均相催化劑，特別是上述的布朗斯臺(tái)酸中的一種。
還可使用多相催化劑，更特別地是沸石，尤其是在文獻(xiàn)、更具體地是在EP—A—0773918中敘述的那些。
在本發(fā)明方法中使用的沸石優(yōu)選是β沸石和絲光沸石。
在本發(fā)明方法中使用的沸石是公知的產(chǎn)物，其已在文獻(xiàn)中敘述[參見W．M．Meier和D．H．Olson的“沸石結(jié)構(gòu)類型圖集(Atlas of ZeoliteStructure Types)”，由國(guó)際沸石協(xié)會(huì)結(jié)構(gòu)委員會(huì)出版(1992)]。
可能有必要進(jìn)行通常的沸石脫鋁處理或進(jìn)行處理使之呈酸性，特別是使用酸，如鹽酸、硫酸、硝酸、高氯酸、磷酸和三氟甲磺酸。
所述沸石構(gòu)成催化相。它可單獨(dú)使用或與礦物基物混合使用。所述基物可選自金屬氧化物如鋁、硅和／或鋯氧化物，或選自粘土，特別是高嶺土、滑石粉或蒙脫石。
在催化劑中活性相的數(shù)量占催化劑重量的5％至100％。
在本發(fā)明方法中，所述催化劑可呈不同的形態(tài)粉末、成形產(chǎn)物如顆粒(例如擠出物或球珠)、粒丸，可通過擠出、模壓、壓制或任何公知的方法來獲得。
當(dāng)使用甲醛時(shí)，通式(Ⅱ)的被保護(hù)的酚類化合物與通式(Ⅺ)的羰基化合物優(yōu)選在含水介質(zhì)中進(jìn)行反應(yīng)。然而，也可在所選擇的反應(yīng)條件下為惰性的有機(jī)液體中進(jìn)行所述反應(yīng)。
可提到的適用于本發(fā)明的溶劑的實(shí)例是鹵代或未鹵代的脂肪族或芳族烴、脂肪族、脂環(huán)族或芳族醚。
可使用極性質(zhì)子惰性溶劑，如硝基化合物，例如硝基苯；脂肪族或芳族腈如丙腈；或四氫噻吩砜(環(huán)丁砜)。
還可以使用有機(jī)溶劑混合物。
在所述介質(zhì)中被保護(hù)的酚類化合物的濃度可在寬范圍內(nèi)變化。其范圍可為每升介質(zhì)0．1至5摩爾，優(yōu)選為每升0．2至2摩爾。
催化劑相對(duì)于所使用的被保護(hù)的酚類化合物的重量可以為5％至80％，優(yōu)選10％至50％。
以相對(duì)于每摩爾通式(Ⅱ)被保護(hù)的酚類化合物的羰基化合物的摩爾數(shù)表達(dá)的通式(Ⅺ)的羰基化合物的數(shù)量可在寬范圍內(nèi)變化。通式(Ⅺ)的羰基化合物／通式(Ⅱ)被保護(hù)的酚類化合物的摩爾比值范圍可為1至50。上限不嚴(yán)格，但由于經(jīng)濟(jì)上的原因而不應(yīng)超過該上限。
羥基烷基化反應(yīng)的溫度有利地為20℃至100℃，更優(yōu)選為40℃至90℃。
一般，所述反應(yīng)在大氣壓下進(jìn)行，但1至50巴，優(yōu)選1至25巴的更高壓力也可適用。當(dāng)反應(yīng)溫度高于反應(yīng)物和／或產(chǎn)物的沸點(diǎn)時(shí)，在自生壓力下操作。
所述反應(yīng)優(yōu)選在惰性氣體如氮或稀有氣體，例如氬的控制氣氛中進(jìn)行。
所述反應(yīng)持續(xù)時(shí)間是高度可變的。通常范圍為15分鐘至10小時(shí)，優(yōu)選為30分鐘至5小時(shí)。
從實(shí)際觀點(diǎn)來看，所述方法可分批或連續(xù)進(jìn)行。
可裝填催化劑、通式(Ⅺ)的羰基化合物、和非必需存在的有機(jī)溶劑，然后引入被保護(hù)的酚類化合物。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，被保護(hù)的酚類化合物逐漸連續(xù)引入或分批引入，然后使反應(yīng)混合物達(dá)到所需溫度。
在反應(yīng)結(jié)束時(shí)，回收液相，其中包含在給電子基團(tuán)的對(duì)位被羥基烷基化的被保護(hù)的酚類化合物，所述化合物可通過通用方式來回收。
在本發(fā)明的變化方式中，可使用分子氧或含分子氧的氣體，在催化劑存在下，按照液相氧化法將載有羥基烷基化基團(tuán)的被保護(hù)的酚類化合物氧化為甲?；鶊F(tuán)，所述催化劑是基于選自元素周期表8族的金屬M(fèi)，其中也可包含作為活化劑的金屬如鎘、鈰、鉍、鉛、銀、碲或錫。
參照文獻(xiàn)、特別是EP—A—0773918所述內(nèi)容。
羥基解保護(hù)步驟優(yōu)選采用在上述堿性介質(zhì)中進(jìn)行的實(shí)施方案。甲酰化另一反應(yīng)包括使優(yōu)選具有通式(Ⅱ)的被保護(hù)的酚類化合物與尤其是氯醛或六亞甲基四胺進(jìn)行反應(yīng)。
相對(duì)于酚類化合物來說，所述反應(yīng)物的用量至少是化學(xué)計(jì)量的，通常是過量的，如高達(dá)200％。
所述反應(yīng)可在酸例如三氟乙酸、硫酸、氫氟酸或硼酸中批量進(jìn)行。
一般，酸的用量等于相對(duì)于被保護(hù)的酚類化合物表示的化學(xué)計(jì)量的兩倍。
有利的是在60℃至100℃之間進(jìn)行所述反應(yīng)。
回收在給電子基團(tuán)的對(duì)位采用甲酰基保護(hù)的酚類化合物。
羥基的解保護(hù)步驟優(yōu)選使用上述堿性介質(zhì)實(shí)施方案來進(jìn)行。
本發(fā)明可應(yīng)用于所有的親電取代反應(yīng)，所述反應(yīng)可引入C—C或C—S鍵。
本發(fā)明并非局限于僅構(gòu)成親電取代反應(yīng)實(shí)例的上述反應(yīng)?，F(xiàn)在給出本發(fā)明方法的實(shí)施例。
實(shí)施例1制備如下化合物(A) 將50g愈創(chuàng)木酚和100ml乙醚置于磁力攪拌并配有滴液漏斗的1升雙頸燒瓶中。
在攪拌條件下使用注射器添加46．14g甲磺酰氯。經(jīng)3小時(shí)滴加稀釋于20ml乙醚中的56ml三乙胺。
過濾沉淀的三乙胺鹽。
回收母液并濃縮。
觀察到甲磺酰化的愈創(chuàng)木酚沉淀析出。
從乙醚中進(jìn)行兩個(gè)再結(jié)晶步驟，并冷結(jié)晶(—20℃)。
回收熔點(diǎn)為35—37℃的白色產(chǎn)物76．27g。
實(shí)施例2制備如下化合物(B) 將下述物質(zhì)裝填到反應(yīng)器中·8．19g乙酰胺；·2．2g多聚甲醛；·9ml乙酸；·6ml硫酸。
當(dāng)溶液清澈時(shí)，即，全部多聚甲醛已溶解，添加甲磺?；挠鷦?chuàng)木酚(2—甲基砜—1—甲氧基苯酚)。
在80至90℃油浴溫度下加熱15小時(shí)。
使介質(zhì)冷卻至室溫，然后用乙酸乙酯(50ml)稀釋。
添加2N氫氧化鉀水溶液直到pH為約8為止。
生成的產(chǎn)物用乙酸乙酯連續(xù)萃取兩次(2×50ml)并用三氯甲烷萃取一次(50ml)。
合并有機(jī)餾分。
將其在硫酸鎂上干燥。
所獲得的產(chǎn)物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。
將產(chǎn)物從乙酸乙酯(或三氯甲烷)中結(jié)晶。
以甲磺?；鷦?chuàng)木酚表達(dá)的產(chǎn)物(B)的收率為80％。
實(shí)施例3在本實(shí)施例中，制備化合物(C)，隨后對(duì)在實(shí)施例2中獲得的化合物(B)進(jìn)行解保護(hù)。 將4g起始產(chǎn)物(B)溶于20ml脫氣的異丙醇中。
添加同樣經(jīng)過脫氣的40ml5wt％氫氧化鉀水溶液。
回流加熱6小時(shí)，浴溫為100—110℃。
在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮獲得的粗反應(yīng)混合物。
所獲得的固體使用50ml三氯甲烷洗滌。
添加5g碳酸鉀，并使之旋轉(zhuǎn)約1小時(shí)。
經(jīng)紙過濾器過濾所獲得的粗產(chǎn)物。
濾液使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，并在減壓(10mm汞柱)下除去痕量溶劑。
回收2．5713g黃—白色固體(C)，對(duì)應(yīng)于收率為90％。
所獲得的產(chǎn)物(C)的結(jié)構(gòu)使用CDCl3通過NMR來確定。
實(shí)施例4通過對(duì)化合物(B)進(jìn)行酸處理來制備化合物(D)。 制備2N鹽酸水溶液并進(jìn)行脫氣。
將起始產(chǎn)物溶于50ml這種鹽酸溶液中。
在油浴溫度(110℃)下加熱6小時(shí)。
在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮粗反應(yīng)混合物。
結(jié)構(gòu)通過CDCl3NMR來確定。
實(shí)施例5進(jìn)行如下甲?；磻?yīng) 連續(xù)向燒瓶中引入甲磺?；鷦?chuàng)木酚(0．5g，2，5mmol)、六亞甲基四胺(0．35g，2．5mmol)和三氟乙酸(3ml)。
回流加熱所述混合物12小時(shí)，然后使之達(dá)到室溫。
然后添加20ml冰水。
攪拌15分鐘后，通過添加飽和碳酸鈉溶液將pH調(diào)整至8至9。
然后用乙醚萃取水相(3×50ml)。
合并有機(jī)相，在硫酸鈉上干燥，然后在減壓(10mm汞柱)下濃縮。
在使用5／5乙酸乙酯／己烷混合物作為洗脫劑通過硅膠色譜法純化后所獲得的產(chǎn)物的收率為90％。RMN1H(300MHz，CDCl3)δ(ppm)3．25(3H，s)，4．00(3H，s)，7．17(1H，d，J=8．3 Hz)，7．87(2H，d，8．3 Hz)，9．8(1H，s)實(shí)施例6
進(jìn)行如下的Friedel—Crafts?；磻?yīng) 在—5℃下經(jīng)40分鐘向氯化鋁(0．64g，4．8mmol)在硝基苯(6ml)中的溶液中滴加丁酰氯(0．42g，4mmol)和甲磺?；鷦?chuàng)木酚(0．8g，4mmol)的混合物。
使溫度返回室溫，然后攪拌反應(yīng)混合物12小時(shí)。
此后，添加25ml水，然后使用碳酸鈉飽和溶液將pH調(diào)整至8到9。
用乙酸乙酯(50ml)萃取水相三次。
合并有機(jī)相，在硫酸鈉上干燥，然后在減壓(10mm汞柱)下濃縮。
在使用8／2乙酸乙酯／己烷混合物作為洗脫劑通過硅膠色譜法純化后所獲得的產(chǎn)物的收率為65％。RMN1H(300 MHz，CDCl3)δ(ppm)1．04(3H，t，J=7．3 Hz)，1．78(2H，m)，2．9(2H，t，J=7．3 Hz)，3．24(3H，s)，3．98(3H，s)，7．08(1H，d，J=8．3 Hz)，7．93(2H，m)。
權(quán)利要求
1．一種在被酚類化合物所載有的給電子基團(tuán)的對(duì)位進(jìn)行官能化的方法，其特征在于使載有給電子基團(tuán)的酚類化合物經(jīng)受如下步驟·第一步包括以磺酸酯官能團(tuán)的形式對(duì)羥基進(jìn)行保護(hù)；·第二步包括使被保護(hù)的酚類化合物與親電試劑反應(yīng)；·第三步驟，視具體情況而定使羥基解保護(hù)。
2．權(quán)利要求1的方法，其特征在于起始酚類化合物在羥基的鄰位載有至少一個(gè)給電子基團(tuán)，并在所述給電子基團(tuán)的對(duì)位載有一個(gè)氫原子。
3．權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于起始酚類化合物具有通式(Ⅰ) 在通式(Ⅰ)中·A代表給電子基團(tuán)；·R1、R2和R3可相同或不同，代表·氫原子；·含1至20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，也可載有一或多個(gè)鹵原子；·含3至8個(gè)、優(yōu)選6個(gè)碳原子的環(huán)烷基；·含6至20個(gè)碳原子的芳烷基；·含6至20個(gè)碳原子的芳基；·鹵原子；·吸電子基團(tuán)；·兩個(gè)基團(tuán)R1和R2與承載它們的兩個(gè)原子一起可形成飽和、不飽和或芳族的含3至8個(gè)碳原子的碳環(huán)。
4．權(quán)利要求3的方法，其特征在于所述給電子基團(tuán)是優(yōu)選含有3至8個(gè)碳原子的羧基或酯基團(tuán)或腈基或硝基。
5．權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的方法，其特征在于起始酚類化合物具有通式(Ⅰ)，其中R1、R2和R3代表氫原子、含1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、鹵原子或三氟甲基。
6．權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的方法，其特征在于起始酚類化合物具有通式(Ⅰ)，其中A代表一個(gè)如下基團(tuán)或官能團(tuán)·優(yōu)選含1至6個(gè)、更優(yōu)選1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；·含3至8個(gè)、優(yōu)選6個(gè)碳原子的環(huán)烷基基團(tuán)；·苯基；·苯甲基或苯乙基；·羥基；·氟原子；·在烷基部分含1至6個(gè)、優(yōu)選1至4個(gè)碳原子的烷氧基或苯氧基；·氨基，優(yōu)選帶有兩個(gè)取代基，所述取代基可相同或不同，為含1至6個(gè)原子、更優(yōu)選1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或苯基；·烷基酰胺或芳基酰胺基團(tuán)，其中烷基含1至6個(gè)，優(yōu)選1至4個(gè)碳原子，芳基含6至12個(gè)碳原子，且優(yōu)選是苯基。
7．權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的方法，其特征在于起始酚類化合物具有通式(Ⅰ)，其中A代表甲氧基或乙氧基。
8．權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的方法，其特征在于所述起始酚類化合物選自·鄰苯二酚；·間苯二酚；·鄰—甲酚；·間—甲酚；·2—乙基苯酚；·3—乙基苯酚；·2—丙基苯酚；·2—仲丁基苯酚；·2—叔丁基苯酚；·3—叔丁基苯酚；·2—甲氧基苯酚；·3—甲氧基苯酚；·2—乙氧基苯酚；·3—乙氧基苯酚；·2—氯苯酚；·3—氯苯酚；·2，3—二甲基苯酚；·2，5—二甲基苯酚；·2，6—二甲基苯酚；·3，5—二甲基苯酚；·香草醛；·2，3—二氯苯酚；·2，6—二氯苯酚；·3，5—二氯苯酚；·1，2，3—苯三酚；·2，3，5—三甲基苯酚；·2，3，6—三甲基苯酚；·2，6—二叔丁基苯酚；·3，5—二叔丁基苯酚；·2，3，6—三氯苯酚；·1，2—二羥基萘；·1，4—二羥基萘；·1，5—二羥基萘；·2，3—二羥基萘；·2，6—二羥基萘；·2，7—二羥基萘；·4—甲氧基—1—萘酚；·6—溴—2—萘酚；·2—苯氧基苯酚；·3—苯氧基苯酚。
9．權(quán)利要求1的方法，其特征在于在第一步驟中，通過將羥基官能團(tuán)轉(zhuǎn)化為磺酸酯而對(duì)其進(jìn)行保護(hù)。
10．權(quán)利要求9的方法，其特征在于優(yōu)選的磺酸酯基團(tuán)是·甲苯磺酸酯(對(duì)甲苯磺酸酯)—OSO2—C6H4—CH3；·對(duì)溴苯磺酸酯—OSO2—C6H4—Br；·硝基苯磺酸酯(對(duì)硝基苯磺酸酯)—OSO2—C6H4—NO2；·甲磺酸酯—OSO2—CH3；·胺基烷烴磺酸酯—OSO2—(CH2)nNMe3+，其中n為0至6；·三氟甲磺酸酯—OSO2—CF3；·九氟丁磺酸酯—OSO2—C4F9；·三氟乙磺酸酯(2，2，2—三氟乙磺酸酯)—OSO2—CH2—CF3。
11．權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的方法，其特征在于被保護(hù)形態(tài)的酚類化合物具有通式(Ⅱ) 在通式(Ⅱ)中·Y代表如下基團(tuán) 其中R4代表含1至20個(gè)碳原子的烴基，更特別是·含1至10個(gè)、優(yōu)選1至4個(gè)碳原子的烷基，更優(yōu)選是甲基或乙基，也可載有鹵原子、CF3基團(tuán)或銨基團(tuán)(N(R5)4，R5可相同或不同，代表含1至4個(gè)碳原子的烷基；·含3至8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，優(yōu)選環(huán)己基；·含6至12個(gè)碳原子的芳基，優(yōu)選視具體情況而定載有含1至10個(gè)、優(yōu)選1至4個(gè)碳原子的烷基、更優(yōu)選甲基或乙基、鹵原子、CF3基團(tuán)或NO2基團(tuán)的苯基；·CX3基團(tuán)，其中X代表氟、氯或溴原子；·CF2—CF3基團(tuán)；·A、R1、R2和R3具有上述意義。
12．權(quán)利要求11的方法，其特征在于通過在堿存在下、使具有通式(Ⅰ)的起始酚類化合物與具有如下通式(Ⅲ)的保護(hù)試劑進(jìn)行反應(yīng)來獲得通式(Ⅱ)的被保護(hù)的酚 在通式(Ⅲ)中·R4具有上述意義；·Z代表·羥基或鹵原子，優(yōu)選氯或溴原子；·—O—SO2—R4基團(tuán)，其中R4可與R4相同或不同，具有與R4相同的意義。
13．權(quán)利要求12的方法，其特征在于所述保護(hù)試劑具有通式(Ⅲ)，其中Z代表氯或溴原子。
14．權(quán)利要求12或13的方法，其特征在于所述保護(hù)試劑選自·三氟甲磺酸酐；·甲磺酰氯；·苯磺酰氯；·對(duì)甲苯磺酰氯。
15．權(quán)利要求9至14中任一項(xiàng)的方法，其特征在于使用無機(jī)或有機(jī)堿。
16．權(quán)利要求15的方法，其特征在于所使用的堿是堿金屬氫氧化物，優(yōu)選氫氧化鈉或氫氧化鉀；堿金屬碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、乙酸鹽或三氟乙酸鹽，優(yōu)選鈉或鉀鹽；或叔胺。
17．權(quán)利要求16的方法，其特征在于所述叔胺具有通式(Ⅳ)N—(R6)3(Ⅳ)其中·基團(tuán)R6可相同或不同，代表含1至20個(gè)碳原子的烴殘基，如烷基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基團(tuán)；·兩個(gè)基團(tuán)R6可與氮原子一起形成含4至5個(gè)原子的雜環(huán)。
18．權(quán)利要求17的方法，其特征在于所述胺是三乙胺、三正丙胺、三正丁胺、甲基二丁基胺、甲基二環(huán)己基胺、乙基二異丙基胺、N，N—二乙基環(huán)己基胺、二甲基氨基—4—吡啶、N—甲基哌啶、N—乙基哌啶、N—正丁基哌啶、1，2—二甲基哌啶、N—甲基吡咯烷、或1，2—二甲基吡咯烷。
19．權(quán)利要求9至18中任一項(xiàng)的方法，其特征在于所述酚類化合物的保護(hù)反應(yīng)在有機(jī)極性或非極性溶劑，優(yōu)選鹵代或未鹵代的脂肪族或脂環(huán)族烴；酯；醚或腈中進(jìn)行。
20．權(quán)利要求9至19中任一項(xiàng)的方法，其特征在于以O(shè)H-當(dāng)量數(shù)與通式(Ⅰ)酚類化合物摩爾數(shù)比值表達(dá)的堿的用量范圍為0．5至3．0，優(yōu)選為1．0至2．0。
21．權(quán)利要求9至20中任一項(xiàng)的方法，其特征在于以保護(hù)試劑摩爾數(shù)與起始酚類化合物摩爾數(shù)的比值表達(dá)的保護(hù)試劑的用量范圍為1．0至1．5，且優(yōu)選為約1．1。
22．權(quán)利要求9至21中任一項(xiàng)的方法，其特征在于進(jìn)行酚類化合物羥基基團(tuán)保護(hù)操作的溫度為0℃至室溫(通常為15℃至25℃)。
23．權(quán)利要求9至22中任一項(xiàng)的方法，其特征在于酚類化合物的被保護(hù)的形態(tài)以其實(shí)際狀態(tài)在隨后的操作中使用，或通過從有機(jī)溶劑優(yōu)選乙醚中重結(jié)晶來純化。
24．權(quán)利要求1的方法，其特征在于在酰胺烷基化反應(yīng)、Friedel—Crafts反應(yīng)尤其是如酰化、磺酰化、烷基化、氨烷基化反應(yīng)、羥基烷基化反應(yīng)、甲酰化反應(yīng)、羧化反應(yīng)或其它親電取代反應(yīng)中，酚類化合物的被保護(hù)的形態(tài)與親電反應(yīng)物進(jìn)行反應(yīng)。
25．權(quán)利要求24的酯方法，其特征在于優(yōu)選具有通式(Ⅱ)的被保護(hù)的酚類化合物與酰胺或氨基甲酸酯及更特別地具有通式(Ⅴ)的羰基化合物在強(qiáng)酸存在下進(jìn)行反應(yīng) 在通式(V)中·R7代表氫原子；·R8代表氫原子、含1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、含3至8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、含2至6個(gè)碳原子的鏈烯基、或可被取代的苯基或吸電子基團(tuán)。
26．權(quán)利要求25的方法，其特征在于所述吸電子基團(tuán)是·—CHO基團(tuán)；·R9—CO—或R9—CO—(CH2)m—?；?，其中R9代表含1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，m代表1至3；·—COOR10基團(tuán)，其中R10代表氫原子或含1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；·—CX2H基團(tuán)，其中X代表鹵原子，優(yōu)選氟、氯或溴原子；·—CX3基團(tuán)，其中X代表鹵原子，優(yōu)選氟、氯或溴原子；·硝基。
27．權(quán)利要求25或26的方法，其特征在于通式(Ⅴ)羰基化合物是甲醛或產(chǎn)生甲醛的物質(zhì)；乙二醛；二羥乙酸；三溴乙醛；或三氟乙醛；優(yōu)選多聚甲醛。
28．權(quán)利要求25的方法，其特征在于所使用的酰胺或氨基甲酸酯具有如下通式(Ⅵ) 其中·R11和R12中的至少一個(gè)代表基團(tuán) ·基團(tuán)R11、R12和R13可相同或不同，代表·氫原子；·含1至12個(gè)碳原子的可載有鹵原子的直鏈或支鏈烷基；·含3至8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，優(yōu)選環(huán)戊基、環(huán)己基、或環(huán)庚基；·環(huán)烷基烷基，優(yōu)選環(huán)戊基烷基、環(huán)己基烷基或環(huán)庚基烷基，其中所述烷基部分含1至4個(gè)碳原子；·烷基芳基，優(yōu)選苯基烷基，其中烷基部分含有1至4個(gè)碳原子，優(yōu)選苯甲基；·兩個(gè)基團(tuán)R11和R12與承載它們的兩個(gè)原子一起可形成飽和、不飽和或芳族的含3至8個(gè)碳原子的碳環(huán)。
29．權(quán)利要求28的方法，其特征在于通式(Ⅵ)化合物是乙酰胺、氯乙酰胺、苯甲酰胺或氨基甲酸苯甲基酯。
30．權(quán)利要求25至29中任一項(xiàng)的方法，其特征在于在pKa小于或等于4．00、優(yōu)選小于或等于3．00的質(zhì)子酸存在下進(jìn)行被保護(hù)的酚類化合物的酰胺烷基化反應(yīng)。
31．權(quán)利要求30的方法，其特征在于所述酸選自鹵化或非鹵化的無機(jī)含氧酸，優(yōu)選硫酸；磷酸；膦酸；全鹵化或非全鹵化羧酸；和鹵化磺酸。
32．權(quán)利要求25至31中任一項(xiàng)的方法，其特征在于所述反應(yīng)在有機(jī)溶劑，優(yōu)選脂肪族羧酸中進(jìn)行。
33．權(quán)利要求32的方法，其特征在于所述脂肪族羧酸是飽和脂肪族羧酸，優(yōu)選乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、戊酸或2—甲基丁酸。
34．權(quán)利要求25至33中任一項(xiàng)的方法，其特征在于羰基化合物摩爾數(shù)與被保護(hù)的酚類化合物摩爾數(shù)之間的比值至少為1，優(yōu)選為1．0至2．0。
35．權(quán)利要求25至34中任一項(xiàng)的方法，其特征在于酰胺或氨基甲酸酯的摩爾數(shù)與羰基化合物摩爾數(shù)之間的比值范圍為1．0至3．0，優(yōu)選為約2．0。
36．權(quán)利要求25至35中任一項(xiàng)的方法，其特征在于強(qiáng)酸的用量為使得H+／被保護(hù)的酚類化合物的摩爾比值范圍為1．0至20，優(yōu)選為2．0至3．0。
37．權(quán)利要求25至36中任一項(xiàng)的方法，其特征在于所述反應(yīng)有利地在室溫至120℃，優(yōu)選為40℃至80℃之間進(jìn)行。
38．權(quán)利要求1至37中任一項(xiàng)的方法，其特征在于使用堿對(duì)其中羥基被保護(hù)的酰胺烷基化產(chǎn)物進(jìn)行處理，堿的用量使得pH范圍為7至10，以解除磺?；鶊F(tuán)并釋出羥基，獲得其中酰胺烷基基團(tuán)處在所述給電子基團(tuán)的對(duì)位的酰胺烷基化酚類化合物。
39．權(quán)利要求1至38中任一項(xiàng)的方法，其特征在于其中羥基被保護(hù)的酰胺烷基化產(chǎn)物與酸溶液、優(yōu)選鹽酸溶液進(jìn)行反應(yīng)，以獲得被保護(hù)并被氨烷基化的其中氨烷基基團(tuán)處在所述給電子基團(tuán)的對(duì)位的酚類化合物。
40．權(quán)利要求24的方法，其特征在于在Friedel—Crafts催化劑存在下優(yōu)選具有通式(Ⅱ)的被保護(hù)的酚類化合物與親電反應(yīng)物進(jìn)行反應(yīng)。
41．權(quán)利要求40的方法，其特征在于作為親電反應(yīng)物使用羧酸及其鹵化物或酸酐衍生物，優(yōu)選酸酐；磺?；虬被酋｛u化物或酸酐；或鹵化物或醇類型的烷基化劑。
42．權(quán)利要求40或41的方法，其特征在于所述?；蚧酋；磻?yīng)物更具體地具有如下通式 ·在通式(Ⅷ)或(Ⅸ)中·R14代表直鏈或支鏈、飽和或不飽和的含1至24個(gè)碳原子的脂肪族基團(tuán)；飽和、不飽和的或芳族、單環(huán)或多環(huán)的含4至12個(gè)碳原子的脂環(huán)族基團(tuán)；或直鏈或支鏈、飽和或不飽和的、載有環(huán)狀取代基的脂肪族基團(tuán)；·X｀代表鹵原子、優(yōu)選氯或溴原子；·在通式(Ⅷ)中·X｀代表—O—CO—R15基團(tuán)，其中R15可與R14相同或不同，具有與R14相同的意義；·在通式(Ⅸ)中·X｀代表—O—SO2—R15基團(tuán)，其中R15可與R14相同或不同，具有與R14相同的意義；·R14代表·R16—O—烷氧基，其中R16具有與R14相同的意義；·胺基(R17)(R18)—N—，其中R17可與R18相同或不同，具有與R14相同的意義。
43．權(quán)利要求40或41的方法，其特征在于所述烷基化反應(yīng)物具有通式(Ⅹ)R18—X(Ⅹ)在通式(Ⅹ)中·X代表羥基或鹵原子；所述羥基或鹵原子必須不在乙烯基或炔基位；·R18可被取代，代表直鏈或支鏈、飽和或不飽和無環(huán)脂肪族基團(tuán)；飽和或不飽和、單環(huán)或多環(huán)脂環(huán)族基團(tuán)；或直鏈或支鏈、飽和或不飽和載有環(huán)狀取代基的脂肪族基團(tuán)。
44．權(quán)利要求24的方法，其特征在于優(yōu)選具有通式(Ⅱ)的被保護(hù)的酚類化合物與羰基化合物在仲胺存在下進(jìn)行反應(yīng)。
45．權(quán)利要求44的方法，其特征在于所述羰基化合物具有通式(Ⅺ) 在通式(Ⅺ)中·R21代表氫原子、含1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、含2至6個(gè)碳原子的烯基、或可被取代的苯基；·R22可與R21相同，或代表吸電子基團(tuán)。
46．權(quán)利要求44的方法，其特征在于所述仲胺具有如下通式(Ⅻ) 其中·R25和R26可相同或不同，代表·含1至12個(gè)碳原子的直鏈烷基、含3至12個(gè)碳原子的仲烷基或含4至12個(gè)碳原子的叔烷基；所述烷基可含一或兩個(gè)醚官能團(tuán)—O—或羥基、叔胺、羧酸或羧酸酯官能團(tuán)；·苯基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)戊基；·苯基烷基、環(huán)己基烷基、環(huán)庚基烷基、或環(huán)戊基烷基，其中烷基部分含1至4個(gè)碳原子；·氫原子；·R25或R26與氮原子一起形成雜環(huán)，所述雜環(huán)可是飽和的或含一或多個(gè)雙鍵，也可被一或多個(gè)含1至4個(gè)碳原子的烷基取代；·R25和R26與氮原子及與一或多個(gè)氮和／或氧和／或硫原子一起形成飽和或不飽和的雜環(huán)，所述雜環(huán)可被一或多個(gè)含1至4個(gè)碳原子的烷基取代；·R25和R26與氮原子一起形成不飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)可被一或兩個(gè)甲基或乙基取代；·R25和R26與氮原子并且視具體情況而定與一或多個(gè)氮和／或氧和／或硫原子一起形成飽和或不飽和的多元環(huán)化合物，所述多元環(huán)化合物可被一或多個(gè)含1至4個(gè)碳原子的烷基取代。
47．權(quán)利要求44的方法，其特征在于所述羰基化合物首先進(jìn)行反應(yīng)，然后是仲胺進(jìn)行反應(yīng)，以形成半縮醛胺反應(yīng)物，然后引入被保護(hù)的酚類化合物和酸催化劑。
48．權(quán)利要求24的方法，其特征在于優(yōu)選具有通式(Ⅱ)的被保護(hù)的酚類化合物在布朗斯臺(tái)或沸石類型催化劑存在下與羰基化合物進(jìn)行反應(yīng)。
49．權(quán)利要求48的方法，其特征在于所述羰基化合物具有在權(quán)利要求45中限定的通式(Ⅺ)。
50．權(quán)利要求24的方法，其特征在于優(yōu)選具有通式(Ⅱ)的被保護(hù)的酚類化合物與氯醛或六亞甲基四胺進(jìn)行反應(yīng)。
51．權(quán)利要求50的方法，其特征在于所述反應(yīng)在酸中進(jìn)行，優(yōu)選三氟乙酸、硫酸、氫氟酸或硼酸。
52．權(quán)利要求40至51中任一項(xiàng)的方法，其特征在于所述親電取代步驟之后優(yōu)選通過采用權(quán)利要求38所述的實(shí)施方案進(jìn)行羥基解保護(hù)步驟。
全文摘要
本發(fā)明涉及在載有給電子基團(tuán)的酚類化合物上對(duì)所述基團(tuán)的對(duì)位進(jìn)行官能化的方法,尤其是涉及載有給電子基團(tuán)的酚類化合物的酰胺烷基化方法,更具體來說,涉及載有優(yōu)選位于羥基鄰位的給電子基團(tuán)的酚類化合物。在被酚類化合物所載有的給電子基團(tuán)的對(duì)位進(jìn)行官能化的方法,其特征在于使載有給電于基團(tuán)的酚類化合物經(jīng)受如下步驟:第一步包括以磺酸酯官能團(tuán)形態(tài)對(duì)羥基進(jìn)行保護(hù);第二步包括使被保護(hù)的酚類化合物與親電子反應(yīng)物進(jìn)行反應(yīng);第三步驟,視具體情況而定使羥基解保護(hù)。
文檔編號(hào)C07C303/28GK1279665SQ98811296
公開日2001年1月10日 申請(qǐng)日期1998年10月8日 優(yōu)先權(quán)日1997年10月8日
發(fā)明者C·米奧科夫斯基, A·瓦格納, N·本塞爾, V·派沃勒, J-R·戴司莫斯 申請(qǐng)人:羅狄亞化學(xué)公司