專利名稱：用作農(nóng)藥的三氟甲基聯(lián)苯基－二鹵苯基唑啉類的制作方法
發(fā)明目的是式(Ⅰ)的化合物 其中X和Y各自獨(dú)立地是氟或氯，以及Z代表O或S；如合適的話，包括在任何情況下以游離或鹽形式存在的其可能的互變異構(gòu)體；制備和使用這些化合物、它們的鹽和其互變異構(gòu)體的方法；活性成分選自這些化合物和其互變異構(gòu)體的農(nóng)藥；制備和使用這些組合物的方法、用于制備這些游離或鹽形式的化合物及其合適的互變異構(gòu)體的游離或鹽形式的中間體。
在文獻(xiàn)中，有報(bào)道某些噁唑啉衍生物可作為農(nóng)藥的殺蟲活性成分。然而在防治害蟲方面這些已知化合物的生物活性并不完全令人滿意，這就是為什么需要制備其它具有殺蟲活性、特別是防治昆蟲的化合物的原因；這一問題隨著本發(fā)明式(Ⅰ)化合物的研究開發(fā)而得到解決。
部分式(Ⅰ)化合物可以互變異構(gòu)衍生物形式存在。因此即使在所有情況下都沒有特別提及互變異構(gòu)體，在上文和下文中提到的所有式(Ⅰ)化合物應(yīng)理解為也包括它們相應(yīng)的互變異構(gòu)體。
式(Ⅰ)化合物以及如合適的話，它們的互變異構(gòu)體可以形成鹽，例如酸加成的鹽。例如與強(qiáng)無機(jī)酸形成的鹽，代表性的無機(jī)酸如硫酸、磷酸或氫鹵酸；或與強(qiáng)有機(jī)羧酸形成的鹽，代表性的有如合適的話可被鹵素取代的C1-C4鏈烷烴羧酸，如乙酸，如合適未飽和的二元羧酸，如乙二酸、丙二酸、馬來酸、富馬酸或鄰苯二甲酸、代表性的羥基羧酸，例如抗壞血酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸或檸檬酸，或苯甲酸，或與有機(jī)磺酸形成的鹽，代表性的有如合適的話可被鹵素取代的C1-C4鏈烷磺酸或芳基磺酸，例如甲磺酸或?qū)?甲苯磺酸。在廣義來說，帶有至少一個(gè)酸性基團(tuán)的式(Ⅰ)化合物可以與堿形成鹽。與堿形成的合適的鹽包括例如金屬鹽，代表性的是堿金屬或堿土金屬鹽，如鈉、鉀或鎂鹽，或與氨或有機(jī)胺形成的鹽，如與嗎啉、哌啶、吡咯烷、單，二或三-低級(jí)烷基胺如乙基、二乙基、三乙基胺或二甲基丙基胺，或單，二或三羥基-低級(jí)烷基胺如單，二或三乙醇胺。而且，如合適的話，也可以形成相應(yīng)的內(nèi)鹽。優(yōu)選游離的形式。在式(Ⅰ)化合物形成的鹽中，優(yōu)選有利于農(nóng)藥上使用的鹽。在上文和下文中，游離形式的式(Ⅰ)化合物和它們的鹽如合適的話應(yīng)理解為類似地還包括相應(yīng)的鹽或游離形式的式(Ⅰ)化合物。同樣這也適用于式(Ⅰ)化合物的互變異構(gòu)衍生物和它的鹽。
優(yōu)選其中X和Y是氟的式(Ⅰ)化合物。同樣優(yōu)選其中Z是O的式(Ⅰ)化合物。
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選保護(hù)以下單個(gè)化合物(1)2-(2，6-二氯苯基)-4-(4’-三氟甲基聯(lián)苯-4-基)-4，5-二氫-噁唑；或(2)2-(2，6-氯，6-氟苯基)-4-(4’-三氟甲基聯(lián)苯-4-基)-4，5-二氫-噁唑；或(3)2-(2，6-二氟苯基)-4-(4’-三氟甲基聯(lián)苯-4-基)-4，5-二氫-噁唑。
發(fā)明的另一個(gè)目的是制備任何情況下都包括以游離或鹽形式存在的式(Ⅰ)化合物以及如合適的話它們的互變異構(gòu)體的方法，包括a)使已知的并可通過已知方法制備的、其中X和Y同式(Ⅰ)中所定義以及Q代表溴或碘的式(Ⅱ)化合物 與已知的式(Ⅲ)化合物反應(yīng)；
以及，b)如合適的話，制備其中Z是S的式(Ⅰ)化合物，將所得的Z為O的式(Ⅰ)化合物與Lawesson試劑[2，4-雙(甲氧基苯基)-1，3-二硫雜-2，4-二磷雜丁環(huán)-2，4-二硫化物]或五硫化二磷反應(yīng)；以及在所有情況下，如果需要，可將根據(jù)此方法或其它方式獲得以游離形式的或鹽形式存在的式(Ⅰ)化合物或它的互變異構(gòu)體轉(zhuǎn)化成不同的式(Ⅰ)化合物或它的互變異構(gòu)體，將根據(jù)本發(fā)明方法獲得的異構(gòu)體混合物分離以及分離所需要的異構(gòu)體和／或根據(jù)本發(fā)明方法將獲得的游離形式的式(Ⅰ)化合物或它的互變異構(gòu)體轉(zhuǎn)化成鹽形式，或?qū)⒏鶕?jù)本發(fā)明方法獲得的式(Ⅰ)化合物或它的互變異構(gòu)體的鹽轉(zhuǎn)化為游離形式的式(Ⅰ)化合物或它的互變異構(gòu)體，或轉(zhuǎn)化成不同種類的鹽。
在上文中關(guān)于式(Ⅰ)化合物的互變異構(gòu)體和鹽所作的敘述同樣適用于在上文和下文所提及的起始原料的互變異構(gòu)體和鹽。
在上文和下文中所描述的反應(yīng)，可根據(jù)已知方法進(jìn)行，例如在沒有或通常存在適合的溶劑或稀釋劑或它們的混合物的條件下，根據(jù)需要在冷卻、室溫或加熱條件，例如約-80℃至反應(yīng)介質(zhì)的沸騰溫度、優(yōu)選約0℃-約+150℃下進(jìn)行反應(yīng)，以及如合適的話反應(yīng)可在封閉容器、壓力下、惰性氣體氛圍和／或無水條件下進(jìn)行。特別有利的反應(yīng)條件在實(shí)施例中描述。
在上文和下文中所列出的制備游離或鹽形式的式(Ⅰ)化合物以及如合適的話它們的互變異構(gòu)體的起始原料是已知的或可以根據(jù)已知方法(如下文所描述的方法)制備。
方案a)適合的催化劑特別是過渡金屬催化劑，尤其是鐵、鈀、釕、銠、鎳、鋅或鉑催化劑。特別適合的是鐵(I)、鎳(O)和鈀(O)催化劑，尤其是Pd(PPh3)4。
有利于反應(yīng)進(jìn)行的適合的堿例如是堿金屬或堿土金屬氫氧化物、氫化物、氨基化物、醇鹽、乙酸鹽、碳酸鹽、二烷基胺化物或烷基甲硅烷基胺化物、烷基胺、亞烷基二胺、環(huán)烷基胺(如合適的話可以是N-烷基化的或不飽和的)，堿性雜環(huán)，氫氧化銨和碳環(huán)胺。實(shí)例有氫氧化鈉、氫化鈉、氨基化鈉、甲醇鈉、乙酸鈉和碳酸鈉，叔丁醇鉀、氫氧化鉀、碳酸鉀、氫化鉀、二異丙基氨基鋰、雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀、氫化鈣、三乙胺、二異丙基乙基胺、三亞乙基二胺、環(huán)己基胺、N-環(huán)己基-N，N-二甲基胺、N，N-二乙基苯胺、吡啶、4-(N，N-二甲氨基)吡啶、奎寧環(huán)、N-甲基嗎啉、氫氧化芐基三甲基銨和1，5-二氮雜雙環(huán)[5．4．0]十一碳-5-烯(DBU)。優(yōu)選堿金屬和堿土金屬碳酸鹽，特別是碳酸鉀。
反應(yīng)物之間可以直接進(jìn)行反應(yīng)，即在不加入溶劑或稀釋劑如熔融條件下互相反應(yīng)。然而大多數(shù)情況下，添加惰性溶劑或稀釋劑或它們的混合物是有利的。這些溶劑或稀釋劑的實(shí)例包括芳族溶劑，脂族溶劑和脂環(huán)烴以及鹵代烴，典型地是苯、甲苯、二甲苯、1，3，5-三甲基苯、1，2，3，4-四氫化萘、氯苯、二氯苯、溴苯、石油醚、己烷、環(huán)己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烯或四氯乙烯；酯類如乙酸乙酯；醚類如乙醚、二丙基醚、二異丙醚、二丁基醚、叔丁基甲基醚、乙二醇單甲醚、乙二醇單乙醚、乙二醇二甲醚(二甲氧基乙烷)、二甲氧基二乙基醚、四氫呋喃或二噁烷；酮類如丙酮，甲乙酮或甲基異丁基酮；醇類如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、乙二醇或丙三醇；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰三胺；腈如乙腈或丙腈；以及亞砜如二甲亞砜。如果反應(yīng)在有堿存在的條件下進(jìn)行，這時(shí)過量使用的堿如三乙胺、吡啶、N-甲基嗎啉或N，N-二乙基苯胺也可以起到溶劑或稀釋劑的作用。優(yōu)選的溶劑是可與水混溶的醚和水，特別是它們的混合物，尤其是乙二醇二甲基醚+H2O+四氫呋喃。
在約40℃-約180℃、優(yōu)選約60℃-約120℃、多數(shù)情況下是在室溫和反應(yīng)混合物的回流溫度之間的溫度下進(jìn)行所述反應(yīng)是有利的，并優(yōu)選在常壓下進(jìn)行。
所述反應(yīng)可以在無惰性氣體氣氛下進(jìn)行；然而優(yōu)選在惰性氣體如氮?dú)饣驓鍤?，特別是氮?dú)夥罩羞M(jìn)行反應(yīng)。
反應(yīng)時(shí)間并不是關(guān)鍵，優(yōu)選反應(yīng)時(shí)間為約0．1-約24小時(shí)，特別是約0．5-約10小時(shí)。
可使用常規(guī)方法如過濾，結(jié)晶，蒸餾或色譜法，或這些方法的任何適宜結(jié)合進(jìn)行產(chǎn)物的分離。
特別優(yōu)選的反應(yīng)條件描述于實(shí)施例H1-5中。
條件b)反應(yīng)物之間可以直接進(jìn)行反應(yīng)，即在不加入溶劑或稀釋劑如熔融條件下互相反應(yīng)。然而大多數(shù)情況下，添加惰性溶劑或稀釋劑或它們的混合物是有利的。這些溶劑或稀釋劑的實(shí)例包括芳族溶劑，脂族溶劑和脂環(huán)烴以及鹵代烴，典型地是苯、甲苯、二甲苯、1，3，5-三甲基苯、1，2，3，4-四氫化萘、氯苯、二氯苯、溴苯、石油醚、己烷、環(huán)己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烯或四氯乙烯；醚類如乙醚、二丙基醚、二異丙醚、二丁基醚、叔丁基甲基醚、乙二醇單甲醚、乙二醇單乙醚、乙二醇二甲醚、二甲氧基二乙基醚、四氫呋喃或二噁烷；以及亞砜如二甲亞砜。
在約0℃-約+120℃，優(yōu)選80℃-約+120℃進(jìn)行所述反應(yīng)是有利的，并優(yōu)選在常壓下進(jìn)行。
所述反應(yīng)可以在無惰性氣體氣氛下進(jìn)行；然而優(yōu)選在惰性氣體如氮?dú)饣驓鍤?，特別是氮?dú)夥罩羞M(jìn)行反應(yīng)。
所述反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選約1-約24小時(shí)，特別是約12-約24小時(shí)。
可使用常規(guī)方法如過濾，結(jié)晶，蒸餾或色譜法，或這些方法的任何適宜結(jié)合進(jìn)行產(chǎn)物的分離。
有利的方法條件描述于實(shí)施例H2中。
可按照已知的方式制備式(Ⅰ)化合物的鹽。例如使用合適的酸或合適的離子交換劑處理式(Ⅰ)化合物可獲得酸加成鹽；以及用合適的堿或合適的離子交換劑處理可獲得與堿形成的鹽。
通過常規(guī)方法可以將式(Ⅰ)化合物的鹽轉(zhuǎn)化成游離形式的式(Ⅰ)化合物，例如通過合適的堿性組合物或合適的離子交換劑處理酸加成鹽；以及使用合適的酸或合適的離子交換劑處理與堿形成的鹽均可實(shí)現(xiàn)這一轉(zhuǎn)化。
按照已知方式可以將式(Ⅰ)化合物的鹽轉(zhuǎn)化成式(Ⅰ)化合物的其它的鹽；例如酸加成鹽可以轉(zhuǎn)化成其它酸加成鹽，例如在合適的溶劑中使用適合的酸的金屬鹽如鈉，鋇或銀鹽(如乙酸銀)處理無機(jī)酸(如鹽酸)的鹽，其所得的無機(jī)鹽如氯化銀是不溶性的并因此從反應(yīng)混合物中沉淀出。
根據(jù)不同的方法和／或反應(yīng)條件，具有可形成鹽特性的式(Ⅰ)化合物可以游離形式或鹽形式獲得。
式(Ⅰ)化合物能以可能存在的異構(gòu)體之一或其混合物的形式存在，或作為純異構(gòu)體或異構(gòu)體混合物、即外消旋混合物形式存在；本發(fā)明包括純的異構(gòu)體和外消旋混合物，并且在上文和下文中，即使每種情況下沒有特別提及立體化學(xué)的情況也應(yīng)如此理解。
外消旋物的拆分可通過已知方法來實(shí)現(xiàn)，如用旋光溶劑重結(jié)晶，手性吸附色譜法如醋酸纖維高壓液相色譜(HPLC)、使用合適的微生物與特殊的固定化酶裂解、通過形成包合物，如使用手性冠醚，其中僅與一種異構(gòu)體配位。
根據(jù)本發(fā)明，除了分離相應(yīng)的異構(gòu)體混合物外，已知的對(duì)映選擇合成方法也可以用來獲得純的光學(xué)異構(gòu)體，例如使用具有相應(yīng)的合適的立體化學(xué)的離析物來進(jìn)行本發(fā)明的方法。
如果單個(gè)組分表現(xiàn)出不同的生物活性，則在所有情況下分離或合成具有更高生物活性異構(gòu)體是有利的。
式(Ⅰ)化合物也可以獲得它們的水合物形式和／或也可以含有其它的溶劑，例如必要時(shí)用于固體形式化合物結(jié)晶的溶劑。
本發(fā)明涉及的上述所有類型的方法，其是將獲得的化合物作為該方法所處任何階段的起始原料或中間體并進(jìn)行所有步驟或缺少某些步驟或用途，或特別是在所述反應(yīng)條件下進(jìn)行，起始原料可以是衍生物形式或鹽形式和／或它的外消旋物或?qū)τ丑w形式。
本發(fā)明方法中，使用的起始原料和中間體優(yōu)選能特別有效地生成起初描述的式(Ⅰ)化合物的那些。
本發(fā)明特別提及的制備方法描述于實(shí)施例H1中。
式(Ⅱ)化合物和所需要的前體的制備方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。特別是，由式(Ⅲ)化合物制備式(Ⅱ)化合物的方法例如公開在《化學(xué)評(píng)論》(Chem．Rev．)(1971)，71 483-505中。 其中X，Y和Q的定義與式(Ⅱ)中的定義相同。由式(Ⅳ)化合物制備式(Ⅲ)化合物的方法 其中X，Y和Q的定義與式(Ⅱ)中的定義相同，例如公開與Hudlicky，《有機(jī)化學(xué)中的還原》(Reduction in Organic Chemistry)(1984)，136中。
由式(Ⅴ)化合物制備式(Ⅳ)化合物的方法 其中X，Y和Q的定義與式(Ⅱ)中的定義相同，例如公開在《合成》(Synthesis)(1984)，85-110中。式(Ⅴ)化合物的制備方法已知在《四面體》(Tetrahedron)(1975)31，863-866，和《四面體》(Tetrahedron)(1977)33，881-883中有描述。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是式(Ⅱ)化合物 其中X和Y各自獨(dú)立地是氟或氯，以及Q代表溴或碘。
本發(fā)明式(Ⅰ)化合物作為防治害蟲的活性物質(zhì)，即使在低濃度下使用仍提供了具有防治和／或治療價(jià)值的非常有利的殺生物活性和非常寬的活性譜以及具有溫血?jiǎng)游?、魚和植物良好耐受性。令人驚奇的是，它們同樣適合于防治危害作物的寄生蟲、人的體外和內(nèi)寄生物，以及牲畜、家養(yǎng)動(dòng)物和寵物的體內(nèi)和外寄生物。它們對(duì)正常敏感的以及產(chǎn)生抗性的動(dòng)物害蟲的所有或個(gè)別發(fā)育階段均有效，所述的動(dòng)物害蟲如昆蟲和蜱螨目的種類、軟體動(dòng)物如腹足綱；線蟲、絳蟲和吸蟲。本發(fā)明活性成分對(duì)正常敏感的以及產(chǎn)生抗性的動(dòng)物害蟲的所有或個(gè)別發(fā)育階段均有效，所述的動(dòng)物害蟲如昆蟲和蜱螨目的種類。本發(fā)明活性物質(zhì)的殺蟲或殺螨作用可以直接表現(xiàn)，即，立即殺滅害蟲或在一段時(shí)間后死亡，例如蛻皮時(shí)發(fā)生，或者間接作用，例如減少產(chǎn)卵數(shù)量和／或孵化率，好的作用效果其殺蟲率(死亡率)至少為50-60％。
本發(fā)明涉及的有效防治范圍特別是來自以下目的害蟲鱗翅目、鞘翅目、直翅目、等翅目、嚙蟲目、虱目、食毛目、纓翅目、半翅目、同翅目、膜翅目、雙翅目、蚤目、纓尾目和蜱螨目，主要是鱗翅目和鞘翅目害蟲。特別是對(duì)以下科、屬和種的害蟲有非常好的防治作用彩地老虎屬、金星尺蛾屬、背刺蚧屬、Acanthoplusia屬、粉螨屬、粗腳粉螨、瘤癭螨屬、柑橘瘤癭螨、長翅卷蛾屬、Acoloithus屬、Acompsia屬、楊木蠹屬、木蛾屬、峰斑螟屬、皮細(xì)蛾屬、鄰菜蛾屬、潛葉蛾屬、劍紋夜蛾屬、卷蛾屬、狼夜蛾屬、針刺癭螨屬、斯氏針刺癭螨、褐帶卷蛾屬、棉褐帶卷蛾、伊蚊屬、埃及伊蚊、透翅蛾屬、雙紋蛾屬、石蛾屬、Agonopterix屬、Agriopis屬、叩甲屬、Agriphila屬、Agrochola屬、Agroperina屬、波紋夜蛾屬、棉葉波紋夜蛾、地夜蛾屬、櫟鉤翅蛾屬、Alcathoe屬、鹿翅蛾屬、櫟葉卷蛾屬、寡夜蛾屬、粉虱屬、軟毛粉虱、粉虱屬、甘藍(lán)粉虱、背巨冬夜蛾屬、林尺蛾屬、鹿蛾屬、魯夜蛾屬、花蜱屬、盾緣蝽屬、Ammoconia屬、西卷蛾屬、Amphion屬、奐夜蛾屬、雜夜蛾屬、Amyelois屬、尺蛾屬、芹菜夜蛾屬、條麥蛾屬、Anatrychyntis屬、酸果尺蠖屬、鐮翅小卷蛾屬、Andropolia屬、Anhimella屬、竊蠹屬、家具竊蠹、柞蠶屬、Antherigona屬、Antherigona 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ulmi、Thalpophila屬、異舟蛾屬、豆小卷蛾屬、薊馬屬、棕櫚薊馬、煙薊馬、頓袋蛾屬、尖尾網(wǎng)蛾屬、幕谷蛾屬、大蚊屬、卷蛾科(Tortricidia)屬、卷蛾屬、陌夜蛾屬、粉虱屬、溫室粉虱、椎獵蝽屬、Triaxomera屬、擬谷盜屬、嚼虱屬、粉夜蛾屬、粉紋夜蛾、Trichoptilus屬、個(gè)木虱屬、柑個(gè)木虱、彩毛夜蛾屬、光尺蛾屬、斑皮蠹屬、紅棒球燈蛾屬、纓突野螟屬、尖盾蚧屬、柑橘尖盾蚧、擬三色星燈蛾屬、準(zhǔn)鷹夜蛾屬、胡蜂屬、小透翅蛾屬、根透翅蛾屬、干果螟屬、Witlesia屬、美冬夜蛾屬、潢尺蛾屬、Xanthotype屬、Xenomicta屬、客蚤屬、印鼠客蚤、魯夜蛾屬、木冬夜蛾屬、童女木蜂、亞熱帶夜蛾屬、乳突實(shí)蠅屬、巢蛾屬、Ypsolopha屬、斑克松夜蛾屬、鐮須夜蛾屬、線小卷蛾屬、透翅蛾屬、豹蠹蛾屬、斑蛾屬；以及線蟲綱，例如絲蟲科和絲狀亞科以及血矛屬、毛圓屬、奧斯特屬、細(xì)頸屬、古伯屬、蛔屬、仰口屬、食道口屬、夏伯特屬、毛尾屬特別是狐毛尾線蟲、圓線屬、毛線屬、網(wǎng)尾屬、毛細(xì)線蟲屬、類圓屬、異刺屬、弓首屬、insbesondere、犬弓首線蟲、蛔型屬、尖尾屬、鉤口屬特別是犬鉤口線蟲、鉤形屬、弓蛔屬、副蛔屬；惡絲蟲屬特別是犬惡絲蟲；以及軟體動(dòng)物門特別是以腹足綱為代表；特別是以下的科、屬和種瓶螺科；阿勇蛞蝓屬(黑阿勇蛞蝓，緣紋阿勇蛞蝓，花園阿勇蛞蝓，A．rufus)；巴蝸?？?Bradybaena fruticum)；蝸牛屬(C．hortensis，林間大蝸牛)；Cochlodina；灰蛞蝓(D．a(chǎn)grestis，D．empiricorum，田灰蛞蝓，庭院灰蛞蝓)；圓盤螺屬(D．rotundatus)；全臍螺；土蝸屬(截口土蝸(G．trunculata))；大蝸牛屬(H．itala，H．obvia)；大蝸牛科(Helicigonaarbustorum)；Helicodiscus；大蝸牛屬(散布大蝸牛)；蛞蝓屬(灰黑蛞蝓，黃蛞蝓，L．marginatus，大蛞蝓，L．tenellus)；椎實(shí)螺屬；Milax(溫室蛞蝓，M．marginatus，M．sowerbyi)；鉆螺屬；Pomacea(P．canaticulata)；瓦婁蝸牛屬和Zanitoides。
已知侵染人或動(dòng)物的各種寄生物的生活史是非常復(fù)雜的，這使人們對(duì)寄生物的防治非常困難。例如蜱可以僅在一種宿主或幾種宿主上取食。它們吸附在宿主動(dòng)物上并吸其血液。吃飽的雌蜱從宿主動(dòng)物上掉落下，然后在保護(hù)的周圍環(huán)境產(chǎn)下大量的卵。孵化出的幼蟲再尋找新的宿主動(dòng)物，在那里經(jīng)若蟲期發(fā)育為成蟲，同樣吸吮其血直至吃飽。某些種類的蜱在整個(gè)生活周期取食兩個(gè)宿主而另一些可取食三個(gè)宿主。
由于其經(jīng)濟(jì)后果而顯得重要的蜱類尤其是那些花蜱屬、牛蜱屬、璃眼蜱屬、硬蜱屬、扇頭蜱屬和革蜱屬中的一些種，特別是微小牛蜱和具環(huán)牛蜱，以及更特別的是微小牛蜱。蜱類是傳播許多人與動(dòng)物疾病的罪魁。它們傳播的大多數(shù)是細(xì)菌、原生動(dòng)物、立克次氏體和病毒引起的疾病。這些疾病的病原特別是通過叮咬不只一個(gè)宿主的蜱傳播的。這些疾病可以導(dǎo)致宿主動(dòng)物的衰弱，甚至死亡。多數(shù)情況下它們引起相當(dāng)大的經(jīng)濟(jì)損失，例如降低牲畜肉的價(jià)值、損害可利用的毛皮或減少牛奶產(chǎn)量。
控制上述種類的蜱的方法通常是根據(jù)侵染的方式使用具有殺螨活性的組合物處理被侵染的動(dòng)物，即治療方式。然而蜱的出現(xiàn)，例如在牧場上的出現(xiàn)，很大程度上是依賴季節(jié)性的氣候條件，而且宿主動(dòng)物本身的侵染也是依賴于它們對(duì)蜱的抗性而定。這意味著對(duì)蜱的預(yù)防是困難的并且是費(fèi)時(shí)的，因?yàn)橐烙?jì)寄生物侵染的程度和動(dòng)物對(duì)其的抗性是困難的。而且，當(dāng)試圖預(yù)防寄生物時(shí)，對(duì)可能發(fā)生的侵染進(jìn)行長期的監(jiān)視是必要的，這產(chǎn)生了額外的工作。對(duì)寄生物的治療性防治通常并不是主要目的，因?yàn)楫?dāng)開始進(jìn)行防治的時(shí)候，就經(jīng)常已經(jīng)造成了嚴(yán)重的損失。
由于跳蚤有同樣復(fù)雜的生活周期，尚未發(fā)現(xiàn)一種令人完全滿意的控制這些寄生物的方法，特別是因?yàn)榇蠖鄶?shù)已知防治方法集中在將活性成分施用于跳蚤的各種發(fā)育階段的生活區(qū)域。然而這種方法非常復(fù)雜而且并不可靠，因?yàn)樘榻?jīng)過的不同發(fā)育階段對(duì)不同種類的物質(zhì)的反應(yīng)也完全不同。
跳蚤對(duì)動(dòng)物，特別是狗和貓的侵染令人不快，不僅是對(duì)要被處理的動(dòng)物，而且對(duì)動(dòng)物的主人亦是如此。這些難以忍受的作用可導(dǎo)致例如局部刺激、煩人的瘙癢，或甚至過敏，以及產(chǎn)生嚴(yán)重的抓痕。而且，跳蚤感染的動(dòng)物常常有暴露于被復(fù)孔絳蟲屬(Dipylidium spp．)(即絳蟲)感染的危險(xiǎn)，因?yàn)閺?fù)孔絳蟲可經(jīng)跳蚤傳播。
驚奇的是，現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)通過一些施用方式，例如局部施用，但特別是系統(tǒng)地施用式(Ⅰ)化合物(為提高效果如需要可添加一種或多種其它種類的化合物如烯蟲酯、烯蟲乙酯、dicyclanil和畜蜱磷或它們的鹽)，可以快速并完全地消滅所說的體外寄生物，這樣可以干擾阻斷寄生物復(fù)雜的發(fā)育周期，與此同時(shí)可有效地防治體內(nèi)寄生物。當(dāng)對(duì)宿主動(dòng)物系統(tǒng)性給藥即口服、非腸道方式、皮下、肌內(nèi)或靜脈內(nèi)注射方式給藥時(shí)，這些組合物甚至可以更充分地發(fā)揮其優(yōu)異的殺寄生物效果。也可以通過選擇性的定期給藥這些化合物，從而以簡單的方式阻斷各種寄生物在宿主動(dòng)物上的經(jīng)常性的再侵染循環(huán)并獲得永久根治寄生物的效果。寄生物或被殺死或抑制其繁殖，或在幼蟲階段阻斷其發(fā)育而不再傷害宿主動(dòng)物。
本發(fā)明的另一個(gè)主要目的是控制人、牲畜、家養(yǎng)動(dòng)物和寵物的體內(nèi)和外寄生物的方法，包括將殺寄生物有效量的含有至少一種式(Ⅰ)化合物的，或其獸醫(yī)上可接受的鹽的組合物對(duì)所述宿主動(dòng)物經(jīng)口服、非腸道或通過植入物的方式給藥。
本質(zhì)上是本發(fā)明組合物以此方式給藥，使得其包含的活性成分(與宿主動(dòng)物的血液一起)被體內(nèi)寄生物、體外寄生物和作為傳播體內(nèi)寄生物的介體的其它寄生物吸收足夠量，以使寄生物成蟲產(chǎn)的卵和／或孵化的幼蟲不能發(fā)育。
本發(fā)明組合物可以使用不同的施用方式，例如通過口服含有活性成分的組合物。這里劑型指的是例如粉末、藥片、顆粒、膠囊、乳液、泡沫或微膠囊化制劑等的形式，盡管并不一定要將制劑直接對(duì)動(dòng)物給藥-方便的話也可以加入到動(dòng)物的食物中。當(dāng)然，口服方式給藥的所有的組合物除含有常規(guī)的劑型助劑外，還可以包含有助于宿主動(dòng)物攝取的添加劑，例如適合的香味劑和風(fēng)味劑。由于使用的簡單方便，口服是本發(fā)明優(yōu)選的給藥方式之一。另一種形式的給藥方式是非腸道方式，例如通過皮下注射或靜脈內(nèi)注射，局部施用，長期植入方式(貯存)，或微膠囊(所謂的微球體)注射。
口服給藥包含例如喂飼已與活性成分混合好的動(dòng)物食物如狗食或貓食，例如以餅干、咀嚼片、水溶性膠囊或片的形式，也可以是滴在動(dòng)物食物上的或以其它形式加入到動(dòng)物食物中的水溶液形式。植入物包括任何為釋放活性成分而植入動(dòng)物體中的器件。
經(jīng)皮給藥形式包括例如皮下、表皮、肌肉和甚至靜脈內(nèi)注射的給藥形式。除了用帶針頭的常規(guī)注射器外，也可以方便地使用無針高壓注射以及潑澆和點(diǎn)涂劑。
通過選擇合適的制劑，還可以提高活性成分透過動(dòng)物活組織的能力，并保持其可利用性。這是很重要的例如當(dāng)使用一種或多種溶解性較差的活性成分，需要提高其溶解度，因?yàn)閯?dòng)物體液在任一時(shí)刻次只能溶解少量的活性成分。
活性成分也可以以物理防止活性成分分解和保持活性成分有效性的基質(zhì)制劑存在。基質(zhì)制劑注射入體內(nèi)并以貯存物形式留在那里，由此貯存物持續(xù)釋放活性成分。這些基質(zhì)制劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。它們通常是蠟狀、半固體賦形劑如植物蠟和具有高分子量的聚乙二醇或可降解聚酯的共聚物。
活性成分的高生物利用度也可以通過將活性成分植入物插入動(dòng)物體中獲得。這些植入物廣泛用于獸醫(yī)藥物中并經(jīng)常由含硅的橡膠組成。在這些植入物中，活性成分是分散在固體橡膠上或放置在中空的橡膠體內(nèi)。必須說明的是，選擇的活性成分在橡膠植入物中是可溶的，因?yàn)樗热芙庥谙鹉z中，之后持續(xù)地從橡膠材料釋放到意欲處理的動(dòng)物體液中。
活性成分從植入物釋放出的速率，和由此植入物表現(xiàn)出活性的持續(xù)時(shí)間長度，通常由植入物的標(biāo)定準(zhǔn)確度(植入物中活性成分的量)、植入物的環(huán)境和生產(chǎn)植入物的聚合物制劑確定。
活性成分通過植入物的方式給藥是本發(fā)明的另一優(yōu)選目標(biāo)。這種給藥方式是十分經(jīng)濟(jì)和有效的，因?yàn)槌叽绾线m的植入物可確?；钚猿煞衷谒拗鲃?dòng)物組織中濃度恒定。目前以這種方式設(shè)計(jì)并植入的植入物可以在長達(dá)幾個(gè)月的時(shí)間里釋放活性成分。
將獸藥添加物與動(dòng)物食物混合是動(dòng)物健康領(lǐng)域已知的。通常的做法是，先制備出所謂的預(yù)混物，其中活性成分分散在液體中或是以細(xì)分散的形式分散于固體載體中。依據(jù)食物中所需的最終濃度，這樣的預(yù)混物通常每公斤預(yù)混物中包含約1-800g活性物質(zhì)。
活性成分可以被食物組分水解或減弱療效同樣也是已知的。這樣的活性成分在加入預(yù)混物前常規(guī)地在保護(hù)性基質(zhì)如明膠中進(jìn)行劑型加工。
基于人和／或宿主動(dòng)物，式(Ⅰ)化合物可采用的給藥劑量是0．01-800、優(yōu)選0．1-200、特別是0．5-50mg／kg體重，且優(yōu)選口服給藥方式。
可以常規(guī)給藥于宿主動(dòng)物的式(Ⅰ)化合物的最佳劑量特別是對(duì)于貓2．5-5mg／kg體重和對(duì)于狗0．5-15mg／kg體重。方便的是實(shí)施定期給藥，例如每幾天，每周或每月給藥。
對(duì)于相同的活性成分，總劑量可以隨著動(dòng)物種類的不同以及動(dòng)物個(gè)體的不同而變化，因?yàn)閯┝坑绕淙Q于動(dòng)物的體重與體況。
在對(duì)人、家養(yǎng)動(dòng)物、牲畜和寵物給藥的組合物制劑中可以加入獸醫(yī)實(shí)踐中已知的用于口服、非腸道方式和植入物形式的助劑。以下是非窮舉的一些實(shí)施例。
適合的載體特別是填料，如糖類，例如乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨醇，纖維素制劑和／或磷酸鈣類，例如磷酸三鈣或磷酸氫鈣，在更廣的意義上來說還有粘合劑，如淀粉糊，使用例如玉米、小麥、稻或馬鈴薯淀粉，明膠、黃蓍膠、甲基纖維素和／或，如需要，可使用崩解劑如上述的淀粉，以及廣義上的羧甲基淀粉、交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、藻酸或其鹽如藻酸鈉。賦形劑特別是流動(dòng)調(diào)節(jié)劑和潤滑劑，例如硅酸、滑石、硬脂酸或其鹽如硬脂酸鎂或鈣，和／或聚乙二醇。如果合適的話，片芯可以涂上適合的腸衣、包衣物，可以使用特別是濃縮的糖溶液，該溶液可以包含阿拉伯樹膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和／或二氧化鈦，或在適合的有機(jī)溶劑或溶劑混合物中的包衣溶液，或者，對(duì)于制備腸包衣，適合用纖維素制劑的溶液，如乙?；w維素鄰苯二甲酸酯或羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯。染料、風(fēng)味劑或顏料可以加入片劑或包衣片劑中，例如為了識(shí)別之目的或?yàn)榱吮砻骰钚猿煞值牟煌瑒┝俊?br> 另外一些可口服給藥藥物組合物包括硬的明膠膠囊，且也可以是由明膠與增塑劑如甘油或山梨醇制成的軟的密封膠囊。硬的明膠膠囊可以包含顆粒形式的活性成分，例如與填料，如乳糖、粘合劑如淀粉和／或助流劑如滑石或硬脂酸鎂以及如果合適的話與穩(wěn)定劑混合的顆粒劑形式。在軟膠囊中，活性成分優(yōu)選溶解或懸浮于適合的液體，如脂肪油、石蠟油或液體聚乙二醇中，其中還可以加入穩(wěn)定劑。特別優(yōu)選的是易于咀嚼或整個(gè)吞服的膠囊。
適合于非腸道方式給藥的制劑特別是活性成分水溶形式，例如水溶性鹽形式的水溶液，以及更廣意義上的活性成分的懸浮液，如相應(yīng)的油性注射懸液，它使用適合的親脂性溶劑或載體，如脂肪油例如芝麻油，或合成脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酯；或注射水懸劑，它含有增粘劑如羧甲基纖維素鈉鹽，山梨醇和／或葡聚糖和任選的穩(wěn)定劑。
本發(fā)明組合物可以用已知的方式制備，例如通過常規(guī)的混合、造粒、包衣、溶解或冷凍干燥法制備。例如口服給藥的藥物組合物可以通過將活性成分與固體載體組合，任選將所得的混合物造粒，并將混合物或顆粒加工，如果希望或需要的話，在加入適合的賦形劑之后，成形為片劑或片劑芯。
本發(fā)明式(Ⅰ)化合物在保護(hù)植物抵抗寄生蟲侵染上的用途是本發(fā)明關(guān)注的焦點(diǎn)。
使用本發(fā)明活性物質(zhì)，可以防治出現(xiàn)在植物上所提到類型的害蟲，特別是防治農(nóng)業(yè)、園藝和林業(yè)作物和觀賞植物上，或是這些植物的部分，如果實(shí)、花、葉、莖、塊莖或根上的這些害蟲，防治在這里的意思是抑制或殺滅，這種保護(hù)可以維持對(duì)隨后生長的植物部分的保護(hù)。
使用范圍內(nèi)的靶標(biāo)作物特別是禾谷類如小麥、大麥、黑麥、燕麥、稻、玉米或高梁；甜菜如糖用甜菜或飼用甜菜；水果例如梨果、核果和漿果，如蘋果、梨、李子、桃、杏、櫻桃和漿果如草莓、木莓或黑莓；豆科植物，如菜豆、小扁豆、豌豆或大豆；油料作物如油菜、芥菜、罌粟、橄欖、向日葵、椰子、蓖麻、可可豆或花生；黃瓜屬植物如南瓜、黃瓜或西瓜；纖維作物如棉花、亞麻、大麻或黃麻；柑桔類水果，如橙、檸檬、葡萄或桔；蔬菜類如菠菜、萵苣、蘆筍、甘藍(lán)、胡蘿卜、洋蔥、蕃茄、馬鈴薯或辣椒；樟科如鱷梨、肉桂或樟腦；以及煙草、堅(jiān)果、咖啡、茄子、甘蔗、茶樹、胡椒、葡萄、忽布、香蕉樹、天然橡膠植物和觀賞植物。
本發(fā)明活性成分特別適用于防治蔬菜、水果和稻作物上的褐飛虱、煙芽夜蛾、棉貪夜蛾、帶斑黃瓜葉甲、蘋果紅蜘蛛和棉紅蜘蛛。
本發(fā)明活性物質(zhì)應(yīng)用的其它領(lǐng)域是對(duì)物資、倉庫以及材料的保護(hù)，以及在衛(wèi)生方面的應(yīng)用，特別是保護(hù)家養(yǎng)動(dòng)物和牲畜抵御所述種類害蟲的侵害。
本發(fā)明還涉及農(nóng)藥，如根據(jù)防治目標(biāo)和天氣條件選擇乳油、懸浮劑、可直接噴霧劑或可稀釋溶液，可涂覆膏劑、稀釋乳劑、噴粉劑、可溶性粉劑、可分散性粉劑、可濕性粉劑、粉塵劑、顆粒劑或聚合物的膠囊劑，且所述的農(nóng)藥包含至少一種本發(fā)明活性物質(zhì)。
在這些組合物中使用的活性物質(zhì)是純化形式和固體活性物質(zhì)，例如是具有特定的粒徑形式，或優(yōu)選與至少一種加工領(lǐng)域常用的助劑如填料，例如溶劑或固體載體或表面活性化合物(表面活性劑)混合。對(duì)防治人、家養(yǎng)動(dòng)物、牲畜和寵物的寄生物僅可以使用生理上可接受助劑。
在作物保護(hù)中，適合的溶劑包括例如芳族烴、可部分氫化的芳族烴，優(yōu)選8-12個(gè)碳原子的烷基苯餾分，如二甲苯混合物、烷基化萘或四氫化萘，脂族或環(huán)脂族烴，如石蠟或環(huán)己烷，醇類如乙醇、丙醇或丁醇，甘醇類及它們的醚和酯，如丙二醇、二丙二醇醚、乙二醇或乙二醇單甲醚或單乙醚，酮類如環(huán)己酮、異佛爾酮或雙丙酮醇，強(qiáng)極性溶劑如N-甲基吡咯烷-2-酮，二甲亞砜或N，N-二甲基甲酰胺，水，可環(huán)氧化的植物油如可環(huán)氧化的菜籽油、蓖麻油、椰油或大豆油，以及硅油。
使用的固體載體例如用于粉劑和可分散粉劑的固體載體通常是天然礦物填料如方解石、滑石、高嶺土、蒙脫石或硅鎂土。為改善物理性能，也可以加入高分散的硅酸或高分散的吸附性聚合物。適合的顆粒狀吸附性載體是多孔型的類體如浮石、碎磚、海泡石或膨潤土，以及適合的非吸附性載體材料是方解石或砂。而且，可以使用許多無機(jī)或有機(jī)性質(zhì)的預(yù)粉碎的材料，特別是白云石或粉碎的植物殘?jiān)?br> 根據(jù)在制劑中使用的活性物質(zhì)的性質(zhì)，適合的表面活性化合物是具有良好乳化、分散和潤濕性能的非離子、陽離子和／或陰離子表面活性化合物。列于下文的表面活性劑僅作為舉例說明；相關(guān)文獻(xiàn)描述了許多其它的制劑加工領(lǐng)域中所常用的且適合于本發(fā)明的表面活性劑。
優(yōu)選的非離子表面活性劑是脂族或環(huán)脂族醇或飽和或不飽和脂肪酸和烷基苯酚的聚二醇醚衍生物，所述的衍生物含有3-30個(gè)二醇醚基團(tuán)以及(脂族)烴基部分具有8-20個(gè)碳原子和烷基苯酚的烷基部分具有6-18個(gè)碳原子。其它適合的非離子表面活性劑是聚環(huán)氧乙烷與聚丙二醇、乙二胺丙二醇以及烷基鏈具有1-10個(gè)碳原子的烷基聚丙二醇形成的水溶性加合物，該加合物含有20-250個(gè)乙二醇醚基團(tuán)和10-100個(gè)丙二醇醚基團(tuán)。對(duì)于每個(gè)丙二醇單元，這些化合物通常含有1-5個(gè)乙二醇單元。適合的非離子表面活性劑是壬基酚聚乙氧基乙醇、蓖麻油聚乙二醇醚、聚環(huán)氧丙烷／聚環(huán)氧乙烷加合物、三丁基苯氧基聚乙氧基乙醇、聚乙二醇和辛基苯氧基乙氧基乙醇。聚氧乙烯脫水山梨糖醇的脂肪酸酯和聚氧乙烯脫水山梨糖醇三油酸酯也是合適的非離子表面活性劑。
陽離子表面活性劑優(yōu)選季銨鹽，其具有至少一個(gè)C8-C22烷基取代基以及低級(jí)-任選可鹵代的烷基、芐基或低級(jí)羥烷基作為另外的取代基。優(yōu)選的鹽是鹵化物、甲基硫酸鹽或乙基硫酸鹽。實(shí)例是氯化硬脂基三甲基銨和溴化芐基二(2-氯乙基)乙基銨。
適合的陰離子表面活性劑可以是水溶性皂和水溶性合成表面活性化合物。適合的皂是高級(jí)脂肪酸(C10-C22)的堿金屬鹽、堿土金屬鹽以及取代或未取代的銨鹽，如油酸或硬脂酸的鈉或鉀鹽，或是可由例如椰油或動(dòng)物油獲得的天然脂肪酸混合物的鈉或鉀鹽；也可以使用脂肪酸甲基?；撬猁}。然而，通常使用的是合成表面活性劑，特別是脂肪磺酸鹽、脂肪硫酸鹽、磺化的苯并咪唑衍生物或烷基芳基磺酸鹽。脂肪磺酸鹽或脂肪硫酸鹽通常是堿金屬、堿土金屬或取代或未取代的銨鹽形式，其具有8-22個(gè)碳原子的烷基，其也可以包括烴基的烷基部分，例如木素磺酸、十二烷基硫酸或由天然脂肪酸得到的脂肪醇硫酸酯混合物的鈉或鈣鹽。這些化合物也包括脂肪醇／環(huán)氧乙烷加合物的硫酸酯鹽和磺酸鹽?；腔谋讲⑦溥蜓苌飪?yōu)選含有2個(gè)磺酸基團(tuán)以及含有8-22個(gè)碳原子的脂肪酸基團(tuán)。烷基芳基磺酸鹽的實(shí)例是十二烷基苯磺酸、二丁基萘磺酸或萘磺酸／甲醛縮合產(chǎn)物的鈉、鈣或三乙醇胺鹽。同樣適合的是相應(yīng)的磷酸鹽，例如對(duì)壬基酚與4-14摩爾環(huán)氧乙烷的加合物的磷酸酯的鹽。
在作物保護(hù)和防治人、家養(yǎng)動(dòng)物、牲畜和寵物寄生物中使用的本發(fā)明組合物通常含有0．1-99％，特別是0．1-95％的活性成分和1-99．9％，特別是5-99．9％的至少一種固體或液體助劑，通常組合物中可以有0-25％，特別是0．1-20％的表面活性劑(在每種情況下均是指重量百分?jǐn)?shù))。雖然作為商品優(yōu)選濃縮的組合物，但最終使用者則通常使用的是活性成分濃度低的稀釋組合物。
優(yōu)選的作物保護(hù)劑組合物具有特別如下所示的組成(％=重量百分?jǐn)?shù))乳油活性成分 1-90％，優(yōu)選5-20％表面活性劑1-30％，優(yōu)選10-20％溶劑 5-98％，優(yōu)選70-85％粉劑活性成分 0．1-10％，優(yōu)選0．1-1％固體載體 99．9-90％，優(yōu)選99．9-99％懸浮劑活性成分 5-75％，優(yōu)選10-50％水94-24％，優(yōu)選88-30％表面活性劑1-40％，優(yōu)選2-30％可濕性粉劑活性成分 1-90％，優(yōu)選10-80％表面活性劑1-20％，優(yōu)選10-15％固體載體 5-99％，優(yōu)選15-98％顆粒劑活性成分 0．5-30％，優(yōu)選3-15％固體載體 99．5-70％，優(yōu)選97-85％通過添加其它殺蟲劑，本發(fā)明作物保護(hù)劑的活性可以被顯著拓寬并適應(yīng)于主要環(huán)境條件。添加的活性成分例如是以下種類的活性物質(zhì)有機(jī)磷化合物、硝基苯酚及其衍生物、甲脒類、?；孱悺被姿狨ヮ悺M除蟲菊酯類、硝基烯胺及其衍生物、吡咯類、硫脲及其衍生物、氯代烴類和蘇云金桿菌制劑。本發(fā)明組合物也可以包含固體或液體助劑如穩(wěn)定劑，例如可環(huán)氧化的植物油(例如環(huán)氧化的椰油、菜籽油或大豆油)、消泡劑例如硅油，防腐劑、粘度調(diào)節(jié)劑、粘合劑和／或增粘劑，以及肥料或用于獲得特殊效果的其它活性物質(zhì)，例如殺螨劑、殺細(xì)菌劑、殺真菌劑、殺線蟲劑、殺軟體動(dòng)物劑或選擇性除草劑。
本發(fā)明作物保護(hù)劑按照已知的方式制備例如在無助劑存在下，通過將固體活性物質(zhì)或活性物質(zhì)混合物研磨、篩分和／或壓擠成特定的顆粒大小；以及在至少一種助劑存在下，例如通過將活性物質(zhì)或活性物質(zhì)混合物與一種或多種助劑緊密混合和／或研磨。這些制備本發(fā)明組合物的方法和式(Ⅰ)化合物在制備這些組合物上的用途同樣構(gòu)成本發(fā)明的主題。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是作物保護(hù)劑的使用方法，即防治所提到的類型的害蟲的方法，例如根據(jù)防治目的和主要環(huán)境條件而選擇噴霧、彌霧、噴粉、包衣、拌種、撒施或澆潑，以及應(yīng)用所述組合物防治所述類型的害蟲?；钚猿煞值湫偷氖┯脻舛仁?．1-1000ppm，優(yōu)選0．1-500ppm。施用量通常是1-2000g活性物質(zhì)(a．i．)每公頃(1公頃約為2．471英畝)，特別是10-1000g a．i．／ha，優(yōu)選20-600g a．i．／ha。
對(duì)于植物保護(hù)來說優(yōu)選的施用方法是將活性成分施用于植物葉面(葉面施用)，施用的次數(shù)和施用量取決于相應(yīng)的病原物的侵害程度。然而，通過用液體組合物將植物位點(diǎn)浸透或是將固體形式的化合物例如以顆粒的形式施入土壤(土壤施用)，活性物質(zhì)也可以通過土壤經(jīng)根系進(jìn)入植物(內(nèi)吸作用)。在低洼的稻田中，這些顆粒可以以一定的劑量施入灌水的稻田中。
本發(fā)明作物保護(hù)劑也適合于保護(hù)植物繁殖材料，例如種子如果實(shí)、塊莖或谷物，或植物幼苗，避免動(dòng)物害蟲的危害。繁殖材料可以在栽培前用本發(fā)明組合物處理；種子例如可以在播種前拌種。本發(fā)明活性物質(zhì)也可以通過將種子浸泡于液體組合物中或?qū)⒎N子用固體組合物包衣來施用到種子上(包衣)。本發(fā)明組合物也可以在繁殖材料栽培時(shí)施用于種植位點(diǎn)，例如播種時(shí)在播種壟溝中施用。這些用于植物繁殖材料的處理方法和經(jīng)這樣處理的植物繁殖材料是本發(fā)明的另一主題。
下列應(yīng)用于人、家養(yǎng)動(dòng)物、牲畜和寵物的制劑實(shí)施例中，術(shù)語“活性成分”應(yīng)理解為一種或多種式(Ⅰ)的活性成分或它們的鹽，并優(yōu)選2-(2，6-二氟苯基)-4-(4’-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-4，5-二氫-噁唑。
片劑含有一種式(Ⅰ)活性成分的片劑可如下制備
組合物(1000片)式(Ⅰ)活性成分25g乳糖 100．7g小麥淀粉 6．25g聚乙二醇6000 5．0g滑石 5．0g硬脂酸鎂 1．8g去離子水 適量制備先將所有的固體成分用具有0．6mm篩目的篩過篩。之后將活性成分、乳糖、滑石和一半淀粉混合，將另一半淀粉懸浮于40ml水中，并將此懸浮液加入聚乙二醇的l00ml水的煮沸的溶液中。將所得的淀粉糊加入到該混合物中，將混合物造粒(如果需要可加入水)。將顆粒在35℃下干燥過夜，過1．2mm篩孔的篩，并與硬脂酸鎂混合擠壓成二面凸的直徑大約6mm的片劑。
片劑每片包含0．0183g活性成分的片劑的制備如下組合物(10000片)式(Ⅰ)活性成分 183．00g乳糖 290．80g馬鈴薯淀粉 274．70g硬脂酸 10．00g滑石 217．00g硬脂酸鎂 2．50g膠態(tài)二氧化硅 32．00g乙醇 適量將活性成分、乳糖和274．70g馬鈴薯淀粉混合物用硬脂酸的乙醇溶液濕潤，并過篩造粒。干燥后，加入余下的馬鈴薯淀粉、滑石、硬脂酸鎂和膠態(tài)二氧化硅，并將混合物擠壓成各重0．1g的片劑，如果需要藥片可以有刻痕，以便更精確地調(diào)整劑量。
膠囊每片包含0．022g活性成分的膠囊可以如下制備
組成(1000粒膠囊)式(Ⅰ)活性成分22．00g乳糖 249．80g明膠 2．00g玉米淀粉 10．00g滑石 15．00g水適量將活性成分與乳糖混合，并將混合物用明膠的水溶液均勻潤濕，并通過1．2-1．5mm篩孔的篩造粒。將顆粒與干燥的玉米淀粉及滑石混合，并分成300mg每份填充入硬明膠膠囊中(尺寸1)。
預(yù)混物(飼料添加劑)0．16 重量份的活性成分4．84 重量份的磷酸氫鈣、氧化鋁、高度分散的硅膠(aerosil)、碳酸鹽或碳酸鈣與95 重量份的動(dòng)物飼料混合均勻或0．41 重量份的活性成分5．00 重量份的高度分散的硅膠(aerosil)／碳酸鈣(1∶1)與94．59 重量份的商品飼料混合均勻。
BoliⅠ活性成分 33．00％甲基纖維素 0．80％高分散性硅酸0-80％玉米淀粉8．40％
Ⅱ 晶體乳糖22．50％玉米淀粉 17．00％微晶纖維素(Microcrist cellulose) 16．50％硬脂酸鎂1．00％首先將甲基纖維素?cái)嚢柘录尤氲剿?。材料膨脹后，加入硅酸攪拌并將混合物懸浮均勻。將活性成分和玉米淀粉混合。將含水懸浮液緩慢地加入到此混合物中并捏合成團(tuán)塊。將所得的團(tuán)塊通過12M篩造粒并干燥。下一步驟，將所有4種助劑充分混合。最后，將前兩步所得的預(yù)混物混合并擠壓成boli。
注射劑A．油質(zhì)賦形劑(緩釋)活性成分 0．1-1．0g花生油 ad 100ml或活性成分 0．1-1．0g芝麻油 ad 100ml制備將活性成分?jǐn)嚢枞芙庠诓糠钟椭校缧枰蓽睾图訜?，然后補(bǔ)足到預(yù)定體積并通過適合的孔徑為0．22μm的膜濾器進(jìn)行無菌過濾。
以下的制備和應(yīng)用實(shí)施例用于進(jìn)一步解釋本發(fā)明，而并不僅限于這些實(shí)施例。
制備實(shí)施例實(shí)施例H1式2-(2，6-二氟苯基)-4-(4’-三氟甲基聯(lián)苯-4-基)-4，5-二氫-噁唑的制備 實(shí)施例H1-1(2，6-二氟苯甲酰氨基)羥基乙酸乙酯 在400ml甲苯中將78．5g(0．5mol)2，6-二氟苯甲酰胺與61．3g(0．6mol)乙醛酸乙酯加熱回流1小時(shí)。冷卻至室溫后，將混合物用同樣量的甲苯稀釋并過濾。用己烷洗滌所得固體物并在60℃真空干燥。得到熔點(diǎn)156-157℃的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例H1-2(2，6-二氟苯甲酰氨基)-對(duì)碘苯基乙酸甲酯 在120ml 98％硫酸中將26g(2，6-二氟苯甲酰氨基)羥基乙酸乙酯與20．4g碘代苯在約35℃下攪拌24小時(shí)。將所得混合物倒入冰中并用二氯甲烷萃取3次，干燥并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)溶劑。將剩余物溶解在200ml甲醇中，加入5ml亞硫酰純化氯，并將混合物回流2小時(shí)。將溶液蒸發(fā)濃縮并用乙酸乙酯∶己烷1∶3在硅膠柱上進(jìn)行色譜純化。溶液蒸發(fā)并將剩余物在甲苯中重結(jié)晶。得到熔點(diǎn)為155-156℃的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例H1-32，6-二氟-N-(2-羥基-1-[對(duì)-碘苯基]乙基)苯甲酰胺 將17g(2，6-二氟苯甲酰氨基)-對(duì)-碘苯基乙酸甲酯與1．5g氫硼化鈉在200ml乙醇中回流攪拌1小時(shí)。將混合物蒸發(fā)濃縮并將剩余物在乙酸乙酯和水中分配。用水和鹽水洗滌有機(jī)相，干燥后蒸發(fā)濃縮。用乙酸乙酯∶己烷2∶3在硅膠柱上進(jìn)行色譜純化，得到熔點(diǎn)為153-155℃的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例H1-42-(2，6-二氟苯基)-4-碘苯基-4，5-二氫-噁唑 將7．0g(0．0174mol)的2，6-二氟-N-(2-羥基-1-[對(duì)-碘苯基]乙基)苯甲酰胺懸浮在20ml甲苯中，加入2．9ml亞硫酰氯，并將此混合物回流45分鐘。將所得混合物蒸發(fā)濃縮并將殘余物溶解在40ml的甲醇中。再加入5ml 50％氫氧化鈉溶液并回流30分鐘。將所得反應(yīng)混合物蒸發(fā)，殘余物溶解在二氯甲烷中，用水洗滌有機(jī)相，然后干燥并蒸發(fā)溶劑。用乙酸乙酯∶己烷1∶10在硅膠柱上進(jìn)行色譜純化，得到熔點(diǎn)為101-103℃的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例H1-52-(2，6-二氟苯基)-4-(4’-三氟甲基聯(lián)苯-4-基)-4，5-二氫-噁唑?qū)⒍籽趸彝?、四氫呋喃和水在開始反應(yīng)前用氬氣脫氣30分鐘。將25g2-(2，6-二氟苯基)-4-碘苯基-4，5-二氫-噁唑懸浮在14．8g4-三氟甲基苯基硼酸、27g碳酸鉀和7．5gPd(PPh3)4的700ml二甲氧基乙烷、400ml四氫呋喃和700ml水的混合物中。在氬氣氛下，將混合物回流攪拌3小時(shí)。冷卻后，蒸發(fā)濃縮，殘余物溶解在乙酸乙酯中，并用水和鹽水洗滌有機(jī)相，然后干燥并蒸發(fā)濃縮。
用二氯甲烷在硅膠柱上進(jìn)行色譜純化得到熔點(diǎn)為148-149℃的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例H2式2-(2，6-二氟苯基)-4-(4’-三氟甲基聯(lián)苯-4-基)-4，5-二氫-噁唑的制備 將1g 2-(2，6-二氟苯基)-4-(4’-三氟甲基聯(lián)苯-4-基)-4，5-二氫-噁唑和0．505g Lawesson試劑加入到15ml甲苯中并將混合物回流攪拌18小時(shí)。然后冷卻至0℃，過濾并將過濾殘余物用乙醚／己烷(1∶1)重結(jié)晶。得到熔點(diǎn)為153-154℃的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例H3用類似于實(shí)施例H1和H2的方法也可以制備其它式(Ⅰ)化合物。
在作物保護(hù)中應(yīng)用的劑型實(shí)施例(％=重量百分?jǐn)?shù))實(shí)施例F1乳油 a) b) c)活性成分 25％ 40％ 50％十二烷基苯磺酸鈣 5％ 8％ 6％蓖麻油聚乙二醇醚(36mol EO) 5％ --三丁基苯酚聚乙二醇醚(30mol EO) - 12％ 4％環(huán)己酮 - 15％ 20％二甲苯混合物 65％ 25％ 20％EO代表乙氧基化程度。
將磨成細(xì)粉的活性成分和助劑混合得到乳油，其用水稀釋可得到所需的濃度。
實(shí)施例F2溶液 a) b) c) d)活性成分 80％ 10％5％ 95％
乙二醇單甲醚 20％- --聚乙二醇(MW 400) - 70％--N-甲基吡咯烷-2-酮 - 20％--環(huán)氧化椰油- - 1％ 5％汽油(沸程160-190℃) - - 94％ -MW代表分子量。將磨成細(xì)粉的活性成分和助劑混合得到溶液，其適合于以細(xì)小霧滴的方式施用。
實(shí)施例F3顆粒劑a) b) c)d)活性成分5％10％ 8％ 21％高嶺土 94％ - 79％ 54％高分散性硅酸1％ - 13％ 7％硅鎂土 - 90％- 18％將活性成分溶解在二氯甲烷中，將所得溶液噴在載體混合物上，真空蒸發(fā)掉溶劑。
實(shí)施例F4粉劑 a) b)活性成分2％ 5％高分散性硅酸1％ 5％滑石 97％ -高嶺土 - 90％混合活性成分和載體得到備用的粉劑。
實(shí)施例F5可濕性粉劑 a) b) c)活性成分25％50％75％木素磺酸鈉 5％ 5％ -十二烷基硫酸鈉 3％ - 5％二異丁基萘磺酸鈉 - 6％10％辛基苯酚聚乙二醇醚(7-8mol EO) - 2％ -高分散性硅酸 5％10％10％高嶺土 62％27％ -將活性成分和助劑混合并將混合物在適合的磨機(jī)中研磨。獲得的可濕性粉劑可用水稀釋從而得到所需濃度的懸浮劑。
實(shí)施例F6乳油活性成分 10％辛基苯酚聚乙二醇醚(4-5mol EO) 3％十二烷基苯磺酸鈣 3％蓖麻油聚乙二醇醚(36mol EO)4％環(huán)己酮 30％二甲苯混合物 50％將磨成細(xì)粉的活性成分和助劑混合得到乳油，其可用水稀釋從而得到所需濃度的乳油。
實(shí)施例F7粉劑 a) b)活性成分5％ 8％滑石 95％ -高嶺土 - 92％混合活性成分和載體得到備用的粉劑，然后將所得混合物在適合的磨機(jī)中研磨。
實(shí)施例F8擠出顆粒劑活性成分 10％木素磺酸鈉 2％羧甲基纖維素 1％高嶺土87％將活性成分和助劑混合，研磨混合物并用水濕潤，擠出造粒，而后用氣流干燥所得顆粒。
實(shí)施例F9包衣顆粒劑活性成分 3％聚乙二醇(MW 200) 3％高嶺土94％在混合器中將磨成細(xì)粉的活性成分均勻地施用到用聚乙二醇潤濕的高嶺土上得到無粉塵的包衣顆粒劑。
實(shí)施例F10懸浮劑活性成分 40％乙二醇10％壬基苯酚聚乙二醇醚(15 mol EO) 6％木素磺酸鈉10％羧甲基纖維素 1％甲醛水溶液(37％)0．2％含水的硅油乳液(75％)功 0．8％水32％將磨成細(xì)粉的活性成分和助劑混合得到懸浮劑，其可用水稀釋從而得到所需濃度的懸浮劑。
生物實(shí)施例在作物保護(hù)中的應(yīng)用實(shí)施例實(shí)施例B1對(duì)煙芽夜蛾(Heliothis Virescens)的殺卵效果將濾紙短暫浸漬含有400ppm活性成分的丙酮水溶液，而后將煙芽夜蛾卵放在此濾紙上進(jìn)行檢測。等測試溶液干燥后，將卵放于陪替氏培養(yǎng)皿中培養(yǎng)。6天后，與未處理對(duì)照組比較卵的孵化率(％孵化率降低)。
在此試驗(yàn)中本發(fā)明化合物表現(xiàn)出良好效果。特別是，實(shí)施例H1-5化合物的孵化率降低大于80％。
實(shí)施例B2對(duì)帶斑黃瓜葉甲(Diabrotica balteata)幼蟲的效果玉米幼苗用含有400ppm活性成分的水乳劑噴霧處理。噴霧沉積物干燥后，用10條帶斑黃瓜葉甲二齡幼蟲接種玉米幼苗并將其轉(zhuǎn)移到塑料容器中。6天后對(duì)試驗(yàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。通過比較處理植物與未處理植物上的死亡蟲數(shù)，確定種群減少百分率(％作用)。
在此試驗(yàn)中本發(fā)明化合物對(duì)帶斑黃瓜葉甲表現(xiàn)出良好的殺蟲效果。特別是，實(shí)施例H1-5化合物表現(xiàn)出的作用效果大于80％。
實(shí)施例B3對(duì)棉紅蜘蛛(Tetranychus urticae)的殺蟲效果用棉紅蜘蛛的混合種群接種菜豆幼苗，1天后，用含有400ppm活性成分的水乳劑噴霧處理。將植物在25℃下培養(yǎng)6天，然后評(píng)價(jià)試驗(yàn)效果。通過比較處理植物與未處理植物上的死亡的卵、幼蟲和成蟲的數(shù)量，確定種群減少百分率(％作用)。
在此試驗(yàn)中本發(fā)明化合物對(duì)棉紅蜘蛛表現(xiàn)出良好的殺蟲效果。特別是，實(shí)施例H1-5化合物表現(xiàn)出的作用效果大于80％。
實(shí)施例B4對(duì)煙芽夜蛾(Heliothis Virescenes)幼蟲的殺蟲效果用含有400ppm活性成分的水乳劑噴霧處理大豆幼苗。噴霧沉積物干燥后，用10條煙芽夜蛾一齡幼蟲接種大豆幼苗并其轉(zhuǎn)移到塑料容器中。6天后對(duì)試驗(yàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。通過比較處理植物與未處理植物上的死亡幼蟲數(shù)和取食傷害的程度，確定種群減少百分率(％作用)。
在此試驗(yàn)中本發(fā)明化合物對(duì)煙芽夜蛾表現(xiàn)出良好的殺蟲效果。特別是，實(shí)施例H1-5化合物表現(xiàn)出的作用效果大于80％。
實(shí)施例B5對(duì)小菜蛾(Plutella xylostella)幼蟲的殺蟲效果用含有400ppm活性成分的水乳劑噴霧處理甘藍(lán)幼苗。噴霧沉積物干燥后，用10條小菜蛾三齡幼蟲接種甘藍(lán)幼苗并其轉(zhuǎn)移到塑料容器中。3天后對(duì)試驗(yàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。通過比較處理植物與未處理植物上的死亡幼蟲數(shù)和取食傷害的程度，確定種群減少百分率(％作用)。
在此試驗(yàn)中本發(fā)明化合物對(duì)小菜蛾表現(xiàn)出良好的殺蟲效果。特別是，實(shí)施例H1-5化合物表現(xiàn)出的作用效果大于80％。
實(shí)施例B6對(duì)煙芽夜蛾(Heliothis virescens)殺卵／殺幼蟲效果將煙芽夜蛾的卵放于棉花上并用含有400ppm活性成分的水乳劑噴霧處理。8天后，與未處理的對(duì)照比較卵的孵化率和幼蟲的存活率(％種群減少)本發(fā)明化合物對(duì)煙芽夜蛾表現(xiàn)出良好的殺蟲效果。特別是，實(shí)施例H1-5化合物表現(xiàn)出的作用效果大于80％。
實(shí)施例B7對(duì)棉紅蜘蛛(Tetranychus urticae)的殺卵效果用雌性棉紅蜘蛛接種菜豆幼苗并于24小時(shí)后再將其移走。用含有400ppm活性成分的水乳劑噴霧處理有卵定殖的植株。將植物在25℃下培養(yǎng)6天，然后評(píng)價(jià)試驗(yàn)效果。通過比較處理植物與未處理植物上的死亡的卵、幼蟲和成蟲的數(shù)量，確定種群減少百分率(％作用)。
在此試驗(yàn)中本發(fā)明化合物對(duì)棉紅蜘蛛表現(xiàn)出良好的殺蟲效果。特別是，實(shí)施例H1-5化合物表現(xiàn)出的作用效果大于80％。
實(shí)施例B8對(duì)蘋果紅蜘蛛(Panonychus ulmi)(對(duì)有機(jī)磷和甲萘威具有抗性)的效果用蘋果紅蜘蛛雌成蟲接種蘋果幼苗。7天后，用含有400ppm測試化合物的水乳劑噴霧被侵染的植株直到植株潤濕，并培養(yǎng)在溫室中。14天后，評(píng)價(jià)試驗(yàn)效果。通過比較處理植物與未處理植物上的死亡螨數(shù)，確定種群減少百分率(％作用)。
在上述試驗(yàn)中本發(fā)明化合物表現(xiàn)出良好的效果。特別是，實(shí)施例H1-5化合物表現(xiàn)出的作用效果大于80％。
在(獸醫(yī))藥物中的應(yīng)用實(shí)施例實(shí)施例B9微小牛蜱(Boophilus microplus)的體外效果分成4個(gè)測試組，每組將10只吸飽血的微小牛蜱雌性成蟲粘附于塑料培養(yǎng)皿中并用浸有測試物質(zhì)的水懸浮液或乳劑的棉絨團(tuán)覆蓋1小時(shí)。進(jìn)行如下濃度的試驗(yàn)100，32，10，3．2，1．0和0．32ppm。然后移走棉絨團(tuán)，并將蜱培養(yǎng)28天以產(chǎn)卵。根據(jù)以下5級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)對(duì)微小牛蜱的效果1．在產(chǎn)卵前死亡的雌蜱數(shù)(不動(dòng)并退去黑色體色)；2．存活幾天的蜱的數(shù)量，但并沒有產(chǎn)卵；3．產(chǎn)卵，但卵并沒有孵化的情況的蜱的數(shù)目；4．產(chǎn)卵，并且孵化胚胎，但并沒有發(fā)育成幼蟲的情況的蜱的數(shù)目；5．胚胎孵化，發(fā)育為幼蟲，而且在4周內(nèi)沒有表現(xiàn)出任何反?，F(xiàn)象的蜱的數(shù)目。試驗(yàn)中式(Ⅰ)化合物表現(xiàn)為上述的第4種情況。這些物質(zhì)在100，32，10和3．2ppm濃度下幼蟲的形成被完全抑制。即使在1ppm，仍然觀察到孵化率被抑制60-90％。在此試驗(yàn)中2-(2，6-二氟苯基)-4-(4’-三氟甲基聯(lián)苯-4-基)-4，5-二氫-噁唑是活性最高的測試物質(zhì)。
對(duì)BIARRA和ULAM兩個(gè)種的蜱都進(jìn)行了試驗(yàn)，結(jié)果一致。
實(shí)施例B10對(duì)雞皮刺螨(Dermanyssus gallinae)的體外效果取固定在粘性塑料薄膜上的10只吸飽血的雞皮刺螨屬的雌螨與50μl測試物質(zhì)的水懸浮劑或乳劑接觸。試驗(yàn)設(shè)置32，10，3．2，1．0，0．32至0．0001ppm濃度。干燥后，將薄膜貼于玻璃盤中。由于玻璃盤的下表面和粘性薄膜膨脹的上表面使得在每只螨周圍產(chǎn)生一種氣泡。這種氣泡含有充足的空氣以避免螨窒息而死。5天后，借助體視顯微鏡評(píng)價(jià)測試物的效果，由死亡率、產(chǎn)卵量、卵的質(zhì)量、孵化率、蛹化率和第一若蟲的發(fā)育情況根據(jù)以下4級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)1．如果9-10只螨死亡，表示致死效果；2．如果2或更多只螨存活，但沒有產(chǎn)卵，表示不育作用；3．如果2或更多只螨存活并產(chǎn)卵，但沒有從這些卵中孵化出幼蟲并且沒有第一若蟲的發(fā)育，這表示抑制發(fā)育作用；4．如果2或更多只螨存活，并產(chǎn)下正常數(shù)量的正常卵，從這些卵孵化出幼蟲并發(fā)育為第一若蟲，這表示沒有活性。
在試驗(yàn)中式(Ⅰ)化合物表現(xiàn)出第3點(diǎn)中所述的效果。它們?cè)?2至0．1ppm濃度時(shí)可以完全抑制第一若蟲的發(fā)育。即使當(dāng)稀釋到0．0032ppm，該化合物仍表現(xiàn)出使第一若蟲發(fā)育減少60-90％。
在此試驗(yàn)中2-(2，6-二氟苯基)-4-(4’-三氟甲基聯(lián)苯-4-基)-4，5-二氫-噁唑是活性最高的測試物質(zhì)。
實(shí)施例B11澳大利亞綿羊上的麗蠅類銅綠蠅(Lucilia cuprina)的體外效果在試管中，瓊脂面上倒入4ml適合麗蠅的培養(yǎng)基，加熱液化并與10ml測試溶液的懸浮液或乳液混合。混合物放置冷卻成為固態(tài)培養(yǎng)基。試管中分別含有10，3．2，1和0．32ppm測試物。固態(tài)培養(yǎng)基接種30-50個(gè)絲光綠蠅剛產(chǎn)下的卵，然后用棉絨團(tuán)松松地塞住，在26-28℃的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)。4天后，將試管從培養(yǎng)箱中取出并確定測試物的殺幼蟲效果。如果培養(yǎng)基液化稍帶褐色并且其中發(fā)現(xiàn)大量存活的三齡幼蟲，這表示無殺蟲效果。通過比較，如果培養(yǎng)基沒有變色并保持固態(tài)，而且沒有發(fā)現(xiàn)幼蟲，這表明100％的殺幼蟲效果。在所有的試驗(yàn)濃度下式(Ⅰ)化合物都表現(xiàn)出對(duì)麗蠅100％的殺幼蟲效果。
實(shí)施例B12對(duì)貓上的跳蚤貓櫛首蚤(Ctenocephalides felis)貓?jiān)榈穆?、幼蟲或蛹的體外殺蟲效果制備含有15，1．5，0．15和0．015ppm測試物的丙酮試驗(yàn)溶液。將9．9ml各測試溶液與14．85g跳蚤幼蟲培養(yǎng)基混合并干燥約12小時(shí)。將稍有結(jié)塊、干燥的培養(yǎng)基再機(jī)械粉碎直至均勻和易流動(dòng)性。然后將其轉(zhuǎn)入飼養(yǎng)跳蚤的瓶中。每個(gè)瓶中加入100-200只跳蚤卵，瓶子用棉絨團(tuán)松散地塞住并置于25-26℃、相對(duì)濕度約60％的培養(yǎng)箱中。21天后，評(píng)價(jià)不同濃度測試物的效果并使用體視顯微鏡確定最低的有效濃度?；钚缘脑u(píng)價(jià)是基于孵化率、幼蟲的發(fā)育、蛹化和跳蚤幼蟲的孵化情況。在此試驗(yàn)中式(Ⅰ)化合物效果顯著。稀釋到10ppm時(shí)，跳蚤幼蟲的發(fā)育受到完全的抑制。
實(shí)施例B13對(duì)捻轉(zhuǎn)血矛線蟲(Haemonchus contortus)三齡幼蟲發(fā)育的體外效果將2μl5％測試物的DSMO或甲醇溶液再用幾毫升溶劑稀釋至并用溶液濕潤試管內(nèi)壁。干燥后，每一個(gè)試管加入2ml瓊脂。在每個(gè)試管中用含有100只捻轉(zhuǎn)血矛線蟲剛產(chǎn)下卵的去離子水接種，試管用棉絨團(tuán)松散地塞住并置于34-36℃、相對(duì)溫度約60-100％的培養(yǎng)箱中。幼蟲孵化后24小時(shí)，加入30μl的細(xì)菌培養(yǎng)物以使導(dǎo)入的細(xì)菌與卵繁殖。加入水的體積應(yīng)該至試管高度的約三分之一。根據(jù)孵化率、三齡幼蟲的發(fā)育、幼蟲的麻痹或死亡或其它發(fā)育階段的情況評(píng)價(jià)效果。此試驗(yàn)中式(Ⅰ)化合物抑制發(fā)育的效果顯著。稀釋到32ppm時(shí)，三齡幼蟲的發(fā)育受到完全的抑制。
實(shí)施例B14對(duì)寄生于鼠毛上的螨局部處理的體外效果將被螨(鼠癬螨(Myocopetes musculinus)和屬鼷鼠肉螨(Myoubiamusculi))侵染的小鼠麻醉，在體視顯微鏡下確定螨的種群密度。將小鼠按照同樣侵染指數(shù)分組，即每個(gè)組螨的種群數(shù)量相同，指數(shù)包括1(沒有螨)至30(最大的螨密度)個(gè)級(jí)別。為試驗(yàn)?zāi)康模谒黾?jí)別(高的螨密度)中僅使用指數(shù)為至少25的小鼠。測試物以潑澆溶液、懸浮劑或乳劑的形式施用，即局部施用到皮毛上。劑量為32-0．1mg／kg體重。每只鼠，沿身體上部從頭至尾的外形線施用150μl溶液、懸浮劑或乳劑。施用7、28和56天后，比較處理后與處理前的侵染指數(shù)，評(píng)價(jià)效果。作用效果用螨種群減少百分?jǐn)?shù)表示。此試驗(yàn)中式(Ⅰ)化合物在以至多10mg／kg體重濃度使用時(shí)，可使螨的侵染率減少大于80％。
實(shí)施例B15皮下注射后抗寄生于鼠毛上的螨的體外效果將被螨(鼠癬螨(Myocopetes musculinus)和屬鼷鼠肉螨(Myobiamusculi))侵染的小鼠麻醉，在體視顯微鏡下確定螨的種群密度。將小鼠同樣侵染指數(shù)分組，即每個(gè)組螨的種群數(shù)量相同，指數(shù)包括1(沒有螨)至30(最大的螨密度)個(gè)級(jí)別。為試驗(yàn)?zāi)康?，在所述?jí)別(高的螨密度)中僅使用指數(shù)為至少25的小鼠。測試物溶解在比例為2∶3(體積／體積)的丙三醇縮甲醛與聚乙二醇的混合物中并皮下注射到試驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)。劑量為20-0．1mg／kg體重。施用7、28和56天后，比較處理后與處理前的侵染指數(shù)，評(píng)價(jià)效果。作用效果用螨種群減少百分?jǐn)?shù)表示。此刻試驗(yàn)中式(Ⅰ)化合物在以低至0．32mg／kg體重濃度使用時(shí)，仍可使螨的侵染率減少大于80％。而且在注射位點(diǎn)鼠并沒有表現(xiàn)皮膚刺激或任何其它不利的副作用。對(duì)此物質(zhì)有很好的耐受性。
權(quán)利要求
1．游離形式或鹽形式的式(Ⅰ)化合物以及它們可能的互變異構(gòu)體 其中X和Y各自獨(dú)地的是氟或氯，以及Z是O或S；
2．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中X和Y是氟。
3．根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中Z是O。
4．一種制備游離形式或鹽形式的式(Ⅰ)化合物以及如果合適的話它們的互變異構(gòu)體的方法，所述方法包括a)使式(Ⅱ)化合物 其中X和Y同式(Ⅰ)中的定義并且Q是溴或碘，與式(Ⅲ)化合物反應(yīng) 以及b)如合適的話，為制備其中Z是S的式(Ⅰ)化合物，使得到的其中Z為O的式(Ⅰ)化合物與[2，4-雙(甲氧基苯基)-1，3-二硫雜-2，4-二磷雜丁環(huán)-2，4-二硫化物]或五硫化二磷反應(yīng)；以及在所有情況下，如果需要，將根據(jù)此方法或其它方式可獲得的以游離形式或鹽形式存在的式(Ⅰ)化合物或其互變異構(gòu)體轉(zhuǎn)化成不同的式(Ⅰ)化合物或其互變異構(gòu)體；將根據(jù)所述方法可獲得的異構(gòu)體混合物分離以及分離所需的異構(gòu)體和／或?qū)⒏鶕?jù)所述方法可獲得的游離的式(Ⅰ)化合物或其互變異構(gòu)體轉(zhuǎn)化成鹽；或?qū)⒏鶕?jù)所述方法可獲得的式(Ⅰ)化合物或其互變異構(gòu)體的鹽轉(zhuǎn)化為游離的式(Ⅰ)化合物或其互變異構(gòu)體，或轉(zhuǎn)化成不同種類的鹽。
5．包含至少一種如權(quán)利要求1所述的式(Ⅰ)化合物作為活性成分和至少一種助劑的農(nóng)藥組合物，其中的式(Ⅰ)化合物是游離形式或農(nóng)業(yè)上可接受的鹽的形式。
6．一種防治害蟲的方法，包括將如權(quán)利要求5所述的組合物施用到害蟲或它們的棲生地。
7．根據(jù)權(quán)利要求6的用于防治昆蟲和螨目害蟲的方法。
8．一種制備如權(quán)利要求5所述的組合物的方法，其中含有至少一種助劑以及包括將活性成分和與助劑緊密混合和／或研磨。
9．權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物在制備權(quán)利要求5的組合物上的用途，其中式(Ⅰ)化合物是游離形式或農(nóng)業(yè)上可接受的鹽的形式。
10．權(quán)利要求5的組合物在防治害蟲上的用途。
11．如權(quán)利要求9所述的用途，其中式(Ⅰ)化合物用于保護(hù)植物繁殖材料。
12．根據(jù)權(quán)利要求6的保護(hù)植物繁殖材料的方法，包括處理所述的植物繁殖材料或所述的繁殖材料的栽培區(qū)。
13．根據(jù)權(quán)利要求12中所述的方法處理的植物繁殖材料。
14．一種對(duì)抗人或動(dòng)物體內(nèi)寄生物或體外寄生物的組合物，包含權(quán)利要求1的化合物和生理上可接受的助劑。
15．權(quán)利要求1化合物在控制人或動(dòng)物體內(nèi)寄生物或體外寄生物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開了游離形式或鹽形式的式(Ⅰ)化合物以及它們可能存在的互變異構(gòu)體,其中X和Y各自獨(dú)立的是氟或氯,以及Z代表O或S;制備和使用這些化合物和其互變異構(gòu)體的方法;活性成分選自這些化合物和其互變異構(gòu)體的農(nóng)藥;制備和使用這些組合物、用于制備這些游離或鹽形式的化合物及其合適的互變異構(gòu)體的游離或鹽形式的中間體的方法。
文檔編號(hào)C07D263/10GK1279675SQ98811271
公開日2001年1月10日 申請(qǐng)日期1998年11月2日 優(yōu)先權(quán)日1997年11月4日
發(fā)明者R·G·霍爾 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司