專利名稱：依賴于細(xì)胞周期蛋白激酶的氨基噻唑抑制劑的制作方法
發(fā)明簡述本發(fā)明涉及式(Ⅰ)化合物及其可藥用鹽
在本說明書中，式Ⅰ中的符號具有下述含義R1和R2獨立地為氫、氟或烷基；R3是芳基或雜芳基；R4是氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、環(huán)烷基烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基；或CO-烷基、CO-環(huán)烷基、CO-芳基、CO-烷基環(huán)烷基、CO-烷基芳基、CO-雜芳基、CO-烷基雜芳基、CO-雜環(huán)烷基、CO-烷基雜環(huán)烷基；或CONH-烷基、CONH-環(huán)烷基、CONH-芳基、CONH-烷基環(huán)烷基、CONH-烷基芳基、CONH-雜芳基、CONH-烷基雜芳基、CONH-雜環(huán)烷基、CONH-烷基雜環(huán)烷基；或COO-烷基、COO-環(huán)烷基、COO-芳基、COO-烷基環(huán)烷基、COO-烷基芳基、COO-雜芳基、COO-烷基雜芳基、COO-雜環(huán)烷基、COO-烷基雜環(huán)烷基；或SO2-烷基、SO2-環(huán)烷基、SO2-芳基、SO2-烷基環(huán)烷基、SO2-烷基芳基、SO2-雜芳基、SO2-烷基雜芳基、SO2-雜環(huán)烷基、SO2-烷基雜環(huán)烷基；或C(NCN)NH-烷基、C(NCN)NH-環(huán)烷基、C(NCN)NH-芳基、C(NCN)NH-烷基環(huán)烷基、C(NCN)NH-烷基芳基、C(NCN)NH-雜芳基、C(NCN)NH-烷基雜芳基、C(NCN)NH-雜環(huán)烷基、C(NCN)NH-烷基雜環(huán)烷基；或C(NNO2)NH-烷基、C(NNO2)NH-環(huán)烷基、C(NNO2)NH-芳基、C(NNO2)NH-烷基環(huán)烷基、C(NNO2)NH-烷基芳基、C(NNO2)NH-雜芳基、C(NNO2)NH-烷基雜芳基、C(NNO2)NH-雜環(huán)烷基、C(NNO2)NH-烷基雜環(huán)烷基；或
C(NH)NH-烷基、C(NH)NH-環(huán)烷基、C(NH)NH-芳基、C(NH)NH-烷基環(huán)烷基、C(NH)NH-烷基芳基、C(NH)NH-雜芳基、C(NH)NH-烷基雜芳基、C(NH)NH-雜環(huán)烷基、C(NH)NH-烷基雜環(huán)烷基；或C(NH)NHCO-烷基、C(NH)NHCO-環(huán)烷基、C(NH)NHCO-芳基、C(NH)NHCO-烷基環(huán)烷基、C(NH)NHCO-烷基芳基、C(NH)NHCO-雜芳基、C(NH)NHCO-烷基雜芳基、C(NH)NHCO-雜環(huán)烷基、C(NH)NHCO-烷基雜環(huán)烷基；或C(NOR6)NH-烷基、C(NOR6)NH-環(huán)烷基、C(NOR6)NH-芳基、C(NOR6)NH-烷基環(huán)烷基、C(NOR6)NH-烷基芳基、C(NOR6)NH-雜芳基、C(NOR6)NH-烷基雜芳基、C(NOR6)NH-雜環(huán)烷基、C(NOR6)NH-烷基雜環(huán)烷基；R5是氫或烷基；R6是氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、環(huán)烷基akyl、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烷基烷基；m是0-2的整數(shù)；且n是1-3的整數(shù)。
式Ⅰ化合物是蛋白激酶抑制劑，并且可用于治療和預(yù)防增殖性疾病，例如癌癥、炎癥和關(guān)節(jié)炎。式Ⅰ化合物可用于治療神經(jīng)變性疾病例如阿爾茨海默氏病、心血管疾病、病毒性疾病和真菌性疾病。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供了式Ⅰ化合物，含有式Ⅰ化合物的藥物組合物，以及使用式Ⅰ化合物的方法。
下面提供描述本發(fā)明化合物的各種術(shù)語的定義。在整個說明書中，這些定義都獨立地或作為較大基團的一部分適用于這些術(shù)語(除非在具體實例中另外限定)。
應(yīng)當(dāng)指出，假定所有具有未滿足價的雜原子都有氫原子來滿足化合價。
羧酸根陰離子是指攜帶負(fù)電荷的基團-COOˉ。
除非另外指明，否則術(shù)語“烷基”或“alk”是指具有1-12個碳原子的單價烷烴(烴)衍生基團。烷基是可任選地被取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀飽和烴基。當(dāng)被取代時，烷基(定義為R)可被高至4個取代基在任意可行的連接位點取代。當(dāng)描述烷基被烷基取代時，其又稱為“支鏈烷基”。未取代烷基的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、異己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。取代基的實例包括但不限于一個或多個下述基團鹵素(例如F、Cl、Br、I)、鹵代烷基(例如CCl3或CF3)、烷氧基、烷硫基、羥基、羧基(-COOH)、烷氧基羰基(-C(O)R)、烷基羰基氧基(-OCOR)、氨基(-NH2)、氨基甲酰基(-NHCOOR-或-OCONHR-)、脲基(-NHCONHR-)、或巰基(-SH)。所定義的烷基還可包含一個或多個碳-碳雙鍵或一個或多個碳-碳三鍵。
術(shù)語“烯基”是指具有2-12個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵的直鏈、支鏈或環(huán)狀烴基。
術(shù)語“炔基”是指具有2-12個碳原子和至少一個碳-碳三鍵的直鏈、支鏈或環(huán)狀烴基。
環(huán)烷基是含有3-15個碳原子、在碳原子間沒有更迭或共軛雙鍵的一類烷基。其可具有1-4個環(huán)。未取代環(huán)烷基的實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、金剛烷基等。其取代基的實例包括一個或多個下述基團鹵素、烷基、烷氧基、烷基羥基、氨基、硝基、氰基、巰基和／或烷硫基。
本說明書所用術(shù)語“烷氧基”或“烷硫基”是指分別通過氧鍵(-O-)或硫鍵(-S-)結(jié)合的上述烷基。
本說明書所用術(shù)語“烷氧基羰基”是指通過羰基結(jié)合的烷氧基?？赏ㄟ^式-C(O)OR表示烷氧基羰基，其中R是直鏈或支鏈C1-6烷基。
術(shù)語“烷基羰基”是指通過羰基結(jié)合的烷基。
本說明書所用術(shù)語“烷基羰基氧基”是指通過氧鍵結(jié)合的烷基羰基。
本說明書所用術(shù)語“芳烷基”是指結(jié)合到上述烷基上的芳環(huán)。
術(shù)語“芳基”是指單環(huán)或雙環(huán)芳環(huán)，例如苯基、取代的苯基等，以及稠合的基團，例如萘基、菲基等。因此芳基包含至少一個具有至少6個碳原子的環(huán)，其中可具有高至5個這種環(huán)，含有高至22個碳原子，在相鄰的碳原子或合適的雜原子之間有更迭(共軛)雙鍵。芳基可選擇性地被一個或多個包括但不限于下述基團的取代基取代鹵素、烷基、烷氧基、羥基、羧基、氨基甲?；?、烷氧基羰基、硝基、三氟甲基、氨基、環(huán)烷基、氰基、烷基S(O)m(m=0、1、2)或巰基。
術(shù)語“雜芳基”是指含有至少一個選自O(shè)、S或N的雜原子的具有5個或6個環(huán)原子的單環(huán)芳香烴基或具有8-10個環(huán)原子的雙環(huán)芳基，其中碳原子或氮原子是連接位點，一個或多個其它碳原子可任選地被選自O(shè)或S的雜原子替換，1-3個其它碳原子可任選地被氮雜原子替換，所述雜芳基可任選地如本說明書所述被取代。雜芳基的實例包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、噻唑基、噁唑基、三唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、三嗪基、氮雜基、吲哚基、異吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噁二唑基、苯并呋咱基和四氫吡喃基。其取代基的實例包括一個或多個下述基團鹵素、烷基、烷氧基、羥基、羧基、氨基甲?；⑼檠趸驶⑷谆?、環(huán)烷基、硝基、氰基、氨基、烷基S(O)m(m=0、1、2)或巰基。
術(shù)語“雜芳鎓”是指攜帶四價氮原子并因此攜帶正電荷的雜芳基。
術(shù)語“雜環(huán)烷基”是指其中一個環(huán)中的碳原子被選自O(shè)、S或N的雜原子替代的環(huán)烷基(非芳香環(huán))，其中有高至3個另外的碳原子可被所述雜原子替代。
術(shù)語“四價氮原子”是指四價帶正電荷的氮原子，包括例如在四烷基銨基(例如四甲基銨、N-甲基吡啶鎓)中的帶正電荷的氮原子，在質(zhì)子化銨類(例如三甲基氫銨、N-氫吡啶鎓)中的帶正電荷的氮原子，在胺N-氧化物(例如N-甲基嗎啉-N-氧化物、吡啶-N-氧化物)中的帶正電荷的氮原子，和在N-氨基銨基(例如N-氨基吡啶鎓)中的帶正電荷的氮原子。
術(shù)語“雜原子”表示在獨立基礎(chǔ)上選擇的O、S或N。
術(shù)語“鹵素”或“halo”是指氯、溴、氟或碘。
當(dāng)稱官能團被“保護”時，這表示該基團是呈修飾形式以防止在被保護位點發(fā)生不利的副反應(yīng)。參考標(biāo)準(zhǔn)教科書，例如Greene，T．W．等人的“有機合成中的保護基”，Wiley，N．Y．(1991)，本領(lǐng)域技術(shù)人員可從本申請中認(rèn)識到本發(fā)明化合物的合適的保護基。
本發(fā)明化合物與無機酸或有機酸成的鹽的適當(dāng)實例有鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽。本發(fā)明也包括不適于藥用但是可在例如式Ⅰ游離化合物或其可藥用鹽的分離或純化中使用的鹽。
本發(fā)明化合物的所有立體異構(gòu)體，無論是混合物形式，還是純或基本上純的形式，都在本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明化合物包括所有可能的立體異構(gòu)體和它們的混合物。其特別包括外消旋形式和具有特定活性的分離的旋光異構(gòu)體。可通過常規(guī)方法例如分級結(jié)晶、分離或結(jié)晶非對映異構(gòu)衍生物、或手性柱色譜分離來拆分外消旋形式。單獨的旋光異構(gòu)體可通過常規(guī)方法由外消旋體制得，例如通過與旋光性酸形成鹽、然后結(jié)晶來制得。
應(yīng)當(dāng)理解，式Ⅰ化合物的溶劑化物(例如水合物)也在本發(fā)明范圍內(nèi)。溶劑化方法是本領(lǐng)域已知方法。因此，本發(fā)明化合物可以以游離形式或水合物形式存在，并且可通過下述反應(yīng)方案所示例的方法制得。
方案1
如反應(yīng)方案1所示，其中X是S的式Ⅰ化合物可這樣制得在硫氰酸鈉或硫氰酸鉀存在下將2-氨基噻唑(Ⅱ)與溴反應(yīng)，以生成硫氰酸化的氨基噻唑，具體來說是5-氰硫基氨基噻唑(Ⅲ)。然后在堿例如三乙胺存在下，將化合物Ⅲ與其中L是離去基團例如鹵素的R4-L反應(yīng)，以生成5-氰硫基噻唑中間體(Ⅳ)，其中R4如本說明書所述。然后用還原劑例如二硫蘇糖醇(DTT)、硼氫化鈉、鋅或其它已知還原劑將中間體(Ⅳ)還原成硫醇(Ⅴ)。然后在堿例如碳酸鉀存在下，將化合物(Ⅴ)與烷基鹵、芳基鹵或雜芳基鹵例如R3(CR1R2)n-L反應(yīng)，以生成式Ⅰ化合物，其中L是離去基團例如鹵素。將氰硫基噻唑中間體(Ⅳ)還原成硫醇(Ⅴ)的步驟、和將還原的硫醇(Ⅴ)反應(yīng)以生成其中X是S的式Ⅰ化合物的步驟可無需純化依次進行。
方案2
在反應(yīng)方案2中，將結(jié)構(gòu)式Ⅵ所示5-硫代乙?；?2-乙?；被邕蚺c醇化物例如叔丁醇鉀在醇或THF溶劑中反應(yīng)，并把所得硫醇就地與式R3(CR1R2)n-L(其中L是離去基團如鹵素)化合物如2-鹵代甲基噁唑(Ⅶ)反應(yīng)，以生成化合物例如式Ⅷ化合物，其中R1和R2是氫，且R6是乙?；？捎帽绢I(lǐng)域已知的數(shù)種合成方法制得式Ⅶ 2-鹵代甲基噁唑化合物?！痘瘜W(xué)與藥物學(xué)通報》(Chem．Pharm．Bull．)30，1865(1982)；《日本化學(xué)會通報》(Bull．Chem．Soc．Japan)52，3597(1979)；JCS Chem．Comm．322(1981)；《綜合雜環(huán)化學(xué)》(ComprehensiveHeterocyclic Chemistry)，第6卷，177，A．Katritzky和C．W．Rees編寫，Pergamon Press(1984)。
可在堿例如氫氧化鈉存在下將式Ⅷ化合物(其中R4是乙?；襒是硫的式Ⅰ化合物)水解以生成式Ⅸ化合物。然后可在堿例如三乙胺存在下將式Ⅸ化合物與R4-L反應(yīng)以生成其中X是硫的式Ⅰ化合物，其中L是離去基團例如鹵素。在這種方式中，可將其中R4是氫的式Ⅰ化合物-式Ⅸ化合物與試劑例如異硫氰酸酯、鹵化物、酰鹵、氨甲酸酯、異氰酸酯或磺酰氯反應(yīng)以生成硫脲、胺、酰胺、氨基甲酸酯、脲或磺酰胺。反應(yīng)方案2中的方法具體舉例說明了甲基噁唑基，但是對于所有式Ⅰ所說明的R3(CR1R2)n-基都適用。
或者，在過氧化二苯甲酰存在下、通過用N-溴琥珀酰亞胺將2-甲基噁唑鹵化可制得其中L是溴的式Ⅶ化合物。
方案3
反應(yīng)方案3舉例說明了制備化合物Ⅶ的另一方法，化合物Ⅶ是其中L是氯且n是整數(shù)1的式R3(CR1R2)n-L化合物。在該反應(yīng)方案中，化合物Ⅶ可這樣制得在堿例如三乙胺存在下，將式Ⅹ化合物與式Ⅺ化合物反應(yīng)，以生成化合物Ⅻ?？稍趬A例如三乙胺存在下，用氧化劑例如草酰氯／DMSO將化合物Ⅻ氧化，以生成式ⅩⅢ化合物，然后可用試劑如三氯氧化磷將式ⅩⅢ化合物環(huán)化，以生成其中L是氯的式Ⅶ化合物?；蛘?，通過將相對于Ⅹ的氨基酮與酰氯例如Ⅺ反應(yīng)可制得式ⅩⅢ化合物。
方案4
其中L是氯的式Ⅶ化合物可這樣制得在BF3醚合物存在下，將如反應(yīng)方案4中式ⅩⅣ所示例的重氮酮與氯腈例如式ⅩⅤ所示氯腈反應(yīng)，以生成其中L是氯的式Ⅶ化合物。
方案5
在反應(yīng)方案5中，原料化合物ⅩⅥ表示用于固相合成的樹脂結(jié)合的芐醇載體，它是用●所示Merrifield樹脂與2-甲氧基-4-羥基苯甲醛制備、然后用還原劑例如NaBH4進行還原而制得的。在步驟1中，在二氯甲烷中用三光氣和三苯基膦(PPh3)處理原料化合物ⅩⅥ，以生成式ⅩⅦ氯芐基樹脂。在步驟2中，在二異丙基乙胺(DIPEA)存在下，用樹脂結(jié)合的芐基氯(ⅩⅦ)將氰硫基三氟乙酰胺(ⅩⅧ)烷基化，以生成樹脂結(jié)合的硫氰酸酯(ⅩⅨ)。式ⅩⅦ氰硫基三氟乙酰胺是通過用堿例如2，6-二甲基吡啶將式Ⅲ 5-氰硫基氨基噻唑(反應(yīng)方案Ⅰ)與三氟乙酸酐反應(yīng)而制得的。
然后在步驟3中，在四氫呋喃(THF)和甲醇中用還原劑例如二硫蘇糖醇(DTT)將樹脂結(jié)合的硫氰酸酯(ⅩⅨ)還原成樹脂結(jié)合的硫醇(ⅩⅩ)。在80℃、在二甲基甲酰胺(DMF)中、在堿例如1，8-二氮雜二環(huán)[5，4，0]十一-7-烯(DBU)存在下，將所得樹脂結(jié)合的硫醇(ⅩⅩ)與其中L是離去基團的R3(CR1R2)n-L反應(yīng)，以生成式ⅩⅪ化合物(步驟4)。在步驟5中，用硼氫化鈉將化合物ⅩⅪ上的三氟乙?；摫Ｗo制得化合物ⅩⅫ。在步驟6中，在堿例如二異丙基乙胺存在下，將脫保護的化合物ⅩⅫ與其中Ⅹ是離去基團的R6X反應(yīng)，以生成式ⅩⅩⅢ化合物。然后在步驟7中，用三氟乙酸(TFA)將產(chǎn)物從固相樹脂中裂解下來得到X是硫的式Ⅰ化合物。其中X是S(O)m且m是1或2的式Ⅰ化合物可通過用氧化劑例如高碘酸鈉、間氯過苯甲酸或過硫酸氫鉀制劑將其中m是0的式Ⅰ化合物氧化而制得。
反應(yīng)方案1-5中的原料化合物可商購獲得，或者可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制得。
通過修飾本說明書所述方法，可制得所有式Ⅰ化合物。
優(yōu)選的式Ⅰ化合物是具有下述定義的式Ⅰ化合物其中R1和R2獨立地為氫、氟或烷基；R3是
其中Y是氧、硫或NR9；R4是氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、環(huán)烷基烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基；或CO-烷基、CO-環(huán)烷基、CO-芳基、CO-烷基環(huán)烷基、CO-烷基芳基、CO-雜芳基、CO-烷基雜芳基、CO-雜環(huán)烷基、CO-烷基雜環(huán)烷基；或CONH-烷基、CONH-環(huán)烷基、CONH-芳基、CONH-烷基環(huán)烷基、CONH-烷基芳基、CONH-雜芳基、CONH-烷基雜芳基、CONH-雜環(huán)烷基、CONH-烷基雜環(huán)烷基；或COO-烷基、COO-環(huán)烷基、COO-芳基、COO-烷基環(huán)烷基、COO-烷基芳基、COO-雜芳基、COO-烷基雜芳基、COO-雜環(huán)烷基、COO-烷基雜環(huán)烷基；或SO2-烷基、SO2-環(huán)烷基、SO2-芳基、SO2-烷基環(huán)烷基、SO2-烷基芳基、SO2-雜芳基、SO2-烷基雜芳基、SO2-雜環(huán)烷基、SO2-烷基雜環(huán)烷基；或C(NCN)NH-烷基、C(NCN)NH-環(huán)烷基、C(NCN)NH-芳基、C(NCN)NH-烷基環(huán)烷基、C(NCN)NH-烷基芳基、C(NCN)NH-雜芳基、C(NCN)NH-烷基雜芳基、C(NCN)NH-雜環(huán)烷基、C(NCN)NH-烷基雜環(huán)烷基；或C(NNO2)NH-烷基、C(NNO2)NH-環(huán)烷基、C(NNO2)NH-芳基、C(NNO2)NH-烷基環(huán)烷基、C(NNO2)NH-烷基芳基、C(NNO2)NH-雜芳基、C(NNO2)NH-烷基雜芳基、C(NNO2)NH-雜環(huán)烷基、C(NNO2)NH-烷基雜環(huán)烷基；或C(NH)NH-烷基、C(NH)NH-環(huán)烷基、C(NH)NH-芳基、C(NH)NH-烷基環(huán)烷基、C(NH)NH-烷基芳基、C(NH)NH-雜芳基、C(NH)NH-烷基雜芳基、C(NH)NH-雜環(huán)烷基、C(NH)NH-烷基雜環(huán)烷基；或C(NH)NHCO-烷基、C(NH)NHCO-環(huán)烷基、C(NH)NHCO-芳基、C(NH)NHCO-烷基環(huán)烷基、C(NH)NHCO-烷基芳基、C(NH)NHCO-雜芳基、C(NH)NHCO-烷基雜芳基、C(NH)NHCO-雜環(huán)烷基、C(NH)NHCO-烷基雜環(huán)烷基；或C(NOR6)NH-烷基、C(NOR6)NH-環(huán)烷基、C(NOR6)NH-芳基、C(NOR6)NH-烷基環(huán)烷基、C(NOR6)NH-烷基芳基、C(NOR6)NH-雜芳基、C(NOR6)NH-烷基雜芳基、C(NOR6)NH-雜環(huán)烷基、C(NOR6)NH-烷基雜環(huán)烷基；R5是氫；且R6是氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、環(huán)烷基烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烷基烷基；R7和R8獨立地為氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、烷基環(huán)烷基、烷基芳基、雜芳基、烷基雜芳基、雜環(huán)烷基、烷基雜環(huán)烷基或鹵素；R9是H或烷基；
m是整數(shù)0；且n是整數(shù)1。
最優(yōu)選的式Ⅰ化合物是具有下述定義的式Ⅰ化合物其中R1是氫；R2是氫、氟或烷基；R3是具有下述結(jié)構(gòu)的取代的噁唑
R4是CO-烷基、CO-烷基芳基、CO-環(huán)烷基、CO-烷基雜芳基、CO-烷基雜烷基(heteroalkyl)、CO-烷基雜環(huán)烷基、CONH-烷基、CONH-烷基芳基、CONH-環(huán)烷基、或CONH-烷基雜環(huán)烷基；R5是氫；R7是氫；R8是烷基，例如叔丁基；m是整數(shù)0；且n是整數(shù)1。
本發(fā)明化合物具有藥理特性；尤其是，式Ⅰ化合物是蛋白激酶例如依賴于細(xì)胞周期蛋白的激酶(cdks)如cdc2(cdk1)、cdk2、和cdk4的抑制劑。預(yù)期式Ⅰ新化合物可用于治療增殖性疾病例如癌癥、自身免疫疾病、病毒性疾病、真菌性疾病、神經(jīng)變性疾病和心血管疾病。
更具體地說，式Ⅰ化合物可用于治療多種癌癥，包括(但不限于)-癌，包括膀胱癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、腎癌、肝癌、包括小細(xì)胞肺癌在內(nèi)的肺癌、食道癌、膽囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌、皮膚癌，包括鱗狀上皮細(xì)胞癌；-淋巴系造血瘤，包括白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病、急性成淋巴細(xì)胞白血病、B-細(xì)胞淋巴瘤、T-細(xì)胞淋巴瘤、何杰金淋巴瘤、非何杰金淋巴瘤、毛狀細(xì)胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤(Burkett’s lymphoma)；-骨髓系造血瘤，包括急性和慢性骨髓性白血病、脊髓發(fā)育不良性綜合征、和前髓細(xì)胞白血病；-間質(zhì)起源性腫瘤，包括纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤；-中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，包括星形細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和神經(jīng)鞘瘤；和-其它腫瘤，包括黑素瘤、精原細(xì)胞瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、表皮異常色素生成(xenoderoma pigmentosum)、Keratoctanthoma、甲狀腺濾泡癌和卡波濟肉瘤。
因為cdks通常在細(xì)胞增殖的調(diào)控中起關(guān)鍵作用，所以其抑制劑可起可逆細(xì)胞抑制劑的作用，并可用于治療所有其特征是異常細(xì)胞增殖的疾病，例如良性前列腺增生、家族性腺瘤息肉病、神經(jīng)纖維瘤病、動脈粥樣硬化、肺纖維變性、關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、腎小球性腎炎、血管成形術(shù)或血管手術(shù)后的再狹窄、肥大性瘢痕形成、炎性腸病、移植排斥、內(nèi)毒素性休克、和真菌感染。
式Ⅰ化合物還可用于治療阿爾茨海默氏病，這是因為最近發(fā)現(xiàn)cdk5參與τ蛋白的磷酸化(《生物化學(xué)雜志》(J．Biochem)，117，741-749(1995))。
式Ⅰ化合物可誘導(dǎo)或抑制細(xì)胞程序死亡。細(xì)胞程序死亡反應(yīng)在多種人類疾病中是異常的。作為細(xì)胞程序死亡調(diào)節(jié)劑的式Ⅰ化合物可用于治療癌癥(包括但不限于上述類型的癌癥)、病毒感染(包括但不限于皰疹病毒、痘病毒、Epstein-Barr病毒、Sindbis病毒、和腺病毒感染)、在HIV感染個體中阻止AIDS發(fā)生、自身免疫疾病(包括但不限于全身性紅斑狼瘡、紅斑、自身免疫介導(dǎo)的腎小球性腎炎、類風(fēng)溫性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、炎性腸病、和自身免疫性糖尿病)、神經(jīng)變性疾病(包括但不限于阿爾茨海默氏病、與AIDS有關(guān)的癡呆、帕金森氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化、色素性視網(wǎng)膜炎、脊髓性肌萎縮、和小腦退化)、脊髓發(fā)育不良綜合征、再生障礙性貧血、與心肌梗塞有關(guān)的缺血性損傷、中風(fēng)和再灌注損傷、心律失常、動脈粥樣硬化、毒素誘導(dǎo)的肝病或酒精引起的肝病、血液病(包括但不限于慢性貧血和再生障礙性貧血)、肌與骨骼系統(tǒng)變性疾病(包括但不限于骨質(zhì)疏松和關(guān)節(jié)炎)、阿司匹林過敏性鼻竇炎、胞囊纖維變性、多發(fā)性硬化癥、腎病和癌癥疼痛。
作為cdks抑制劑的式Ⅰ化合物可調(diào)節(jié)細(xì)胞RNA和DNA合成的水平。因此這些活性劑可用于治療病毒感染(包括但不限于HIV、人乳頭瘤病毒、皰疹病毒、痘病毒、Epstein-Barr病毒、Sindbis病毒和腺病毒)。
式Ⅰ化合物還可用于癌癥的化學(xué)預(yù)防?；瘜W(xué)預(yù)防定義為通過阻斷引發(fā)性誘變因素或通過阻斷已經(jīng)遭受攻擊的前噁性細(xì)胞來抑制侵襲性癌癥的發(fā)展或抑制腫瘤復(fù)發(fā)。
式Ⅰ化合物還可用于抑制腫瘤血管生成和轉(zhuǎn)移。
式Ⅰ化合物還可作為其它蛋白激酶的抑制劑，例如作為蛋白激酶C、her2、raf1、MEK1、MAP激酶、EGF受體、PDGF受體、IGF受體、PI3激酶、wee1激酶、Src、Ab1的抑制劑，因此可有效地治療與其它蛋白激酶有關(guān)的疾病。
本發(fā)明化合物還可用于與已知的抗癌治療例如放療或與細(xì)胞抑制劑或細(xì)胞毒害劑聯(lián)合使用(一起給藥或順序給藥)，所述細(xì)胞抑制劑或細(xì)胞毒害劑有例如但不限于DNA交互作用劑，例如順鉑或多柔比星；拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ(topoisomerase)抑制劑，例如依托泊苷；拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑，例如CPT-11或托泊替堪(topotecan)；微管蛋白相互作用劑，例如紫杉醇、Docetaxel或epothilone；激素劑，例如他莫昔酚；胸苷酸合酶抑制劑，例如5-氟尿嘧啶；抗代謝物，例如甲氨蝶呤(methoxtrexate)。
如果以固定劑量配制，這種聯(lián)合產(chǎn)品將使用下述劑量范圍內(nèi)的本發(fā)明化合物和在其批準(zhǔn)劑量范圍內(nèi)的其它藥物活性劑或治療。例如，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)cdc2抑制劑olomucine與已知的細(xì)胞毒害劑在誘導(dǎo)細(xì)胞程序死亡方面有協(xié)同作用(《細(xì)胞科學(xué)雜志》(J．Cell．Sci．)，108，2897(1995))。當(dāng)組合制劑不合適時，可將式Ⅰ化合物與已知的抗癌劑或細(xì)胞毒害劑順序給藥。本發(fā)明不限制給藥順序；可在已知的抗癌劑或細(xì)胞毒害劑給藥前或給藥后將式Ⅰ化合物給藥。例如，依賴于細(xì)胞周期蛋白的激酶抑制劑flavopiridol的細(xì)胞毒害活性受其與抗癌劑給藥的順序的影響(《癌癥研究》(Cancer Research)，57，3375(1997))。
本發(fā)明化合物的藥理特性可通過多種藥理分析證實。下述藥理分析的實例是用本發(fā)明化合物及其鹽進行的。實施例1-8的化合物表現(xiàn)出cdc2／細(xì)胞周期蛋白B1激酶活性，其中IC50低于50μM。實施例1-8的化合物表現(xiàn)出cdk2／細(xì)胞周期蛋白E激酶活性，其中IC50低于50μM。實施例1-8的化合物表現(xiàn)出cdk4／細(xì)胞周期蛋白D1激酶活性，其中IC50低于50μM。
cdc2／細(xì)胞周期蛋白B1激酶分析通過監(jiān)測32P摻入到組蛋白H1中來確定cdc2／細(xì)胞周期蛋白B1激酶活性。反應(yīng)物由50ng桿狀病毒表達(dá)的GST-cdc2、75ng桿狀病毒表達(dá)的GST-細(xì)胞周期蛋白B1、1μg組蛋白HI(Boehringer Mannheim)、0．2mCi32P g-ATP和25mM的ATP激酶緩沖液(50mM Tris，pH8．0，10mM MgCl2，1mM EGTA，0．5mM DTT)構(gòu)成。將反應(yīng)物在30℃培養(yǎng)30分鐘，然后通過加入冷的三氯乙酸(TCA)至終濃度為15％來中止反應(yīng)，在冰上培養(yǎng)20分鐘。用Packard Filtermate Universal收集器將反應(yīng)物收集到GF／C單濾器平皿(Packard)上，將濾器在Packard TopCount96-孔液體閃爍計數(shù)器上計數(shù)(Marshak，D．RVanderberg，M．TBae，Y．SYu，I．J《細(xì)胞生物化學(xué)雜志》(J．of Cellular Biochemistry)，45，391-400(1991)，該文獻(xiàn)引入本發(fā)明以作參考)。
cdk2／細(xì)胞周期蛋白E激酶分析通過監(jiān)測32P慘入到成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤蛋白中來確定cdk2／細(xì)胞周期蛋白E激酶活性。反應(yīng)物由2．5ng桿狀病毒表達(dá)的GST-cdk2／細(xì)胞周期蛋白E、500ng細(xì)菌產(chǎn)生的GST-成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤蛋白(aa 776-928)、0．2 mCi32P g-ATP和25mM的ATP激酶緩沖液(50mM Hepes，pH8．0，10mM MgCl2，5mM EGTA，2mM DTT)構(gòu)成。將反應(yīng)物在30℃培養(yǎng)30分鐘，然后通過加入冷的三氯乙酸(TCA)至終濃度為15％來中止反應(yīng)，在冰上培養(yǎng)20分鐘。用Packard Filtermate Universal收集器將反應(yīng)物收集到GF／C單濾器平皿(Packard)上，將濾器在Packard TopCount96-孔液體閃爍計數(shù)器上計數(shù)。
cdk4／細(xì)胞周期蛋白D1激酶活性通過監(jiān)測32P慘入到成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤蛋白中來確定cdk4／細(xì)胞周期蛋白D1激酶活性。反應(yīng)物由165ng桿狀病毒表達(dá)的GST-cdk4、282ng細(xì)菌表達(dá)的S-標(biāo)記細(xì)胞周期蛋白D1、500ng細(xì)菌產(chǎn)生的GST-成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤蛋白(aa 776-928)、0．2μCi32Pγ-ATP和25μM的ATP激酶緩沖液(50mM Hepes，pH8．0，10mM MgCl2，5mM EGTA，2mM DTT)構(gòu)成。將反應(yīng)物在30℃培養(yǎng)1小時，然后通過加入冷的三氯乙酸(TCA)至終濃度為15％來中止反應(yīng)，在冰上培養(yǎng)20分鐘。用PackardFiltermate Universal收集器將反應(yīng)物收集到GF／C單濾器平皿(Packard)上，將濾器在Packard TopCount 96-孔液體閃爍計數(shù)器上計數(shù)(Coleman，K．GWautlet，B．SMorissey，D，Mulheron，J．GSedman，SBrinkley，PPrice，SWedster，K．R．(1997)。鑒定參與細(xì)胞周期蛋白D的CDK4序列、和p16結(jié)合。《生物化學(xué)雜志》(J．Biol．Chem．)，272，3018869-18874，該文獻(xiàn)引入本發(fā)明以作參考)。
本發(fā)明的其它目的還包括，具有上述應(yīng)用、包括控制癌癥、炎癥和關(guān)節(jié)炎的藥物，其中含有至少一種上述式Ⅰ化合物或至少一種其可藥用酸加成鹽，和上述式Ⅰ化合物在制備具有抗如上所述增殖性疾病的活性、包括抗癌、炎癥和／或關(guān)節(jié)炎活性的藥物中的應(yīng)用。
下述實施例和制備描述了實施和應(yīng)用本發(fā)明的方式和方法，它們是舉例說明性的，而不是限制性的。應(yīng)當(dāng)理解，可以有落入本發(fā)明權(quán)利要求書所限定的本發(fā)明實質(zhì)和保護范圍內(nèi)的其它實施方案。
實施例1N-[5-[[(5-乙基-2-噁唑基)甲基]硫基]-2-噻唑基]乙酰胺
A．制備1-芐氧基羰基氨基-2-丁醇將1-氨基-2-丁醇(5．5g，61．8mmol)、氯甲酸芐酯(11．5g，67．6mmol)和碳酸鈉(7．16g，67．7mmol)在水(50ml)中的混合物在0℃攪拌3小時。將水(50ml)加到該反應(yīng)混合物中，用二氯甲烷(3×20ml)萃取。將二氯甲烷萃取液用Na2SO4干燥并濃縮。將殘余物過短柱(SiO2，己烷∶乙酸乙酯／10∶1，然后乙酸乙酯)純化，獲得了1-芐氧基羰基氨基-2-丁醇(13．9g，100％)，為液體。
1H NMR(CDCl3)δ7．30(m，5H)，5．45(s，1H)，5．06(s，2H)，3．57(s，1H)，3．31(m，1H)，3．04(m，1H)，2．91(m，1H)，1．43(m，2H)，0．91(t，J=7．6Hz，3H)．B．制備1-芐氧基羰基氨基-2-丁酮在氬氣氛下、-78℃，將草酰氯(37ml 2M的草酰氯二氯甲烷溶液，74mmol)加到二氯甲烷(60ml)中，然后加入DMSO(7．8g，100mmol)。將該混合物在-78℃攪拌20分鐘，將1-芐氧基羰基氨基-2-丁醇(13．9g，61．8mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液加到該混合物中。將該混合物在-78℃攪拌1小時，把三乙胺(21ml)加到該混合物中。將混合物的溫度升至室溫(rt)，依次用1N的鹽酸和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將該二氯甲烷溶液用MgSO4干燥并濃縮，獲得了1-芐氧基羰基氨基-2-丁酮(11．2g，82％)，為固體，其純度足以進行下一步反應(yīng)。
1H NMR(CDCl3)δ7．32(m，5H)，5．50(s，1H)，5．06(s，2H)，4．07(s，2H)，2．43(q，J=7．6Hz，2H)，1．06(t，J=7．6Hz，3H)．C．制備1-氨基-2-丁酮在室溫、氫氣氛下、在Pd／C(1．5g，10％)存在下、將1-芐氧基羰基氨基-2-丁酮(9．30 mg，42mmol)的乙醇(50ml)溶液和1N的鹽酸(46ml)攪拌4小時。將該反應(yīng)混合物經(jīng)由硅藻土床過濾，把濾液濃縮。用乙醚將殘余物研制，獲得了1-氨基-2-丁酮鹽酸鹽(5．3g，102％)。
1H NMR(CD3OD)δ3．97(s，2H)，2．60(q，J=7．6Hz，2H)，1．08(t，J=7．6Hz，3H)．D．制備2-氨基-5-氰硫基噻唑?qū)?-氨基噻唑(41g，410mM)和硫氰酸鈉(60g，740mM，在真空烘箱中于130℃干燥過夜)溶于450ml無水甲醇，將該溶液在冷水浴中冷卻。在良好攪拌下滴加溴(23ml，445mM)。加入完成后，將該混合物在室溫攪拌4小時。將500ml水加到該混合物中，攪拌5分鐘，經(jīng)由硅藻土床過濾，并用水洗滌該過濾床。濾液的pH約為1。將大部分甲醇減壓除去，并通過在攪拌下緩慢地加入碳酸鈉水溶液把該溶液的pH調(diào)節(jié)至約為7。濾出沉淀固體，并用水洗滌，干燥后，獲得了37g(57％)暗棕色所需產(chǎn)物，熔點為140-143℃。
1H NMR(CD3OD)δ7．33(s，1H)；MS(CI／NH3)m／e 179(M+Na)+，158(M+H)+．E．制備2-乙?；被?5-氰硫基噻唑在室溫下，將乙酸酐(1．2g，0．12mol)加到2-氨基-5-氰硫基噻唑(15．7g，0．1mol)和吡啶(12g，0．15mol)在二氯甲烷(100ml)內(nèi)的混合物中。將該混合物在室溫攪拌6小時。把混合物濃縮至干，將MeOH(50ml)加到該殘余物中。收集沉淀，并用水洗滌。將固體干燥，用MeOH重結(jié)晶，獲得了2-乙?；被?5-氰硫基噻唑(15．2g，76％)，為固體，熔點為212℃。
1H NMR(CD3OD)δ7．79(s，1H)，2．23(s，3H)．F．制備[[2-(乙?；被?-5-噻唑基]硫基]乙酸1，1-二甲基乙基酯在室溫、氬氣氛下，將二硫蘇糖醇加到2-乙酰氨基-5-氰硫基噻唑(5．97g，30mmol)在MeOH(360ml)中的混合物。將混合物在室溫攪拌2小時，將其濃縮以獲得還原的固體產(chǎn)物。將該固體產(chǎn)物溶于DMF(30ml)中，把溴乙酸叔丁酯(5．85 g，30mmol)和碳酸鉀(5．0g，36mmol)加到該溶液中。將該混合物在室溫攪拌2小時，把水(200ml)加到該混合物中。收集沉淀，用水洗滌并干燥。將固體溶于二氯甲烷(100ml)和MeOH(10ml)中，并通過硅膠濾墊過濾。將濾液濃縮，獲得了所需產(chǎn)物(7．5g，87％)，為固體，熔點為162-163℃。
1H NMR(CDCl3)δ12．2(s，1H)，7．48(s，1H)，3．37(s，2H)，2．32(s，3H)，1．45(s，9H)；MS m／e 289(M+H)+，287(M-H)-．HPLC(柱YMS S3 ODS 4．6×150mm；流速2．5ml／分鐘；溶劑系統(tǒng)0-100％B，在8分鐘內(nèi)。溶劑A10％MeOH-90％水-0．2％H3PO4；溶劑B90％MeOH-10％水-0．2％H3PO4；UV220nm)保留時間為6．44分鐘。
G．制備[[2-(乙酰基氨基)-5-噻唑基]硫基]乙酸將[[2-(乙?；被?-5-噻唑基]硫基]乙酸1，1-二甲基乙基酯(4．32g，15mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液與三氟乙酸(20ml)在室溫攪拌過夜，并真空濃縮。將乙醚(50ml)加到該殘余物中。收集沉淀固體，用乙醚洗滌，獲得了所需產(chǎn)物(3．38g，97％)，為固體，熔點為210℃。
1H NMR(CD3OD)δ7．48(s，1H)，3．47(s，2H)，2．20(s，3H)ppm；MS m／e231(M-H)-；HPLC(柱Zorbax Rapid resolution C-18；流速2．5ml／分鐘；溶劑系統(tǒng)0-100％B，在8分鐘內(nèi)。溶劑A10％MeOH-90％水-0．2％H3PO4；溶劑B90％MeOH-10％水-0．2％H3PO4；UV254nm)保留時間為4．32分鐘。
H．制備[[2-(乙?；被?-5-噻唑基]硫基]-N-(2-氧代丁基)乙酰胺將[[2-(乙?；被?-5-噻唑基]硫基]乙酸(9．0g，38．8mmol)、HOBT(5．94 g，38．8mmol)和乙基二甲基氨基丙基碳化二亞胺鹽酸鹽(11．16g，58．2mmol)在DMF(50ml)中的混合物在0℃攪拌0．5小時。將1-氨基-2-丁酮鹽酸鹽(5．27g，42．7mmol)加到該混合物中，然后加入三乙胺(15ml，107．5mmol)。把該混合物在0℃攪拌0．5小時，在室溫攪拌1小時。將水(200ml)加到該混合物中，用含有10％MeOH的二氯甲烷(5×100ml)萃取產(chǎn)物。將該二氯甲烷萃取液用Na2SO4干燥并濃縮。把殘余物用水研制，通過過濾收集沉淀的固體產(chǎn)物。把該固體產(chǎn)物干燥，獲得了所需產(chǎn)物(10．5g，90％)，為固體，熔點為195-196℃。
1H NMR(CDCl3)δ7．53(s，1H)，4．14(s，2H)，3．46(s，2H)，2．50(q，J=7．6Hz，2H)，2．25(s，3H)，1．12(t，J=7．6Hz，3H)；MS m／e 302(M+H)+．HPLC(柱Zorbax Rapid resolution C-18；流速2．5ml／分鐘；溶劑系統(tǒng)0-100％B，在8分鐘內(nèi)。溶劑A10％MeOH-90％水-0．2％H3PO4；溶劑B90％MeOH-10％水-0．2％H3PO4；UV254nm)保留時間為4．36分鐘。
Ⅰ．制備N-[5-[[(5-乙基-2-噁唑基)甲基]硫基]-2-噻唑基]乙酰胺將濃硫酸(10ml)加到[[2-(乙?；被?-5-噻唑基]硫基]-N-(2-氧代丁基)乙酰胺(10．5g，34．8mmol)在乙酸酐(100ml)內(nèi)的溶液中。將該混合物在55-60℃攪拌2小時，把乙酸鈉(15g，0．18mol)加到該混合物中。將該混合物真空濃縮。把冷水(100ml)加到該殘余物中。收集沉淀固體，用水洗滌并干燥。通過快速柱色譜法(SiO2；二氯甲烷∶MeOH／100∶5)純化，獲得了N-[5-[[(5-乙基-2-噁唑基)甲基]硫基]-2-噻唑基]乙酰胺(4．2g，43％)，為固體，熔點為147-148℃。
1H NMR(CDCl3)δ12．47(s，1 H)，7．29(s，1H)，6．61(s，1H)，3．91(s，2H)，2．64(q，J=7．6Hz，2H)，2．25(s，3H)，1．21(t，J=7．6Hz，3H)ppm；MS m／e 284(M+H)+；HPLC(柱Zorbax Rapid resolution C-18；流速2．5ml／分鐘；溶劑系統(tǒng)0-100％B，在8分鐘內(nèi)。溶劑A10％MeOH-90％水-0．2％H3PO4；溶劑B90％MeOH-10％水-0．2％H3PO4；UV254nm)保留時間為6．50分鐘。
實施例2N-[5-[[(5-乙基-2-噁唑基)甲基]硫基]-2-噻唑基]苯甲酰胺
A．制備2-氨基-5-[[(5-乙基-2-噁唑基)甲基]硫基]噻唑?qū)-[5-[[(5-乙基-2-噁唑基)甲基]硫基]-2-噻唑基]乙酰胺(1．3g，4．6mmol)在1N鹽酸(15ml)中的溶液在80-90℃攪拌3小時。將其冷卻至室溫，用碳酸鈉把該溶液的pH調(diào)節(jié)至7。用二氯甲烷(3×10ml)萃取產(chǎn)物。合并萃取液，用Na2SO4干燥并濃縮。用乙醚將該殘余物研制，收集沉淀固體，獲得了2-氨基-5-[[(5-乙基-2-噁唑基)甲基]硫基]噻唑(610mg，55％)，為固體，熔點為119-120℃。
1H NMR(CDCl3)δ6．93(s，1H)，6．61(s，1H)，5．41(s，2H)，3．82(s，3H)，2．62(q，J=7．6Hz，2H)，1．18(t，J=7．6Hz，3H)；MS m／e 242(M+H)+；HPLC(柱Zorbax Rapid resolution C-18；流速2．5ml／分鐘；溶劑系統(tǒng)0-100％B，在8分鐘內(nèi)。溶劑A10％MeOH-90％水-0．2％H3PO4；溶劑B90％MeOH-10％水-0．2％H3PO4；UV254nm)保留時間為3．96分鐘。
B．制備N-[5-[[(5-乙基-2-噁唑基)甲基]硫基]-2-噻唑基]苯甲酰胺將2-氨基-5-[[(5-乙基-2-噁唑基)甲基]硫基]噻唑(48．2mg，0．2mmol)、苯甲酰氯(24．4mg，0．21mmol)和三乙胺(35mg，0．35mmol)在二氯甲烷(0．5ml)中的混合物在室溫攪拌10分鐘。將該有機溶液用水洗滌并濃縮。通過快速柱色譜法(SiO2；己烷∶乙酸乙酯／2∶1)純化，獲得了N-[5-[[(5-乙基-2-噁唑基)甲基]硫基]-2-噻唑基]苯甲酰胺(41mg，59％)，為固體，熔點為122-123℃．1H NMR(CDCl3)δ12．65(s，1H)，7．96(m，2H)，7．61(m，1H)，7．49(m，2H)，6．88(s，1H)，6．56(s，1H)，3．93(s，2H)，2．61(q，J=7．6Hz，2H)，1．20(t，J=7．6Hz，3H)；MS m／e 346(M+H)+；HPLC(柱Zorbax Rapid resolution C-18；流速2．5ml／分鐘；溶劑系統(tǒng)0-100％B，在8分鐘內(nèi)。溶劑A10％MeOH-90％水-0．2％H3PO4；溶劑B90％MeOH-10％水-0．2％H3PO4；UV254nm)保留時間為7．94分鐘。
實施例3N-[5-[[(5-乙基-2-噁唑基)甲基]硫基]-2-噻唑基]苯磺酰胺
將2-氨基-5-[[(5-乙基-2-噁唑基)甲基]硫基]噻唑(24．1mg，0．1mmol)、苯磺酰氯(19．4mg，0．11mmol)和三乙胺(22mg，0．21mmol)在二氯甲烷(0．3ml)中的混合物在室溫攪拌10小時。通過制備HPLC(柱YMC填塞ODSA S3 20×100mm；方法梯度洗脫，在20分鐘內(nèi)從0％B到100％B，流速為20ml／分鐘；UV254nm；溶劑A10％MeOH-90％水-0．1％TFA；溶劑B90％MeOH-10％水-0．1％TFA)純化該反應(yīng)混合物中的產(chǎn)物，冷凍干燥后獲得了N-[5-[[(5-乙基-2-噁唑基)甲基]硫基]-2-噻唑基]苯磺酰胺(2．5mg)，為固體。
1H NMR(CDCl3)δ7．88(d，J=8．0Hz，1H)，(s，2H)，7．49(m，3H)，6．89(s，1H)，6．64(s，1H)，4．01(s，2H)，2．68(q，J=7．4Hz，2H)，1．27(t，J=7．4Hz，3H)；MS m／e 382(M+H)+；HPLC(柱Zorbax Rapid resolution C-18；流速2．5ml／分鐘；溶劑系統(tǒng)0-100％B，在8分鐘內(nèi)。溶劑A10％MeOH-90％水-0．2％H3PO4；溶劑B90％MeOH-10％水-0．2％H3PO4；UV254nm)保留時間為6．84分鐘。
實施例4N-[5-[[(4，5-二甲基-2-噁唑基)甲基]硫基]-2-噻唑基]乙酰胺
A．制備2-(溴甲基)-4，5-二甲基噁唑在76℃、氮氣氛下，將2，4，5-三甲基噁唑(0．50ml，4．3mmol)、N-溴琥珀酰亞胺(0．77g，4．3mmol)和過氧化苯甲酰(0．21g，0．86mmol)在四氯化碳(4ml)中的混合物加熱3小時。冷卻至室溫后，通過過濾將固體除去。將濾液用飽和NaHCO3水溶液(20ml)洗滌并濃縮。通過快速柱色譜法(SiO2；己烷∶乙酸乙酯／4∶1)純化，獲得了2-(溴甲基)-4，5-二甲基噁唑(64mg)，為黃色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ4．4(s，2H)，2．25(s，3H)，2．05(s，3H)．B．制備N-[5-[[(4，5-二甲基-2-噁唑基)甲基]硫基]-2-噻唑基]乙酰胺將N-[5-(乙酰硫基)-2-噻唑基]乙酰胺(0．050g，0．23mmol)溶于無水THF(10ml)中，把叔丁醇鉀(1．0M的叔丁醇鉀THF溶液，0．25ml，0．25mmol)加到該混合物中。將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌15分鐘，把2-(溴甲基)-4，5-二甲基噁唑(0．064g，0．34mmol)加到該混合物中。將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌3小時，把飽和NaHCO3水溶液(20ml)加到該混合物中。分離有機層，并用二氯甲烷(3×20ml)萃取水層。合并有機層并濃縮。將殘余物通過快速柱色譜法(SiO2；甲醇∶二氯甲烷／1∶20)純化，獲得了N-[5-[[(4，5-二甲基-2-噁唑基)甲基]硫基]-2-噻唑基]乙酰胺(15mg，23％)，為黃色固體。
1H NMR(CDCl3)δ11．78(s，1H)，7．38(s，1H)，3．90(s，2H)，2．30(s，3H)，2．22(s 3H)，2．05(s，3H)；MS m／e 284(M+H)+；HPLC(柱Zorbax Rapid resolution C-18；流速2．5ml／分鐘；溶劑系統(tǒng)0-100％B，在8分鐘內(nèi)。溶劑A10％MeOH-90％水-0．2％H3PO4；溶劑B90％MeOH-10％水-0．2％H3PO4；UN254nm)保留時間為5．87分鐘。
實施例5N-[5-[[(5-叔丁基-2-噁唑基)甲基]硫基]-2-噻唑基]乙酰胺
A．制備重氮甲烷在0℃、攪拌下，將5g(68mmol)N-甲基-N’-硝基-N-亞硝基胍分批加到15ml 40％KOH水溶液和50ml乙醚的混合物中。把所得混合物在0℃攪拌0．5小時。把有機相倒入無水燒瓶中，用固體KOH丸干燥，獲得了50ml重氮甲烷溶液(通過用乙酸滴定，約0．5M)B．制備1-重氮基-3，3-二甲基-2-丁酮在0℃、攪拌下，將1．23ml(1．21g，10mmol，Aldrich)三甲基乙酰氯在1ml乙醚中的溶液滴加到該重氮甲烷溶液中。把所得混合物在0℃保持16小時。將該溶液用氬氣噴霧以除去過量的重氮甲烷，將乙醚減壓除去，獲得了1．33g(10mmol，100％)1-重氮基-3，3-二甲基-2-丁酮，為黃色液體。
C．制備2-氯甲基-5-叔丁基噁唑在0℃，將1．33g(10mmol)1-重氮基-3，3-二甲基-2-丁酮在5ml氯乙腈中的溶液滴加到2ml(2．3g，16mmol)三氟化硼合乙醚在20ml氯乙腈內(nèi)的溶液中。并所得溶液在0℃攪拌0．5小時。將該反應(yīng)混合物加到飽和碳酸氫鈉水溶液中以中和酸，用二氯甲烷將產(chǎn)物萃取3次。合并萃取液，干燥(硫酸鈉)，濃縮，通過快速柱色譜法(Merck二氧化硅，25×200mm，二氯甲烷)純化，獲得了1．1g 2-氯甲基-5-叔丁基噁唑，為黃色液體(6．4mmol，從酰氯開始的總產(chǎn)率是64％)。
1H NMRδ(CDCl3)1．30(s，9H)，4．58(s，2H)，6．68(s，1H)；MS 174(M+H)+；TLCRf(硅膠，二氯甲烷)=0．33；HPLCtR(柱YMC S-3 ODS 4．6×50mm快速離析柱；流速2．5ml／分鐘；梯度洗脫，在8分鐘內(nèi)從0-100％B。溶劑A10％CH3OH／90％H2O／0．2％H3PO4；溶劑B90％CH3OH／10％H2O／0．2％H3PO4；UV254nm)=6．5分鐘。
D．制備N-[5-[[(5-叔丁基-2-噁唑基)甲基]硫基]-2-噻唑基]乙酰胺在室溫、氬氣氛下，將0．25ml叔丁醇鉀溶液(1M溶液，0．25mmol)加到50mg(0．23mmol，Applied Chemical Laboratory)N-[5-(乙酰硫基)-2-噻唑基]乙酰胺在10ml THF內(nèi)的溶液中。把所得懸浮液在室溫攪拌15分鐘，然后加入59mg 2-氯甲基-5-叔丁基噁唑(0．34mmol)在1ml THF中的溶液。把所得混合物在室溫攪拌16小時，減壓濃縮，通過快速柱色譜法(硅膠，25×200mm，1∶1 EtOAc／己烷，之后是EtOAc)純化，獲得了44mg(0．14mmol，61％)N-[5-[[(5-叔丁基-2-噁唑基)甲基]硫基]-2-噻唑基]乙酰胺，為白色固體。
1H NMRδ(CDCl3)1．27(s，9H)，2．27(s，3H)，3．95(s，2H)，6．59(s，1H)，7．31(s，1H)，11．03(broad s，1H)；MS 312(M+H)+；TLCRf(硅膠，乙酸乙酯)=0．53，UV；HPLC保留時間(柱YMC S-3 ODS 4．6×50mm快速離析柱；2．5ml／分鐘；梯度洗脫，在8分鐘內(nèi)從0-100％B。溶劑A10％CH3OH／90％H2O／0．2％H3PO4；溶劑B90％CH3OH／10％H2O／0．2％H3PO4；UV254nm)=6．8分鐘。
實施例6N-[5-[[(5-叔丁基-2-噁唑基)甲基]硫基]-2-噻唑基]三甲基乙酰胺
A．制備N-[(5-氰硫基)-2-噻唑基]三氟乙酰胺(ⅩⅧ)在-78℃、氬氣氛下，將三氟乙酸酐(33mmol)緩慢地加到5-氰硫基-2-氨基噻唑(30mmol)和2，6-二甲基吡啶(35mmol)在四氫呋喃(25ml)和二氯甲烷(50ml)中的混合物中。加入完成后，將該混合物的溫度升至室溫，并攪拌過夜。用二氯甲烷(100ml)將該混合物稀釋，將該有機溶液依次用5％檸檬酸水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并通過硅膠墊過濾。將含有洗脫液的產(chǎn)物濃縮，獲得了5．3g淺棕色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ12．4(br，1H)，7．83(s，1H)．B．制備4-羥基甲基-3-甲氧基苯氧基Merrifield樹脂(ⅩⅥ)在0℃、氬氣氛下，將4-羥基-3-甲氧基苯甲醛(44．5g，292．5mmol)的二甲基甲酰胺(100ml)溶液緩慢地加到氫化鈉(11．7g，60％礦物油懸浮液，293mmol)的二甲基甲酰胺(30ml)懸浮液中。將Merrifield樹脂(1％DVB，購自Advanced Chemtech，填充量為1．24mmol／g，50g，62mmol)和催化量的碘化四正丁基銨加到所得混合物中，在65℃加熱1天。將樹脂過濾，依次用水(2×)、50％二甲基甲酰胺水溶液(3×)、二甲基甲酰胺(2×)、和甲醇(5×)洗滌，真空干燥。將干燥的樹脂(15g)在四氫呋喃(50ml)和乙醇(50ml)中用硼氫化鈉(3．4g，90mmol)處理過夜。將樹脂過濾，依次用50％二甲基甲酰胺水溶液(3×)、二甲基甲酰胺(2×)、甲醇(2×)、和二氯甲烷(5×)洗滌，并真空干燥。
C．制備4-氯甲基-3-甲氧基苯氧基Merrifield樹脂(ⅩⅦ)在0℃，用30分鐘將三光氣(9．2 g，31mmol)緩慢地分批加到三苯基膦(17g，65mmol)的二氯甲烷(200ml)溶液中。加入完成后，將該反應(yīng)混合物在0℃攪拌10分鐘。把溶劑真空除去，將殘余物再溶于二氯甲烷(200ml)中。將4-羥基甲基-3-甲氧基苯氧基Merrifield樹脂(12g)加到該混合物中。把所得混合物攪拌4小時。將樹脂用無水二氯甲烷(6×)洗滌并真空干燥。
D．制備4-[N-[(5-氰硫基)-2-噻唑基三氟乙酰氨基]甲基-3-甲氧基苯氧基Merrifield樹脂(ⅩⅨ)將4-氯甲基-3-甲氧基苯氧基Merrifield樹脂(15g)、N-[(5-氰硫基)-2-噻唑基三氟乙酰胺(14g，55．3mmol)和二異丙基乙胺(7．8ml，45mmol)在二甲基甲酰胺(50ml)和二氯甲烷(100ml)中的混合物攪拌過夜。將樹脂依次用二甲基甲酰胺(2×)、甲醇(2×)、二氯甲烷(4×)洗滌，并真空干燥。
E．制備4-[[N-[(5-巰基)-2-噻唑基]三氟乙酰氨基]甲基-3-甲氧基苯氧基Merrifield樹脂(ⅩⅩ)將4-[N-[(5-氰硫基)-2-噻唑基三氟乙酰氨基]甲基]-3-甲氧基苯氧基Merrifield樹脂(ⅩⅨ，18．5g)和二硫蘇糖醇(12g，78mmol)在四氫呋喃(100ml)和甲醇(100ml)中的混合物攪拌過夜。將樹脂依次用二甲基甲酰胺(2×)、甲醇(2×)、二氯甲烷(4×)洗滌，真空干燥，在-20℃于氬氣氛下儲存。
F．制備4-N-[5-[[[(5-叔丁基-2-噁唑基)甲基]硫基]-2-噻唑基]三氟乙酰氨基]甲基-3-甲氧基苯氧基Merrifield樹脂(ⅩⅪ)將氬氣流通入4-[[N-[(5-巰基)-2-噻唑基]三氟乙酰氨基]甲基]-3-甲氧基苯氧基Merrifield樹脂(ⅩⅩ，500mg)、鹵化物(2．0mmol)和1，8-二氮雜二環(huán)[5，4，0]十一-7-烯(DBU，1．5mmol)在二甲基甲酰胺的混合物中5分鐘，把該混合物在80℃加熱2小時。將樹脂依次用二甲基甲酰胺(2×)、甲醇(2×)、二氯甲烷(4×)洗滌，并真空干燥。
G．制備4-N-[5-[[(5-叔丁基-2-噁唑基)甲基]硫基]-2-噻唑基]甲基-3-甲氧基苯氧基Merrifield樹脂(ⅩⅫ)將4-N-[5-[[[(5-叔丁基-2-噁唑基)甲基]硫基]-2-噻唑基]三氟乙酰氨基]甲基-3-甲氧基苯氧基Merrifield樹脂(ⅩⅪ，500mg)和硼氫化鈉(4mmol)在四氫呋喃(2ml)和乙醇(2ml)中的混合物攪拌過夜。把樹脂依次用50％二甲基甲酰胺水溶液(2×)、二甲基甲酰胺(2×)、甲醇(2×)、二氯甲烷(4×)洗滌，并真空干燥。
H．制備4-N-[5-[[[(5-叔丁基-2-噁唑基)甲基]硫基]-2-噻唑基]三甲基乙酰氨基]甲基-3-甲氧基苯氧基Merrifield樹脂(ⅩⅩⅢ)將4-N-[5-[[(5-叔丁基-2-噁唑基)甲基]硫基]-2-噻唑基]甲基-3-甲氧基苯氧基Merrifield樹脂(ⅩⅫ，100mg)、二異丙基乙胺(1．2mmol)和三甲基乙酰氯(1mmol)在二氯甲烷(2ml)中的混合物在裝配有聚乙烯玻璃料和luer活塞的聚丙烯試管中攪拌過夜。將樹脂依次用二甲基甲酰胺(2×)、甲醇(2×)、二氯甲烷(4×)洗滌，無需干燥即用于下一步反應(yīng)。
Ⅰ．制備N-[5-[[(5-叔丁基-2-噁唑基)甲基]硫基]-2-噻唑基]三甲基乙酰胺在裝配有聚乙烯玻璃料和luer活塞的聚丙烯試管中，將4-N-[5-[[[(5-叔丁基-2-噁唑基)甲基]硫基]-2-噻唑基]三甲基乙酰氨基]甲基-3-甲氧基苯氧基Merrifield樹脂(ⅩⅩⅢ)用60％的三氟乙酸在二氯甲烷(2ml)中處理4小時。將該溶液倒入試管中，把樹脂用二氯甲烷洗滌。合并有機溶液，并在Speed Vac．中濃縮。將殘余物通過制備-HPLC純化，獲得了11．3mg所需產(chǎn)物。
MS m／e 354(M+H)+。
實施例7N-[5-[[(4-乙基-2-噁唑基)甲基]硫基]-2-噻唑基]乙酰胺
A．制備2-(2-氯乙酰氨基)-1-丁醇在-70℃，將氯乙酰氯(4．6ml，58mmol)滴加到2-氨基-1-丁醇(5．0ml，53mmol)和三乙胺(15．0ml，111mmol)在二氯甲烷(20ml)內(nèi)的溶液中。將該反應(yīng)混合物在-70℃攪拌15分鐘，然后升至室溫。用EtOAc(50ml)將該混合物稀釋，加入水(50ml)來中止反應(yīng)。分離有機層，用EtOAc(3×30ml)萃取水層。合并有機層，濃縮，獲得了2-(2-氯乙酰氨基)-1-丁醇(8．6g，98％)，為棕色固體。
1H NMR(CDCl3)δ6．75(bs，1H)，4．10(s，2H)，4．08(dd，1H)，3．90(m，1H)，3．68(m，2H)，2．98(bs，1H)，1．60(m，2H)，0．97(t，3H)．B．制備2-(2-氯乙酰氨基)-1-丁醛在-78℃，用5分鐘將DMSO(2．75ml，38．8mmol)滴加到草酰氯(14．5ml，29．0mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中。在-78℃攪拌10分鐘后，用15分鐘滴加2-(2-氯乙酰氨基)-1-丁醇(4．0g，24mmol)在20ml二氯甲烷中的溶液。在-78℃將該反應(yīng)混合物攪拌40分鐘，用5分鐘滴加三乙胺(9．4ml，68mmol)，將該反應(yīng)混合物的溫度升至室溫，并攪拌2小時。通過過濾除去固體，并用EtOAc洗滌。將有機相依次用1N鹽酸(2×100ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(1×10ml)洗滌，濃縮，獲得了2-(2-氯乙酰氨基)-1-丁醛(3．7g，95％)，為棕色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ9．60(s，1H)，4．52(q，1H)，4．12(s，2H)，2．05(m，1H)，1．80(m，1H)，0．97(t，3H)．C．制備2-氯甲基-4-乙基噁唑?qū)OCl3(6．3ml，68mmol)加到2-(2-氯乙酰氨基)-1-丁醛(3．7g，23mmol)的甲苯(10ml)溶液中。在氮氣氛下，將該反應(yīng)混合物于90℃加熱1小時。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，把其倒入冰水(10ml)中，用5N的氫氧化鈉將該溶液的pH調(diào)至7。分離甲苯層，用二氯甲烷(3×20ml)洗滌水層。合并有機溶液，濃縮并蒸餾，獲得了2-氯甲基-4-乙基噁唑(1．1g，31％)，為無色液體。
1H NMR(CDCl3)δ7．30(s，1H)，4．22(s，2H)，2．50(q，2H)，1．22(t，3H)．D．制備N-[5-[[(4-乙基-2-噁唑基)甲基]硫基]-2-噻唑基]乙酰胺將叔丁醇鉀(1．0M的THF溶液，0．060ml，0．060mmol)加到2-乙酰基氨基-5-噻唑基硫醇(0．010g，0．050mmol)的無水THF(5ml)溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌15分鐘，向其中加入2-氯甲基-4-乙基噁唑(0．015g，0．10mmol)。3小時后，將飽和碳酸氫鈉水溶液(5ml)加到該混合物中。分離有機層，用二氯甲烷(3×10ml)洗滌水層。合并有機層并濃縮。將殘余物通過快速色譜法(SiO2；甲醇∶二氯甲烷／1∶20)純化，獲得了N-[5-[[(4-乙基-2-噁唑基)甲基]硫基]-2-噻唑基]乙酰胺(5mg，36％)，為白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ11．25(s，1H)，7．34(s，1H)，7．31(s，1H)，3．95(s，2H)，2．50(q，2H)，2．27(s，3H)，1．19(t，3H)；MS m／e 284(M+H)+；HPLC(柱Zorbax Rapid resolution C-18；流速2．5ml／分鐘；溶劑系統(tǒng)0-100％B，在8分鐘內(nèi)。溶劑A10％CH3OH／90％H2O／0．2％H3PO4；溶劑B90％CH3OH／10％H2O／0．2％H3PO4；UV254nm)保留時間為6．14分鐘。
使用本說明書所述方法，或者通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式將本說明書所述方法進行改進，制得了表1所示的下述其它化合物
表1
55-
乙基-3-(3-二甲基氨基)丙基碳化二亞胺鹽酸鹽和48μl二異丙基乙胺在0．5ml二氯甲烷中的溶液內(nèi)。攪拌1小時后，除去溶劑，通過HPLC將粗產(chǎn)物純化，獲得了8mg實施例636化合物。
MS(M+H)+449+1H NMR(400MHz，CDCl3)d 1．27(9H，s)，4．19(2H，s)，6．69(1H，s)，7．03(2H，m)，7．35(1H，m)，8．74(1H，s)．實施例637制備N-[5-[[(5-異丙基-2-噁唑基)氟甲基]硫基]-2-噻唑基乙酰胺
在氬氣氛、攪拌下，將1N t-BuOK的THF溶液(0．72ml)加到2-乙酰氨基-5-噻唑硫醇乙酸酯(141mg)在3ml無水THF中的混合物內(nèi)。將該混合物在室溫攪拌25分鐘，加入5-異丙基-(2-(氯氟甲基))噁唑(116mg)在2ml無水THF中的溶液。將該反應(yīng)混合物在60℃攪拌18小時，用150ml EtOAc稀釋，依次用飽和NH4Cl溶液(2×25ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(1×25ml)、和鹽水(1×25ml)洗滌。將有機層干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮，獲得了實施例637化合物。
MS(M+H)+316HPLC保留時間3．52分鐘(柱YMC ODS S05 4．6×50mm柱；梯度洗脫，在4分鐘內(nèi)從0％-100％B。溶劑A10％CH3OH／90％H2O／0．2％H3PO4；溶劑B90％CH3OH／10％H2O／0．2％H3PO4；UV220nM)。
權(quán)利要求
1．式(Ⅰ)化合物及其可藥用鹽，
其中R1和R2獨立地為氫、氟或烷基；R3是芳基或雜芳基；R4是氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、環(huán)烷基烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基；或CO-烷基、CO-環(huán)烷基、CO-芳基、CO-烷基環(huán)烷基、CO-烷基芳基、CO-雜芳基、CO-烷基雜芳基、CO-雜環(huán)烷基、CO-烷基雜環(huán)烷基；或CONH-烷基、CONH-環(huán)烷基、CONH-芳基、CONH-烷基環(huán)烷基、CONH-烷基芳基、CONH-雜芳基、CONH-烷基雜芳基、CONH-雜環(huán)烷基、CONH-烷基雜環(huán)烷基；或COO-烷基、COO-環(huán)烷基、COO-芳基、COO-烷基環(huán)烷基、COO-烷基芳基、COO-雜芳基、COO-烷基雜芳基、COO-雜環(huán)烷基、COO-烷基雜環(huán)烷基；或SO2-烷基、SO2-環(huán)烷基、SO2-芳基、SO2-烷基環(huán)烷基、SO2-烷基芳基、SO2-雜芳基、SO2-烷基雜芳基、SO2-雜環(huán)烷基、SO2-烷基雜環(huán)烷基；或C(NCN)NH-烷基、C(NCN)NH-環(huán)烷基、C(NCN)NH-芳基、C(NCN)NH-烷基環(huán)烷基、C(NCN)NH-烷基芳基、C(NCN)NH-雜芳基、C(NCN)NH-烷基雜芳基、C(NCN)NH-雜環(huán)烷基、C(NCN)NH-烷基雜環(huán)烷基；或C(NNO2)NH-烷基、C(NNO2)NH-環(huán)烷基、C(NNO2)NH-芳基、C(NNO2)NH-烷基環(huán)烷基、C(NNO2)NH-烷基芳基、C(NNO2)NH-雜芳基、C(NNO2)NH-烷基雜芳基、C(NNO2)NH-雜環(huán)烷基、C(NNO2)NH-烷基雜環(huán)烷基；或C(NH)NH-烷基、C(NH)NH-環(huán)烷基、C(NH)NH-芳基、C(NH)NH-烷基環(huán)烷基、C(NH)NH-烷基芳基、C(NH)NH-雜芳基、C(NH)NH-烷基雜芳基、C(NH)NH-雜環(huán)烷基、C(NH)NH-烷基雜環(huán)烷基；或C(NH)NHCO-烷基、C(NH)NHCO-環(huán)烷基、C(NH)NHCO-芳基、C(NH)NHCO-烷基環(huán)烷基、C(NH)NHCO-烷基芳基、C(NH)NHCO-雜芳基、C(NH)NHCO-烷基雜芳基、C(NH)NHCO-雜環(huán)烷基、C(NH)NHCO-烷基雜環(huán)烷基；或C(NOR6)NH-烷基、C(NOR6)NH-環(huán)烷基、C(NOR6)NH-芳基、C(NOR6)NH-烷基環(huán)烷基、C(NOR6)NH-烷基芳基、C(NOR6)NH-雜芳基、C(NOR6)NH-烷基雜芳基、C(NOR6)NH-雜環(huán)烷基、C(NOR6)NH-烷基雜環(huán)烷基；R5是氫或烷基；R6是氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、環(huán)烷基akyl、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烷基烷基；m是0-2的整數(shù)；且n是1-3的整數(shù)。
2．權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2獨立地為氫、氟或烷基；R3是
其中Y是氧、硫或NR9；R4是氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、環(huán)烷基烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基；或CO-烷基、CO-環(huán)烷基、CO-芳基、CO-烷基環(huán)烷基、CO-烷基芳基、CO-雜芳基、CO-烷基雜芳基、CO-雜環(huán)烷基、CO-烷基雜環(huán)烷基；或CONH-烷基、CONH-環(huán)烷基、CONH-芳基、CONH-烷基環(huán)烷基、CONH-烷基芳基、CONH-雜芳基、CONH-烷基雜芳基、CONH-雜環(huán)烷基、CONH-烷基雜環(huán)烷基；或COO-烷基、COO-環(huán)烷基、COO-芳基、COO-烷基環(huán)烷基、COO-烷基芳基、COO-雜芳基、COO-烷基雜芳基、COO-雜環(huán)烷基、COO-烷基雜環(huán)烷基；或SO2-烷基、SO2-環(huán)烷基、SO2-芳基、SO2-烷基環(huán)烷基、SO2-烷基芳基、SO2-雜芳基、SO2-烷基雜芳基、SO2-雜環(huán)烷基、SO2-烷基雜環(huán)烷基；或C(NCN)NH-烷基、C(NCN)NH-環(huán)烷基、C(NCN)NH-芳基、C(NCN)NH-烷基環(huán)烷基、C(NCN)NH-烷基芳基、C(NCN)NH-雜芳基、C(NCN)NH-烷基雜芳基、C(NCN)NH-雜環(huán)烷基、C(NCN)NH-烷基雜環(huán)烷基；或C(NNO2)NH-烷基、C(NNO2)NH-環(huán)烷基、C(NNO2)NH-芳基、C(NNO2)NH-烷基環(huán)烷基、C(NNO2)NH-烷基芳基、C(NNO2)NH-雜芳基、C(NNO2)NH-烷基雜芳基、C(NNO2)NH-雜環(huán)烷基、C(NNO2)NH-烷基雜環(huán)烷基；或C(NH)NH-烷基、C(NH)NH-環(huán)烷基、C(NH)NH-芳基、C(NH)NH-烷基環(huán)烷基、C(NH)NH-烷基芳基、C(NH)NH-雜芳基、C(NH)NH-烷基雜芳基、C(NH)NH-雜環(huán)烷基、C(NH)NH-烷基雜環(huán)烷基；或C(NH)NHCO-烷基、C(NH)NHCO-環(huán)烷基、C(NH)NHCO-芳基、C(NH)NHCO-烷基環(huán)烷基、C(NH)NHCO-烷基芳基、C(NH)NHCO-雜芳基、C(NH)NHCO-烷基雜芳基、C(NH)NHCO-雜環(huán)烷基、C(NH)NHCO-烷基雜環(huán)烷基；或C(NOR6)NH-烷基、C(NOR6)NH-環(huán)烷基、C(NOR6)NH-芳基、C(NOR6)NH-烷基環(huán)烷基、C(NOR6)NH-烷基芳基、C(NOR6)NH-雜芳基、C(NOR6)NH-烷基雜芳基、C(NOR6)NH-雜環(huán)烷基、C(NOR6)NH-烷基雜環(huán)烷基；R5是氫或烷基；R6是氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、環(huán)烷基akyl、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烷基烷基；R7和R8獨立地為氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基烷基、芳烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基；R9是氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、akyl環(huán)烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基；m是0-2的整數(shù)；且n是1-3的整數(shù)。
3．權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2獨立地為氫、氟或烷基；R3是
其中Y是氧；R4是氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、環(huán)烷基烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基；或CO-烷基、CO-環(huán)烷基、CO-芳基、CO-烷基環(huán)烷基、CO-烷基芳基、CO-雜芳基、CO-烷基雜芳基、CO-雜環(huán)烷基、CO-烷基雜環(huán)烷基；或CONH-烷基、CONH-環(huán)烷基、CONH-芳基、CONH-烷基環(huán)烷基、CONH-烷基芳基、CONH-雜芳基、CONH-烷基雜芳基、CONH-雜環(huán)烷基、CONH-烷基雜環(huán)烷基；或COO-烷基、COO-環(huán)烷基、COO-芳基、COO-烷基環(huán)烷基、COO-烷基芳基、COO-雜芳基、COO-烷基雜芳基、COO-雜環(huán)烷基、COO-烷基雜環(huán)烷基；或SO2-烷基、SO2-環(huán)烷基、SO2-芳基、SO2-烷基環(huán)烷基、SO2-烷基芳基、SO2-雜芳基、SO2-烷基雜芳基、SO2-雜環(huán)烷基、SO2-烷基雜環(huán)烷基；或C(NCN)NH-烷基、C(NCN)NH-環(huán)烷基、C(NCN)NH-芳基、C(NCN)NH-烷基環(huán)烷基、C(NCN)NH-烷基芳基、C(NCN)NH-雜芳基、C(NCN)NH-烷基雜芳基、C(NCN)NH-雜環(huán)烷基、C(NCN)NH-烷基雜環(huán)烷基；或C(NNO2)NH-烷基、C(NNO2)NH-環(huán)烷基、C(NNO2)NH-芳基、C(NNO2)NH-烷基環(huán)烷基、C(NNO2)NH-烷基芳基、C(NNO2)NH-雜芳基、C(NNO2)NH-烷基雜芳基、C(NNO2)NH-雜環(huán)烷基、C(NNO2)NH-烷基雜環(huán)烷基；或C(NH)NH-烷基、C(NH)NH-環(huán)烷基、C(NH)NH-芳基、C(NH)NH-烷基環(huán)烷基、C(NH)NH-烷基芳基、C(NH)NH-雜芳基、C(NH)NH-烷基雜芳基、C(NH)NH-雜環(huán)烷基、C(NH)NH-烷基雜環(huán)烷基；或C(NH)NHCO-烷基、C(NH)NHCO-環(huán)烷基、C(NH)NHCO-芳基、C(NH)NHCO-烷基環(huán)烷基、C(NH)NHCO-烷基芳基、C(NH)NHCO-雜芳基、C(NH)NHCO-烷基雜芳基、C(NH)NHCO-雜環(huán)烷基、C(NH)NHCO-烷基雜環(huán)烷基；或C(NOR6)NH-烷基、C(NOR6)NH-環(huán)烷基、C(NOR6)NH-芳基、C(NOR6)NH-烷基環(huán)烷基、C(NOR6)NH-烷基芳基、C(NOR6)NH-雜芳基、C(NOR6)NH-烷基雜芳基、C(NOR6)NH-雜環(huán)烷基、C(NOR6)NH-烷基雜環(huán)烷基；R5是氫；R6是氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、環(huán)烷基akyl、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烷基烷基；R7和R8獨立地為氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基烷基、芳烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基；m是0-2的整數(shù)；且n是1-3的整數(shù)。
4．權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2獨立地為氫、氟或烷基；R3是
其中Y是硫；R4是氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、環(huán)烷基烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基；或CO-烷基、CO-環(huán)烷基、CO-芳基、CO-烷基環(huán)烷基、CO-烷基芳基、CO-雜芳基、CO-烷基雜芳基、CO-雜環(huán)烷基、CO-烷基雜環(huán)烷基；或CONH-烷基、CONH-環(huán)烷基、CONH-芳基、CONH-烷基環(huán)烷基、CONH-烷基芳基、CONH-雜芳基、CONH-烷基雜芳基、CONH-雜環(huán)烷基、CONH-烷基雜環(huán)烷基；或COO-烷基、COO-環(huán)烷基、COO-芳基、COO-烷基環(huán)烷基、COO-烷基芳基、COO-雜芳基、COO-烷基雜芳基、COO-雜環(huán)烷基、COO-烷基雜環(huán)烷基；或SO2-烷基、SO2-環(huán)烷基、SO2-芳基、SO2-烷基環(huán)烷基、SO2-烷基芳基、SO2-雜芳基、SO2-烷基雜芳基、SO2-雜環(huán)烷基、SO2-烷基雜環(huán)烷基；或C(NCN)NH-烷基、C(NCN)NH-環(huán)烷基、C(NCN)NH-芳基、C(NCN)NH-烷基環(huán)烷基、C(NCN)NH-烷基芳基、C(NCN)NH-雜芳基、C(NCN)NH-烷基雜芳基、C(NCN)NH-雜環(huán)烷基、C(NCN)NH-烷基雜環(huán)烷基；或C(NNO2)NH-烷基、C(NNO2)NH-環(huán)烷基、C(NNO2)NH-芳基、C(NNO2)NH-烷基環(huán)烷基、C(NNO2)NH-烷基芳基、C(NNO2)NH-雜芳基、C(NNO2)NH-烷基雜芳基、C(NNO2)NH-雜環(huán)烷基、C(NNO2)NH-烷基雜環(huán)烷基；或C(NH)NH-烷基、C(NH)NH-環(huán)烷基、C(NH)NH-芳基、C(NH)NH-烷基環(huán)烷基、C(NH)NH-烷基芳基、C(NH)NH-雜芳基、C(NH)NH-烷基雜芳基、C(NH)NH-雜環(huán)烷基、C(NH)NH-烷基雜環(huán)烷基；或C(NH)NHCO-烷基、C(NH)NHCO-環(huán)烷基、C(NH)NHCO-芳基、C(NH)NHCO-烷基環(huán)烷基、C(NH)NHCO-烷基芳基、C(NH)NHCO-雜芳基、C(NH)NHCO-烷基雜芳基、C(NH)NHCO-雜環(huán)烷基、C(NH)NHCO-烷基雜環(huán)烷基；或C(NOR6)NH-烷基、C(NOR6)NH-環(huán)烷基、C(NOR6)NH-芳基、C(NOR6)NH-烷基環(huán)烷基、C(NOR6)NH-烷基芳基、C(NOR6)NH-雜芳基、C(NOR6)NH-烷基雜芳基、C(NOR6)NH-雜環(huán)烷基、C(NOR6)NH-烷基雜環(huán)烷基；R5是氫；R6是氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、環(huán)烷基akyl、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烷基烷基；R7和R8獨立地為氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基烷基、芳烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基；m是0-2的整數(shù)；且n是1-3的整數(shù)。
5．權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2獨立地為氫、氟或烷基；R3是
其中Y是NR9；R4是氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、環(huán)烷基烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基；或CO-烷基、CO-環(huán)烷基、CO-芳基、CO-烷基環(huán)烷基、CO-烷基芳基、CO-雜芳基、CO-烷基雜芳基、CO-雜環(huán)烷基、CO-烷基雜環(huán)烷基；或CONH-烷基、CONH-環(huán)烷基、CONH-芳基、CONH-烷基環(huán)烷基、CONH-烷基芳基、CONH-雜芳基、CONH-烷基雜芳基、CONH-雜環(huán)烷基、CONH-烷基雜環(huán)烷基；或COO-烷基、COO-環(huán)烷基、COO-芳基、COO-烷基環(huán)烷基、COO-烷基芳基、COO-雜芳基、COO-烷基雜芳基、COO-雜環(huán)烷基、COO-烷基雜環(huán)烷基；或SO2-烷基、SO2-環(huán)烷基、SO2-芳基、SO2-烷基環(huán)烷基、SO2-烷基芳基、SO2-雜芳基、SO2-烷基雜芳基、SO2-雜環(huán)烷基、SO2-烷基雜環(huán)烷基；或C(NCN)NH-烷基、C(NCN)NH-環(huán)烷基、C(NCN)NH-芳基、C(NCN)NH-烷基環(huán)烷基、C(NCN)NH-烷基芳基、C(NCN)NH-雜芳基、C(NCN)NH-烷基雜芳基、C(NCN)NH-雜環(huán)烷基、C(NCN)NH-烷基雜環(huán)烷基；或C(NNO2)NH-烷基、C(NNO2)NH-環(huán)烷基、C(NNO2)NH-芳基、C(NNO2)NH-烷基環(huán)烷基、C(NNO2)NH-烷基芳基、C(NNO2)NH-雜芳基、C(NNO2)NH-烷基雜芳基、C(NNO2)NH-雜環(huán)烷基、C(NNO2)NH-烷基雜環(huán)烷基；或C(NH)NH-烷基、C(NH)NH-環(huán)烷基、C(NH)NH-芳基、C(NH)NH-烷基環(huán)烷基、C(NH)NH-烷基芳基、C(NH)NH-雜芳基、C(NH)NH-烷基雜芳基、C(NH)NH-雜環(huán)烷基、C(NH)NH-烷基雜環(huán)烷基；或C(NH)NHCO-烷基、C(NH)NHCO-環(huán)烷基、C(NH)NHCO-芳基、C(NH)NHCO-烷基環(huán)烷基、C(NH)NHCO-烷基芳基、C(NH)NHCO-雜芳基、C(NH)NHCO-烷基雜芳基、C(NH)NHCO-雜環(huán)烷基、C(NH)NHCO-烷基雜環(huán)烷基；或C(NOR6)NH-烷基、C(NOR6)NH-環(huán)烷基、C(NOR6)NH-芳基、C(NOR6)NH-烷基環(huán)烷基、C(NOR6)NH-烷基芳基、C(NOR6)NH-雜芳基、C(NOR6)NH-烷基雜芳基、C(NOR6)NH-雜環(huán)烷基、C(NOR6)NH-烷基雜環(huán)烷基；R5是氫；R6是氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、環(huán)烷基akyl、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烷基烷基；R7和R8獨立地為氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基烷基、芳烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基；R9是氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、環(huán)烷基akyl、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基；m是0-2的整數(shù)；且n是1-3的整數(shù)。
6．權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2獨立地為氫、氟或烷基；R3是
其中Y是氧；R4是CO-烷基、CO-烷基芳基、CO-環(huán)烷基、CO-烷基雜芳基、CO-烷基雜烷基、CO-烷基雜環(huán)烷基、CONH-烷基、CONH-烷基芳基、CONH-環(huán)烷基、或CONH-烷基雜環(huán)烷基；R5是氫；R7和R8是氫；m是整數(shù)0；且n是整數(shù)1。
7．權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2獨立地為氫、氟或烷基；R3是
其中Y是氧；R4是CO-烷基、CO-烷基芳基、CO-烷基雜烷基、CO-環(huán)烷基、CO-烷基雜環(huán)烷基、CO-烷基雜芳基、CONH-烷基、CONH-烷基芳基、CONH-環(huán)烷基、或CONH-烷基雜環(huán)烷基；R5是氫；R7和R8是烷基；m是整數(shù)0；且n是整數(shù)1。
8．權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2獨立地為氫、氟或烷基；R3是
其中Y是氧；R4是CO-烷基、CO-烷基芳基、CO-烷基雜烷基、CO-環(huán)烷基、CO-烷基雜環(huán)烷基、CO-烷基雜芳基、CONH-烷基、CONH-烷基芳基、CONH-環(huán)烷基、或CONH-烷基雜環(huán)烷基；R5是氫；R7是氫；R8是烷基；m是整數(shù)0；且n是整數(shù)1。
9．權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2獨立地為氫、氟或烷基；R3是
其中Y是氧；R4是CO-烷基、CO-烷基芳基、CO-烷基雜烷基、CO-環(huán)烷基、CO-烷基雜環(huán)烷基、CO-烷基雜芳基、CONH-烷基、CONH-烷基芳基、CONH-環(huán)烷基、或CONH-烷基雜環(huán)烷基；R5是氫；R7是烷基；R8是氫；m是整數(shù)0；且n是整數(shù)1。
10．權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2獨立地為氫、氟或烷基；R3是
其中Y是硫；R4是CO-烷基、CO-烷基芳基、CO-烷基雜烷基、CO-環(huán)烷基、CO-烷基雜環(huán)烷基、CO-烷基雜芳基、CONH-烷基、CONH-烷基芳基、CONH-環(huán)烷基、或CONH-烷基雜環(huán)烷基；R5是氫；R7是氫；R8是烷基；m是整數(shù)0；且n是整數(shù)1。
11．權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2獨立地為氫、氟或烷基；R3是
其中Y是硫；R4是CO-烷基、CO-烷基芳基、CO-烷基雜烷基、CO-環(huán)烷基、CO-烷基雜環(huán)烷基、CO-烷基雜芳基、CONH-烷基、CONH-烷基芳基、CONH-環(huán)烷基、或CONH-烷基雜環(huán)烷基；R5是氫；R7是烷基；R8是氫；m是整數(shù)0；且n是整數(shù)1。
12．權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2獨立地為氫、氟或烷基；R3是
其中Y是NR9；R4是CO-烷基、CO-烷基芳基、CO-烷基雜烷基、CO-環(huán)烷基、CO-烷基雜環(huán)烷基、CO-烷基雜芳基、CONH-烷基、CONH-烷基芳基、CONH-環(huán)烷基、或CONH-烷基雜環(huán)烷基；R5是氫；R7是氫；R8是烷基；R9是氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、烷基環(huán)烷基、烷基芳基、雜芳基、烷基雜芳基、雜環(huán)烷基、或烷基雜環(huán)烷基；m是整數(shù)0；且n是整數(shù)1。
13．權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2獨立地為氫、氟或烷基；R3是
其中Y是NR9；R4是CO-烷基、CO-烷基芳基、CO-烷基雜烷基、CO-環(huán)烷基、CO-烷基雜環(huán)烷基、CO-烷基雜芳基、CONH-烷基、CONH-烷基芳基、CONH-環(huán)烷基、或CONH-烷基雜環(huán)烷基；R5是氫；R7是烷基；R8是氫；R9是烷基；m是整數(shù)0；且n是整數(shù)1。
14．權(quán)利要求1的化合物，其中其中R1和R2獨立地為氫、氟或烷基；R3是
其中X是NR9；R4是CO-烷基、CO-烷基芳基、CO-環(huán)烷基、CO-烷基雜芳基、CO-烷基雜烷基、CO-烷基雜環(huán)烷基、CONH-烷基、CONH-烷基芳基、CONH-環(huán)烷基、或CONH-烷基雜環(huán)烷基；R5是氫；R7是烷基；R8是氫；R9是氫；m是整數(shù)0；且n是整數(shù)1。
15．權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是N-[5-[[5-乙基-2-噁唑基)甲基]硫基]-2-噻唑基]乙酰胺；N-[5-[[5-乙基-2-噁唑基)甲基]硫基]-2-噻唑基]苯甲酰胺；N-[5-[[5-乙基-2-噁唑基)甲基]硫基]-2-噻唑基]苯磺酰胺；N-[5-[[(4，5-二甲基-2-噁唑基)甲基]硫基]-2-噻唑基]乙酰胺；N-[5-[[(5-叔丁基-2-噁唑基)甲基]硫基]-2-噻唑基]乙酰胺；N-[5-[[(5-叔丁基-2-噁唑基)甲基]硫基]-2-噻唑基]三甲基乙酰胺；N-[5-[[(4-乙基-2-噁唑基)甲基]硫基]-2-噻唑基]乙酰胺；或它們的可藥用鹽。
16．包含權(quán)利要求1的化合物和可藥用載體的藥物組合物。
17．包含權(quán)利要求1的化合物和可藥用載體的組合、以及以固定劑量配制的抗癌劑的藥物組合物。
18．權(quán)利要求16的藥物組合物，其中包含權(quán)利要求1的化合物和可藥用載體的組合、以及按順序給予的抗癌治療或抗癌劑。
19．權(quán)利要求18的藥物組合物，其中包含所述權(quán)利要求1的化合物和所述可藥用載體的所述組合是在給予所述抗癌治療或抗癌劑之前給藥的。
20．權(quán)利要求18的藥物組合物，其中所述包含權(quán)利要求1的化合物和所述可藥用載體的所述組合是在給予所述抗癌治療或抗癌劑之后給藥的。
21．抑制蛋白激酶的方法，包括將蛋白激酶抑制有效量的權(quán)利要求1的化合物對需要抑制該酶的哺乳動物給藥。
22．抑制依賴于細(xì)胞周期蛋白的激酶的方法，包括將依賴于細(xì)胞周期蛋白的激酶抑制有效量的權(quán)利要求1的化合物對需要抑制該酶的哺乳動物給藥。
23．抑制cdc2(cdk1)的方法，包括將cdc2抑制有效量的權(quán)利要求1的化合物對需要抑制該酶的哺乳動物給藥。
24．抑制cdk2的方法，包括將cdk2抑制有效量的權(quán)利要求1的化合物對需要抑制該酶的哺乳動物給藥。
25．抑制cdk3的方法，包括將cdk3抑制有效量的權(quán)利要求1的化合物對需要抑制該酶的哺乳動物給藥。
26．抑制cdk4的方法，包括將cdk4抑制有效量的權(quán)利要求1的化合物對需要抑制該酶的哺乳動物給藥。
27．抑制cdk5的方法，包括將cdk5抑制有效量的權(quán)利要求1的化合物對需要抑制該酶的哺乳動物給藥。
28．抑制cdk6的方法，包括將cdk6抑制有效量的權(quán)利要求1的化合物對需要抑制該酶的哺乳動物給藥。
29．抑制cdk7的方法，包括將cdk7抑制有效量的權(quán)利要求1的化合物對需要抑制該酶的哺乳動物給藥。
30．抑制cdk8的方法，包括將cdk8抑制有效量的權(quán)利要求1的化合物對需要抑制該酶的哺乳動物給藥。
31．治療增殖性疾病的方法，包括將治療有效量的權(quán)利要求16的組合物對需要這種治療的哺乳動物給藥。
32．治療癌癥的方法，包括將治療有效量的權(quán)利要求16的組合物對需要這種治療的哺乳動物給藥。
33．治療炎癥、炎性腸病、或移植排斥的方法，包括將治療有效量的權(quán)利要求16的組合物對需要這種治療的哺乳動物給藥。
34．治療關(guān)節(jié)炎的方法，包括將治療有效量的權(quán)利要求16的組合物對需要這種治療的哺乳動物給藥。
35．治療HIV感染、或治療和預(yù)防AIDS發(fā)展的方法，包括將治療有效量的權(quán)利要求16的組合物對需要這種治療的哺乳動物給藥。
36．治療病毒感染的方法，包括將治療有效量的權(quán)利要求16的組合物對需要這種治療的哺乳動物給藥。
37．治療真菌感染的方法，包括將治療有效量的權(quán)利要求16的組合物對需要這種治療的哺乳動物給藥。
38．預(yù)防癌癥或腫瘤復(fù)發(fā)的方法，包括將治療有效量的權(quán)利要求16的組合物對需要這種治療的哺乳動物給藥。
39．治療神經(jīng)變性疾病的方法，包括將治療有效量的權(quán)利要求16的組合物對需要這種治療的哺乳動物給藥。
40．治療增殖性疾病的方法，包括將治療有效量的權(quán)利要求17的組合物對需要這種治療的哺乳動物給藥。
41．治療癌癥的方法，包括將治療有效量的權(quán)利要求17的組合物對需要這種治療的哺乳動物給藥。
42．預(yù)防癌癥或腫瘤復(fù)發(fā)的方法，包括將治療有效量的權(quán)利要求17的組合物對需要這種治療的哺乳動物給藥。
43．治療增殖性疾病的方法，包括將治療有效量的權(quán)利要求18的組合物對需要這種治療的哺乳動物給藥。
44．治療癌癥的方法，包括將治療有效量的權(quán)利要求18的組合物對需要這種治療的哺乳動物給藥。
45．預(yù)防癌癥或腫瘤復(fù)發(fā)的方法，包括將治療有效量的權(quán)利要求18的組合物對需要這種治療的哺乳動物給藥。
全文摘要
本發(fā)明提供了式(Ⅰ)化合物及其可藥用鹽。在整個說明書中,式Ⅰ中的符號具有下述含義:R
文檔編號C07D417/14GK1278806SQ98811091
公開日2001年1月3日 申請日期1998年11月2日 優(yōu)先權(quán)日1997年11月12日
發(fā)明者K·S·金, S·D·金巴爾, M·A·波斯, R·N·米斯拉, 蔡振偉, D·B·羅林斯, K·維布斯特, J·T·亨特, 韓文景 申請人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司