專利名稱：作為嗜中性粒細胞彈性蛋白酶抑制劑的吡咯并吡咯酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有治療活性的雙環(huán)化合物、它們的制備方法、含有它們的藥用制劑以及它們在化學(xué)療法中的用途。更具體地講，我們發(fā)現(xiàn)了一組新的雙環(huán)化合物，它們可以有效地治療炎性疾病。
炎癥是組織損傷或微生物侵入的初期反應(yīng)，其特征為循環(huán)的白細胞與血管內(nèi)皮結(jié)合并通過血管內(nèi)皮外滲。循環(huán)的白細胞包括嗜中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞、單核細胞和淋巴細胞。不同的炎癥形式涉及到不同類型的浸潤白細胞。
炎癥過程可以被多種方式引發(fā)，包括感染、組織損傷和自身免疫反應(yīng)。而作為炎癥過程的一部分，嗜中性粒細胞從血流移向組織損傷部位的組織。嗜中性粒細胞含有大量不同的細胞內(nèi)顆粒，當(dāng)在炎癥部位被活化時，這些顆粒的內(nèi)容物被分泌至組織中。不同的顆粒含有各種不同的酶和其它蛋白質(zhì)，其中有許多具有抗菌性質(zhì)。
在嗜天青顆粒中發(fā)現(xiàn)的酶之一為嗜中性粒細胞彈性蛋白酶。嗜中性粒細胞彈性蛋白酶在體內(nèi)具有廣泛的活性。例如，在肺內(nèi)該酶可以增加粘液的產(chǎn)生并可以改變上皮細胞的細胞組成。該酶也可以引起多種組織微循環(huán)內(nèi)血管通透性的改變，因此它是針對多種結(jié)締組織組分的一種有效的破壞劑。
盡管體內(nèi)存在彈性蛋白酶內(nèi)源性抑制劑(包括抗胰蛋白酶和白細胞蛋白酶抑制劑)，但是彈性蛋白酶的活性與多種疾病狀態(tài)的病理有關(guān)，包括氣道、關(guān)節(jié)和皮膚的炎性疾病。該酶也與急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)以及由于創(chuàng)傷和／或膿毒癥引起的其它急性炎性疾病的部分或大多數(shù)癥狀有關(guān)。
目前我們發(fā)現(xiàn)了一組抑制嗜中性粒細胞彈性蛋白酶的新化合物。這些化合物在治療和改善涉及到彈性蛋白酶活性的疾病的癥狀時具有有效的治療作用。
因此，根據(jù)本發(fā)明的一個方面，我們提供式(Ⅰ)化合物及其鹽和溶劑化物(此后稱為“本發(fā)明的化合物”)
(指定相對立體化學(xué))其中R1代表C1-6烷基；R2代表C2-4烷基或C2-4鏈烯基；X代表CO或SO2；Het代表含有1-4個選自O(shè)、N和S的雜原子的任選取代的5-10元單環(huán)或雙環(huán)芳環(huán)體系；n代表整數(shù)0-4；R3和R4獨立代表氫、C1-8烷基、-(CH2)1-4CONR5R6、COC1-4烷基或(CH2)0-2Ph，其中Ph代表任選被一個或多個C1-4烷基或鹵素取代的苯基，或者NR3R4一起代表任選被C1-6烷基、苯基(任選被鹵素或C1-4烷基取代)或芐基(任選在苯環(huán)上被鹵素或C1-4烷基取代)N-取代的氮雜環(huán)丁炕基、吡咯烷基、哌啶基、氮雜基、嗎啉基、哌嗪基，或者NR3R4一起代表上述的環(huán)，只是在碳上被一個或多個C1-4烷基、CONR5R6或COOR6取代；R5和R6獨立代表氫或C1-4烷基。
式(1)示出了手性中心的相對立體化學(xué)。本發(fā)明包括外消旋形式的本發(fā)明的化合物以及其中一種對映體占優(yōu)勢或唯一存在的本發(fā)明的化合物。一般而言，我們優(yōu)選提供對映體純形式的式(Ⅰ)化合物，更具體地講提供具有式(Ⅰ)說明的絕對立體化學(xué)的對映體。
本發(fā)明也包括式(Ⅰ)化合物的生理上可接受的鹽。式(Ⅰ)化合物的適當(dāng)?shù)纳砩峡山邮艿柠}包括無機酸鹽和有機酸鹽，如鹽酸鹽和酒石酸鹽。
在此使用時，“烷基”包括支鏈和直鏈烷基，當(dāng)存在3個或3個以上的碳原子時也包括環(huán)烷基。
適當(dāng)?shù)腞1烷基包括甲基、乙基和丙基。
Het基團的實例包括呋喃基、咪唑基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、異噁唑基、吡唑基、吡啶基和吡嗪基。
Het可以通過任何位置的X與吡咯烷環(huán)連接。連接的實例包括呋喃-2-基、呋喃-3-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、噻吩-2-基、吡咯-2-基、噻唑-4-基、異噁唑-3-基、吡唑-3-基、吡唑-5-基、吡啶-3-基、1-甲基-吡咯-2-基、1-甲基-吡唑-3-基、1-甲基-吡唑-5-基和吡嗪-2-基。
Het取代基的實例包括C1-6烷基(如甲基、乙基)、C1-6烷氧基(如甲氧基)、硝基和鹵素(如氯、溴、氟、碘)。所述取代基可以位于碳上也可以位于氮上。
取代的Het的實例包括1-甲基吡咯基、1-甲基吡唑基。
式(Ⅰ)所示側(cè)鏈位置的實例包括呋喃-2-基的5位、呋喃-3-基的2位、噻吩-2-基的5位、吡咯-2-基的4或5位、1-甲基吡咯-2-基的5位、噻唑-4-基的2位、異噁唑-3-基的5位、1-甲基-吡唑-3-基的5位、1-甲基-吡唑-5-基的3位、吡啶-3-基的6位和吡嗪-2-基的5位。
當(dāng)R3和R4獨立代表C1-8烷基時，其實例包括甲基、乙基、環(huán)丙基、正丙基、異丙基、正丁基、CH(iPr)2和環(huán)己基。
當(dāng)R3和R4獨立代表(CH2)0-2Ph時，其實例包括苯基、芐基和(4-F-苯基)甲基。
當(dāng)NR3R4一起代表N-取代的哌嗪基時，其實例包括N-苯基-哌嗪基和N-甲基-哌嗪基。
當(dāng)NR3R4一起代表在碳上取代的環(huán)時，取代基的實例包括甲基、CONH2和COOMe。此類NR3R4的實例包括4-甲基哌啶-1-基。
我們優(yōu)選R1代表甲基或乙基，特別是甲基。
我們優(yōu)選R2代表異丙基或丙基，特別是異丙基。
我們優(yōu)選X代表CO。
我們優(yōu)選Het代表含有1或2個選自O(shè)、N和S的雜原子的5或6元單環(huán)芳環(huán)，更優(yōu)選噻唑基、異噁唑基、吡唑基或吡嗪基，特別優(yōu)選噻唑基(特別是噻唑-4-基)或吡嗪基。
我們也優(yōu)選Het代表吡啶基，特別是3-吡啶基。
我們最優(yōu)選Het代表吡嗪基。最理想地是Het代表側(cè)鏈在5位的吡嗪-2-基。
我們也優(yōu)選Het代表噁唑基，特別是噁唑-4-基。
我們優(yōu)選n代表1-3，特別是1或2，更特別是1。
我們優(yōu)選R3和R4獨立代表氫或C1-8烷基，或者NR3R4代表任選被C1-8烷基或苯基(任選被鹵素或C1-4烷基取代)N-取代的吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基。當(dāng)R3和R4獨立代表氫或C1-8烷基時，優(yōu)選NR3R4基團為NMe2、N(正丁基)2、NHMe、NH(環(huán)丙基)、NHCH(iPr)2和N(環(huán)己基)2。
特別有意義的一組式(Ⅰ)化合物為式(ⅠA)化合物，其中Het代表噁唑-4-基，側(cè)鏈在2-位
(指定相對立體化學(xué))其中R4、R3、n、X、R2和R1與前述定義相同。
我們優(yōu)選X代表CO。我們優(yōu)選R2代表異丙基或丙基，特別是異丙基。我們優(yōu)選R1代表甲基或乙基，特別是甲基。我們優(yōu)選n代表1-3，特別是1或2，更特別是1。我們優(yōu)選R3和R4獨立代表氫或C1-8烷基，或者NR3R4代表任選被C1-8烷基或苯基(任選被鹵素或C1-4烷基取代)N-取代的吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基。我們特別優(yōu)選-NR3R4代表吡咯烷基、哌啶基、N-苯基哌嗪基、N(丁基)2、NMe(環(huán)丙基)或N(環(huán)己基)2，最特別優(yōu)選吡咯烷基。
例如用下列體外和體內(nèi)測定方法，可以證明本發(fā)明的化合物抑制嗜中性粒細胞彈性蛋白酶活性的有效性人嗜中性粒細胞彈性蛋白酶的體外測定測定內(nèi)容50mM Tris／HCl(pH 8．6)150mM NaCl11．8nM純化的人嗜中性粒細胞彈性蛋白酶用水將受試化合物的10mM二甲基亞砜儲備液稀釋至適當(dāng)?shù)臐舛?。上述值為加入底物溶液后的終濃度(見下)。
將上述混合物于30℃孵育15分鐘，然后加入0．6mM MeO-琥珀酰基-丙氨?；?丙氨?；?脯氨酰基-纈氨?；?對-硝基anilide，在BioTek 340i讀板儀上測定殘留的彈性蛋白酶的活性10分鐘。于405nm處的吸收的增加與彈性蛋白酶的活性成正比。將酶活性相對抑制劑的濃度作圖，用曲線擬合軟件測定IC50。
人嗜中性粒細胞彈性蛋白酶抑制劑的體內(nèi)活性經(jīng)口采用IL-8誘導(dǎo)的肺浸潤體內(nèi)模型評價細胞內(nèi)彈性蛋白酶的抑制作用將成年倉鼠(100-150g)隨機分組(n=4)并禁食過夜。在氣體麻醉(3％異氟烷)下，經(jīng)口給予動物1ml／100g水，或者含有預(yù)先溶解了的化合物。同時或者隨后在麻醉下，經(jīng)氣管內(nèi)給予動物1μg重組人IL-8的100μl無菌生理鹽水液。給予動物IL-8后6小時，腹膜內(nèi)給予戊巴比妥將動物致死。用2×2．5ml無菌生理鹽水灌洗動物肺，解剖取出股骨。
由灌洗液和股骨骨髓中收集的嗜中性粒細胞制備細胞內(nèi)彈性蛋白酶。這可以通過將嗜中性粒細胞超聲并離心產(chǎn)生細胞內(nèi)顆粒獲得。通過冷東／融化和超聲將其破壞。然后用這些樣品進行彈性蛋白酶和髓過氧化物酶測定，以評價所述化合物的有效性并對嗜中性粒細胞回收歸一化。
人全血彈性蛋白酶抑制測定將一式三等份新鮮的肝素化的人全血(200μl)加至適當(dāng)稀釋的受試化合物樣品(10μl)中。用含有水的對照樣品(6復(fù)份)代替化合物。用滴管將樣品充分混勻，然后于37℃孵育30分鐘。隨后加入冷的紅細胞裂解緩中液(750μl 155mM氯化銨，0．12mM EDTA，10mM碳酸氫鉀，pH 7．4)。將試管蓋好，翻轉(zhuǎn)數(shù)次，于4℃維持15分鐘，每5分鐘翻轉(zhuǎn)。于250g、4℃離心10分鐘后，洗滌沉淀細胞。用鹽水(300μl)洗滌，接著于100g、4℃離心10分鐘。將沉淀再洗滌兩次，然后將最終的細胞沉淀再懸浮于緩沖液(200μl 100mM Tris，300mM NaCl，1％(w／v)HTAB，pH8．6)中。將樣品于-20℃儲存。將樣品冷凍-融化四次后，在50mM Tris，150mM NaCl，0．6mM MeO-Succ-Ala-Ala-Ala-Pro-Val-pNA(pH8．6)中測定405nm處的吸收增加來經(jīng)比色法測定彈性蛋白酶的活性。
因此，本發(fā)明的化合物在治療和改善涉及到彈性蛋白酶活性的疾病的癥狀時具有有效的治療作用。此類疾病特別包括支氣管炎，包括慢性支氣管炎。也包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
本發(fā)明的化合物具有有效治療作用的疾病的實例包括呼吸道炎性疾病如支氣管炎(包括慢性支氣管炎)、支氣管擴張、哮喘和肺反應(yīng)過度、急性呼吸窘迫綜合征和膿毒性休克、肺炎性或阻塞性疾病如肺氣腫和囊纖維化以及外組織炎性或阻塞性疾病如皮膚疾病(像狼瘡和牛皮癬)和牙周疾病(包括齦炎)。
本發(fā)明化合物具有有效作用的疾病和紊亂的另外的實例包括傷口愈合和燒傷的治療、心血管疾病如心肌梗塞和中風(fēng)、外周血管疾病如間歇性跛行、動脈粥樣硬化癥、再灌注損傷、在心肺分流術(shù)中產(chǎn)生的心血管變化以及敗血癥。
本發(fā)明的化合物也可以用于治療結(jié)締組織疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和脊椎炎以及腎炎性疾病如腎小球性腎炎。
它們也可以用于治療某些白血病，包括急性骨髓性白血病、急性骨髓單核細胞白血病和慢性單核細胞白血病，并且可以預(yù)防或抑制實體瘤(如肺、乳腺、前列腺和胃癌以及黑素瘤)的轉(zhuǎn)移。
本發(fā)明的一個具體的方面是將式(Ⅰ)化合物用于治療慢性支氣管炎。慢性支氣管炎為由氣道表面暴露于有害的化學(xué)品或化學(xué)試劑導(dǎo)致的疾病或者是另一種疾病的繼發(fā)性疾病。該疾病的癥狀是由粘液過量分泌到氣道表面上引起的。該過量粘液不能有效清除并因此導(dǎo)致肺內(nèi)氣體交換減少，由此產(chǎn)生呼吸困難和血氧過少、復(fù)發(fā)性微生物感染和與粘液樣物質(zhì)的咳出有關(guān)的持續(xù)性咳嗽。人們提出的粘液過量分泌的機理涉及到當(dāng)上皮細胞暴露于刺激物時嗜中性粒細胞則募集到氣道中；嗜中性粒細胞將彈性蛋白酶分泌到氣道表面，而該酶使得粘液分泌到氣道表面的量增加，同時引起氣道上皮細胞細胞內(nèi)組成的急劇變化。因此，通過給予本發(fā)明的化合物來抑制彈性蛋白酶活性為治療慢性支氣管炎的一條途徑。COPD中肺功能的降低(如在氣流阻塞的慢性支氣管炎中)也是由于彈性蛋白酶介導(dǎo)的肺破壞而導(dǎo)致了氣道狹窄和炎癥。因此，彈性蛋白酶抑制劑可以改善肺功能。
如上所述，本發(fā)明的化合物可以用于人或獸類醫(yī)療中，具體地講作為嗜中性粒細胞彈性蛋白酶抑制劑。
因此，本發(fā)明的另一方面是提供式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的鹽或溶劑化物在人或獸類醫(yī)療中的用途，具體地講是用于治療涉及彈性蛋白酶活性的疾病如慢性支氣管炎。
可以理解在此所指的治療包括預(yù)防和治療已確診的疾病。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，我們提供式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的鹽或溶劑化物在生產(chǎn)用于治療涉及彈性蛋白酶活性的疾病(具體地講慢性支氣管炎)的藥物中的用途。
本發(fā)明的另一個方面提供治療由彈性蛋白酶活性引起或介導(dǎo)的人或動物疾病的方法，該方法包括給予所述人或動物患者有效量的式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的鹽或溶劑化物。
可以將本發(fā)明的化合物配制成任何方便給藥的方式，因此本發(fā)明也包括用于治療的藥用組合物，該組合物包含式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的鹽或溶劑化物以及與其混合的一種或多種生理上可接受的稀釋劑或載體。
本發(fā)明也提供制備此類藥用組合物的方法，該方法包括將各組分混合。
可以將本發(fā)明的化合物配制為如經(jīng)口、頰內(nèi)、胃腸外、局部或直腸給藥的形式。
用于經(jīng)口給藥的片劑和膠囊劑可以含有常規(guī)的賦形劑如粘合劑像糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、黃蓍膠、淀粉或聚乙烯吡咯烷酮漿；填充劑如乳糖、微晶纖維素、蔗糖、玉米淀粉、磷酸鈣或山梨醇；潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、聚乙二醇或硅膠；崩解劑如馬鈴薯淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或羥乙酸淀粉鈉；或潤濕劑如十二烷基硫酸鈉。根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法可以對片劑進行包衣。口服液體制劑可以為如水性懸浮液或油懸浮液、溶液、乳液、糖漿劑或酏劑，或者可以以在用前用水或其它適當(dāng)?shù)娜苊綇?fù)制的干燥產(chǎn)物形式提供。此類液體制劑可以含有常規(guī)的添加劑如懸浮劑像山梨醇糖漿、甲基纖維素、葡萄糖／蔗糖糖漿、明膠、羥甲基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化可食用脂肪；乳化劑如卵磷脂、脫水山梨醇單油酸酯或阿拉伯膠；非水溶媒(可以包括食用油)如杏仁油、分級可可油、油性酯、丙二醇或乙醇；或防腐劑如對羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯或山梨酸。這些制劑也可以含有緩沖鹽、矯味劑、著色劑和／或適當(dāng)?shù)奶鹞秳?如甘露醇)。
頰內(nèi)給藥時，所述組合物可以為以常規(guī)方式配制的片劑或錠劑形式。
也可以將這些化合物配制為栓劑如含有常規(guī)栓劑基質(zhì)像可可脂或其它的甘油酯的栓劑。
也可以將本發(fā)明的化合物配制成大劑量注射或連續(xù)輸注的胃腸外給藥形式，可以以單位劑型如安瓿、管制瓶、小體積輸注或預(yù)充滿的注射器提供，或者以加入了防腐劑的多劑量容器提供。這些組合物可以為水性或非水性溶媒中的溶液、懸浮液或乳液，可以含有配方劑，如抗氧劑、緩中劑、抗菌劑和／或毒性調(diào)節(jié)劑。另外，所述活性組分可以為在用前用適當(dāng)?shù)娜苊饺鐭o菌、無熱原水復(fù)制的粉末形式。可以通過將無菌粉末在無菌條件下分裝于單獨的無菌容器內(nèi)、或者通過將無菌溶液在無菌條件下分裝于每個容器內(nèi)并冷東干燥來制備干燥固體制劑。
在此的局部給藥包括通過吹入和吸入給藥。局部給藥的各種制劑類型的實例包括膏劑、霜劑、洗劑、粉劑、陰道栓、噴霧劑、氣霧劑、膠囊劑或在吸入劑或吹入劑中使用的藥筒或者滴劑(如眼滴劑或鼻滴劑)。
膏劑和霜劑可以用如水性或油性基質(zhì)并加入適當(dāng)?shù)脑龀韯┖停蚰z凝劑和／或溶劑配制。因此適當(dāng)?shù)幕|(zhì)包括水和／或油例如液體石蠟或植物油如花生油或蓖麻油或溶劑如聚乙二醇?？梢允褂玫脑龀韯┌ㄜ浭?、硬脂酸鋁、十六醇十八醇混合物、聚乙二醇、微晶蠟和蜂蠟。
可以用水性基質(zhì)或油性基質(zhì)配制洗劑，一般而言洗劑也可以含有一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、懸浮劑或增稠劑。
借助于適當(dāng)?shù)姆勰┗|(zhì)如滑石粉、乳糖或淀粉，可以配制外部使用的粉劑。用水性基質(zhì)或非水性基質(zhì)配制的滴劑也含有一種或多種分散劑、增溶劑或懸浮劑。
可以將噴霧組合物配制為如水溶液或懸浮液，或配制為使用適當(dāng)?shù)膾伾鋭┤缍榷淄?、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷?，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷、1，1，1，2-四氟乙烷、二氧化碳或其它適當(dāng)?shù)臍怏w從壓力包裝內(nèi)釋放的氣霧劑。
用于吸入器或吹入器中的膠囊劑和藥筒如明膠的膠囊劑和藥筒可以配制成含有本發(fā)明的化合物與適當(dāng)?shù)姆勰┗|(zhì)如乳糖或淀粉的粉末混合物。
本發(fā)明的藥用組合物也可以與其它的治療藥物聯(lián)合使用，這些藥物如抗炎藥像皮質(zhì)類固醇或NSAIDs、支氣管擴張藥如β-2-腎上腺素能激動劑和黃嘌呤(如茶堿)、粘液溶解劑、抗毒蕈堿劑、抗白三烯劑、細胞粘附抑制劑(如ICAM拮抗劑)、抗氧劑(如N-乙?；腚装彼?、肺表面活性劑和／或抗菌劑以及抗病毒劑。本發(fā)明的組合物也可以與基因替代療法聯(lián)合使用。
因此，本發(fā)明的另一方面提供聯(lián)合用藥方法，該方法包括將式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的鹽或溶劑化物與另一種治療活性劑聯(lián)合使用。
上述所指的聯(lián)合可以方便地提供用于藥用制劑中，因此，包括上述定義的聯(lián)合與藥學(xué)上可接受的載體的藥用制劑為本發(fā)明的另一個方面。
可以將此種聯(lián)合的單獨的組分以單獨的或聯(lián)合的藥用制劑形式順序給予或同時給予。已知治療藥物的適當(dāng)劑量可以由本發(fā)明技術(shù)人員容易地確定。
本發(fā)明的化合物可以以如0．01-50mg／kg體重的量、更適合為0．05-25mg／kg體重的量方便地經(jīng)口每日給予一次或多次。當(dāng)然準(zhǔn)確的劑量取決于患者的年齡和身體狀況、選擇的具體給藥途徑以及所治療的疾病。優(yōu)選將所述化合物經(jīng)口給藥用于治療支氣管炎。對于其它的適應(yīng)癥可以需要其它的給藥途徑，如對于ARDS需要靜脈注射。
本發(fā)明的化合物具有持續(xù)的作用。
通過此后所述的方法(為本發(fā)明的另一個方面)，可以制備式(Ⅰ)化合物及其鹽和溶劑化物。
根據(jù)本發(fā)明，制備式(Ⅰ)化合物的方法包括(ⅰ)使式(Ⅱ)化合物
(指定相對立體化學(xué))與化合物R4R3N(CH2)nHetCOOH或其酸性衍生物如酰氯、活化的酯、酸酐或混合酐縮合，或者與化合物R4R3N(CH2)nHetXY或其保護的衍生物縮合，其中Y為活性基團如鹵素像氯；或者(ⅱ)用其中Y為活性基團如鹵素像氯的化合物YO2SR1將式(Ⅲ)化合物或其保護的衍生物磺?；?
(指定相對立體化學(xué))；或者(ⅲ)使式(Ⅳ)化合物或其羧酸酯環(huán)化
(指定相對立體化學(xué))；或者(ⅳ)氧化其中Xa為硫或SO的相應(yīng)的式(Ⅴ)化合物
(指定相對立體化學(xué))；或者(ⅴ)使其中L為離去基團的相應(yīng)的式(Ⅵ)化合物與式R4R3NH化合物反應(yīng)
(指定相對立體化學(xué))；或者(ⅵ)通過還原相應(yīng)的式(Ⅶ)化合物與式R4R3NH化合物的反應(yīng)產(chǎn)物制備其中n代表1-4的整數(shù)的式Ⅰ化合物
(指定相對立體化學(xué))；或者(ⅶ)在酸性條件下，使相應(yīng)的式(Ⅷ)化合物與甲醛或仲甲醛以及式R4R3NH化合物反應(yīng)，制備其中n代表1的式Ⅰ化合物
(指定相對立體化學(xué))；或者(ⅷ)對保護的式(Ⅰ)化合物去保護；或者(ⅸ)從對映體混合物中純化式(Ⅰ)化合物的一種對映體；并且如果需要將產(chǎn)生的式Ⅰ化合物的游離堿轉(zhuǎn)化為生理上可接受的鹽或反之，或者將一種鹽形式轉(zhuǎn)化為另一種生理上可接受的鹽形式。
方法(ⅰ)與R4R3N(CH2)nHetCOOH的縮合反應(yīng)適合在偶合試劑如1-(3-N，N-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺存在下(優(yōu)選也在HOBt存在下)、在溶劑如二氯甲烷、DMF、MeCN或四氫呋喃中，適合于0℃至室溫下進行。當(dāng)使用酸衍生物如酰氯、活化的酯、酸酐或混合酐時，反應(yīng)條件應(yīng)隨之修改，如使用堿。如果R3、R4之一或兩者代表氫，那么優(yōu)選對氮進行保護，如用BOC保護。
與R4R3N(CH2)nHetSO2Y縮合時，該反應(yīng)適合在堿如三乙胺存在下、于溶劑如DCM中、適合于0℃至室溫下進行。
方法(ⅱ)所述磺?；磻?yīng)適合在LHMDS或NaH存在下、于溶劑如四氫呋喃中、于-78℃至0℃的適當(dāng)溫度下進行。
當(dāng)R3、R4之一或兩者代表氫時，可能需要對氮進行保護，如用BOC保護。
方法(ⅲ)所述環(huán)化反應(yīng)適合在2-氯-1-甲基碘化吡啶鎓或EDC存在下、于溶劑如二氯甲烷中、于0℃至回流的適當(dāng)溫度下進行。該反應(yīng)最好用式(Ⅳ)化合物的羧酸硫代酯衍生物進行?；蛘撸梢允褂昧硪环N酸衍生物如酰鹵(如酰氯)。
方法(ⅳ)所述氧化反應(yīng)可以以常規(guī)方式進行，用通過過酸氧化。
方法(ⅴ)優(yōu)選的離去基團包括鹵素(如氯、溴或碘)、甲磺酸酯和甲苯磺酸酯。該反應(yīng)可以通過將反應(yīng)劑任選在堿如三乙胺或碳酸鉀存在下、在惰性溶劑如DMF或MeCN中混合進行。
方法(ⅵ)該反應(yīng)可以通過將反應(yīng)劑在惰性溶劑如DCM中于室溫或高溫下混合進行。
用常規(guī)的溫和的還原劑如NaBH3CN或NaBH(OAc)3可以在位進行還原反應(yīng)。
方法(ⅶ)式(Ⅷ)的雜環(huán)化合物與甲醛或仲甲醛以及胺的反應(yīng)于標(biāo)準(zhǔn)Mannich條件下進行，如酸性條件(一般在乙酸／乙醇中)下回流進行。如果使用所述胺的酸鹽(如鹽酸鹽)，則省去乙酸。
方法(ⅷ)保護基團(特別是氮保護基團)以及去保護的方法見述于TWGreene的“Protective Groups in Organic Synthesis”第2版(1991)JWiley＆Sons。
方法(ⅸ)用常規(guī)的方法如手性層析(如手性HPLC)和用純手性酸(如酒石酸)結(jié)晶，可以獲得單一對映體的純化。
通過用所需酸處理式(Ⅰ)堿性化合物，可以制備式(Ⅰ)化合物的生理上可接受的酸鹽，如鹽酸鹽或酒石酸鹽。
根據(jù)下列流程Ⅰ的方法，可以方便地制備式(Ⅱ)中間體化合物
流程1
步驟(a)這是一個常規(guī)的保護反應(yīng)，在P2代表BOC的情況下，該反應(yīng)可以在堿(如氫氧化鈉)存在下、在極性溶劑如二氧六環(huán)／水中通過與(BOC)2O反應(yīng)進行。
步驟(b)在適當(dāng)?shù)娜軇┤邕拎ぃ疍MF存在下并在(BOC)2O或適當(dāng)?shù)牡葍r物存在下，通過用碳酸氫銨處理來進行該轉(zhuǎn)化反應(yīng)。
步驟(c)這是一個常規(guī)的保護反應(yīng)，在P1代表CBZ的情況下，該反應(yīng)可以在惰性溶劑如THF存在下、于低于-50℃下通過與nBuLi反應(yīng)、接著與CBZ-Cl反應(yīng)進行。
步驟(d)該反應(yīng)可以通過用RX(其中RX為能夠在SMe部分將硫轉(zhuǎn)化為锍的化合物(如Mel、芐基碘或Me2SO4))在適當(dāng)?shù)娜軇┤绫蛞译嬷刑幚磉M行。一般而言，R代表烷基或芳烷基，X代表氫鹵酸根，特別是氫碘酸根或硫酸根。對于該反應(yīng)而言，盡管酰胺的保護不是必要的，但卻是方便的。
步驟(e)該環(huán)合反應(yīng)可以在適當(dāng)?shù)娜軇┤鏜eCN中用Dowex 2×8400目OH-樹脂處理進行。或者，通過在適當(dāng)?shù)娜軇┤鏜eCN中用碳酸鉀處理進行。
步驟(f)去保護可以按常規(guī)方式進行，如通過在二氧六環(huán)中用HCl處理可以去除BOC保護基團。
步驟(g)該反應(yīng)可以通過在適當(dāng)?shù)膲A如N-甲基嗎啉存在下、用三氟乙酸烷基酯(如甲酯)或三氟乙酸酐處理進行。
步驟(h)該轉(zhuǎn)化反應(yīng)通過用還原劑如硼氫化鋰處理式(ⅩⅤ)化合物、接著在烷基醇如乙醇溶劑的存在下用濃硫酸處理發(fā)生。
步驟(ⅰ)式(ⅩⅥ)和(ⅩⅦ)化合物的反應(yīng)在Lewis酸如三氟化硼合二乙醚以及惰性溶劑如二氯甲烷或MeCN存在下發(fā)生。在O烷基和OSi(烷基)3中的基團“烷基”一般代表C1-6烷基。在式(ⅩⅦ)化合物中，甲硅烷基烷基部分的適當(dāng)?shù)耐榛谆惐褪宥』?。?yōu)選O烷基為OEt，優(yōu)選的OSi(烷基)3為OSi(i-Pr)3或OSi(Me)2(t-Bu)。也可以使用其中O烷基被OSi(烷基)3替代的式(ⅩⅦ)化合物的變體。
通過用強堿(如LHMDS)處理相應(yīng)的羧酸酯(R2CH2COOEt或另一種烷基酯，該化合物為已知的或者可以通過已知的方法制備)、接著用三烷基甲硅烷基氯(如三甲基甲硅烷基氯)或三烷基甲硅烷基三氟甲磺酸酯處理，可以制備式(ⅩⅦ)化合物。一般而言，該反應(yīng)可以在低溫下(低于0℃)、在惰性溶劑(如THF)中、在DMPU存在下進行。
步驟(j)該去保護反應(yīng)用堿如碳酸鉀處理即可發(fā)生。
步驟(k)在-20℃至25℃溫度下、在四甲基乙二胺存在下、在惰性溶劑如THF中，用烷基格利雅試劑(如叔丁基氯化鎂)處理可進行該環(huán)合反應(yīng)。
步驟(l)這是一個內(nèi)酰胺磺?；磻?yīng)。在-78℃至0℃的適當(dāng)溫度下、在溶劑如THF中、在LHMDS、NaH或KH存在下，通過與R1SO2-Y(其中Y為反應(yīng)性基團，優(yōu)選為氯)反應(yīng)可以進行該反應(yīng)。
步驟(m)這是一個N-去保護反應(yīng)，該反應(yīng)可以適當(dāng)?shù)匾猿Ｒ?guī)方式進行。因此當(dāng)P1為CBZ時，該反應(yīng)可以在溶劑如乙酸乙酯或THF中通過Pd(OH)2催化劑催化氫化進行。也可以根據(jù)以下流程2所述的途徑制備式(ⅩⅤ)化合物流程2
步驟(a)該反應(yīng)在形成烷基酯的標(biāo)準(zhǔn)條件下進行，如在SOCl2存在下通過用醇如甲醇處理進行。R13適合為C1-6烷基，優(yōu)選為甲基。
步驟(b)該環(huán)化反應(yīng)可以通過在水2與Dowex 2×8(優(yōu)選400目)一起攪拌進行。
步驟(c)通過在極性質(zhì)子溶劑如MeOH中，用三氟乙酸甲酯處理式(ⅩⅩⅣ)化合物形成TFA保護的胺。
步驟(d)適當(dāng)?shù)谋Ｗo基團P1包括CBZ。在這種情況下，在惰性溶劑如THF中用強堿如LHMDS或nBuLi處理式(ⅩⅩⅤ)化合物、接著用CBZ-Cl處理。
制備流程1的式(ⅩⅩ)化合物的另外的途徑在流程3中給出。
流程3
流程3續(xù)
步驟(a)式(ⅩⅩⅥ)化合物是已知的化合物或者可以以類似于已知化合物的方法制備。P1為N-保護基團，優(yōu)選為CBZ。步驟(a)為另外的N-保護反應(yīng)。式(ⅩⅩⅦ)中的P2是不同的N-保護基團，優(yōu)選BOC。當(dāng)P2為BOC時，該反應(yīng)適合用BOC2O進行。
該反應(yīng)適合在0℃至25℃下、在溶劑如乙酸乙酯中、在堿如三乙胺或4-二甲氨基吡啶存在下進行。
步驟(b)該轉(zhuǎn)化反應(yīng)適合在25℃至75℃溫度下、在溶劑如丙酮／水中，用對-甲苯磺酸吡啶鎓進行。
步驟(c)這是一個縮合重排反應(yīng)，適合在室溫下、在溶劑如乙腈中用2-苯基亞磺酰基乙酸酯(PhSOCH2CO2R13)和哌啶進行。
R13適合為C1-6烷基，優(yōu)選甲基。
步驟(d)這是一個Mitsunobu取代反應(yīng)，適合在0℃至40℃下、在溶劑如THF存在下用鄰苯二甲酰亞胺、PPh3和偶氮二羧酸二烷基酯如DEAD進行。
步驟(e)這是一個去保護反應(yīng)，優(yōu)選在0℃至40℃的適當(dāng)溫度下、在溶劑如DCM中用強酸如TFA進行。
R13適合為C1-6烷基，優(yōu)選乙基。
步驟(f)這是一個環(huán)化反應(yīng)，適合作為分子內(nèi)Michael反應(yīng)進行。適合在0℃至25℃溫度下、在溶劑如THF中使用NaH。
步驟(g)在該步驟發(fā)生兩個反應(yīng)N-去保護和再保護。于0℃至回流溫度下、在溶劑如乙醇中，用水合肼適當(dāng)去除鄰苯二甲酰亞氨基。以常規(guī)方法引入保護基團P3。當(dāng)P3為BOC時，可以用BOC2O獲得。
步驟(h)可以通過烷基化用反應(yīng)劑R2-Y(其中Y為反應(yīng)性基團如溴或碘)引入R2側(cè)鏈。因此，該反應(yīng)可以用堿(優(yōu)選強堿如LHMDS)進行。對于LHMDS，適合在THF中使用助溶劑DMPU。適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)溫度為-78℃至50℃。在這些條件下，該反應(yīng)一般在良好的立體化學(xué)控制下發(fā)生。
步驟(ⅰ)這是一個酯水解反應(yīng)、其后為N-去保護反應(yīng)。前一反應(yīng)以常規(guī)方式進行，如在25℃至80℃的適當(dāng)溫度下、在乙醇水溶液中用氫氧化鉀進行。后一反應(yīng)以常規(guī)方式進行，如用在0℃至50℃的適當(dāng)溫度下、在二氧六環(huán)中用HCl進行，或者如果所述保護基團為三氟乙酸酯的話，通過用堿處理進行。
步驟(j)這是一個環(huán)縮合反應(yīng)，適合在0℃至回流溫度下、在溶劑如二氯甲烷中、在2-氯-1-甲基碘化吡啶鎓和適當(dāng)?shù)膲A如N，N-二異丙基乙胺存在下進行。我們也發(fā)現(xiàn)在不需要步驟(ⅰ)的酯水解的情況下，可以使用式(ⅩⅩⅩⅤ)化合物作為羧酸酯。在這種情況下，環(huán)縮合反應(yīng)的優(yōu)選條件為在溫度-20℃至25℃下用烷基格利雅試劑如在THF中的t-BuMgCl。
制備式(ⅩⅩⅩⅢ)化合物的另外的方法在流程4中給出。
流程4
步驟(a)式(ⅩⅩⅩⅥ)化合物是已知的化合物，或者可以用類似于已知化合物的方法制備。P3為上述討論的保護基團，適合為BOC。該反應(yīng)適合在含水溶劑如THF、二氧六環(huán)或乙腈水溶液中用PIFA(苯基亞碘酰雙(三氟乙酸酯))和堿如吡啶進行。這是Stansfield，C．F．OrganicPreparations and Procedures Int1990，22(5)，593-603中的方法。
步驟(b)P1為保護基團如CBZ。該保護反應(yīng)可以以常規(guī)方式進行。例如，適合在水可混溶的溶劑如THF、DMF或二氧六環(huán)中用N-(芐氧基羰基氧基)琥珀酰胺、芐氧基羰基氯或任何適當(dāng)?shù)钠S氧基羰基源進行，同時用碳酸鈉將pH調(diào)至堿性。
作為另外的步驟(b1)，可以用常規(guī)方式由二氨基丁酸制備式(ⅩⅩⅩⅧ)化合物。
步驟(c)該反應(yīng)適合分兩個階段進行。第一個階段包括在有機溶劑如DCM、二氧六環(huán)或THF中，于降低的溫度下使式(ⅩⅩⅩⅧ)化合物與N-甲基嗎啉反應(yīng)，然后與氯代甲酸烷基酯如氯代甲酸乙酯反應(yīng)。在第二個階段在溶劑如THF中、在降低的溫度下如-20℃至10℃用硼氫化鈉對產(chǎn)物進行適當(dāng)還原。
步驟(d)該氧化反應(yīng)可以以任何適當(dāng)?shù)姆绞竭M行，例如在低溫如-30℃至-70℃、于氮氣下、在DMSO和二氯甲烷中用草酰氯進行，隨后用三乙胺進行。中間體(ⅩⅩⅩⅩ)適合不分離。
步驟(e)該反應(yīng)適合用Wittig試劑如三苯正磷R13O2CCH=PPh3進行，或者在Wadsworth-Emmons反應(yīng)中用膦酸酯進行。
步驟(f)該Michael加成反應(yīng)適合用LHMDS或其它強堿在有機溶劑如THF、乙醚或甲苯中進行，優(yōu)選也存在絡(luò)合劑如TMEDA。
根據(jù)在上述主要方法(i)中所涉及的方法，使流程1的去保護的式(ⅩⅩ)化合物與R4R3N(CH2)nHetCOOH或R4R3N(CH2)nHetXY反應(yīng)，可以制備式(Ⅲ)中間體化合物。
(該最初的N-去保護反應(yīng)可以根據(jù)流程1步驟(m)所述進行)。
以類似于上述由式(ⅩⅩ)化合物制備式(Ⅲ)化合物的方法以及上述主要方法(ⅱ)的方法，可以由式(ⅩⅠⅩ)化合物(其中伯胺為適當(dāng)保護的)制備式(Ⅳ)中間體化合物。
其中Xa代表S的式(Ⅴ)化合物可以通過使相應(yīng)的式(Ⅲ)化合物與式R1SSR1化合物在親核取代的標(biāo)準(zhǔn)條件下反應(yīng)制備。其中Xa代表SO的式(Ⅴ)化合物可以通過用過酸氧化其中Xa代表S的相應(yīng)的化合物制備。
根據(jù)本身已知的常規(guī)方法，由式(Ⅱ)化合物可以制備式(Ⅵ)、(Ⅶ)和(Ⅷ)化合物。在用MeSO2Cl或?qū)谆交酋Ｂ忍幚砗?，可以由相?yīng)的醇制備甲磺酸酯或甲苯磺酸酯衍生物。
式R4R3N(CH2)nHetCOOH化合物或其酸衍生物和R4R3N(CH2)nHetXY化合物是已知的，或者可以用本身已知的常規(guī)方法制備。
顯而易見可以對流程1、2、3和4進行修改以用純手性原料(如流程1中的S-甲硫氨酸或流程4中的S-二氨基丁酸)來產(chǎn)生純手性產(chǎn)物或者進行另外的手性拆分步驟來產(chǎn)生純手性產(chǎn)物。
如果根據(jù)流程1由外消旋甲硫氨酸來制備外消旋形式的式(ⅩⅣ)化合物，我們發(fā)現(xiàn)可以通過動力拆分方法來拆分式(ⅩⅣ)化合物的異構(gòu)體。因此，在作為催化劑的3，5-二氯-2-羥基苯甲醛存在下、在惰性溶劑如THF中，可以用純手性二-對-甲苯?；剖崽幚硎?ⅩⅣ)外消旋化合物?？梢缘玫绞?ⅩⅣ)化合物的純手性鹽。然后在N-甲基嗎啉存在下，通過隨后用三氟乙酸甲酯處理可以產(chǎn)生式(ⅩⅤ)化合物。
根據(jù)類似的方法，由基于在S-甲硫氨酸或R-甲硫氨酸上的合成方法也可以產(chǎn)生式(ⅩⅣ)化合物的兩種對映體。
本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見可以對式(Ⅰ)化合物制備的上述合成方法進行修改，以便在試驗條件下的最佳過程中包括或略去保護基團或者使用另外的保護基團(如TW Greene在“Protective Groups inOrganic Synthesis”第2版(1991)J Wiley＆Sons中所述的那些基團)。
上述手性和拆分部分的新的手性中間體也構(gòu)成本發(fā)明的一個重要方面。
也提供中間體的制備方法作為本發(fā)明的一個方面。
與類似的已知化合物相比，本發(fā)明的化合物具有這樣的優(yōu)點，即它們更有效、顯示更大的選擇性、具有更少的副作用、具有更長的作用時間、優(yōu)選途徑的生物利用度更高、具有更吸引人的藥效學(xué)或藥代動力學(xué)性質(zhì)或具有其它更需要的性質(zhì)。
用下列非限定性實施例來說明本發(fā)明。
縮寫B(tài)OC 叔丁氧基羰基CBZ 芐氧基碳基(BOC)2O 二碳酸二叔丁酯THF 四氫呋喃LHMDS 雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰DMPU1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫2(1H)-嘧啶酮DMAP4-二甲基氨基吡啶DMF 二甲基甲酰胺EDC 1-(3-N，N-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺DEAD偶氮二羧酸二乙酯DCM 二氯甲烷TMEDA 甲基乙二胺DMSO二甲基亞砜HOBT1-羥基苯并三唑NaBH(OAc)3三乙酰氧基硼氫化鈉在前述的中間體和實施例中，所有的T．l．c．試驗均在硅膠板上進行。
中間體中間體12，4-二氨基-丁酸甲酯二鹽酸鹽于0℃，用0．5小時向在甲醇(1．6L)中的D，L-二氨基丁酸二鹽酸鹽(350g)中加入亞硫酰氯(200ml)?；亓?小時后，真空去除溶劑，用甲苯(650ml)研磨殘留物，得到為白色固體的目標(biāo)化合物(385g)。
游離堿的質(zhì)譜MH+(實測值)133MH+(計算值)133中間體23-氨基-吡咯烷-2-酮將中間體1(1g)、水(70ml)和Dowex2×8-400目(16．4ml)攪拌1小時。然后過濾樹脂，真空濃縮濾液，得到為白色固體的目標(biāo)化合物(0．40g)，T．l．c．(6∶1乙酸乙酯∶甲醇)Rf0．07。
中間體32，2，2-三氟-N-(2-氧代-吡咯烷-3-基)-乙酰胺將中間體2(181g)、三氟乙酸甲酯(218ml)和甲醇(2．6L)的懸浮液懸浮2小時。然后真空去除溶劑，得到為奶油色固體的目標(biāo)化合物(355g)。
質(zhì)譜MNH4+(實測值)214 MNH4+(計算值)214。
中間體42-氧代-3-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯于-70℃，向中間體3(3．5g)和四氫呋喃(100ml)中加入LHMDS(20ml)。0．25小時后，加入氯代甲酸芐酯(2．8ml)。將該混合物溫?zé)嶂潦覝?小時，加入1M鹽酸(25ml)。用乙酸乙酯(3×25ml)萃取后，用2％氨溶液、2M鹽酸和鹽水洗滌合并的萃取物，然后干燥(硫酸鎂)。去除溶劑后，使白色固體從乙酸乙酯∶己烷(5∶1)中重結(jié)晶，得到為白色結(jié)晶的目標(biāo)化合物(4．2g)。T．l．c．(9∶1乙酸乙酯∶甲醇)Rf0．7。
中間體52-乙氧基-3-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯于-5℃，向在乙醇(1070ml)中的中間體4(34g)中加入硼氫化鈉(9．86g)。然后滴加4M氯化氫的1，4-二氧六環(huán)(20ml)溶液。定期再加入數(shù)份4M氯化氫的1，4-二氧六環(huán)溶液(2×5ml，1×10ml)和硼氫化鈉(2g)。3小時后，加入濃硫酸(11ml)，將該混合物溫?zé)嶂潦覝?小時。然后加入飽和的碳酸氫鈉水溶液(300ml)，真空去除乙醇和二氧六環(huán)。用水(500ml)稀釋殘留物，用乙酸乙酯(3×500ml)萃取。用鹽水洗滌合并的萃取物并干燥(硫酸鎂)。真空去除溶劑，殘留物經(jīng)硅膠9385快速層析純化，用乙醚洗脫，得到為固體的目標(biāo)化合物(21g)。質(zhì)譜MNH4+(實測值)378MNH4+(計算值)378。
中間體6反式-2-(1-乙氧基羰基-2-甲基-丙基)-3-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯將中間體5(10g)、乙基三甲基甲硅烷基異丙基乙烯酮縮二乙醇(11ml)和二氯甲烷(250ml)冷卻至5℃，然后用0．25小時加入三氟化硼合二乙醚(17ml)。1小時后，再加入三氟化硼合二乙醚(3．4ml)和乙烯酮縮二乙醇(11ml)。再1小時后，加入1M鹽酸(200ml)，分離有機層，用鹽水洗滌并干燥(硫酸鎂)。真空去除溶劑，得到為油狀物的目標(biāo)化合物(16．7g)。T．l．c．(2∶1乙醚∶環(huán)己烷)Rf0．18和0．27。
中間體7反式-3-氨基-2-(1-乙氧基羰基-2-甲基-丙基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯于60℃，將中間體6(31g)、碳酸鉀(71g)、水(930ml)和乙醇(930ml)加熱3小時。真空去除乙醇，用乙酸乙酯(3×300ml)萃取殘留物水溶液。用鹽水洗滌合并的萃取物并干燥(硫酸鎂)，真空濃縮，得到為棕色油狀物的目標(biāo)化合物(17．5g)。
質(zhì)譜MH+(實測值)349MH+(計算值)349中間體8rel-(3R，3aR，6aS)-6-異丙基-5-氧代-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-1-羧酸芐酯將在四氫呋喃(1800ml)中的中間體7(17．5g)冷卻至-5℃，用0．5小時加入1M叔丁基氯化鎂的四氫呋喃(204ml)溶液。2小時后，加入1M鹽酸(250ml)和鹽水(300ml)，用乙酸乙酯(250ml)萃取該混合物。真空濃縮該萃取物至一半的體積，用鹽水洗滌萃取物并干燥(硫酸鎂)。真空去除溶劑，接著用乙醚(60ml)研磨，得到白色固體。使其從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到目標(biāo)化合物(3．4g)。質(zhì)譜MH+(實測值)303MH+(計算值)303。
中間體9rel-(3R，3aR，6aS)-6-異丙基-4-甲磺?；?5-氧代-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-1-羧酸芐酯于-74℃、氮氣下，向中間體8(15．01g)的無水四氫呋喃(950ml)攪拌溶液中滴加1．0M LHMDS的四氫呋喃(69．5ml)溶液。于-74℃攪拌10分鐘后，用45分鐘使該混合物升至0℃，然后于該溫度下放置20分鐘。隨后將其冷卻至-76℃，滴加甲磺酰氯(9．61ml)處理并于該溫度下攪拌1．5小時。然后溫?zé)嶂?50℃，用飽和的氯化銨溶液(480ml)驟冷，溫?zé)嶂潦覝?。使該混合物分配于?300ml)和乙酸乙酯(750ml)之間，再用乙酸乙酯(750ml)萃取水層，然后用鹽水(450ml)洗滌合并的有機萃取物，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮，得到奶油色固體。經(jīng)硅膠(Merck9385)快速柱層析純化，用乙酸乙酯∶環(huán)己烷(1∶3，1∶2，1∶1然后3∶1)洗脫，得到為白色結(jié)晶固體的目標(biāo)化合物(13．65g)。T．l．c．(二氯甲烷)Rf0．22，質(zhì)譜MNH4+(實測值)=398，MNH4+(計算值)=398。
中間體10rel-(3R，3aR，6aS)-3-異丙基-1-甲磺酰基-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮將中間體9(13．63g)的乙酸乙酯(900ml)的懸浮液加至20％在炭(3．16g)上的氫氧化鈀(濕的)中，于室溫、氫氣下將產(chǎn)生的黑色懸浮液劇烈攪拌90分鐘。然后通過Harborlite J2過濾該混合物并真空濃縮，得到為細的白色粉末的目標(biāo)化合物(8．63g)。T．l．c．(甲醇∶二氯甲烷1∶9)Rf0．50質(zhì)譜MH+(實測值)=247MH+(計算值)=247中間體11rel-5-(6R-異丙基)-4-甲磺酰基-5-氧代-六氫-(3aS，6aR)-吡咯并[3，2-b]吡咯-1-羰基)-呋喃-2-甲醛向攪拌的中間體10(100mg)的乙腈(5ml)溶液中加入5-甲?；?2-糠酸(74mg)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(156mg)。將該反應(yīng)混合物攪拌3天。真空去除乙腈，使殘留物分配于二氯甲烷和飽和的碳酸氫鈉溶液之間。用鹽水洗滌有機層，干燥(硫酸鎂)并真空濃縮。殘留物經(jīng)快速柱層析純化(Merck 9385硅膠，用二氯甲烷∶乙腈9∶1洗脫)，得到為白色固體的目標(biāo)化合物(80mg)。質(zhì)譜MH+(實測值)369MH(計算值)369中間體12rel-(3R，3aR，6aS)-3-(6-異丙基-4-甲磺?；?5-氧代-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-1-羰基)-呋喃-2-甲醛向攪拌的中間體10(540mg)的乙腈(40ml)溶液中加入2-甲?；?3-糠酸(400mg)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(841mg)。將該反應(yīng)混合物攪拌16小時。真空去除乙腈，使殘留物分配于二氯甲烷和飽和的碳酸氫鈉溶液之間。用二氯甲烷萃取含水層。用鹽水洗滌合并的有機物，干燥(硫酸鈉)并真空濃縮。殘留物經(jīng)快速柱層析純化(Merck 9385硅膠，用二氯甲烷∶乙腈9∶1洗脫)，得到為奶油色固體的目標(biāo)化合物(626mg)。質(zhì)譜MH+(實測值)369MH+(計算值)369。
中間體13rel-(3R，3aR，6aS)-5-(6-異丙基-4-甲磺?；?5-氧代-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-1-羰基)-噻吩-2-甲醛向攪拌的中間體10(250mg)的乙腈(10ml)溶液中加入5-甲?；绶?2-甲酸(206mg)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(389mg)。將該反應(yīng)混合物攪拌3小時。真空去除乙腈，使殘留物分配于二氯甲烷和飽和的碳酸氫鈉溶液之間。用二氯甲烷萃取水層。用鹽水洗滌合并的有機物，干燥(硫酸鎂)并真空濃縮得到泡沫狀物。泡沫狀物經(jīng)快速柱層析純化(Merck 9385硅膠，用二氯甲烷∶乙腈9∶1洗脫)，得到為奶油色固體的目標(biāo)化合物(280mg)。質(zhì)譜MH+(實測值)385MH+(計算值)385。
中間體14rel-(3R，3aR，6aS)-3-異丙基-1-甲磺?；?4-(1H-吡咯-2-羰基)-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮將吡咯-2-甲酸(60mg)、1-羥基苯并三唑(81mg)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(115mg)和三乙胺(101mg)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液攪拌5分鐘，然后用中間體10(100mg)處理。將該反應(yīng)混合物攪拌6小時，然后使其分配于8％碳酸氫鈉溶液(25ml)和乙酸乙酯(50ml)中。分離有機相，用水洗滌(2×50ml)，真空去除溶劑得到固體。將該固體的乙醚(25ml)懸浮液攪拌10分鐘，然后抽濾。干燥殘留物，得到為白色粉末的目標(biāo)化合物(123mg)。
熔點200-203℃質(zhì)譜MH+(實測值)340MH+(計算值)340。
中間體15rel-(3S，3aS，6aR)-3-異丙基-1-甲磺?；?4-(1-甲基-1H-吡咯-2-羰基)-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮將1-甲基吡咯-2-甲酸(150mg)、1-羥基苯并三唑(180mg)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(250mg)和三乙胺(240mg)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液攪拌15分鐘，然后用中間體10(246mg)處理。將該反應(yīng)混合物攪拌18小時，然后使其分配于2％碳酸氫鈉溶液(135ml)和乙酸乙酯(150ml)中。分離有機相，用水洗滌(2×120ml)，干燥(硫酸鈉)并真空去除溶劑得到半固體。將該半固體懸浮于乙醚(20ml)中，將懸浮液攪拌10分鐘。傾出乙醚，再加入乙醚(10ml)代替。將產(chǎn)生的懸浮液攪拌10分鐘。再傾入乙醚，干燥殘留物，得到為淡棕色固體的目標(biāo)化合物(227mg)。熔點176-178℃質(zhì)譜MH+(實測值)354MH+(計算值)354。
中間體162-(2，2-二甲基-丙酰氧基甲基)-噻唑-4-甲酸將α-溴代丙酮酸(1．85g)、1-(叔丁基羰基氧基)硫代乙酰胺(1．75g)和活化的4埃分子篩(10g)的乙醇(100ml)混合液攪拌24小時。真空去除溶劑，用二氯甲烷(100ml)代替。將產(chǎn)生的懸浮液攪拌5分鐘，然后通過Harborlite J2過濾。蒸發(fā)濾液得到固體，將其溶于乙酸乙酯中，干燥(硫酸鈉)，真空去除溶劑，得到為淡黃色、蠟狀固體的目標(biāo)化合物(1．83g)。
熔點155-158℃質(zhì)譜MH+(實測值)244MH+(計算值)244。
中間體172-羥甲基-噻唑-4-甲酸于回流下，將中間體16(1．78g)和碳酸鉀(1．80g)的甲醇(90ml)和水(30ml)溶液攪拌并加熱4．5小時，冷卻并濃縮至30ml，用2M鹽酸酸化隨后并用二氯甲烷萃取(5×60ml)，然后真空濃縮，得到固體，用熱的工業(yè)用甲醇變性酒精和乙酸乙酯(2∶1)的混合液萃取(2×150ml)。將這些萃取物與二氯甲烷萃取物合并，真空去除溶劑。使殘留的膠狀物從乙醚中結(jié)晶，得到為棕色粉末的目標(biāo)化合物(834mg)。熔點121-127℃質(zhì)譜MH+(實測值)160MH+(計算值)160。
中間體18rel-(3S，3aS，6aR)-4-(2-羥甲基-噻唑-4-羰基)-3-異丙基-1-甲磺?；?六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮將中間體17(787mg)、中間體10(1．0g)、三乙胺(655mg)、1-羥基苯并三唑(718mg)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(997mg)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液攪拌17小時，然后使其分配于8％碳酸氫鈉溶液(250ml)和乙酸乙酯(250ml)中。分離水相，用乙酸乙酯(250ml)萃取。用0．5M鹽酸(2×200ml)和水(2×200ml)洗滌合并的有機物，干燥(硫酸鈉)并真空去除溶劑，得到泡沫狀物。于攪拌下將該泡沫狀物懸浮于乙醚(100ml)5分鐘。抽濾產(chǎn)生的固體懸浮液。干燥殘留物，得到為棕色粉末的目標(biāo)化合物(1．23g)。熔點197-201℃質(zhì)譜MH+(實測值)388MH+(計算值)388。
中間體192-二甲氨基甲基-噻唑-4-甲酸將α-溴代丙酮酸(370mg)、1-(二甲氨基)硫代乙酰胺鹽酸鹽(300mg)和碳酸氫鈉(200mg)的乙醇(25ml)混合液攪拌并于回流下加熱1．5小時。加入碳酸鉀(213mg)，維持回流0．75小時。冷卻該反應(yīng)混合物，真空去除溶劑。將殘留物在乙酸乙酯(30ml)中攪拌0．5小時。傾出溶劑。使殘留固體分配于0．5M鹽酸(16ml)和乙酸乙酯(20ml)中。分離水相，真空濃縮得到膠狀物。用甲醇(20ml)處理該膠狀物并過濾。真空濃縮濾液，干燥殘留物，得到為深棕色粉末的目標(biāo)化合物(430mg)。質(zhì)譜MH+(實測值)187MH+(計算值)187。
中間體205-甲?；?異噁唑-3-甲酸于回流下，將5-甲?；悋f唑-3-甲酸乙酯(25mg)的1，4-二氧六環(huán)(3ml)和2M鹽酸(1ml)溶液攪拌并加熱5小時，冷卻并真空去除溶劑。將殘留物在乙醚中研磨。去除溶劑，干燥殘留物，得到為橙／棕色固體的目標(biāo)化合物(18mg)。T．l．c．(二氯甲烷∶甲醇9∶1)Rf=0．32。
中間體21rel-(3R，3aR，6aS)-3-(6-異丙基-4-甲磺?；?5-氧代-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-1-羰基)-異噁唑-5-甲醛向攪拌的中間體10(670mg)的乙腈(50ml)溶液中加入中間體20(500mg)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(1．04g)。將該反應(yīng)混合物攪拌4小時。真空去除乙腈，使殘留物分配于二氯甲烷和飽和的碳酸氫鈉溶液中。分離有機相，通過Varian SPE鍵合洗脫硅膠柱，用二氯甲烷、氯仿、乙醚、乙酸乙酯、乙腈和甲醇依次洗脫。合并含有所需產(chǎn)物的組分并蒸發(fā)，得到為白色固體的目標(biāo)化合物(660mg)。T．l．c(二氯甲烷∶乙腈9∶1)Rf=0．33。
中間體221-甲基-5-苯乙烯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯于回流下，將(E)-乙基-2，4-二氧代-6-苯基己-5-烯酸酯(40g)和甲肼(9g)的乙醇(250mg)溶液加熱2小時。真空去除溶劑，殘留物經(jīng)快速硅膠柱層析純化，用乙醚和環(huán)己烷(1∶1)的混合液作為洗脫液。合并含有兩個極性較大的主要的新組分的流分，蒸發(fā)溶劑，得到為黃色結(jié)晶的目標(biāo)化合物(25．4g)。T．l．c(乙醚∶環(huán)己烷1∶1)Rf=0．14 。
從該反應(yīng)物中也分離到中間體23中間體232-甲基-5-苯乙烯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯合并從中間體22層析純化中得到的含兩個極性較小的主要的新組分的流分，蒸發(fā)溶劑，得到為黃色油狀物的目標(biāo)化合物(11．4g)。
T．l．c(乙醚∶環(huán)己烷1∶1)Rf=0．62。
中間體245-甲?；?1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯于-78℃，向中間體22(156mg)的乙酸乙酯(10ml)攪拌溶液中通入臭氧2小時。然后向溶液中通入氮氣，加入三苯膦(500mg)，將該溶液加熱至室溫，真空去除溶劑。使產(chǎn)物通過Varian SPE鍵合洗脫硅膠柱，用二氯甲烷、氯仿和乙醚依次洗脫。合并含有所需產(chǎn)物的組分并蒸發(fā)，得到為白色結(jié)晶的目標(biāo)化合物(127mg)。T．l．c(乙醚∶環(huán)己烷1∶1)Rf=0．58。
中間體255-甲?；?1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸于回流下，將中間體24(1．02g)的1，4-二氧六環(huán)(10ml)和2M鹽酸(10ml)溶液攪拌并加熱24小時。冷卻該反應(yīng)混合物并真空去除溶劑，得到為淡黃色固體的目標(biāo)化合物(0．85g)。T．l．c(二氯甲烷∶甲醇9∶1)Rf=0．19(條紋)。
中間體26rel-(3R，3aR，6aS)-5-(6-異丙基-4-甲磺酰基-5-氧代-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲醛向攪拌的中間體10(783mg)的乙腈(60ml)溶液中加入中間體25(645mg)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(1．22g)。將該反應(yīng)混合物攪拌過夜。真空去除乙腈，使殘留物分配于二氯甲烷和飽和的碳酸氫鈉溶液中。分離有機相，通過Varian SPE鍵合洗脫硅膠柱，用二氯甲烷、氯仿、乙醚和乙酸乙酯依次洗脫。合并含有所需產(chǎn)物的組分并蒸發(fā)，得到為白色固體的目標(biāo)化合物(315mg)。T．l．c(二氯甲烷∶乙腈9∶1)Rf=0．24。
中間體27rel-(3R，3aR，6aS)-5-(6-異丙基-4-甲磺酰基-5-氧代-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲醛于-78℃，向中間體23(124mg)的乙酸乙酯(15ml)攪拌溶液中通入臭氧3小時。然后向溶液中通入氮氣，加入三苯膦(500mg)，將該溶液加熱至室溫，真空去除溶劑。使產(chǎn)物通過Varian SPE鍵合洗脫硅膠柱，用二氯甲烷、氯仿和乙醚依次洗脫。合并含有所需產(chǎn)物的組分并蒸發(fā)，得到為白色結(jié)晶的目標(biāo)化合物(62mg)。T．l．c(乙醚∶環(huán)己烷1∶1)Rf=0．70。
中間體285-甲酰基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸于回流下，將中間體27(1．0g)的1，4-二氧六環(huán)(10ml)和2M鹽酸(10ml)溶液攪拌并加熱過夜。冷卻該反應(yīng)混合物并真空去除溶劑，得到為淡黃色固體的目標(biāo)化合物(0．8g)。T．l．c(二氯甲烷∶甲醇9∶1)Rf=0．54(條紋)。
中間體29rel-(3R，3aR，6aS)-5-(6-異丙基-4-甲磺?；?5-氧代-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛向攪拌的中間體10(812mg)的乙腈(45ml)溶液中加入中間體28(660mg)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(1．26g)。將該反應(yīng)混合物攪拌22小時。真空去除乙腈，使殘留物分配于二氯甲烷和飽和的碳酸氫鈉溶液中。分離有機相，通過Varian SPE鍵合洗脫硅膠柱，用二氯甲烷、氯仿、乙醚和乙酸乙酯依次洗脫。合并含有所需產(chǎn)物的組分并蒸發(fā)，得到為白色固體的目標(biāo)化合物(955mg)。T．l．c(二氯甲烷∶乙腈9∶1)Rf=0．22。
中間體306-溴代甲基-煙酸于80℃將2-(溴代甲基)吡啶-5-甲酸甲酯(3．8g)和雙(三-正丁基錫)氧化物(16．5ml)的甲苯(80ml)混合液攪拌并加熱24小時。冷卻該反應(yīng)混合物并用2M鹽酸(2×50ml)萃取。用甲苯(40ml)洗滌合并的萃取物水溶液，真空濃縮，得到為黃／棕色固體的目標(biāo)化合物(3．0g)。質(zhì)譜MH+(實測值)216，218MH+(計算值)216，218。
中間體31rel-(3R，3aR，6aS)-4-(6-氯代甲基-吡啶-3-羰基)-3-異丙基-1-甲磺?；?六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮向中間體30(177mg)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(236mg)的乙腈(5ml)攪拌懸浮液中加入中間體10(100mg)。將該反應(yīng)混合物攪拌2小時。真空去除乙腈，使殘留物分配于二氯甲烷(40ml)和2M碳酸鈉溶液(40ml)之間。分離有機相，用2M碳酸鈉溶液(20ml)和水(20ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)并濃縮，得到油狀物。將該油狀物經(jīng)硅膠快速柱層析純化，用二氯甲烷∶乙腈(7∶3)作為洗脫液，得到為白色泡沫狀物的目標(biāo)化合物(76mg)。T．l．c(二氯甲烷∶乙腈7∶3)Rf=0．45。
中間體325-溴代甲基-吡嗪-2-甲酸甲酯于回流下，將(5-甲基)-吡嗪-2-甲酸甲酯(5．3g)、N-溴代琥珀酰亞胺(6．3g)和過氧化二苯甲酰(0．33g)的四氯化碳(125ml)混合液攪拌并加熱5小時，同時用200W鎢燈照射。冷卻該反應(yīng)混合物，用10％亞硫酸鈉溶液(2×20ml)、水(20ml)和飽和的鹽水(15ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)并濃縮，得到油狀物。將該油狀物經(jīng)硅膠快速柱層析純化，用環(huán)己烷∶乙酸乙酯(3∶2)作為洗脫液，得到為棕色固體的目標(biāo)化合物(3．8g)。T．l．c(環(huán)己烷∶乙酸乙酯3∶2)Rf=0．28。
中間體335-溴代甲基-吡嗪-2-甲酸鹽酸鹽將中間體32(3．48g)和氫氧化鈉(6．00g)的水(40ml)混合液攪拌2小時，用2M鹽酸酸化，用乙酸乙酯(4×30ml)萃取。用飽和的鹽水(15ml)洗滌合并的萃取物，干燥(硫酸鎂)并真空去除溶劑，得到為淡黃色固體的目標(biāo)化合物(2．58g)。質(zhì)譜MH+(實測值)217，219MH+(計算值)217，219。
中間體34rel-(3R，3aR，6aS)-4-(5-氯代甲基-吡嗪-2-羰基)-3-異丙基-1-甲磺酰基-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮向中間體10(800mg)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(934mg)的乙腈(10ml)攪拌溶液中加入中間體33(1．23g)。將該反應(yīng)混合物攪拌18小時。真空去除乙腈，使殘留物分配于二氯甲烷(20ml)和2M碳酸鈉溶液(25ml)之間。分離水相，用二氯甲烷(2×20ml)萃取。用水(15ml)和飽和的鹽水(15ml)洗滌合并的有機物，干燥(硫酸鎂)并濃縮，得到油狀物。將該油狀物經(jīng)硅膠快速柱層析純化，用二氯甲烷∶乙腈(7∶3)作為洗脫液，得到為白色泡沫狀物的目標(biāo)化合物(562mg)。T．l．c(二氯甲烷∶乙腈7∶3)Rf=0．42。
中間體352R-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-琥珀酰胺酸于氮氣環(huán)境下，向D-天冬酰胺(37．9g，磨成粉并于110℃干燥48小時)的甲醇(144ml，用3A分子篩干燥5小時)攪拌懸浮液中加入三乙胺(40．2ml)，接著加入三氟乙酸甲酯(36ml)。將產(chǎn)生的混合物攪拌48小時。向該反應(yīng)混合物中加入干燥甲醇(145ml)，然后加入Dowex 50樹脂H+形式(115g，于56℃干燥24小時)。將產(chǎn)生的混合液攪拌10分鐘，過濾并真空去除溶劑，得到含有目標(biāo)化合物的粗品白色固體。將該粗品產(chǎn)物與類似試驗得到的粗品產(chǎn)物合并，從熱水中重結(jié)晶，得到為白色結(jié)晶固體的目標(biāo)化合物(106g)。質(zhì)譜MNH4+(實測值)246MNH4+(計算值)246。
中間體362R-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-琥珀酰胺酸甲酯將中間體35(95．14g)的甲醇(1150ml，經(jīng)3A分子篩干燥)攪拌溶液冷卻至-70℃。緩慢加入乙酰氯(162ml)，同時保持反應(yīng)溫度低于-60℃。使該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?20℃，于該溫度下放置48小時。真空去除溶劑得到含有目標(biāo)化合物的澄清無色油狀物。用乙醚研磨該油狀物，使產(chǎn)生的白色固體從沸騰的水中重結(jié)晶，得到為白色結(jié)晶固體的目標(biāo)化合物(42g)。質(zhì)譜MH+(實測值)243MH+(計算值)243。
中間體373-氰基-2R-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-丙酸甲酯向中間體36(3．0g)的二氯甲烷(20ml)攪拌懸浮液中加入吡啶(4．92ml)和對-甲苯磺酰氯(4．92g)。再加入二氯甲烷(15ml)，于室溫下將棕色溶液攪拌48小時。用二氯甲烷(25ml)稀釋該反應(yīng)混合物，用1M磷酸水溶液(74ml)洗滌，干燥(硫酸鈉)，過濾并真空去除溶劑，得到含有目標(biāo)化合物的粗品標(biāo)色固體(3．57g)。將粗品混合物經(jīng)快速層析純化(硅膠，Merck，9385)，用1∶3和1∶2．5乙酸乙酯∶環(huán)己烷依次洗脫。真空蒸發(fā)洗脫液，得到為白色結(jié)晶固體的目標(biāo)化合物(1．62g)。T．L．C(1∶1乙酸乙酯∶環(huán)己烷)Rf0．5質(zhì)譜MNH4+(實測值)242MNH4+(計算值)242。
中間體382，2，2-三氟-N-(2-氧代-吡咯烷-3R-基)-乙酰胺于氫氣環(huán)境下，將中間體37(200mg)的乙醇(10ml)溶液與5％氧化鋁負載銠(1．00g)一起攪拌3小時。過濾去除催化劑，真空濃縮濾液，得到含有目標(biāo)化合物的粗品膠狀物。將該混合物經(jīng)快速層析純化(硅膠，Merck，9385)，用乙腈洗脫。真空蒸發(fā)洗脫液，得到為白色固體的目標(biāo)化合物(40mg)。T．L．C(乙腈)Rf0．63質(zhì)譜MNH4+(實測值)214MNH4+(計算值)214。
中間體392-氧代-3R-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-吡咯烷-1-甲酸芐酯向冷卻至-70℃的中間體38(1．04g)的四氫呋喃攪拌溶液中加入正丁基鋰(1．6M己烷溶液，3．31ml)。5分鐘后，加入氯代甲酸芐酯(833μl)，使該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝亍?．5小時后，用乙酸乙酯(100ml)稀釋該反應(yīng)混合物，用1M鹽酸(2×150ml)洗滌。干燥(硫酸鎂)合并的有機萃取物，過濾并真空濃縮，得到粗品橙／白色固體，將其經(jīng)乙醚研磨純化，得到為白色固體的目標(biāo)化合物(1．25g)。質(zhì)譜MNH4+(實測值)348MNH4+(計算值)348。手性HPLC(Chiracel AD，洗脫體系乙醇∶庚烷15∶85，流速=1ml／min)。R對映體的保留時間=10．08min(71．8％)。S對映體的保留時間=12．50min(28．2％)。
中間體402-乙氧基-3R-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-吡咯烷-1-甲酸芐酯將中間體39(100mg)溶于無水四氫呋喃(1ml)中，冷卻至-20℃，加入硼氫化鋰(2．0M的THF溶液，0．15ml)。0．5小時后，依次加入乙醇(1ml)和濃硫酸(33μl)，于室溫下將產(chǎn)生的攪拌溶液放置3．5小時。加入飽和的碳酸氫鈉水溶液將該反應(yīng)混合物的pH調(diào)至8-9，真空去除有機溶劑。使產(chǎn)生的殘留物分配于乙酸乙酯(20ml)和水(10ml)之間，再用乙酸乙酯(10ml)萃取水相。干燥(硫酸鈉)合并的有機層，過濾并真空濃縮，得到為澄清油狀物的目標(biāo)化合物(101mg)，將其不經(jīng)進一步純化使用。質(zhì)譜MNH4+(實測值)378MNH4+(計算值)378。
中間體40(另外的合成方法)2-乙氧基-3R-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-吡咯烷-1-甲酸芐酯將中間體39(214．8g)的無水THF(1200ml)溶液攪拌并冷卻至-30℃。溫度升至-12℃后加入硼氫化鋰(2．0M的THF溶液，336ml)，在整個加入過程中保持溫度低于-17℃。于-20℃將該混合物攪拌90放置，然后向該混合物中加入乙醇(760ml)，同時保持溫度低于-19℃。將冷卻的濃硫酸(75ml)的乙醇(215ml)中的混合液緩慢加至上述混合物中，同時保持內(nèi)部溫度低于-18℃。去除冷卻浴，將反應(yīng)物攪拌90分鐘，此時內(nèi)部溫度升至+15℃。用35分鐘將碳酸氫鈉飽和溶液(1600ml)小心加至上述混合物中，然后真空去除揮發(fā)物。用乙酸乙酯(1000ml+2×800ml)萃取殘留水相，用鹽水(800ml)洗滌合并的萃取物，干燥(硫酸鈉)過夜，真空去除溶劑，得到為橙色油狀物的目標(biāo)化合物(211．6g)。Tlc(4∶1二氯甲烷∶乙醚)Rf=0．64和0．43
中間體41(2S，3R)-2-(rel-1S-乙氧基羰基-2-甲基-丙基)-3-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-吡咯烷-1-甲酸芐酯將中間體40(90mg)、(1-乙氧基-3-甲基-丁-1-烯基氧基)-三異丙基-硅烷(國際專利申請?zhí)朩O 97／36903的中間體95)(0．22g)和二氯甲烷(1．1ml)冷卻至5℃，加入入三氟化硼合二乙醚(0．15ml)。55分鐘后，用2M碳酸氫鈉水溶液(15ml)驟冷該反應(yīng)物，用二氯甲烷(10ml)稀釋。分離水層，用氯化鈉飽和水溶液(10ml)洗滌有機層。干燥(硫酸鎂)有機萃取物，過濾并真空濃縮，得到為無色油狀物的目標(biāo)化合物(106mg)。質(zhì)譜NH+(實測值)445MH+(計算值)445。
中間體41(另外的合成方法)(2S，3R)-2-(rel-1S-乙氧基羰基-2-甲基-丙基)-3-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-吡咯烷-1-甲酸芐酯于氮氣環(huán)境下，將中間體40(97．9g)、(Z)-(1-乙氧基-3-甲基-丁-1-烯基氧基-三異丙基-硅烷)(233g)和二氯甲烷(600ml)冷卻至5℃，用15分鐘加入三氟化硼合二乙醚(200ml)。又15分鐘后，保持溫度低于20℃下加入2M碳酸鈉(750ml)。通過Hyflo過濾該反應(yīng)混合物，用二氯甲烷(2×200ml)洗滌該固體物質(zhì)。將洗滌液加至兩相混合物中后，分離水層，用二氯甲烷(2×400ml)萃取。用鹽水(2×250ml)洗滌合并的萃取物，干燥(硫酸鎂)并真空濃縮，得到目標(biāo)化合物(154g)。Tlc硅膠(1∶3乙酸乙酯∶環(huán)己烷)Rf=0．49(β-端基差向異構(gòu)體)，0．42(α-端基差向異構(gòu)體)。質(zhì)譜(實測值)MH+=445(計算值)MH+=445。
中間體42(2S，3R)-3-氨基-2-(1-乙氧基碳基-2-甲基-丙基)-吡咯烷-1-甲酸芐酯于回流下，將中間體41(97mg)、碳酸鉀(300mg)、乙醇(2ml)和水(2ml)加熱2．25小時。真空蒸發(fā)乙醇和水，將殘留物分配于乙酸乙酯(10ml)和水(10ml)。通過加入2M氫氧化鈉水溶液將所述含水萃取物調(diào)至pH9-10，用乙醚(3×20ml)萃取。用硫酸鎂干燥合并的有機萃取物，過濾并真空濃縮得到為澄清油狀物的目標(biāo)化合物(56mg)。
中間體42(另外的合成方法)(2S，3R)-3-氨基-2-(1-乙氧基羰基-2-甲基-丙基)-吡咯烷-1-甲酸芐酯將中間體41(153g)、碳酸鉀(183．3g)、乙醇(1000ml)和水(1000ml)回流5小時。然后分離有機層并真空濃縮。用乙醚(2×500ml，+250ml)萃取殘留物、水層和鹽水(200ml)，用1M鹽酸(3×500ml)萃取合并的萃取物。然后用固體碳酸氫鈉(150g)將合并的酸性萃取物的pH調(diào)至8，用二氯甲烷萃取(600ml，+3×300ml)。干燥(硫酸鎂)合并的二氯甲烷萃取物，真空濃縮，得到目標(biāo)化合物(87．9g)。Tlc硅膠(100∶8∶1二氯甲烷∶乙醇∶氨)Rf=0．55質(zhì)譜(實測值)MH+=349(計算值)MH+=349。
中間體43(3aR，6S，6aS)-6-異丙基-5-氧代-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-1-甲酸芐酯將中間體42(50mg)溶于四氫呋喃(1ml)和四甲基乙二胺(1ml)中，然后加入1M叔丁基氯化鎂的四氫呋喃(0．4ml)溶液。攪拌3小時后，用氯化鈉飽和溶液(1ml)驟冷該反應(yīng)物。分離水層，用乙酸乙酯(4ml)萃取。真空蒸發(fā)合并的有機萃取物。使殘留物分配于二氯甲烷(10ml)和2M鹽酸(10ml)之間。分離水相，用二氯甲烷(3×5ml)萃取。干燥(硫酸鎂)合并的有機萃取物，過濾并真空濃縮，得到含有目標(biāo)化合物的粗品白色固體。將其經(jīng)快速層析純化(硅膠，Merck，9385)，用1∶1乙酸乙酯∶環(huán)己烷洗脫，得到為白色固體的目標(biāo)化合物(16mg)。T．L．C(2∶1乙酸乙酯∶環(huán)己烷)Rf0．38手性HPLC(Chiracel AD柱，洗脫體系乙醇∶庚烷10∶90，流速=1ml／min)。RRS內(nèi)酰胺的保留時間=9．92min(73．6％)。SSR內(nèi)酰胺的保留時間=13．12min(26．4％)。
中間體44(3aR，6S，6aS)-6-異丙基-4-甲磺?；?5-氧代-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-1-甲酸芐酯于-70℃、氮氣下，向在無水四氫呋喃(30ml)中的中間體43(0．46g)中加入1M六甲基二硅疊氮化鋰的四氫呋喃(2．0ml)溶液。將該溶液溫?zé)嶂?℃15分鐘，然后再冷卻至-70℃，加入甲磺酰氯(0．30ml)。1．5小時后，加入氯化銨飽和溶液(30ml)，用乙酸乙酯(3×5ml)萃取該混合物。用鹽水(2×25ml)洗滌合并的萃取物，干燥(硫酸鎂)并真空去除溶劑。殘留物經(jīng)硅膠快速層析，用1∶1乙酸乙酯∶環(huán)己烷洗脫，得到為白色固體的目標(biāo)化合物(0．34g)。T．l．c硅膠(1∶1乙酸乙酯∶環(huán)己烷)Rf0．4質(zhì)譜MNH4+(實測值)=398MNH4+(計算值)=398。
中間體45(3S，3aS，6aR)-3-異丙基-1-甲磺酰基-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮于氫氣下，將中間體44(0．31g)、10％炭負載氫氧化鈀(0．24g)、1，4-二氧六環(huán)(25ml)和乙酸乙酯(25ml)混合3小時。然后通過Hyflo過濾去除催化劑，真空濃縮濾液，得到為淡黃色固體的目標(biāo)化合物(0．20g)。T．l．c硅膠(9∶1氯仿∶甲醇)Rf=0．36。質(zhì)譜MH+(實測值)=247MH+(計算值)=247。
中間體46(3S，3aS，6aR)-4-(5-氯代甲基-吡嗪-2-羰基)-3-異丙基-1-甲磺?；?六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮向中間體45(900mg)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(1．25g)的乙腈(25ml)攪拌溶液中加入中間體1(1．16g)。將該反應(yīng)混合物攪拌1小時，再加入乙腈(25ml)。將該混合物攪拌19小時，然后真空去除乙腈，使殘留物分配于二氯甲烷(30ml)和2M碳酸鈉溶液(30ml)之間。分離水相，用二氯甲烷(2×30ml)萃取。干燥(硫酸鎂)合并的有機物，過濾并濃縮，得到棕色泡沫狀物。將該泡沫狀物經(jīng)硅膠(Merck 9385)快速柱層析純化，用20％乙腈／二氯甲烷作為洗脫液。將所需組分真空蒸發(fā)至干，得到為白色泡沫狀物的目標(biāo)化合物(1．095g)。
T．l．c(20％乙腈／二氯甲烷)Rf=0．52。
質(zhì)譜MH+(實測值)401，403MH+(計算值)401，403。
中間體475-[(叔丁氧基羰基-環(huán)丙基-氨基)-甲基]-吡嗪-2-甲酸將溴加至2-甲基吡嗪-5-甲酸(60g)的乙酸(300ml)攪拌懸浮液中。然后將該反應(yīng)混合物加熱至80℃1小時。真空蒸發(fā)溶劑，使殘留物分配于乙酸乙酯(250ml)和2M鹽酸水溶液(250ml)之間。再用乙酸乙酯(5×250ml)萃取水相，用2MHCl(100ml)和飽和鹽水溶液100ml)洗滌合并的有機物，干燥(硫酸鎂)，過濾并真空蒸發(fā)溶劑，得到棕色固體。將該固體在乙腈(900ml)中攪拌，加入三乙胺(60ml)和環(huán)丙胺(30ml)。于室溫下攪拌20小時后，再加入環(huán)丙胺(30ml)，將該混合物再攪拌15分鐘。真空蒸發(fā)揮發(fā)物，使殘留物分配于乙酸乙酯(200ml)和2MHCl水溶液(30ml)之間。再用2M HCl(4×200ml)萃取有機相，用乙酸乙酯(50ml)洗滌合并的含水萃取物，在冰浴上冷卻，用10M氫氧化鈉水溶液(120ml)堿化。用乙酸乙酯(3×200ml)和乙醚(200ml)洗滌該溶液，真空去除剩余的有機揮發(fā)物，得到棕色水溶液。向該溶液中加入1，4-二氧六環(huán)(500ml)和二碳酸二叔丁酯(71g)，于室溫下將該混合物攪拌20小時。再加入二碳酸二叔丁酯(10g)，繼續(xù)攪拌24小時。將檸檬酸(85g)加至攪拌的混合物中，然后用乙酸乙酯(2×200ml+3×150ml+2×100ml)萃取。干燥(硫酸鎂)合并的萃取物，過濾并真空去除溶劑，得到棕色油狀物，將其經(jīng)硅膠快速柱層析純化(Merck 9385)，用100∶8∶1二氯甲烷∶甲醇∶乙酸作為洗脫液。將所需組分真空蒸發(fā)至干，得到褐色固體，將其在5∶1環(huán)己烷／乙醚中劇烈攪拌至均勻分散。過濾出該固體并真空干燥，得到為橙／棕色固體的目標(biāo)化合物(16．65g)。
T．l．c．(100∶8∶1二氯甲烷∶甲醇乙酸)Rf=0．31。
質(zhì)譜MH+(實測值)294，MH+(計算值)294。
中間體48環(huán)丙基-[5-(6S-異丙基-4-甲磺酰基-5-氧代-六氫-(3aR，6aS)-吡咯并[3，2-b]吡咯-1-羰基)-吡嗪-2-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯于室溫下，將中間體45(11．36g)、中間體47(13．53g)和O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基六氟磷酸脲鎓(19．3g)在乙腈(260ml)中攪拌，加入N，N-二異丙基乙胺(16ml)。攪拌2小時后，真空去除溶劑，用二氯甲烷(250ml)稀釋殘留物，用1M碳酸鈉溶液(250ml)洗滌。用二氯甲烷(3×150ml)萃取水相。用1M碳酸鈉溶液(50ml)洗滌合并的有機物，干燥(硫酸鎂)，過濾并真空去除溶劑，得到黃棕色固體。將該固體經(jīng)快速柱層析純化(Merck 9385硅膠)，用50％乙酸乙酯／環(huán)己烷洗脫，將所需組分真空蒸發(fā)至干，得到為白色泡沫狀物的目標(biāo)化合物(21．55g)。
質(zhì)譜MH+(實測值)522，MH+(計算值)522。D20+69．5(c=0．8，MeCN)中間體492-吡咯烷-1-基甲基-噁唑-4-甲酸乙酯向2-(溴代甲基)噁唑-4-甲酸乙酯(43．9g)的乙腈(300ml)攪拌溶液中加入吡咯烷(15．7ml)。攪拌10分鐘后，再加入吡咯烷(7．8ml)。再過30分鐘后，真空去除溶劑，得到橙色油狀物。使該油狀物分配于1M碳酸鈉(400ml)和二氯甲烷(500ml)中，分離各相。用水(100ml)洗滌有機相，干燥(硫酸鎂)，過濾并真空去除溶劑，得到為橙色油狀物的目標(biāo)化合物(24．0g)。
質(zhì)譜MH+(實測值)=225。MH+(計算值)=225。
中間體502-吡咯烷-1-基甲基-噁唑-4-甲酸甲酯將吡咯烷(14mg)加至碳酸鉀(25mg)和2-(溴代甲基)噁唑-4-甲酸甲酯(27．5mg)的乙腈(2．5ml)懸浮液中。將該反應(yīng)混合物攪拌6小時。真空去除溶劑。使殘留物分配于乙酸乙酯(15ml)和水(5ml)之間。干燥(硫酸鈉)有機相，真空去除溶劑，得到為淡棕色油狀物的目標(biāo)化合物(23mg)。
質(zhì)譜MH+(實測值)=211。MH+(計算值)=211。
用類似于中間體2的方法，由2-(溴代甲基)噁唑-4-甲酸甲酯制備下列中間體51-55中間體512-[(環(huán)丙基-甲基-氨基)-甲基]-噁唑-4-甲酸甲酯鹽酸鹽分離到其鹽酸鹽為淡棕色膠狀物。
質(zhì)譜MH+(實測值)=211。MH+(計算值)=211。
中間體522-[(二環(huán)己基氨基)-甲基]-噁唑-4-甲酸甲酯淡黃色蠟狀固體。質(zhì)譜MH+(實測值)=321。MH+(計算值)=321。
中間體532-哌啶-1-基甲基-噁唑-4-甲酸甲酯淡棕色蠟狀固體。質(zhì)譜MH+(實測值)=225。MH+(計算值)=225。
中間體542-(4-苯基-哌嗪-1-基甲基)-噁唑-4-甲酸甲酯淡黃色蠟狀固體。質(zhì)譜MH+(實測值)=302。MH+(計算值)=302。
中間體552-二丁氨基甲基-噁唑-4-甲酸甲酯粘的淡黃色油狀物。質(zhì)譜MH+(實測值)=269。MH+(計算值)=269。
中間體562-吡咯烷-1-基甲基-噁唑-4-甲酸／2-吡咯烷-1-基甲基-噁唑-4-甲酸鉀鹽第一種制備方法將碳酸鉀(14．8g)加至中間體49(24．0g)的乙醇(150ml)和水(150ml)溶液中。在攪拌下將該反應(yīng)混合物回流4小時。真空去除溶劑。使橙／棕色殘留物與甲苯(×3)共沸，然后真空干燥。將得到的固體在乙醚(100ml)中劇烈攪拌，過濾，然后真空干燥，得到目標(biāo)化合物和碳酸氫鉀的混合物(34．5g)，為棕色固體。將該物質(zhì)不經(jīng)進一步純化使用。
第二種制備方法將中間體50(22mg)的二氧六環(huán)(1．5ml)和1．0M氫氧化鈉(0．3ml)溶液攪拌5．0小時。滴加2．0M鹽酸中和該溶液(pH約7)。真空去除溶劑，再真空干燥固體殘留物，得到為淡黃色固體的目標(biāo)化合物和氯化鈉的混合物(40mg)。
質(zhì)譜MH+(實測值)=197。MH+(計算值)=197。
用類似于中間體56(第二種制備方法)的方法，分別由中間體53-55制備下列中間體57-59。
中間體572-哌啶-1-基甲基-噁唑-4-甲酸奶油色固體。質(zhì)譜MH+(實測值)=211 。 MH+(計算值)=211。
中間體582-(4-苯基-哌嗪-1-基甲基)-噁唑-4-甲酸白色固體。質(zhì)譜MH+(實測值)=288。MH+(計算值)=288。
中間體592-二丁氨基甲基-噁唑-4-甲酸淡黃色半固體。質(zhì)譜MH+(實測值)=255。MH+(計算值)=255。
實施例在前述中，在化學(xué)名稱后用“(2∶1)”指定二鹽酸鹽實施例1rel-(3R，3aR，6aS)-3-異丙基-1-甲磺?；?4-(5-吡咯烷-1-基甲基-呋喃-2-羰基)-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮鹽酸鹽將中間體11(80mg)和吡咯烷(17mg)的二氯甲烷(6ml)混合液攪拌2小時。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(69mg)，繼續(xù)攪拌過夜。用8％碳酸氫鈉水溶液和水洗滌該反應(yīng)混合物。使有機相通過Varian SPE鍵合洗脫硅膠柱(已用一個柱體積的二氯甲烷平衡)，依次用二氯甲烷、氯仿、乙醚、乙醚和乙酸乙酯混合液(1∶1)、乙酸乙酯、乙腈和甲醇洗脫。合并含有所需產(chǎn)物的組分并蒸發(fā)，得到膠狀物，將其用1．0M氯化氫的乙醚溶液處理，得到為黃色固體的目標(biāo)化合物(80mg)。質(zhì)譜MH+(實測值)=424。MH+(計算值)=424。T．l．c．(二氯甲烷∶甲醇9∶1)∶Rf=0．27。
用類似于實施例1的方法，由中間體11制備下列實施例2-4的化合物實施例2rel-(3R，3aR，6aS)-3-異丙基-1-甲磺?；?4-(5-嗎啉-4-基甲基-呋喃-2-羰基)-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮鹽酸鹽奶油色固體質(zhì)譜MH+(實測值)=440。MH+(計算值)=440。T．l．c．(二氯甲烷∶甲醇9∶1)∶Rf=0．60。
實施例3rel-(3R，3aR，6aS)-3-異丙基-1-甲磺酰基-4-[5-(4-苯基-哌嗪-1-基甲基)-呋喃-2-羰基]-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮鹽酸鹽紅色固體質(zhì)譜MH+(實測值)=515。MH+(計算值)=515。T．l．c．(二氯甲烷∶甲醇9∶1)∶Rf=0．65。
實施例4rel-(3R，3aR，6aS)-3-異丙基-1-甲磺?；?4-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-呋喃-2-羰基]-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮鹽酸鹽白色固體∶質(zhì)譜MH+(實測值)=453。MH+(計算值)=453。T．l．c．(二氯甲烷∶甲醇9∶1)∶Rf=0．16。
實施例5rel-(3R，3aR，6aS)-3-異丙基-1-甲磺酰基-4-(2-嗎啉-4-基甲基-呋喃-3-羰基)-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮鹽酸鹽將中間體12(50mg)和嗎啉(13mg)的二氯甲烷(3．5ml)中的混合物攪拌1．5小時。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(43mg)，繼續(xù)攪拌過夜。用二氯甲烷稀釋該反應(yīng)混合物，用2M鹽酸萃取。用8％碳酸氫鈉水溶液將萃取物水溶液調(diào)至堿性，用二氯甲烷萃取。用鹽水洗滌合并的二氯甲烷萃取物，干燥(硫酸鈉)并真空去除溶劑得到固體，將其用1．0M氯化氫的乙醚溶液處理，得到為奶油色固體的目標(biāo)化合物(32mg)。質(zhì)譜MH+(實測值)=440。MH+(計算值)=440。T．l．c．(二氯甲烷∶乙醇∶氨100∶8∶1)∶Rf=0．68。
用類似于實施例5的方法，由中間體12制備下列實施例6-10的化合物。
實施例6rel-(3R，3aR，6aS)-4-(2-二甲氨基甲基-呋喃-3-羰基)-3-異丙基-1-甲磺?；?六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮鹽酸鹽奶油色固體。質(zhì)譜MH+(實測值)=398。MH+(計算值)=398。T．l．c．(二氯甲烷∶乙醇∶氨100∶8∶1)∶Rf=0．70。
實施例7rel-(3R，3aR，6aS)-3-異丙基-1-甲磺?；?4-(2-哌啶-1-基甲基-呋喃-3-羰基)-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮鹽酸鹽米色固體。質(zhì)譜MH+(實測值)=438。MH+(計算值)=438。T．l．c．(二氯甲烷∶乙醇∶氨100∶8∶1)∶Rf=0．68。
實施例8rel-(3R，3aR，6aS)-3-異丙基-1-甲磺酰基-4-(2-吡咯烷-1-基甲基-呋喃-3-羰基)-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮鹽酸鹽黃色固體。質(zhì)譜MH+(實測值)=424。MH+(計算值)=424。T．l．c．(二氯甲烷∶乙醇∶氨100∶8∶1)∶Rf=0．67。
實施例9rel-(3R，3aR，6aS)-3-異丙基-1-甲磺酰基-4-[2-(4-苯基-哌嗪-1-基甲基)-呋喃-3-羰基]-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮鹽酸鹽黃色固體。質(zhì)譜MH+(實測值)=515。MH+(計算值)=515。T．l．c．(二氯甲烷∶乙醇∶氨100∶8∶1)∶Rf=0．86。
實施例10rel-(3R，3aR，6aS)-3-異丙基-1-甲磺?；?4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-呋喃-3-羰基]-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮鹽酸鹽奶油色固體。質(zhì)譜MH+(實測值)=453。MH+(計算值)=453。T．l．c．(二氯甲烷∶乙醇∶氨100∶8∶1)∶Rf=0．50。
實施例11rel-(3R，3aR，6aS)-4-(5-二甲氨基甲基-噻吩-2-羰基)-3-異丙基-1-甲磺?；?六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮鹽酸鹽將中間體13(60mg)、二甲基氯化銨(36mg)和三乙酰氧基硼氫化鈉(66mg)的二氯甲烷(6ml)混合液攪拌過夜。用二氯甲烷稀釋該反應(yīng)混合物，用2M鹽酸萃取。用二氯甲烷洗滌萃取物水溶液，然后用2M碳酸鈉溶液調(diào)至堿性，用二氯甲烷萃取。用鹽水洗滌二氯甲烷萃取物，干燥(硫酸鎂)，真空去除溶劑得到膠狀物，將其用1．0M氯化氫的乙醚溶液處理，得到為黃色固體的目標(biāo)化合物(15mg)。質(zhì)譜MH+(實測值)=414。MH+(計算值)=414。T．l．c．(二氯甲烷∶乙醇∶氨100∶8∶1)∶Rf=0．44。
用類似于實施例11的方法，由中間體13制備下列實施例12的化合物。
實施例12rel-(3R，3aR，6aS)-3-異丙基-1-甲磺?；?4-(5-哌啶-1-基甲基-噻吩-2-羰基)-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮鹽酸鹽黃色固體。質(zhì)譜MH+(實測值)=454。MH+(計算值)=454。T．l．c．(二氯甲烷∶乙醇∶氨100∶8∶1)∶Rf=0．52。
實施例13rel-(3S，3aS，6aR)-3-異丙基-1-甲磺?；?4-(5-嗎啉-4-基甲基-1H-吡咯-2-羰基)-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮鹽酸鹽于回流下，將中間體14(80mg)、仲甲醛(28mg)和嗎啉(40mg)的乙醇(4ml)和冰乙酸(1．5ml)混合液攪拌并加熱18小時。將該混合物冷卻至室溫，使其分配于8％碳酸氫鈉溶液(25ml)和乙酸乙酯(25ml)之間。再用乙酸乙酯(30ml)萃取水相。干燥(硫酸鈉)合并的有機相，真空去除溶劑，得到膠狀物。將該膠狀物經(jīng)快速柱層析純化(Merck 9385硅膠，用二氯甲烷∶乙醇∶氨200∶8∶1洗脫)，得到白色粉末(21mg)，將其用1．0M氯化氫的乙醚溶液處理，得到為白色粉末的目標(biāo)化合物(22mg)。熔點184-188℃質(zhì)譜MH+(實測值)=439。MH+(計算值)=439。
用類似于實施例13的方法，由中間體14制備下列實施例14-20的化合物。
實施例14rel-(3S，3aS，6aR)-4-(5-二甲氨基甲基-1H-吡咯-2-羰基)-3-異丙基-1-甲磺?；?六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮鹽酸鹽白色粉末。熔點233-236℃質(zhì)譜MH+(實測值)=397。MH+(計算值)=397。
T．l．c．(二氯甲烷∶乙醇∶氨100∶8∶1)Rf=0．45。
實施例15rel-(3S，3aS，6aR)-3-異丙基-1-甲磺?；?4-(5-哌啶-1-基甲基-1H-吡咯-2-羰基)-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮鹽酸鹽白色粉末。熔點160-164℃質(zhì)譜MH+(實測值)=437。MH+(計算值)=437。
實施例16rel-(3S，3aS，6aR)-3-異丙基-1-甲磺?；?4-(5-吡咯烷-1-基甲基-1H-吡咯-2-羰基)-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮鹽酸鹽白色粉末。熔點175-178℃質(zhì)譜MH+(實測值)=423。MH+(計算值)=423。
實施例17rel-(3S，3aS，6aR)-3-異丙基-1-甲磺?；?4-[5-(4-苯基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吡咯-2-羰基]-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮鹽酸鹽(1∶2)奶油色粉末。熔點156-160℃質(zhì)譜MH+(實測值)=514。MH+(計算值)=514。
實施例18rel-(3S，3aS，6aR)-3-異丙基-1-甲磺酰基-4-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吡咯-2-羰基]-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮鹽酸鹽(1∶2)奶油色粉末。熔點177-181℃質(zhì)譜MH+(實測值)=452。MH+(計算值)=452。
實施例19rel-(3S，3aS，6aR)-4-(5-二丁氨基甲基-1H-吡咯-2-羰基)-3-異丙基-1-甲磺酰基-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮鹽酸鹽淡黃色粉末。熔點116-120℃
質(zhì)譜MH+(實測值)=481。MH+(計算值)=481。
實施例20rel-(3S，3aS，6aR)-3-異丙基-1-甲磺酰基-4-(5-甲氨基甲基-1H-吡咯-2-羰基)-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮鹽酸鹽奶油色粉末。熔點210-215℃質(zhì)譜MH+(實測值)=383。MH+(計算值)=383。
實施例21rel-(3S，3aS，6aR)-3-異丙基-1-甲磺酰基-4-(1-甲基-5-哌啶-1-基甲基-1H-吡咯-2-羰基)-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮鹽酸鹽于回流下，將中間體15(40mg)、仲甲醛(15mg)和哌啶(23mg)的乙醇(3ml)和冰乙酸(1．5ml)混合液攪拌并加熱22小時。將該混合物冷卻至室溫，使其分配于8％碳酸氫鈉水溶液(30ml)和乙酸乙酯(20ml)之間。干燥(硫酸鈉)有機相，真空去除溶劑，得到膠狀物。將該膠狀物經(jīng)快速柱層析純化(Merck 9385硅膠，用二氯甲烷∶乙醇∶氨100∶8∶1洗脫)，得到白色固體(26mg)，將其用1．0M氯化氫的乙醚溶液處理，得到為白色粉末的目標(biāo)化合物(28mg)。熔點149-153℃質(zhì)譜MH+(實測值)=451。MH+(計算值)=451。
用類似于實施例21的方法，由中間體15制備下列實施例22-25的化合物。
實施例22rel-(3S，3aS，6aR)-3-異丙基-1-甲磺酰基-4-(1-甲基-5-嗎啉-4-基甲基-1H-吡咯-2-羰基)-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮鹽酸鹽淡黃色粉末。熔點150-154℃質(zhì)譜MH+(實測值)=453。MH+(計算值)=453。
實施例23rel-(3S，3aS，6aR)-4-(5-二甲氨基甲基-1-甲基-1H-吡咯-2-羰基)-3-異丙基-1-甲磺酰基-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮鹽酸鹽白色粉末。熔點137-141℃質(zhì)譜MH+(實測值)=411。MH+(計算值)=411。
實施例24rel-(3S，3aS，6aR)-3-異丙基-1-甲磺酰基-4-(1-甲基-5-吡咯烷-1-基甲基-1H-吡咯-2-羰基)-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮鹽酸鹽黃色粉末。熔點135-139℃質(zhì)譜MH+(實測值)=437。MH+(計算值)=437。
實施例25rel-(3S，3aS，6aR)-3-異丙基-1-甲磺酰基-4-(1-甲基-5-甲氨基甲基-1H-吡咯-2-碳基)-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮鹽酸鹽白色粉末。熔點216-218℃質(zhì)譜MH+(實測值)=397。MH+(計算值)=397。
實施例26rel-(3S，3aS，6aR)-4-(4-二甲氨基甲基-1H-吡咯-2-羰基)-3-異丙基-1-甲磺酰基-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮鹽酸鹽于回流下，將中間體14(80mg)、仲甲醛(25mg)、二甲基氯化銨(38mg)和活化的4埃分子篩(200mg)的乙醇(10ml)中的混合液攪拌并加熱24小時。將該混合物冷卻至室溫，真空去除溶劑，得到膠狀物。將該膠狀物經(jīng)快速柱層析純化，采用兩個柱(Merck 9385硅膠，第一個柱用二氯甲烷∶乙醇∶氨80∶8∶1洗脫，第二個柱用二氯甲烷∶乙醇∶氨100∶8∶1洗脫)，得到白色粉末(16mg)，將其用1．0M氯化氫的乙醚溶液處理，得到為白色粉末的目標(biāo)化合物(16mg)。熔點160-165℃
質(zhì)譜MH+(實測值)=397。MH+(計算值)=397。
T．l．c(二氯甲烷∶乙醇∶氨100∶8∶1)Rf=0．20實施例27rel-(3S，3aS，6aR)-3-異丙基-1-甲磺?；?4-(2-吡咯烷-1-基甲基-噻唑-4-羰基)-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮鹽酸鹽攪拌中間體18(387mg)和三乙胺(202mg)的二氯甲烷(42ml)溶液并用甲磺酰氯(172mg)處理。將該反應(yīng)混合物攪拌1．5小時。取出一份(7ml)，加至吡咯烷(30mg)的二氯甲烷(2ml)攪拌溶液中。將該溶液攪拌2天。在劇烈攪拌下加入8％碳酸氫鈉水溶液(12ml)。分離水相，用二氯甲烷(15ml)萃取。合并有機相并干燥(硫酸鈉)。真空去除溶劑，得到半固體，將其用乙醚(10ml)研磨，得到固體懸浮液。向懸浮液中加入環(huán)己烷(10ml)，傾出溶劑。真空干燥殘留的固體，得到白色固體，將其用1．0M氯化氫的乙醚溶液處理，得到為奶油色粉末的目標(biāo)化合物(51mg)。熔點130-134℃質(zhì)譜MH+(實測值)=441。MH+(計算值)=441。
用類似于實施例27的方法，由中間體18制備下列實施例28-35的化合物。
實施例28rel-(3S，3aS，6aR)-3-異丙基-1-甲磺酰基-4-(2-嗎啉-4-基甲基-噻唑-4-羰基)-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮鹽酸鹽淡米色粉末，熔點138-143℃質(zhì)譜MH+(實測值)=457。MH+(計算值)=457。
實施例29rel-(3S，3aS，6aR)-3-異丙基-1-甲磺?；?4-(2-哌啶-1-基甲基-噻唑-4-羰基)-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮鹽酸鹽奶油色粉末，熔點153-158℃質(zhì)譜MH+(實測值)=455。MH+(計算值)=455。
實施例30rel-(3S，3aS，6aR)-3-異丙基-1-甲磺?；?4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-噻唑-4-羰基]-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮鹽酸鹽(1∶2)白色粉末，熔點153-158℃質(zhì)譜MH+(實測值)=470。MH+(計算值)=470。
實施例31rel-(3S，3aS，6aR)-4-(2-環(huán)丙氨基甲基-噻唑-4-羰基)-3-異丙基-1-甲磺?；?六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮鹽酸鹽淡灰色粉末，熔點160-163℃質(zhì)譜MH+(實測值)=427。MH+(計算值)=427。
實施例32rel-(3S，3aS，6aR)-4-{2-[(4-氟-芐氨基)-甲基]-噻唑-4-碳基}-3-異丙基-1-甲磺?；?六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮鹽酸鹽淡黃色粉末，熔點141-145℃質(zhì)譜MH+(實測值)=495。MH+(計算值)=495。
實施例33rel-(3S，3aS，6aR)-3-異丙基-1-甲磺?；?4-[2-(4-苯基-哌嗪-1-基甲基)-噻唑-4-羰基]-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮鹽酸鹽(1∶2)奶油色粉末，熔點156-161℃
質(zhì)譜MH+(實測值)=532。MH+(計算值)=532。
實施例34rel-(3S，3aS，6aR)-4-(2-二丁氨基甲基-噻唑-4-羰基)-3-異丙基-1-甲磺酰基-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮鹽酸鹽淡黃色粉末，熔點81-86℃質(zhì)譜MH+(實測值)=499。MH+(計算值)=499。
實施例35rel-(3R，3aR，6aS)-3-異丙基-4-{2-[(1-異丙基-2-甲基-丙氨基)-甲基]-噻唑-4-羰基}-1-甲磺酰基-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮鹽酸鹽奶油色粉末，熔點192-195℃質(zhì)譜MH+(實測值)=485。MH+(計算值)=485。
實施例36rel-(3S，3aS，6aR)-4-(2-二甲氨基甲基-噻唑-4-羰基)-3-異丙基-1-甲磺?；?六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮鹽酸鹽將草酰氯(127mg)加至中間體19(125mg)的二氯甲烷(10ml)攪拌懸浮液中，接著加入二甲基甲酰胺(1滴)。將該反應(yīng)混合物攪拌1．0小時，然后真空濃縮。將殘留物懸浮于二氯甲烷(15ml)中，于攪拌下用中間體10(43mg)和碳酸氫鈉(175mg)處理。將該反應(yīng)混合物攪拌16小時后，加入8％碳酸氫鈉水溶液(12ml)。分離水相，用二氯甲烷(15ml)萃取。干燥(硫酸鈉)合并的有機萃取物，蒸發(fā)得到棕色膠狀物。將該膠狀物經(jīng)硅膠層析(Merck9385)，用二氯甲烷、乙醇和氨(160∶8∶1)作為洗脫液，得到棕色膠狀物，將其用1．0M氯化氫的乙醚溶液處理，得到為奶油色固體的目標(biāo)化合物(23mg)。熔點122-127℃ 質(zhì)譜MH+(實測值)=415。MH+(計算值)=415。
實施例37rel-(3R，3aR，6aS)-3-異丙基-1-甲磺?；?4-(5-嗎啉-4-基甲基-異噁唑-3-羰基)-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮鹽酸鹽將中間體21(50mg)和嗎啉(13mg)的二氯甲烷(5ml)混合液攪拌1．5小時。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(43mg)，繼續(xù)攪拌2．5小時。用8％碳酸氫鈉水溶液洗滌該反應(yīng)混合物。使有機相通過Varian SPE鍵合洗脫硅膠柱(已用一個柱體積的二氯甲烷平衡)，依次用二氯甲烷、氯仿、乙醚、乙酸乙酯、乙腈和甲醇洗脫。合并含有所需產(chǎn)物的組分并蒸發(fā)，得到泡沫狀物，將其用1．0M氯化氫的乙醚溶液處理，得到為白色固體的目標(biāo)化合物(39mg)。
質(zhì)譜MH+(實測值)=441。MH+(計算值)=441。
T．l．c．(二氯甲烷∶甲醇9∶1)∶Rf=0．65。
用類似于實施例37的方法，由中間體21制備下列實施例38-44的化合物。
實施例38rel-(3R，3aR，6aS)-4-(5-二甲氨基甲基-異噁唑-3-羰基)-3-異丙基-1-甲磺酰基-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮鹽酸鹽白色固體。質(zhì)譜MH+(實測值)=399。MH+(計算值)=399。
T．l．c．(二氯甲烷∶甲醇9∶1)∶Rf=0．58。
實施例39rel-(3R，3aR，6aS)-3-異丙基-1-甲磺?；?4-(5-吡咯烷-1-基甲基-異噁唑-3-羰基)-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮鹽酸鹽奶油色固體。質(zhì)譜MH+(實測值)=425。MH+(計算值)=425。
T．l．c．(二氯甲烷∶甲醇9∶1)∶Rf=0．55。
實施例40rel-(3R，3aR，6aS)-3-異丙基-1-甲磺?；?4-(5-哌啶-1-基甲基-異噁唑-3-羰基)-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮鹽酸鹽白色固體。質(zhì)譜MH+(實測值)=439。MH+(計算值)=439。
T．l．c．(二氯甲烷∶乙醇∶氨100∶8∶1)∶Rf=0．52。
實施例41rel-(3R，3aR，6aS)-3-異丙基-1-甲磺?；?4-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-異噁唑-3-羰基]-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮鹽酸鹽白色固體。質(zhì)譜MH+(實測值)=454。MH+(計算值)=454。
T．l．c．(二氯甲烷∶甲醇9∶1)∶Rf=0．13。
實施例42rel-(3R，3aR，6aS)-4-{5-[(4-氟-芐氨基)-甲基]-異噁唑-3-羰基}-3-異丙基-1-甲磺?；?六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮鹽酸鹽奶油色固體。質(zhì)譜MH+(實測值)=479。MH+(計算值)=479。
T．l．c．(二氯甲烷∶乙醇∶氨100∶8∶1)∶Rf=0．59。
實施例43rel-(3R，3aR，6aS)-3-異丙基-1-甲磺酰基-4-[5-(4-苯基-哌嗪-1-基甲基)-異噁唑-3-羰基]-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮鹽酸鹽奶油色固體。質(zhì)譜MH+(實測值)=516。MH+(計算值)=516。
T．l．c．(二氯甲烷∶乙醇∶氨100∶8∶1)∶Rf=0．62。
實施例44rel-(3R，3aR，6aS)-4-(5-二丁氨基甲基-異噁唑-3-羰基)-3-異丙基-1-甲磺?；?六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮鹽酸鹽奶油色固體。質(zhì)譜MH+(實測值)=483。MH+(計算值)=483。
T．l．c．(二氯甲烷∶乙醇∶氨100∶8∶1)∶Rf=0．75。
實施例45rel-(3R，3aR，6aS)-4-(5-二甲氨基甲基-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-3-異丙基-1-甲磺?；?六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮鹽酸鹽將中間體26(50mg)和二甲基氯化銨(32mg)的二氯甲烷(5ml)混合液攪拌2小時。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(55mg)，繼續(xù)攪拌3小時。用8％碳酸氫鈉水溶液洗滌該反應(yīng)混合物。使有機相通過Varian SPE柱(已用一個柱體積的二氯甲烷平衡)，依次用二氯甲烷、氯仿、乙醚、乙酸乙酯、乙腈和甲醇洗脫。合并含有所需產(chǎn)物的組分并蒸發(fā)，得到淡棕色油狀物，將其用1．0M氯化氫的乙醚溶液處理，得到為奶油色固體的目標(biāo)化合物(28mg)。
質(zhì)譜MH+(實測值)=412。MH+(計算值)=412。
T．l．c．(二氯甲烷∶乙醇∶氨100∶8∶1)∶Rf=0．68。
用類似于實施例45的方法，由中間體26制備下列實施例46-49的化合物。
實施例46rel-(3R，3aR，6aS)-3-異丙基-1-甲磺?；?4-(1-甲基-5-吡咯烷-1-基甲基-1H-吡唑-3-羰基)-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮鹽酸鹽奶油色固體。質(zhì)譜MH+(實測值)=438。MH+(計算值)=438。
T．l．c．(二氯甲烷∶乙醇∶氨100∶8∶1)∶Rf=0．65。
實施例47rel-(3R，3aR，6aS)-3-異丙基-1-甲磺?；?4-(1-甲基-5-嗎啉-4-基甲基-1H-吡唑-3-羰基)-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮鹽酸鹽奶油色固體。質(zhì)譜MH+(實測值)=454。MH+(計算值)=454。
T．l．c．(二氯甲烷∶乙醇∶氨100∶8∶1)∶Rf=0．69。
實施例48rel-(3R，3aR，6aS)-3-異丙基-1-甲磺?；?4-(1-甲基-5-哌啶-1-基甲基-1H-吡唑-3-羰基)-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮鹽酸鹽奶油色固體。質(zhì)譜MH+(實測值)=452。MH+(計算值)=452。
T．l．c．(二氯甲烷∶乙醇∶氨100∶8∶1)∶Rf=0．67。
實施例49rel-(3R，3aR，6aS)-3-異丙基-1-甲磺?；?4-[1-甲基-5-(4-甲基-哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-3-羰基]-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮鹽酸鹽奶油色固體。質(zhì)譜MH+(實測值)=466。MH+(計算值)=466。
T．l．c．(二氯甲烷∶乙醇∶氨100∶8∶1)∶Rf=0．78。
實施例50rel-(3R，3aR，6aS)-3-異丙基-1-甲磺?；?4-[2-甲基-5-(4-苯基-哌嗪-1-基甲基)-2H-吡唑-3-羰基]-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮鹽酸鹽將中間體29(50mg)和苯基哌嗪(28mg)的二氯甲烷(5ml)混合液攪拌2小時。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(50mg)，繼續(xù)攪拌過夜。用8％碳酸氫鈉水溶液洗滌該反應(yīng)混合物。使有機相通過Varian SPE柱(已用一個柱體積的二氯甲烷平衡)，依次用二氯甲烷、氯仿、乙醚、乙酸乙酯、乙腈和甲醇洗脫。合并含有所需產(chǎn)物的組分并蒸發(fā)，得到膠狀物，將其用1．0M氯化氫的乙醚溶液處理，得到為深黃色固體的目標(biāo)化合物(16mg)。質(zhì)譜MH+(實測值)=529。MH+(計算值)=529。T．l．c．(二氯甲烷∶乙醇∶氨100∶8∶1)∶Rf=0．77。
用類似于實施例50的方法，由中間體29制備下列實施例51-55的化合物。
實施例51rel-(3R，3aR，6aS)-4-(5-二甲氨基甲基-2-甲基-2H-吡唑-3-羰基)-3-異丙基-1-甲磺?；?六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮鹽酸鹽黃色固體。質(zhì)譜MH+(實測值)=412。MH+(計算值)=412。
T．l．c．(二氯甲烷∶乙醇∶氨100∶8∶1)∶Rf=0．66。
實施例52rel-(3R，3aR，6aS)-3-異丙基-1-甲磺酰基-4-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基甲基-2H-吡唑-3-羰基)-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮鹽酸鹽黃色固體。質(zhì)譜MH+(實測值)=438。MH+(計算值)=438。
T．l．c．(二氯甲烷∶乙醇∶氨100∶8∶1)∶Rf=0．63。
實施例53rel-(3R，3aR，6aS)-3-異丙基-1-甲磺酰基-4-(2-甲基-5-嗎啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-羰基)-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮鹽酸鹽黃色固體。質(zhì)譜MH+(實測值)=454。MH+(計算值)=454。
T．l．c．(二氯甲烷∶乙醇∶氨100∶8∶1)∶Rf=0．65。
實施例54rel-(3R，3aR，6aS)-3-異丙基-1-甲磺?；?4-(2-甲基-5-哌啶-1-基甲基-2H-吡唑-3-羰基)-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮鹽酸鹽黃色固體。質(zhì)譜MH+(實測值)=452。MH+(計算值)=452。
T．l．c．(二氯甲烷∶乙醇∶氨100∶8∶1)∶Rf=0．65。
實施例55rel-(3R，3aR，6aS)-3-異丙基-1-甲磺?；?4-[2-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-2H-吡唑-3-羰基]-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮鹽酸鹽黃色固體。質(zhì)譜MH+(實測值)=467。MH+(計算值)=467。
T．l．c．(二氯甲烷∶乙醇∶氨100∶8∶1)∶Rf=0．29。
實施例56rel-(3R，3aR，6aS)-4-{6-[(二環(huán)己基氨基)-甲基]-吡啶-3-羰基}-3-異丙基-1-甲磺酰基-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮鹽酸鹽(1∶2)將中間體31(90mg)、二環(huán)己胺(104．6μl)、碘化鈉(79mg)和碳酸鉀(169mg)的乙腈(2ml)混合液攪拌5天。蒸發(fā)溶劑，使殘留物分配于2M碳酸鈉溶液(2ml)和二氯甲烷(3ml)之間。分離各相。使有機相通過Varian SPE柱(已用一個柱體積的二氯甲烷平衡)，依次用二氯甲烷、氯仿、乙醚、乙酸乙酯、乙腈和甲醇洗脫。合并含有所需產(chǎn)物的組分并蒸發(fā)，得到無色油狀物，將其用1．0M氯化氫的乙醚溶液處理，得到為奶油色固體的目標(biāo)化合物(60mg)。質(zhì)譜MH+(實測值)=545。MH+(計算值)=545。T．l．c．(乙酸乙酯)∶Rf=0．47。
用類似于實施例56的方法，由中間體31制備下列實施例57-64的化合物。
實施例57rel-(3R，3aR，6aS)-4-(6-二丁氨基甲基-吡啶-3-羰基)-3-異丙基-1-甲磺?；?六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮鹽酸鹽(1∶2)棕色玻璃狀物。質(zhì)譜MH+(實測值)=493。MH+(計算值)=493。
T．l．c．(乙酸乙酯)∶Rf=0．49。
實施例58rel-(3R，3aR，6aS)-3-異丙基-1-甲磺酰基-4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-羰基)-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮鹽酸鹽(1∶2)橙色玻璃狀物。質(zhì)譜MH+(實測值)=451。MH+(計算值)=451。
T．l．c．(乙酸乙酯)∶Rf=0．38。
實施例59rel-(3R，3aR，6aS)-4-(6-環(huán)丙氨基甲基-吡啶-3-羰基)-3-異丙基-1-甲磺酰基-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮鹽酸鹽(1∶2)淡棕色固體。質(zhì)譜MH+(實測值)=421。MH+(計算值)=421。
T．l．c．(乙酸乙酯)∶Rf=0．36。
實施例60rel-(3R，3aR，6aS)-3-異丙基-1-甲磺酰基-4-(6-哌啶-1-基甲基-吡啶-3-羰基)-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮鹽酸鹽(1∶2)綠色固體。質(zhì)譜MH+(實測值)=449。MH+(計算值)=449。
T．l．c．(乙酸乙酯)∶Rf=0．36。
實施例61rel-(3R，3aR，6aS)-3-異丙基-1-甲磺?；?4-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-3-羰基]-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮鹽酸鹽(1∶2)橙色玻璃狀物。質(zhì)譜MH+(實測值)=464。MH+(計算值)=464。
T．l．c．(乙酸乙酯)∶Rf=0．05。
實施例62rel-(3R，3aR，6aS)-3-異丙基-4-{6-[(1-異丙基-2-甲基-丙氨基)-甲基]-吡啶．3-羰基}-1-甲磺酰基-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮鹽酸鹽(1∶2)黃色固體。質(zhì)譜MH+(實測值)=479。MH+(計算值)=479。
T．l．c．(乙酸乙酯)∶Rf=0．42。
實施例63rel-(3R，3aR，6aS)-4-(6-二甲氨基甲基-吡啶-3-羰基)-3-異丙基-1-甲磺?；?六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮鹽酸鹽(1∶2)淡黃色玻璃狀物。質(zhì)譜MH+(實測值)=409。MH+(計算值)=409。
T．l．c．(乙酸乙酯)∶Rf=0．21。
實施例64rel-(3R，3aR，6aS)-4-{6-[(4-氟-芐氨基)-甲基]-吡啶-3-羰基}-3-異丙基-1-甲磺?；?六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮鹽酸鹽(1∶2)黃／棕色固體。質(zhì)譜MH+(實測值)=489。MH+(計算值)=489。
T．l．c．(乙酸乙酯)∶Rf=0．41。
實施例65rel-(3R，3aR，6aS)-4-(5-環(huán)丙氨基甲基-吡嗪-2-羰基)-3-異丙基-1-甲磺?；?六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮鹽酸鹽(1∶2)將中間體34(45mg)、環(huán)丙胺(23．3μl)和碘化鈉(25mg)的二氯甲烷(1ml)混合液攪拌18小時。再加入環(huán)丙胺(23．3μl)，繼續(xù)攪拌24小時。使該反應(yīng)混合物分配于2M碳酸鈉(3ml)和二氯甲烷(3ml)之間。分離各相。使有機相通過Varian SPE柱(已用一個柱體積的二氯甲烷平衡)，依次用二氯甲烷、氯仿、乙醚、乙酸乙酯、乙腈和甲醇洗脫。合并含有所需產(chǎn)物的組分并蒸發(fā)，得到淡棕色油狀物(17mg)，將其用1．0M氯化氫的乙醚溶液處理，得到為棕色固體的目標(biāo)化合物(20mg)。質(zhì)譜MH+(實測值)=422。MH+(計算值)=422。T．l．c．(乙酸乙酯)∶Rf=0．12。
用類似于實施例65的方法，由中間體34制備下列實施例66-75的化合物。
實施例66rel-(3R，3aR，6aS)-4-(5-二丁氨基甲基-吡嗪-2-羰基)-3-異丙基-1-甲磺?；?六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮鹽酸鹽(1∶2)淡棕色固體。質(zhì)譜MH+(實測值)=494。MH+(計算值)=494。
T．l．c．(乙酸乙酯)∶Rf=0．63。
實施例67rel-(3R，3aR，6aS)-3-異丙基-1-甲磺?；?4-(5-嗎啉-4-基甲基-吡嗪-2-羰基)-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮鹽酸鹽(1∶2)奶油色固體。質(zhì)譜MH+(實測值)=452。MH+(計算值)=452。
T．l．c．(乙酸乙酯)∶Rf=0．12。
實施例68rel-(3R，3aR，6aS)-4-{5-[(二環(huán)己氨基)-甲基]-吡嗪-2-羰基}-3-異丙基-1-甲磺?；?六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮鹽酸鹽(1∶2)奶油色固體。質(zhì)譜MH+(實測值)=546。MH+(計算值)=546。
T．l．c．(乙酸乙酯)∶Rf=0．65。
實施例69rel-(3R，3aR，6aS)-3-異丙基-1-甲磺?；?4-(5-哌啶-1-基甲基-吡嗪-2-羰基)-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮鹽酸鹽(1∶2)奶油色固體。質(zhì)譜MH+(實測值)=450。MH+(計算值)=450。
T．l．c．(乙酸乙酯)∶Rf=0．12。
實施例70rel-(3R，3aR，6aS)-3-異丙基-1-甲磺?；?4-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡嗪-2-羰基]-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮鹽酸鹽(1∶2)棕色玻璃狀物。質(zhì)譜MH+(實測值)=465。MH+(計算值)=465。
T．l．c．(乙酸乙酯)∶Rf=0．02。
實施例71rel-(3R，3aR，6aS)-3-異丙基-4-{5-[(1-異丙基-2-甲基-丙氨基)-甲基]-吡嗪-2-羰基}-1-甲磺?；?六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮鹽酸鹽(1∶2)奶油色固體。質(zhì)譜MH+(實測值)=480。MH+(計算值)=480。
T．l．c．(乙酸乙酯)∶Rf=0．45。
實施例72rel-(3R，3aR，6aS)-4-(5-二甲氨基甲基-吡嗪-2-羰基)-3-異丙基-1-甲磺酰基-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮鹽酸鹽(1∶2)淡棕色固體。質(zhì)譜MH+(實測值)=410。MH+(計算值)=410。
T．l．c．(乙酸乙酯)∶Rf=0．06。
實施例73rel-(3R，3aR，6aS)-3-異丙基-1-甲磺?；?4-[5-(4-苯基-哌嗪-1-基甲基)-吡嗪-2-羰基]-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮鹽酸鹽(1∶2)淡黃色玻璃狀物。質(zhì)譜MH+(實測值)=527。MH+(計算值)=527。
T．l．c．(乙酸乙酯)∶Rf=0．27。
實施例74rel-(3R，3aR，6aS)-3-異丙基-1-甲磺?；?4-(5-吡咯烷-1-基甲基-吡嗪-2-羰基)-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮鹽酸鹽(1∶2)橙／棕色固體。質(zhì)譜MH+(實測值)=436。MH+(計算值)=436。
T．l．c．(乙酸乙酯)∶Rf=0．05。
實施例75rel-(3R，3aR，6aS)-3-異丙基-1-甲磺?；?4-(5-甲氨基甲基-吡嗪-2-羰基)-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮鹽酸鹽(1∶2)淡棕色固體。質(zhì)譜MH+(實測值)=396。MH+(計算值)=396。
T．l．c．(乙酸乙酯)∶Rf=0．02。
實施例76(3S，3aS，6aR)-4-(5-環(huán)丙基氨基甲基-吡嗪-2-羰基)-3-異丙基-1-甲磺?；?六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮鹽酸鹽于室溫下，將中間體48(21．53g)和4．0M HCl的1，4-二氧六環(huán)(200ml)溶液攪拌2小時。真空去除溶劑得到灰白色固體。使該固體從熱的5％水／2-丙醇(2．3L)中重結(jié)晶，得到為白色固體的目標(biāo)(單一對映體)化合物(15．54g)。
T．l．c．(硅膠，洗脫液200∶8∶1二氯甲烷∶乙醇∶0．880氨)Rf=0．21。
質(zhì)譜MH+(實測值)422．19，MH+(計算值)422．19。D20+51．3(c=0．9，11H2O／MeCN)M．pt．183-185℃圓二色性λmax250．2nm(△E-1．34M-1cm-1)λmax285．4nm(△E+0．99M-1cm-1)，(MeCN／H2O)元素分析實測值C，47．4；H，6．4；N，14．3；S，6．5；Cl，7．8；水4．9％(C19H27ClN5O4S·HCl·1．3H2O計算值C，47．4；H，6．4；N，14．6；S，6．7；Cl，7．4；水4．9％)。
實施例76(另外的制備方法)將中間46(1．056g)、環(huán)丙胺(0．73ml)和碘化鉀(481mg)的乙腈(25ml)混合液攪拌3小時。真空蒸發(fā)溶劑，使混合物分配于碳酸氫鈉飽和溶液(20ml)和二氯甲烷(20ml)之間。分離各相。再用二氯甲烷(2×20ml)萃取水相。干燥(硫酸鎂)合并的有機物，過濾并真空去除溶劑，得到油狀物。將該油狀物經(jīng)快速柱層析純化(Merck 9385硅膠)，用200∶8∶1二氯甲烷∶乙醇∶0．880氨洗脫。合并含有所需產(chǎn)物的組分并蒸發(fā)，得到白色固體(924mg)，將其溶于二氯甲烷(10ml)中，用1．0M氯化氫的乙醚溶液(10ml)處理，得到為白色固體的目標(biāo)(單一對映體)化合物(1．00g)。
實施例77(3S，3aS，6aR)-3-異丙基-1-甲磺?；?4-(2-吡咯烷-1-基甲基-噁唑-4-羰基)-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮鹽酸鹽將中間體56(32．2g)快速加至1-羥基苯并三唑(13．0g)的乙腈(350ml)攪拌溶液中。然后加入(3S，3aS，6aR)-3-異丙基-1-甲磺?；?六氫吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮(國際專利申請WO 97／36903的中間體122)(21．7g)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(37．0g)的乙腈(70ml)溶液，將該反應(yīng)混合物攪拌20小時。減壓除去溶劑，使殘留物分配于二氯甲烷(900ml)和1．0M碳酸鈉溶液(600ml)之間。分離水相，用二氯甲烷(150ml)萃取。用鹽水(250ml)洗滌合并的有機物，干燥(硫酸鎂)并真空濃縮，得到棕色固體。將該固體經(jīng)快速柱層析純化(Merck9385硅膠，用二氯甲烷∶乙醇∶氨150∶8∶1至135∶8∶1洗脫)，得到奶油色固體(29．3g)。將該固體溶于二氯甲烷(150ml)中，用1．0M氯化氫的乙醚溶液(75ml)處理。真空去除溶劑，得到固體，將其再次溶于二氯甲烷(150ml)中，用1．0M氯化氫的乙醚溶液(75ml)處理。真空去除溶劑得到固體，使其從丙酮中重結(jié)晶，得到為白色固體的目標(biāo)化合物(26．3g)。
熔點156-158℃。
T．l．c．(硅膠，100∶8∶1二氯甲烷∶乙醇∶氨，雙重洗脫)Rf=0．66。
1HNMR(400 MHz，D-6 DMSO)8．78(s，1H)，4．68(s，2H)，4．13(ddd，J=11，11，7Hz，1H)，4．08(dd，J=11，10Hz，1H)，3．80(ddd，J=12，10．5，5．5Hz，1H)，3．60(m，2H)，3．55(dd，J=12，10．5Hz，1H)，3．31(s，3H)，3．20(m，2H)，3．03(dd，J=12，2．5Hz，1H)，2．88(md，J=2．5 Hz，1H)，2．34(m，1H)，2．12(m，1H)，1．96(m，4H)，1．19(d，J=7Hz，3H)，0．98(d，J=7Hz，3H)。含有0．16％(mol)丙酮。
紅外(KBr漫反射)3633，3474，3149，3102，2956，2882，2668，2576，2475，1747，1709，1639，1634，1567，1442，1380，1347，1161，1146，967，810，547cm-1。
質(zhì)譜MH+(實測值)=425．186372，MH+(計算值)=425．185867(誤差1．2ppm)。
燃燒分析實測值C，48．65；H，6．39；N，11．41；S，6．19；Cl，7．13％。
C19H28N4O5S·HCl·0．75H2O·0．2 Me2CO計算值C，48．43；H，6．57；N，11．53；S，6．60；Cl，7．29％。
實施例78rel-(3S，3aS，6aR)-3-異丙基-1-甲磺?；?4-(2-吡咯烷-1-基甲基-噁唑-4-羰基)-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮鹽酸鹽將中間體56(第二種制備方法40mg)的二氯甲烷(4ml)攪拌懸浮液用草酰氯(63mg)處理，接著用二甲基甲酰胺(1滴)處理。將該反應(yīng)混合物攪拌1．5小時。真空去除溶劑，用甲苯(10ml)代替。將產(chǎn)生的懸浮液劇烈研磨10分鐘。真空去除甲苯得到膠狀物，將其懸浮于二氯甲烷(5ml)中，用中間體10(20mg)和碳酸氫鈉(35mg)處理。將該反應(yīng)混合物攪拌3．75小時，然后使其分配于二氯甲烷(2×10ml)和水(5ml)之間。干燥(硫酸鈉)合并的有機物并真空濃縮，得到固體。用乙醚(4ml)研磨該固體10分鐘。傾出乙醚。真空干燥殘留物得到白色粉末。用1．0M氯化氫的乙醚溶液處理該粉末，得到為奶油色粉末的目標(biāo)化合物(17mg)。
熔點116-120℃。
質(zhì)譜MH+(實測值)=425，MH+(計算值)=425。
用類似于實施例78的方法，分別由中間體10和中間體57-59制備下列實施例79-81的化合物。
實施例79rel-(3S，3aS，6aR)-3-異丙基-1-甲磺?；?4-(2-哌啶-1-基甲基-噁唑-4-羰基)-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮鹽酸鹽白色粉末，熔點140-143℃。
質(zhì)譜MH+(實測值)=439，MH+(計算值)=439。
實施例80rel-(3S，3aS，6aR)-3-異丙基-1-甲磺?；?4-[2-(4-苯基-哌嗪-1-基甲基)-噁唑-4-羰基]-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮鹽酸鹽奶油色固體，熔點156-160℃。
質(zhì)譜MH+(實測值)=516，MH+(計算值)=516。
實施例81rel-(3S，3aS，6aR)-4-(2-二丁氨基甲基-噁唑-4-羰基)-3-異丙基-1-甲磺?；?六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮鹽酸鹽白色粉末，熔點122-126℃。
質(zhì)譜MH+(實測值)=483，MH+(計算值)=483。
實施例82rel-(3S，3aS，6aR)-4-{2-[(環(huán)丙基-甲基-氨基)-甲基]-噁唑-4-羰基}-3-異丙基-1-甲磺?；?六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮鹽酸鹽將中間體51(21mg)的二氧六環(huán)(1．5ml)和1．0M氫氧化鈉(0．4ml)溶液攪拌3．5小時。在攪拌下加入鹽酸(0．35ml)。真空去除溶劑。用二氧六環(huán)(3ml)研磨殘留物5分鐘。真空去除溶劑。再用二氧六環(huán)(3ml)重復(fù)研磨。真空去除溶劑，真空干燥殘留物得到固體。將固體的二氯甲烷(3ml)攪拌懸浮液用草酰氯(50mg)處理，接著用二甲基甲酰胺(1滴)處理。將該反應(yīng)混合物攪拌1．0小時。真空去除溶劑，用二氯甲烷和甲苯的混合液(1∶1，10ml)劇烈研磨殘留物5分鐘。真空去除溶劑，得到膠狀物，將其懸浮于二氯甲烷(5ml)中，用中間體10(18mg)和碳酸氫鈉(35mg)處理。將該反應(yīng)混合物攪拌0．75小時，于室溫下放置3天，用二氯甲烷(10ml)稀釋，用水(10ml)洗滌。干燥(硫酸鈉)有機相并真空濃縮，得到膠狀物。將該膠狀物經(jīng)快速柱層析純化(Merck 9385硅膠，洗脫液為二氯甲烷∶乙醇∶氨150∶8∶1)，得到白色粉末。用1．0M氯化氫的乙醚溶液處理該粉末，得到為白色粉末的目標(biāo)化合物(7mg)。
熔點116-119℃。
質(zhì)譜MH+(實測值)=425，MH+(計算值)=425。
用類似于實施例82的方法，由中間體10和中間體52制備下列實施例83的化合物。
實施例83rel-(3S，3aS，6aR)-4-{2-[(二環(huán)己氨基)-甲基]-噁唑-4-羰基}-3-異丙基-1-甲磺?；?六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮鹽酸鹽白色粉末，熔點130-133℃。
質(zhì)譜MH+(實測值)=535，MH+(計算值)=535。
生物學(xué)數(shù)據(jù)1．根據(jù)前面說明書中所述方法用體外彈性蛋白酶試驗對實施例1-83的化合物進行測試。IC50值在下列表中給出。實施例IC50(μM)實施例IC50(μM)1 0．123 390．0212 0．081 400．0303 0．164 410．0144 0．065 420．0575 0．039 430．0516 0．071 440．0997 0．082 450．0198 0．086 460．0149 0．129 470．024100．114 480．030110．139 490．051120．104 500．054130．032 510．021140．021 520．012150．021 530．015160．019 540．011170．068 550．020180．013 580．045210．029 590．028220．043 600．037230．026 610．030240．024 620．041250．009 630．025260．017 640．048270．008 650．013280．011 660．076290．014 670．019300．017 680．08731 0．016 69 0．02232 0．009 70 0．01333 0．005 71 0．05034 0．013 72 0．01235 0．056 73 0．07436 0．013 74 0．01237 0．017 75 0．09338 0．014 76 0．011實施例 IC50(μM)77 0．01078 0．01479 0．01680 0．10081 0．07682 0．08483 0．1372．根據(jù)上述倉鼠體內(nèi)試驗，以低于10mg／kg的有效劑量對實施例1、2、11、12、13、15、16、17、27、28、29、31、33、34、35、37-50、56、57、59、60、62-69、72、73、76、78、80和81的化合物進行了測試，作用持續(xù)時間至少為6小時。
3．根據(jù)前面說明書所述人全血彈性蛋白酶抑制測試對實施例1-83的化合物進行了測定。IC50值在下列表中給出。實施例IC50(μM)實施例IC50(μM)1 0．355 411．762 1．882 420．433 2．195 430．4294 4．185 440．5285 3450．5186 4．015 460．5247 3．04471．0438 3．46480．4149 3．615 490．539105．565 501．92111．1651＞10122．4 527．637131．103 538．23141．885 544．205150．452 55＞10160．774 560．293170．316 570．193182．925 582．44190．408 590．394206．405 600．605210．317 615．898220．453 620．252230．364 631．62240．306 640．521251．64650．33326＞10 660．217260．704 670．878281．125 680．221290．311 690．264301．683 703．21531 0．896 71 0．20532 0．427 72 0．32233 0．257 73 0．28234 0．546 74 0．20535 0．8175 5．02536 0．296 76 0．13937 1．187 77 0．24538 0．224 78 0．41139 0．358 79 0．50240 0．222 80 0．4實施例 IC50(μM)81 0．29682 0．71783 0．5權(quán)利要求
1．式(Ⅰ)化合物及其鹽和溶劑化物
(指定相對立體化學(xué))其中R1代表C1-6烷基；R2代表C2-4烷基或C2-4鏈烯基X代表CO或SO2；Het代表含有1-4個選自O(shè)、N和S的雜原子的任選取代的5-1O元單環(huán)或雙環(huán)芳環(huán)體系；n代表整數(shù)0-4；R3和R4獨立代表氫、C1-8烷基、-(CH2)1-4CONR5R6、COC1-4烷基或(CH2)0-2Ph，其中Ph代表任選被一個或多個C1-4烷基或鹵索取代的苯基，或者NR3R4一起代表任選被C1-6烷基、苯基(任選被鹵素或C1-4烷基取代)或芐基(任選在苯環(huán)上被鹵素或C1-4烷基取代)N-取代的氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮雜基、嗎啉基、哌嗪基，或者NR3R4一起代表上述的環(huán)，只是在碳上被一個或多個C1-4烷基、CONR5R6或COOR6取代；R5和R6獨立代表氫或C1-4烷基。
2．權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中Het代表含有1或2個選自O(shè)、N和S的雜原子的5或6元單環(huán)芳環(huán)。
3．權(quán)利要求2的式(Ⅰ)化合物，其中Het代表噻唑基、異嗯唑基、吡唑基或吡嗪基。
4．權(quán)利要求2的式(Ⅰ)化合物，其中Het代表吡啶-3-基。
5．權(quán)利要求2的式(Ⅰ)化合物，其中Het代表噁唑基。
6．權(quán)利要求1、2或5的式(Ⅰ)化合物為式(ⅠA)的化合物
(指定相對立體化學(xué))。
7．前述權(quán)利要求中任何一項的式(Ⅰ)化合物，其中R2代表異丙基或丙基。
8．前述權(quán)利要求中任何一項的式(Ⅰ)化合物，其中R2代表異丙基。
9．前述權(quán)利要求中任何一項的式(Ⅰ)化合物，其中R2代表甲基或乙基。
10．權(quán)利要求9的式(Ⅰ)化合物，其中R1代表甲基。
11．前述權(quán)利要求中任何一項的式(Ⅰ)化合物，其中X代表CO。
12．前述權(quán)利要求中任何一項的式(Ⅰ)化合物，其中n代表1-3。
13．前述權(quán)利要求中任何一項的式(Ⅰ)化合物，其中R3和R4獨立代表氫或C1-8烷基，或者NR3R4代表任選被C1-8烷基或苯基(任選被鹵素或C1-4烷基取代)N-取代的吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基。
14．權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物為下列化合物或其任何一個的鹽或溶劑化物rel-(3R，3aR，6aS)-3-異丙基-1-甲磺?；?4-(5-吡咯烷-1-基甲基-呋喃-2-碳基)-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-3-異丙基-1-甲磺?；?4-(5-嗎啉-4-基甲基-呋喃-2-羰基)-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-3-異丙基-1-甲磺酰基-4-[5-(4-苯基-哌嗪-1-基甲基)-呋喃-2-羰基]-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-3-異丙基-1-甲磺?；?4-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-呋喃-2-羰基]-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-3-異丙基-1-甲磺?；?4-(2-嗎啉-4-基甲基-呋喃-3-羰基)-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-4-(2-二甲氨基甲基-呋喃-3-羰基)-3-異丙基-1-甲磺?；?六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-3-異丙基-1-甲磺?；?4-(2-哌啶-1-基甲基-呋喃-3-羰基)-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-3-異丙基-1-甲磺?；?4-(2-吡咯烷-1-基甲基-呋喃-3-羰基)-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-3-異丙基-1-甲磺?；?4-[2-(4-苯基-哌嗪-1-基甲基)-呋喃-3-羰基]-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-3-異丙基-1-甲磺?；?4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-呋喃-3-羰基]-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-4-(5-二甲氨基甲基-噻吩-2-羰基)-3-異丙基-1-甲磺?；?六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-3-異丙基-1-甲磺?；?4-(5-哌啶-1-基甲基-噻吩-2-羰基)-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3S，3aS，6aR)-3-異丙基-1-甲磺酰基-4-(5-嗎啉-4-基甲基-1H-吡咯-2-羰基)-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3S，3aS，6aR)-4-(5-二甲氨基甲基-1H-吡咯-2-羰基)-3-異丙基-1-甲磺?；?六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3S，3aS，6aR)-3-異丙基-1-甲磺酰基-4-(5-哌啶-1-基甲基-1H-吡咯-2-羰基)-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3S，3aS，6aR)-3-異丙基-1-甲磺酰基-4-(5-吡咯烷-1-基甲基-1H-吡咯-2-羰基)-六氫-吡咯并[3，2-h]吡咯-2-酮；rel-(3S，3aS，6aR)-3-異丙基-1-甲磺?；?4-[5-(4-苯基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吡咯-2-羰基]-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3S，3aS，6aR)-3-異丙基-1-甲磺?；?4-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吡咯-2-羰基]-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3S，3aS，6aR)-4-(5-二丁氨基甲基-1H-吡咯-2-羰基)-3-異丙基-1-甲磺酰基-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3S，3aS，6aR)-3-異丙基-1-甲磺?；?4-(5-甲氨基甲基-1H-吡咯-2-羰基)-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3S，3aS，6aR)-3-異丙基-1-甲磺?；?4-(1-甲基-5-哌啶-1-基甲基-1H-吡咯-2-羰基)-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3S，3aS，6aR)-3-異丙基-1-甲磺酰基-4-(1-甲基-5-嗎啉-4-基甲基-1H-吡咯-2-羰基)-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3S，3aS，6aR)-4-(5-二甲氨基甲基-1-甲基-1H-吡咯-2-羰基)-3-異丙基-1-甲磺?；?六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3S，3aS，6aR)-3-異丙基-1-甲磺?；?4-(1-甲基-5-吡咯烷-1-基甲基-1H-吡咯-2-羰基)-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3S，3aS，6aR)-3-異丙基-1-甲磺?；?4-(1-甲基-5-甲氨基甲基-1H-吡咯-2-羰基)-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3S，3aS，6aR)-4-(4-二甲氨基甲基-1H-吡咯-2-羰基)-3-異丙基-1-甲磺?；?六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3S，3aS，6aR)-3-異丙基-1-甲磺?；?4-(2-吡咯烷-1-基甲基-噻唑-4-羰基)-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3S，3aS，6aR)-3-異丙基-1-甲磺酰基-4-(2-嗎啉-4-基甲基-噻唑-4-羰基)-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3S，3aS，6aR)-3-異丙基-1-甲磺?；?4-(2-哌啶-1-基甲基-噻唑-4-羰基)-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3S，3aS，6aR)-3-異丙基-1-甲磺酰基-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-噻唑-4-羰基]-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3S，3aS，6aR)-4-(2-環(huán)丙氨基甲基-噻唑-4-羰基)-3-異丙基-1-甲磺酰基-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3S，3aS，6aR)-4-{2-[(4-氟-芐氨基)-甲基]-噻唑-4-羰基}-3-異丙基-1-甲磺酰基-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3S，3aS，6aR)-3-異丙基-1-甲磺?；?4-[2-(4-苯基-哌嗪-1-基甲基)-噻唑-4-羰基]-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3S，3aS，6aR)-4-(2-二丁氨基甲基-噻唑-4-羰基)-3-異丙基-1-甲磺?；?六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-3-異丙基-4-{2-[(1-異丙基-2-甲基-丙氨基)-甲基]-噻唑-4-羰基}-1-甲磺酰基-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3S，3aS，6aR)-4-(2-二甲氨基甲基-噻唑-4-羰基)-3-異丙基-1-甲磺?；?六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-3-異丙基-1-甲磺?；?4-(5-嗎啉-4-基甲基-異噁唑-3-羰基)-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-4-(5-二甲氨基甲基-異噁唑-3-羰基)-3-異丙基-1-甲磺?；?六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-3-異丙基-1-甲磺?；?4-(5-吡咯烷-1-基甲基-異噁唑-3-羰基)-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-3-異丙基-1-甲磺?；?4-(5-哌啶-1-基甲基-異噁唑-3-羰基)-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-3-異丙基-1-甲磺?；?4-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-異噁唑-3-羰基]-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-4-{5-[(4-氟-芐氨基)-甲基]-異噁唑-3-羰基}-3-異丙基-1-甲磺?；?六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-3-異丙基-1-甲磺酰基-4-[5-(4-苯基-哌嗪-1-基甲基)-異噁唑-3-羰基]-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-4-(5-二丁氨基甲基-異噁唑-3-羰基)-3-異丙基-1-甲磺?；?六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-4-(5-二甲氨基甲基-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-3-異丙基-1-甲磺酰基-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-3-異丙基-1-甲磺?；?4-(1-甲基-5-吡咯烷-1-基甲基-1H-吡唑-3-羰基)-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-3-異丙基-1-甲磺?；?4-(1-甲基-5-嗎啉-4-基甲基-1H-吡唑-3-羰基)-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-3-異丙基-1-甲磺?；?4-(1-甲基-5-哌啶-1-基甲基-1H-吡唑-3-碳基)-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-3-異丙基-1-甲磺酰基-4-[1-甲基-5-(4-甲基-哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-3-羰基]-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-3-異丙基-1-甲磺?；?4-[2-甲基-5-(4-苯基-哌嗪-1-基甲基)-2H-吡唑-3-羰基]-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-4-(5-二甲氨基甲基-2-甲基-2H-吡唑-3-羰基)-3-異丙基-1-甲磺?；?六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-3-異丙基-1-甲磺?；?4-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基甲基-2H-吡唑-3-羰基)-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-3-異丙基-1-甲磺酰基-4-(2-甲基-5-嗎啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-羰基)-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-3-異丙基-1-甲磺?；?4-(2-甲基-5-哌啶-1-基甲基-2H-吡唑-3-羰基)-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-3-異丙基-1-甲磺酰基-4-[2-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-2H-吡唑-3-羰基]-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-4-{6-[(二環(huán)己基氨基)-甲基]-吡啶-3-羰基}-3-異丙基-1-甲磺?；?六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-4-(6-二丁氨基甲基-吡啶-3-羰基)-3-異丙基-1-甲磺?；?六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-3-異丙基-1-甲磺?；?4-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-羰基)-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-4-(6-環(huán)丙氨基甲基-吡啶-3-羰基)-3-異丙基-1-甲磺?；?六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-3-異丙基-1-甲磺?；?4-(6-哌啶-1-基甲基-吡啶-3-羰基)-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-3-異丙基-1-甲磺?；?4-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-3-羰基]-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-3-異丙基-4-{6-[(1-異丙基-2-甲基-丙氨基)-甲基]-吡啶-3-羰基}-1-甲磺?；?六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-4-(6-二甲氨基甲基-吡啶-3-羰基)-3-異丙基-1-甲磺?；?六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-4-{6-[(4-氟-芐氨基)-甲基]-吡啶-3-羰基}-3-異丙基-1-甲磺?；?六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-4-(5-環(huán)丙氨基甲基-吡嗪-2-羰基)-3-異丙基-1-甲磺?；?六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-4-(5-二丁氨基甲基-吡嗪-2-羰基)-3-異丙基-1-甲磺?；?六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-3-異丙基-1-甲磺?；?4-(5-嗎啉-4-基甲基-吡嗪-2-羰基)-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-4-{5-[(二環(huán)己氨基)-甲基]-吡嗪-2-羰基}-3-異丙基-1-甲磺?；?六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-3-異丙基-1-甲磺?；?4-(5-哌啶-1-基甲基-吡嗪-2-羰基)-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-3-異丙基-1-甲磺酰基-4-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡嗪-2-羰基]-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-3-異丙基-4-{5-[(1-異丙基-2-甲基-丙氨基)-甲基]-吡嗪-2-羰基}-1-甲磺?；?六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-4-(5-二甲氨基甲基-吡嗪-2-羰基)-3-異丙基-1-甲磺酰基-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-3-異丙基-1-甲磺?；?4-[5-(4-苯基-哌嗪-1-基甲基)-吡嗪-2-羰基]-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-3-異丙基-1-甲磺?；?4-(5-吡咯烷-1-基甲基-吡嗪-2-羰基)-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3R，3aR，6aS)-3-異丙基-1-甲磺?；?4-(5-甲氨基甲基-吡嗪-2-羰基)-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮。
15．權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物為(3S，3aS，6aR)-4-(5-環(huán)丙氨基甲基-吡嗪-2-羰基)-3-異丙基-1-甲磺?；?六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮或其鹽或溶劑化物。
16．權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物為下列化合物或其任何一個的鹽或溶劑化物rel-(3S，3aS，6aR)-3-異丙基-1-甲磺?；?4-(2-吡咯烷-1-基甲基-噁唑-4-羰基)-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3S，3aS，6aR)-3-異丙基-1-甲磺?；?4-(2-哌啶-1-基甲基-噁唑-4-羰基)-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3S，3aS，6aR)-3-異丙基-1-甲磺?；?4-[2-(4-苯基-哌嗪-1-基甲基)-噁唑-4-羰基]-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3S，3aS，6aR)-4-(2-二丁氨基甲基-噁唑-4-羰基)-3-異丙基-1-甲磺?；?六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3S，3aS，6aR)-4-{2-[(環(huán)丙基-甲氨基)-甲基]-噁唑-4-碳基}-3-異丙基-1-甲磺酰基-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮；rel-(3S，3aS，6aR)-4-{2-[(環(huán)己基氨基)-甲基]-噁唑-4-羰基}-3-異丙基-1-甲磺?；?六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮。
17．權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物為(3S，3aS，6aR)-3-異丙基-1-甲磺?；?4-(2-吡咯烷-1-基甲基-噁唑-4-羰基)-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮或其鹽或溶劑化物。
18．權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物為(3S，3aS，6aR)-3-異丙基-1-甲磺?；?4-(2-吡咯烷-1-基甲基-噁唑-4-羰基)-六氫-吡咯并[3，2-b]吡咯-2-酮鹽酸鹽。
19．具有式(Ⅰ)說明的絕對立體化學(xué)的權(quán)利要求1-14和16中任何一項的式(Ⅰ)化合物的純化的單一對映體。
20．權(quán)利要求1-19中任何一項的式(Ⅰ)化合物用作藥物。
21．藥用組合物，它含有權(quán)利要求1-19中任何一項的式(Ⅰ)化合物以及與其混合的一種或多種生理上可接受的稀釋劑或載體。
22．權(quán)利要求1-19中任何一項的式(Ⅰ)化合物在生產(chǎn)用于治療慢性支氣管炎或慢性阻塞性肺疾病的藥物中的用途。
23．治療人或動物患者慢性支氣管炎或慢性阻塞性肺疾病的方法，該方法包括給予所述人或動物患者有效量的權(quán)利要求1-19中任何一項的式(Ⅰ)化合物。
24．權(quán)利要求1-19中任何一項的式(Ⅰ)化合物在生產(chǎn)用于治療哮喘的藥物中的用途。
25．治療人或動物患者哮喘的方法，該方法包括給予所述人或動物患者有效量的權(quán)利要求1-19中任何一項的式(Ⅰ)化合物。
26．制備權(quán)利要求1定義的式(Ⅰ)化合物的方法，該方法包括(ⅰ)使式(Ⅱ)化合物
(指定相對立體化學(xué))與化合物R4R3N(CH2)nHetCOOH或其酸的衍生物如酰氯、活化的酯、酸酐或混合酐縮合，或者與化合物R4R3N(CH2)nHetXY或其保護的衍生物縮合，其中Y為活性基團如鹵素像氯；或者(ⅱ)用其中Y為活性基團如鹵素像氯的化合物YO2SR1將式(Ⅲ)化合物或其保護的衍生物磺?；?br> (指定相對立體化學(xué))；或者(ⅲ)將式(Ⅳ)化合物或其羧酸酯環(huán)化
(指定相對立體化學(xué))；或者(ⅳ)氧化其中Xa為硫或SO的相應(yīng)的式(Ⅴ)化合物
(指定相對立體化學(xué))；或者(ⅴ)使其中L為離去基團的相應(yīng)的式(Ⅵ)化合物與式R4R3NH化合物反應(yīng)
(指定相對立體化學(xué))；或者(ⅵ)通過還原相應(yīng)的式(Ⅶ)化合物與式R4R3NH化合物的反應(yīng)產(chǎn)物制備其中n代表1-4的整數(shù)的式Ⅰ化合物
(指定相對立體化學(xué))；或者(ⅶ)在酸性條件下，使相應(yīng)的式(Ⅷ)化合物與甲醛或仲甲醛以及式R4R3NH化合物反應(yīng)，制備其中n代表1的式Ⅰ化合物
(指定相對立體化學(xué))；或者(ⅷ)對保護的式(Ⅰ)化合物去保護；或者(ⅸ)從對映體的混合物中純化式(Ⅰ)化合物的一種對映體；并且如果需要將產(chǎn)生的式Ⅰ化合物的游離堿轉(zhuǎn)化為生理上可接受的鹽或反之，或者將一種鹽形式轉(zhuǎn)化為另一種生理上可接受的鹽形式。
27．式(Ⅲ)化合物或其保護的衍生物
(指定相對立體化學(xué))其中R2、R3、R4、n、Het和X與權(quán)利要求1中定義相同。
28．式(Ⅳ)化合物或其羧酸酯
(指定相對立體化學(xué))其中R1、R2、R3、R4、n、Het和X與權(quán)利要求1中定義相同。
29．式(Ⅴ)化合物
(指定相對立體化學(xué))其中R1、R2、R3、R4、n、Het和X與權(quán)利要求1中定義相同，并且Xa代表硫或SO。
30．式(Ⅵ)化合物
(指定相對立體化學(xué))其中R1、R2、n、Het和X與權(quán)利要求1中定義相同，并且L代表離去基團。
31．式(Ⅶ)化合物
(指定相對立體化學(xué))其中R1、R2、Het和X與權(quán)利要求1中定義相同，并且n代表1-4的整數(shù)。
32．式(Ⅷ)化合物
(指定相對立體化學(xué))其中R1、R2、X和Het與權(quán)利要求1中定義相同。
全文摘要
提供本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物,其中R
文檔編號C07D487/04GK1278820SQ98810954
公開日2001年1月3日 申請日期1998年9月7日 優(yōu)先權(quán)日1997年9月9日
發(fā)明者G·D·E·克拉克, M·D·多勒, H·芬奇, L·A·哈里森, G·G·A·因格利斯, M·R·約翰遜, S·J·F·麥唐納德, P·沙, R·A·史密斯 申請人:葛蘭素集團有限公司