專利名稱：新的帶酰胺側(cè)鏈的羧酸衍生物及其制備方法和作為內(nèi)皮素受體拮抗劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的羧酸衍生物、其制備方法和用途。
內(nèi)皮素是一種由21個(gè)氨基酸組成的肽，它通過血管內(nèi)皮合成和釋放。內(nèi)皮素以三種異構(gòu)體形式，即ET-1、ET-2和ET-3存在。本文的“內(nèi)皮素”或“ET”是指內(nèi)皮素的一種或所有異構(gòu)體形式。內(nèi)皮素是一種有效的血管收縮劑，有很強(qiáng)的血管緊張作用。已知這種血管緊張作用是通過內(nèi)皮素與其受體結(jié)合產(chǎn)生的(《自然》(Nature)，332，411-415，1988；FEBS Letters，231，440-444，1988和《生物化學(xué)和生物物理學(xué)研究通訊》(Biochem.Biophys.Res.Commun.)，154，868-875，1988)。
內(nèi)皮素的水平升高或異常釋放引起外周血管、腎臟和腦部血管的持續(xù)緊張，可導(dǎo)致疾病。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，內(nèi)皮素與多種疾病有關(guān)。這些疾病包括高血壓、急性心肌梗塞、肺動(dòng)脈高血壓、雷諾氏綜合癥、腦血管痙攣、中風(fēng)、良性前列腺肥大、動(dòng)脈粥樣硬化和哮喘(J.Vascular Med.Biology，2，207(1990)；《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)志》(J.Am.Med.Association)264，2868(1990)；《自然》(Nature)344，114(1990)；《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》(N.Engl.J.Med.)322，205(1989)，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》(N.Engl.J.Med.)328，1732(1993)；Nephron，66，373(1994)；《中風(fēng)》(Stroke)25，904(1994)；《自然》(Nature)365，759(1993)；J.Mol.Cell.Cardiol.27，A234(1995)；《癌癥研究》(Cancer Research)56，663(1996))。
文獻(xiàn)目前記載了至少兩種內(nèi)皮素受體亞型，即ETA和ETB受體(《自然》(Nature)348，730(1990)；《自然》(Nature)348，732(1990))。因此，抑制內(nèi)皮素與這兩種受體結(jié)合的物質(zhì)應(yīng)能拮抗內(nèi)皮素的生理作用，因而是有價(jià)值的藥物。
混合性ETA/ETB受體拮抗劑已記載于德國(guó)專利申請(qǐng)19636046.3中。對(duì)于這些化合物而言，間隔基團(tuán)Q(見式II)是重要的，它相應(yīng)于C2-C4-烷基鏈的長(zhǎng)度并具有使式II化合物中的R6和W間產(chǎn)生確定距離的功能。
另外，專利申請(qǐng)WO 97/38980中描述了作為內(nèi)皮素受體拮抗劑的式VII化合物
據(jù)述這些化合物的優(yōu)點(diǎn)是具有較低的血漿結(jié)合率。
本發(fā)明者現(xiàn)在出人意料地發(fā)現(xiàn)，用間隔基團(tuán)Q＝R6CR7R8(見式I)(取決于R6＝酰胺的官能團(tuán))可影響受體的親和力和選擇性。由此可制備ETA選擇性的、ETB選擇性的或者混合型的受體拮抗劑。
本文提及的ETA(ETB)-特異性拮抗劑是指那些對(duì)ETA(ETB)受體的親和力比對(duì)ETB(ETA)受體的親和力高至少10倍的物質(zhì)。優(yōu)選的化合物是那些對(duì)兩種受體的親和力差別至少為20倍的化合物。
混合型內(nèi)皮素受體拮抗劑是指與ETA和ETB結(jié)合的親和力大約相同的那些化合物。當(dāng)親和力的比率大于0.05(優(yōu)選0.1)并且小于20(優(yōu)選10)時(shí)，即認(rèn)為具有大約相同的受體親和力。
本發(fā)明的一個(gè)目的是識(shí)別屬于這三類選擇性組之一的化合物。
本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)該目的的實(shí)現(xiàn)依賴于式I的羧酸衍生物
R1是四唑或下式基團(tuán)
其中R具有下述含義a) 基團(tuán)OR9，其中R9是氫、堿金屬陽離子、堿土金屬陽離子、生理可耐受的有機(jī)銨離子，例如，叔C1-C4-烷基銨或銨離子；C3-C8-環(huán)烷基、C1-C8-烷基、CH2-苯基，所述各基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)下述的基團(tuán)取代鹵素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、羥基、C1-C4-烷氧基、巰基、C1-C4-烷硫基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2；C3-C6-鏈烯基或C3-C6-炔基，這些基團(tuán)可帶有一至五個(gè)鹵原子；R9也可以是苯基，該苯基可帶有一至五個(gè)鹵原子和/或一至三個(gè)下述的基團(tuán)硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、羥基、C1-C4-烷氧基、巰基、C1-C4-烷硫基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2；b) 通過氮原子連接的5元芳香雜環(huán)，例如吡咯基、吡唑基、咪唑基和三唑基，這些基團(tuán)可帶有一或兩個(gè)鹵原子，一或兩個(gè)C1-C4-烷基或者一或兩個(gè)C1-C4-烷氧基。c) 基團(tuán)
其中k為0、1和2，p為1、2、3和4，并且R10是C1-C4-烷基、C3-C8-環(huán)烷基、C3-C6-鏈烯基、C3-C6-炔基或苯基，它們可被一個(gè)或多個(gè)例如一至三個(gè)下述的基團(tuán)取代鹵素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、羥基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、巰基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2。d) 基團(tuán)
其中R11是C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C3-C6-鏈烯基、C3-C6-炔基、C3-C8-環(huán)烷基，這些基團(tuán)可帶有如c)中說明的C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基和/或苯基；苯基，該苯基可被一至三個(gè)下述的基團(tuán)取代鹵素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、羥基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、巰基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2。
其他取代基具有下述含義R2是氫、羥基、NH2、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、鹵素、C1-C4-烷基、C2-C4-鏈烯基、C2-C4-炔基、C1-C4-羥烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵代烷氧基或C1-C4-烷硫基，或者CR2與Z中所示的CR10連接形成5或6元環(huán)。X 是氮或次甲基。Y 是氮或次甲基。Z 是氮或CR12，其中R12是氫、鹵素或C1-C4-烷基，或者CR12與CR2或CR3-起形成5或6元亞烷基-或亞鏈烯基環(huán)，該環(huán)可被一或兩個(gè)C1-C4-烷基取代，其中在各種情況下一個(gè)或多個(gè)亞甲基可被氧、硫、-NH或N(C1-C4-烷基)置換。
環(huán)元素X、Y或Z中的至少一個(gè)是氮。R3是氫、羥基、NH2、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、鹵素、C1-C4-烷基、C2-C4-鏈烯基、C2-C4-炔基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基、
C1-C4-鹵代烷氧基、C1-C4-羥烷基、C1-C4-烷硫基，或者CR3與Z中所示的CR12連接形成5或6元環(huán)。R4和R5(可以相同或不同)為苯基或萘基，它們各自可被一個(gè)或多個(gè)下述的基團(tuán)取代鹵素、硝基、氰基、羥基、巰基、C1-C4-烷基、C2-C4-鏈烯基、C2-C4-炔基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基、苯氧基、羧基、C1-C4-鹵代烷氧基、C1-C4-烷硫基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2或苯基，該苯基可被下述基團(tuán)取代一次或多次，例如一至三次鹵素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵代烷氧基或C1-C4-烷硫基；或者苯基或萘基，它們?cè)卩徫煌ㄟ^一個(gè)直接鍵、亞甲基、亞乙基或亞乙烯基、氧或硫原子或者SO2、NH或N-烷基相連；C3-C8-環(huán)烷基。R6是基團(tuán)
R13和R14(可以相同或不同)是氫，條件是R13和R14不能同時(shí)是氫，C1-C8-烷基、C3-C8-鏈烯基或C3-C8-炔基，它們各自可被一個(gè)或多個(gè)下述的基團(tuán)取代鹵素、羥基、巰基、羧基、硝基、氨基、甲酰胺(carboxamide)、氰基、C1-C4-烷氧基、C3-C6-鏈烯氧基、C3-C6-炔氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-鹵代烷氧基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧羰基、C3-C8-烷基羰基烷基、C3-C8-環(huán)烷基、1-(2，3-)二氫化茚基、2-(2，3-)二氫化茚基、1-四氫萘基、2-四氫萘基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、苯氧基或苯基，所述芳基可被下述基團(tuán)取代一次或多次，例如一至三次鹵素、羥基、巰基、羧基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵代烷氧基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2或C1-C4-烷硫基；C3-C8-環(huán)烷基，該環(huán)烷基可被下述基團(tuán)取代一次或多次鹵素、羥基、巰基、羧基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C2-C4-鏈烯基、C2-C4-炔基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-鹵代烷氧基；苯基或萘基，它們各自可被一個(gè)或多個(gè)下述的基團(tuán)取代鹵素、硝基、甲酰胺、巰基、羧基、氰基、羥基、氨基、R15、C1-C4-烷基、C2-C4-鏈烯基、C2-C4-炔基、C3-C6-鏈烯氧基、C1-C4-鹵代烷基、C3-C6-炔氧基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧羰基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵代烷氧基、苯氧基、C1-C4-烷硫基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、亞甲二氧基、亞乙二氧基或苯基，該苯基可被下述基團(tuán)取代一次或多次，例如一至三次鹵素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵代烷氧基或C1-C4-烷硫基；或者R13和R14一起形成C3-C7-亞烷基鏈，該鏈閉合成環(huán)并且可被下述的基團(tuán)取代一次或多次C1-C4-烷基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-鹵代烷氧基，并且其中的亞烷基可被氧、硫、氮或N(C1-C4-烷基)置換，例如-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-(CH2)7-、-(CH2)2-O-(CH2)2-、-(CH2)2-S-(CH2)2-、-(CH2)2-NH-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)2-；或者R13和R14一起形成C3-C7-亞烷基鏈或C4-C7-亞烯基鏈，該鏈閉合成環(huán)并且它們各自可被C1-C4-烷基取代一至三次，所述環(huán)與苯環(huán)稠合，該環(huán)可被下述的基團(tuán)取代一次或多次鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-鹵代烷氧基、羥基、羧基、氨基、甲酰胺。R7和R8(可以相同或不同)是氫、C1-C4-烷基。R15是C1-C4-烷基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷氧基，它們各自可帶有一個(gè)下述的基團(tuán)羥基、羧基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、甲酰胺或CON(C1-C4-烷基)2。R18是氫；C1-C8-烷基、C3-C8-鏈烯基或C3-C8-炔基，這些基團(tuán)各自可被下述的基團(tuán)取代一次或多次鹵素、羧基、氰基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-鹵代烷氧基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧羰基、C3-C8-環(huán)烷基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、苯氧基或苯基，上述的芳基部分可被下述取代基取代一次或多次例如一至三次
鹵素、羥基、巰基、羧基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵代烷氧基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2或C1-C4-烷硫基；C3-C8-環(huán)烷基，該基團(tuán)可被鹵素、C1-C4-烷基取代一次或多次；苯基或萘基，它們各自可被一個(gè)或多個(gè)下述的基團(tuán)取代鹵素、硝基、巰基、羧基、氰基、羥基、氨基、R15、C1-C4-烷基、C2-C4-鏈烯基、C2-C4-炔基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧羰基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵代烷氧基、苯氧基、C1-C4-烷硫基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、亞甲二氧基、亞乙二氧基或苯基，該苯基可被下述基團(tuán)取代一次或多次，例如一至三次鹵素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵代烷氧基或C1-C4-烷硫基；R19是C1-C8-烷基羰基、C2-C8-鏈烯基羰基或C2-C8-炔基羰基，這些基團(tuán)各自可被下述基團(tuán)取代一次或多次鹵素、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-鹵代烷氧基、C1-C4-烷氧羰基、C3-C8-環(huán)烷基、苯氧基或苯基，其中上述芳基部分可被下述的基團(tuán)取代一次或多次，例如一至三次鹵素、羥基、巰基、羧基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵代烷氧基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2或C1-C4-烷硫基；芐氧羰基、C3-C8-環(huán)烷基羰基，這些基團(tuán)各自可被鹵素、C1-C4-烷基取代一次或多次；苯基羰基或萘基羰基，它們各自可被一個(gè)或多個(gè)下述的基團(tuán)取代鹵素、硝基、巰基、羧基、氰基、羥基、氨基、R15、C1-C4-烷基、C2-C4-鏈烯基、C2-C4-炔基、C3-C6-鏈烯氧基、C1-C4-鹵代烷基、C3-C6-炔氧基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧羰基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵代烷氧基、苯氧基、C1-C4-烷硫基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、亞甲二氧基、亞乙二氧基或苯基，該苯基可被下述基團(tuán)取代一次或多次，例如一至三次鹵素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵代烷氧基或C1-C4-烷硫基；C1-C8-烷基磺?；?、C3-C8-鏈烯基磺?；駽3-C8-炔基磺?；?，這些基團(tuán)各自可被下述基團(tuán)取代一次或多次鹵素、C1-C4-烷氧基、苯基，其中上述芳基部分可被下述基團(tuán)取代一次或多次，例如一至三次鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2或C1-C4-烷硫基；C3-C8-環(huán)烷基磺?；?；苯基磺?；蜉粱酋；?，它們各自可被一個(gè)或多個(gè)下述基團(tuán)取代鹵素、氰基、羥基、氨基、R15、C1-C4-烷基、C2-C4-鏈烯基、C2-C4-炔基、C3-C6-鏈烯氧基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧羰基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵代烷氧基、亞甲二氧基、亞乙二氧基或苯基，該苯基可被下述基團(tuán)取代一次或多次，例如一至三次鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵代烷氧基或C1-C4-烷硫基；R20是氫；C1-C4-烷基，該基團(tuán)各自可被下述基團(tuán)取代一次或多次鹵素、羥基、巰基、羧基、氨基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-鹵代烷氧基、C1-C4-烷氧羰基、C3-C8-環(huán)烷基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、吲哚基、苯氧基或苯基，其中上述芳基部分可被下述基團(tuán)取代一次或多次，例如一至三次鹵素、羥基、巰基、羧基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵代烷氧基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2或C1-C4-烷硫基。R21是氫、C1-C4-烷基。W 是硫或氧。
本文適用下述定義堿金屬是，例如鋰、鈉、鉀；堿土金屬是，例如鈣、鎂、鋇；C3-C8-環(huán)烷基是，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基；C1-C4-鹵代烷基可以是直鏈或支鏈的，例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氯二氟甲基、二氯一氟甲基、三氯甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氯-2，2-二氟乙基、2，2-二氯-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基或五氟乙基；C1-C4-鹵代烷氧基可以是直鏈或支鏈的，例如二氟甲氧基、三氟甲氧基、一氯二氟甲氧基、1-氟乙氧基、2，2-二氟乙氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2-氯-1，1，2-三氟乙氧基、2-氟乙氧基或五氟乙氧基；C1-C4-烷基是直鏈或支鏈的，例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丙基、1-丁基或2-丁基；C2-C4-鏈烯基可以是直鏈或支鏈的，例如乙烯基、1-丙烯-3-基、1-丙烯-2-基、1-丙烯-1-基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基或2-丁烯基；C2-C4-炔基可以是直鏈或支鏈的，例如乙炔基、1-丙炔-1-基、1-丙炔-3-基、1-丁炔-4-基或2-丁炔-4-基；C1-C4-烷氧基可以是直鏈或支鏈的，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基或1，1-二甲基乙氧基；C3-C6-鏈烯氧基可以是直鏈或支鏈的，例如丙烯氧基、2-丁烯-1-基氧基或3-丁烯-2-基氧基；C3-C6-炔氧基可以是直鏈或支鏈的，例如2-丙炔-1-氧基、2-丁炔-1-氧基或3-丁炔-2-氧基；C1-C4-烷硫基可以是直鏈或支鏈的，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、1-甲基乙硫基、丁硫基、1-甲基丙硫基、2-甲基丙硫基或1，1-二甲基乙硫基；C1-C4-烷基羰基可以是直鏈或支鏈的，例如乙?；?、乙基羰基或2-丙基羰基、1-丙基羰基、1-丁基羰基；C1-C4-烷氧羰基可以是直鏈或支鏈的，例如甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、異丙氧羰基或正丁氧羰基；C3-C8-烷基羰基烷基可以是直鏈或支鏈的，例如2-氧代-1-丙基、3-氧代-1-丁基或3-氧代-2-丁基；C1-C8-烷基可以是直鏈或支鏈的，例如C1-C4-烷基、戊基、己基、庚基或辛基；C1-C8-烷基羰基可以是直鏈或支鏈的，例如C1-C4-烷基羰基、1-戊基羰基、1-己基羰基、1-庚基羰基或1-辛基羰基；C2-C8-鏈烯基羰基可以是直鏈或支鏈的，例如乙烯基羰基、1-丙烯-3-基羰基、1-丙烯-2-基羰基、1-丙烯-1-基羰基、2-甲基-1-丙烯基羰基、1-丁烯-1-基羰基、1-戊烯-1-基羰基、1-辛烯-1-基羰基；C2-C8-炔基羰基可以是直鏈或支鏈的，例如乙炔基羰基、1-丙炔-3-基羰基、1-丙炔-1-基羰基、1-丁炔-1-基羰基、1-戊炔-1-基羰基、1-辛炔-1-基羰基；C3-C8-環(huán)烷基羰基是，例如環(huán)丙基羰基、環(huán)丁基羰基、環(huán)戊基羰基、環(huán)己基羰基、4-甲基環(huán)己基-1-基羰基、環(huán)庚基羰基或環(huán)辛基羰基；C1-C4-烷基磺?；梢允侵辨溁蛑ф湹?，例如甲基磺?；⒁一酋；?-丙基磺?；?、1-丙基磺?；?、2-甲基-1-丙基磺酰基、1-丁基磺?；?；C1-C8-烷基磺酰基可以是直鏈或支鏈的，例如C1-C4-烷基磺?；?-戊基磺?；?、1-己基磺?；?、1-庚基磺?；?-辛基磺酰基；C3-C8-鏈烯基磺?；梢允侵辨溁蛑ф湹模?-丙烯-3-基磺?；?、1-丙烯-2-基磺?；?、1-丙烯-1-基磺?；?、2-甲基-1-丙烯-1-基磺?；?、1-丁烯-1-基磺?；?、1-戊烯-1-基磺?；?、1-辛烯-1-基磺?；?；C3-C8-炔基磺?；梢允侵辨溁蛑ф湹?，例如1-丙炔-3-基磺?；?、1-丙炔-1-基磺酰基、1-丁炔-1-基磺?；?-戊炔-1-基磺?；?-辛炔-1-基磺?；籆3-C8-環(huán)烷基磺?；?，例如環(huán)丙基磺?；h(huán)丁基磺?；h(huán)戊基磺?；h(huán)己基磺?；?-甲基環(huán)己-1-基磺?；?、環(huán)庚基磺?；颦h(huán)辛基環(huán)辛基；鹵素是，例如氟、氯、溴、碘。
本發(fā)明還涉及可釋放出式I化合物的那些化合物(稱為前藥)。
優(yōu)選的前藥是那些在某些體腔，如胃、腸、血流、肝臟中的釋放占優(yōu)勢(shì)的化合物。
式I化合物及其制備中間體，例如式III、IV和V化合物具有一個(gè)或多個(gè)非對(duì)稱的取代的碳原子。這類化合物可以純對(duì)映體或純非對(duì)映體或者它們的混合物形式存在。優(yōu)選使用對(duì)映體純的化合物作為活性成分。
本發(fā)明還涉及上述羧酸衍生物用于生產(chǎn)藥物、特別是用于生產(chǎn)ETA和ETB受體的抑制劑的應(yīng)用。本發(fā)明化合物適于作為選擇性的和作為本文開頭已限定的混合的拮抗劑。
其中W是硫或氧的式V化合物可按照WO 96/11914中的描述制備。
按照WO 96/11914所述，由對(duì)映體純的式III化合物開始，將其與式IV化合物反應(yīng)可獲得對(duì)映體純的式V化合物。
另外，可使用適宜的對(duì)映體純的堿，將式V化合物的外消旋體或非對(duì)映體進(jìn)行常規(guī)外消旋拆分獲得式V的對(duì)映體化合物。這類適宜的堿的實(shí)例是4-氯苯乙胺和WO 96/11914中提及的堿。
還按照DE19636046.3中的描述，通過酸催化醚基轉(zhuǎn)移作用獲得對(duì)映體純的式V化合物。
式III化合物的制備可按照WO 96/11914中所述，但式IVa(R6＝酰胺)或IVb(R6＝磺酰胺/酰胺)化合物是已知化合物或可采用通常已知的方法制備，例如
其中取代基具有式I下所述含義的本發(fā)明化合物可通過，例如將其中取代基具有所述含義的式V的羧酸衍生物與式VI化合物反應(yīng)來制備。
在式VI中，R16是鹵素或R17-SO2-，其中R17可以是C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基或苯基。此外，環(huán)元素X、Y或Z中的至少一個(gè)是氮。該反應(yīng)優(yōu)選在加入適宜堿(即，脫除中間體V質(zhì)子的堿)的惰性溶劑或稀釋劑中在室溫至溶劑沸點(diǎn)溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
如果其中R1＝COOH的中間體V用兩當(dāng)量的適宜堿脫質(zhì)子并與式V化合物反應(yīng)，則R1＝COOH的I類化合物可直接通過這種方式獲得。該反應(yīng)也在惰性溶劑中在室溫至溶劑沸點(diǎn)溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。這類溶劑或稀釋劑的實(shí)例是脂族、環(huán)脂族和芳族烴，它們各自可以被氯代，例如己烷、環(huán)己烷、石油醚、石腦油、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙基氯和三氯乙烯；醚類，如二異丙基醚、二丁基醚、甲基叔丁基醚、環(huán)氧丙烷、二噁烷和四氫呋喃；腈類，如乙腈和丙腈；酰胺類，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮；亞砜和砜類，如二甲亞砜和環(huán)丁砜。
式VI化合物是已知的，其中的一些有市售或者它們可按照通常已知的方式進(jìn)行制備。
可用作堿的有堿金屬或堿土金屬氫化物，例如氫化鈉、氫化鉀或氫化鈣；碳酸鹽，例如堿金屬碳酸鹽，如碳酸鈉或碳酸鉀；堿金屬或堿土金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀；有機(jī)金屬化合物，例如丁基鋰或堿金屬氨基化物，例如二異丙基氨基鋰或氨基鋰。
式I化合物可用相應(yīng)的羧酸，即其中R1為COOH的式I化合物為原料來制備，首先按常規(guī)方式將其轉(zhuǎn)化為活化形式，例如酰鹵、酸酐或酰咪唑，然后將后者與適宜的羥基化合物HOR9反應(yīng)。該反應(yīng)可在常用溶劑中進(jìn)行，但通常需要加入堿，在加入堿的情況下，上述提及的堿是適宜的。這兩步也可簡(jiǎn)化，例如在脫水劑如碳二亞胺的存在下使羧酸與羥基化合物作用。
也可用相應(yīng)的羧酸鹽，即其中R1是COOM，其中M可以是堿金屬陽離子或相當(dāng)?shù)膲A土金屬陽離子的式I化合物作為原料制備式I化合物。這些鹽可與多種式R-A化合物反應(yīng)，其中A是常見的離核離去基團(tuán)，例如鹵素，如氯、溴、碘，或者未取代的或鹵代、烷基取代或鹵代烷基取代的芳基磺?；蛲榛酋；?，如甲苯磺?；图谆酋；?，或者其他相當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)。具有反應(yīng)性取代基A的式R-A化合物是已知的或者可容易地用一般專業(yè)知識(shí)獲得。該反應(yīng)可在常用溶劑中進(jìn)行，在加入堿的條件下進(jìn)行是有益的，在加入堿的條件下，上述提及的堿是適宜的。
在制備本發(fā)明式I化合物的某些情況下，需要使用通常已知的保護(hù)基技術(shù)。如果，例如R13是4-羥基苯基，在開始時(shí)該羥基可以芐基醚的形式加以保護(hù)，然后在反應(yīng)的適當(dāng)階段脫去該保護(hù)基。
其中R1是四唑的式I化合物可按照WO 96/11914中的描述制備。
從生物作用的觀點(diǎn)考慮，優(yōu)選的式I的羧酸衍生物、包括其對(duì)映體純和非對(duì)映體純形式以及其混合物中的取代基具有下述含義R2是氫、羥基、鹵素、N(C1-C4-烷基)2、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-鹵代烷氧基或C1-C4-羥烷基，或者CR2與Z中所示的CR12連接形成5或6元環(huán)。X 是氮或次甲基。Y 是氮或次甲基。Z 是氮或CR12，其中R12是氫、氟或C1-C4-烷基，或者CR12與CR2或CR3一起形成5或6元亞烷基-或亞鏈烯基環(huán)，該環(huán)可被一或兩個(gè)甲基取代，并且在各種情況下，亞甲基可被氧或硫置換，例如-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-CH2-O-、-CH＝CH-O-、-CH＝CH-CH2O-、-CH(CH3)-CH(CH3)-O-、-CH＝C(CH3)-O-、-C(CH3)＝C(CH3)-O-或-C(CH3)＝C(CH3)-S；環(huán)元素X、Y或Z中的至少一個(gè)是氮。R3是氫、羥基、鹵素、N(C1-C4-烷基)2、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-羥烷基、C1-C4-鹵代烷氧基，或者CR3與Z中所示的CR10連接形成5或6元環(huán)；R4和R5(可以相同或不同)是苯基或萘基，它們各自可被一個(gè)或多個(gè)下述的基團(tuán)取代鹵素、氰基、羥基、巰基、氨基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵代烷氧基、苯氧基、C1-C4-烷硫基、NH(C1-C4-烷基)、
N(C1-C4-烷基)2或苯基，該苯基可被下述基團(tuán)取代一次或多次，例如一至三次鹵素、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵代烷氧基或C1-C4-烷硫基；或者苯基或萘基，它們?cè)卩徫煌ㄟ^一個(gè)直接鍵、亞甲基、亞乙基或亞乙烯基、氧或硫原子或者SO2-、NH-或N-烷基相連；C3-C8-環(huán)烷基；R6是基團(tuán)
其中基團(tuán)R13和R14的分子量之和必須至少為60。R13和R14(可以相同或不同)是氫、C1-C8-烷基、C3-C8-鏈烯基或C3-C8-炔基，這些基團(tuán)各自可被下述基團(tuán)取代一次或多次鹵素、羥基、巰基、羧基、氨基、氰基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-鹵代烷氧基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧羰基、C3-C8-環(huán)烷基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、苯氧基或苯基，其中所述芳基可被下述基團(tuán)取代一至三次鹵素、羥基、羧基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵代烷氧基、N(C1-C4-烷基)2或C1-C4-烷硫基；C3-C8-環(huán)烷基，該環(huán)烷基可被下述基團(tuán)取代一次或多次鹵素、羥基、巰基、羧基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-鹵代烷氧基；苯基或萘基，它們各自可被一個(gè)或多個(gè)下述的基團(tuán)取代鹵素、羧基、羥基、氨基、R15、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧羰基、C1-C4-鹵代烷氧基、苯氧基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、亞甲二氧基、亞乙二氧基或苯基，該苯基可被下述基團(tuán)取代一次至三次鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵代烷氧基或C1-C4-烷硫基；或者R13和R14一起形成C3-C7-亞烷基鏈，該鏈閉合成環(huán)并且可被下述的基團(tuán)取代一次或多次C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基，并且其中的亞烷基可被氧或硫置換，例如-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-(CH2)7-、-(CH2)2-O-(CH2)2-、-(CH2)2-S-(CH2)2-；或者R13和R14一起形成C3-C7-亞烷基鏈或C4-C7-亞烯基鏈，該鏈閉合成環(huán)并且與苯環(huán)稠合，例如7-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-1，3，5-三烯、2，3-二氫吲哚、吲哚、1，3-二氫異吲哚、1，2，3，4-四氫喹啉、1，2，3，4-四氫異喹啉，它可被下述的基團(tuán)取代一次至三次鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-鹵代烷氧基、羥基、羧基。
基團(tuán)R13和R14的分子量之和須至少為46。R7和R8(可以相同或不同)是氫、C1-C4-烷基。R15是C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基，它們各自可帶有一個(gè)下述的基團(tuán)羥基、羧基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、甲酰胺或CON(C1-C4-烷基)2。R18是氫；C1-C4-烷基、C3-C4-鏈烯基或C3-C4-炔基，這些基團(tuán)各自可被下述的基團(tuán)取代一次或多次鹵素、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-鹵代烷氧基、C3-C8-環(huán)烷基、苯氧基或苯基，其中上述的芳基部分可被下述取代基取代一次或多次，例如一次至三次鹵素、羥基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-烷硫基；C3-C8-環(huán)烷基，該基團(tuán)可被C1-C4-烷基取代一次或多次；苯基或萘基，它們各自可被一個(gè)或多個(gè)下述的基團(tuán)取代鹵素、羥基、R15、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧羰基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、亞甲二氧基、亞乙二氧基或苯基，該苯基可被下述基團(tuán)取代一次或多次，例如一次至三次鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基；R19是C1-C4-烷基羰基、C2-C4-鏈烯基羰基或C2-C4-炔基羰基，這些基團(tuán)各自可被下述基團(tuán)取代一次或多次鹵素、C1-C4-烷氧基、C3-C8-環(huán)烷基、苯氧基或苯基，其中上述芳基部分可被下述的基團(tuán)取代一次或多次，例如一次至三次鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-烷硫基；
C3-C8-環(huán)烷基羰基，該基團(tuán)可被C1-C4-烷基取代一次或多次；苯基羰基或萘基羰基，它們各自可被一個(gè)或多個(gè)下述的基團(tuán)取代鹵素、氰基、羥基、R15、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧羰基、C1-C4-烷氧基、苯氧基、C1-C4-烷硫基、亞甲二氧基、亞乙二氧基或苯基，該苯基可被下述基團(tuán)取代一次或多次，例如一至三次鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-烷硫基；C1-C4-烷基磺?；?，該基團(tuán)可被下述基團(tuán)取代一次或多次鹵素、C1-C4-烷氧基、苯基，其中芳基部分可被下述基團(tuán)取代一次至三次鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-烷硫基；C3-C8-環(huán)烷基磺?；?；苯基磺?；蜉粱酋；鼈兏髯钥杀灰粋€(gè)或多個(gè)下述基團(tuán)取代鹵素、氰基、R15、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、亞甲二氧基、亞乙二氧基或苯基，該苯基可被下述基團(tuán)取代一次至三次鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-烷硫基；R20是氫；C1-C4-烷基，該基團(tuán)可被下述基團(tuán)單取代羥基、巰基、羧基、氨基、C3-C8-環(huán)烷基、吲哚基、苯氧基或苯基，其中上述芳基部分可被下述基團(tuán)取代一次至三次鹵素、羥基、巰基、羧基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、氨基或C1-C4-烷硫基。R21是氫、C1-C4-烷基。W 是硫或氧。
特別優(yōu)選的式I化合物，包括其對(duì)映體純、非對(duì)映體純形式或混合物中的取代基具有下述含義R2是三氟甲基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、羥甲基，或者CR2與Z中所示的CR12連接形成5或6元環(huán)；X 是氮或次甲基；Y 是氮或次甲基、Z 是氮或CR12，其中R12是氫、氟或C1-C4-烷基，或者CR12與CR2或CR3一起形成5或6元亞烷基-或亞鏈烯基環(huán)，該環(huán)可被一或兩個(gè)甲基取代，在各種情況下，亞甲基可被氧或硫置換，例如-CH2-CH2-O-、-CH＝CH-O-、-CH(CH3)-CH(CH3)-O-、-C(CH3)＝C(CH3)-O-；
環(huán)元素X、Y或Z中的至少一個(gè)是氮。R3是三氟甲基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、羥甲基，或者CR3與Z中所示的CR12連接形成5或6元環(huán)；R4和R5(可以相同或不同)是苯基或萘基，它們各自可被一個(gè)或多個(gè)下述的基團(tuán)取代鹵素、羥基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵代烷氧基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、苯氧基或苯基，所述芳基可被下述基團(tuán)取代一次至三次鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-鹵代烷氧基；或者苯基或萘基，它們?cè)卩徫煌ㄟ^一個(gè)直接鍵、亞甲基、亞乙基或亞乙烯基、氧或硫原子或者SO2-、NH-或N-烷基相連；C5-C7-環(huán)烷基；R6是基團(tuán)
其中基團(tuán)R13和R14的分子量之和必須至少為60。R13和R14(可以相同或不同)是氫、C1-C5-烷基、C3-C5-鏈烯基或C3-C5-炔基，這些基團(tuán)各自可被下述基團(tuán)取代一次或多次鹵素、羥基、羧基、氨基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵代烷氧基、C5-C6-環(huán)烷基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、苯氧基或苯基，所述芳基可被下述基團(tuán)取代一至三次鹵素、羥基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵代烷氧基、N(C1-C4-烷基)2；C3-C8-環(huán)烷基，該環(huán)烷基可被下述基團(tuán)取代一次或多次鹵素、羧基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵代烷氧基；苯基，它可被下述基團(tuán)取代一次至三次鹵素、羧基、羥基、氨基、R15、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧羰基、C1-C4-鹵代烷氧基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、亞甲二氧基、亞乙二氧基或苯基，該苯基可被下述基團(tuán)取代一次至三次鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-烷硫基；或者R13和R14一起形成C3-C7-亞烷基鏈，該鏈閉合成環(huán)并且可被C1-C4-烷基取代一次或多次并且其中的亞烷基可被氧或硫置換，例如-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-(CH2)7-、-(CH2)2-O-(CH2)2-、-(CH2)2-S-(CH2)2-；或者R13和R14一起形成C3-C7-亞烷基鏈，該鏈閉合成環(huán)并且與苯環(huán)稠合，例如2，3-二氫吲哚、吲哚、1，3-二氫異吲哚、1，2，3，4-四氫喹啉、1，2，3，4-四氫異喹啉，在各種情況下的苯基可被下述的基團(tuán)取代一次至三次鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵代烷氧基、羥基、羧基。
基團(tuán)R13和R14一起須包含至少5個(gè)碳原子。R7和R8(可以相同或不同)是氫、C1-C4-烷基。R15是C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基，它們各自可帶有一個(gè)下述的基團(tuán)羥基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、甲酰胺或CON(C1-C4-烷基)2。R18是氫；C1-C4-烷基，這些基團(tuán)各自可被下述的基團(tuán)取代一次至三次鹵素、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、C3-C8-環(huán)烷基、苯氧基或苯基，上述的芳基部分可被下述取代基取代一次至三次鹵素、C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基；C3-C8-環(huán)烷基；苯基，它可被下述基團(tuán)取代一次至三次鹵素、羥基、R15、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧羰基、C1-C4-烷氧基、亞甲二氧基、亞乙二氧基或苯基，該苯基可被下述基團(tuán)取代一次至三次鹵素、C1-C4-烷基、三氟甲基、C1-C4-烷氧基；R19是C1-C4-烷基羰基，該基團(tuán)可被下述基團(tuán)取代一次至三次鹵素、C1-C4-烷氧基、C3-C8-環(huán)烷基、苯基，該苯基可被鹵素、C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基取代一至三次；C3-C8-環(huán)烷基羰基；苯基羰基或萘基羰基，它們各自可被一個(gè)或多個(gè)下述的基團(tuán)取代鹵素、R15、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、苯氧基、亞甲二氧基、亞乙二氧基或苯基，該苯基可被下述基團(tuán)取代一次至三次鹵素、C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基；C1-C4-烷基磺酰基，該基團(tuán)可被下述基團(tuán)取代一次至三次鹵素、C1-C4-烷氧基、苯基，其中苯基部分可被下述基團(tuán)取代一次至三次鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-烷硫基；C3-C8-環(huán)烷基磺酰基；苯基磺?；蜉粱酋；?，它們各自可被一個(gè)至三個(gè)下述基團(tuán)取代鹵素、R15、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、亞甲二氧基、亞乙二氧基或苯基；R20是氫，C1-C4-烷基。R21是氫、C1-C4-烷基。W 是硫或氧。
本發(fā)明的化合物提供了治療下列疾病的新的潛能高血壓、肺動(dòng)脈性高血壓、心肌梗塞、心絞痛、心律失常、急性/慢性腎衰竭、慢性心機(jī)能不全、腎機(jī)能不全、腦血管痙攣、腦缺血、蛛網(wǎng)膜下出血、偏頭痛、哮喘、動(dòng)脈粥樣硬化、內(nèi)毒素性休克、內(nèi)毒素引發(fā)的器官衰竭、血管內(nèi)凝血、血管成形術(shù)和旁路術(shù)后再狹窄、良性前列腺肥大、局部缺血和中毒引發(fā)的腎衰竭或高血壓、間質(zhì)腫瘤的遷移和生長(zhǎng)、造影劑引發(fā)的腎衰竭、胰腺炎、胃腸道潰瘍。
本發(fā)明還提供了式I的內(nèi)皮素受體拮抗劑與腎素-血管緊張素系統(tǒng)的抑制劑的結(jié)合。腎素-血管緊張素系統(tǒng)的抑制劑是腎素抑制劑、血管緊張素II拮抗劑和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑。優(yōu)選將式I的內(nèi)皮素受體拮抗劑與ACE抑制劑結(jié)合。
本發(fā)明還提供了式I的內(nèi)皮素受體拮抗劑與β-阻滯劑的結(jié)合。
本發(fā)明還提供了式I的內(nèi)皮素受體拮抗劑與利尿劑的結(jié)合。
本發(fā)明還提供了式I的內(nèi)皮素受體拮抗劑與阻斷VEGF(血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子)作用的物質(zhì)的結(jié)合。這類物質(zhì)是，例如抗VEGF抗體、特異性結(jié)合蛋白或能夠特異性地抑制VEGF釋放或受體結(jié)合的低分子量物質(zhì)。
上述結(jié)合的藥物可同時(shí)或順序給藥。它們可以在同一種藥物制劑中或者以獨(dú)立的制劑形式使用。施用形式也可以不同，例如內(nèi)皮素受體拮抗劑可口服，而VEGF抑制劑可經(jīng)非胃腸給藥。
這些結(jié)合產(chǎn)物特別適于治療和預(yù)防高血壓及其后發(fā)病和適于治療心機(jī)能不全。
下列實(shí)驗(yàn)顯示了本發(fā)明化合物的良好作用本發(fā)明還提供了下式的結(jié)構(gòu)片段
其中基團(tuán)R1、R4、R5、R6、R7、R8和W如上所定義。
這類結(jié)構(gòu)片段適于作為內(nèi)皮素受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)組分。
本發(fā)明還提供了包含了下式結(jié)構(gòu)片段的內(nèi)皮素受體拮抗劑
其中基團(tuán)R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、W、X、Y和Z如上所定義，該基團(tuán)共價(jià)地連接于分子量至少為30，優(yōu)選至少為40的基團(tuán)。
本發(fā)明還提供包含下式結(jié)構(gòu)片段的內(nèi)皮素受體拮抗劑
其中基團(tuán)R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R20、R21、W、X、Y和Z如權(quán)利要求1中所定義，該基團(tuán)通過氮原子共價(jià)地連接于分子量至少為58的基團(tuán)。
本發(fā)明還提供式Ia化合物，<claim>1.一種在包含下式的γ-吡喃酮和其它物質(zhì)的溶液中純化所述γ-吡喃酮的方法，
其中R為氫原子、具有1-4個(gè)碳原子的烷基、苯基或芐基，且R”為氫原子或具有1-4個(gè)碳原子的烷基，該方法包括將該溶液進(jìn)行洗脫色譜處理，該處理法通過一種選自離子排斥、尺寸排斥、憎水分配、螯合或其組合形式的方法將γ-吡喃酮從至少一部分所述其它物質(zhì)中分離。</claim><claim>2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述色譜處理包括離子排斥與尺寸排斥的一種組合方法。</claim><claim>3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述色譜處理包括離子排斥與憎水分配的一種組合方法。</claim><claim>4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述色譜處理包括尺寸排斥與憎水分配的一種組合方法。</claim><claim>5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述色譜處理包括離子排斥、尺寸排斥與憎水分配的一種組合方法。</claim><claim>6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述色譜處理采用了一種陽離子交換樹脂作為固定相。</claim><claim>7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中所述陽離子交換樹脂包括一種磺化的二乙烯基苯交聯(lián)的聚苯乙烯。</claim><claim>8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中所述樹脂包含約3-35％的二乙烯基苯。</claim><claim>9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中所述樹脂包含約5-10％的二乙烯基苯。</claim><claim>10.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，它是在約0-150℃的溫度和約0.1-200巴的壓力下進(jìn)行的。</claim><claim>11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，它是在約60-100℃的溫度和約1-10巴的壓力下進(jìn)行的。</claim><claim>12.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述γ-吡喃酮選自麥芽酚、乙基麥芽<p>在對(duì)照動(dòng)物中，靜脈給予1μg/kg ET1導(dǎo)致血壓明顯升高，該血壓升高持續(xù)較長(zhǎng)一段時(shí)間。
在ET1給藥前30分鐘，對(duì)試驗(yàn)動(dòng)物靜脈注射試驗(yàn)化合物(1ml/kg)。為測(cè)定ET拮抗劑性質(zhì)，比較試驗(yàn)動(dòng)物和對(duì)照動(dòng)物的血壓變化?；旌系腅TA和ETB拮抗劑口服試驗(yàn)使重250-350克的雄性正常血壓的大鼠(Sprague Dawley，Janvier)口服試驗(yàn)物質(zhì)進(jìn)行預(yù)防性處理。80分鐘后，用烏拉坦麻醉動(dòng)物并將導(dǎo)管插入頸動(dòng)脈(用于測(cè)量血壓)和頸靜脈(給予大內(nèi)皮素(big endothelin)/內(nèi)皮素1)。
穩(wěn)定一段時(shí)間后，靜脈給予大內(nèi)皮素(20μg/kg，給藥體積0.5ml/kg)或ET1(0.3μg/kg，給藥體積0.5ml/kg)。連續(xù)記錄30分鐘的血壓和心率。以曲線下面積(AUC)計(jì)算血壓的明顯和長(zhǎng)時(shí)間的變化。為測(cè)定試驗(yàn)物質(zhì)的拮抗作用，將用物質(zhì)處理過的動(dòng)物的AUC與對(duì)照動(dòng)物的AUC進(jìn)行比較。
本發(fā)明的化合物可口服或經(jīng)非胃腸(皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi))以常用方式給藥。也可采用蒸汽或噴霧通過鼻咽部給藥。
劑量取決于患者的年齡、狀況和體重以及給藥方式。原則上，活性成分的每日口服劑量約為0.5-50mg/kg體重，每日經(jīng)非胃腸給藥劑量約為0.1-10mg/kg。
本發(fā)明的新化合物可以常規(guī)的固體或液體藥物形式使用，如非包衣或(膜)包衣的片劑、膠囊、粉末、顆粒、栓劑、溶液、軟膏、乳劑或噴霧劑。這些形式可以常規(guī)方式生產(chǎn)。為此，可將活性成分與常規(guī)藥物輔劑，例如片劑粘合劑、擴(kuò)充劑、防腐劑、片劑崩解劑、流動(dòng)調(diào)節(jié)劑、增塑劑、潤(rùn)濕劑、分散劑、乳化劑、溶劑、緩釋劑、抗氧劑和/或拋射劑氣體一起加工(參考H.Sucker等《制藥技術(shù)》(PharmazeutischeTechnologie)，Thieme-Verlag，Stuttgart，1991)。以此方式獲得的給藥形式一般含0.1-90％(重量)的活性成分。合成實(shí)施例實(shí)施例1N，N-二-正丁基-2-芐氧基乙酰胺在-10℃下，將3g N-甲基嗎啉和4g氯甲酸異丁酯依次滴加到5g 2-芐氧基乙酸的50ml THF液中。將該混合物攪拌10分鐘，然后加入5ml二正丁基胺，再加入3g N-甲基嗎啉。一小時(shí)后，將該混合物加到500ml水中，用乙醚萃取數(shù)次。匯集的有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，蒸餾除去溶劑后，分離出7g油，該油可直接使用。實(shí)施例2N，N-二-正丁基-2-羥基乙酰胺將4g N，N-二-正丁基-2-芐氧基乙酰胺溶于50ml乙醇中，加入一小勺鈀碳。將該混合物在氫氣氛下攪拌16小時(shí)，然后濾除催化劑并蒸餾出溶劑。分離出3g油，該油可直接使用。實(shí)施例32-羥基-3-(N，N-二-正丁基氨基甲?；籽趸?-3，3-二苯基-丙酸甲酯將1.3g N，N-二-正丁基-2-羥基乙酰胺和1.8g 2，3-環(huán)氧-3，3-二苯基丙酸甲酯溶于30ml二氯甲烷中，然后在用冰冷卻的同時(shí)，加入催化量的對(duì)甲苯磺酸。該混合物在室溫?cái)嚢?4小時(shí)后，加入碳酸氫鈉溶液，分離出有機(jī)相并用硫酸鎂干燥，并蒸除溶劑。殘余物經(jīng)色譜純化，分離出1.4g油，該油可直接使用。實(shí)施例42-羥基-3-(N，N-二丁基氨基甲?；籽趸?-3，3-二苯基丙酸將1.42g 2-羥基-3-(N，N-二丁基氨基甲?；籽趸?-3，3-二苯基丙酸甲酯溶于10ml二噁烷和4.8ml 1N氫氧化鈉溶液并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后將水加到該混合物中，水相用乙醚萃取。水相用鹽酸酸化并用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥。蒸餾除去溶劑后，分離出1.1g油，該油可直接使用。實(shí)施例52-(4，6-二甲基-2-嘧啶氧基)-3-(N，N-二丁基氨基甲?；籽趸?-3，3-二苯基丙酸(I-347)將560mg 2-羥基-3-(N，N-二丁基氨基甲?；籽趸?-3，3-二苯基丙酸加到THF中，加入63mg氨基鋰，10分鐘后，加入256mg 2-甲基砜-4，6-二甲基嘧啶。將該混合物在50℃攪拌5小時(shí)后加入水。水相用檸檬酸酸化并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相干燥，蒸除溶劑，殘余物經(jīng)色譜純化。分離出的產(chǎn)物用乙醚/正己烷結(jié)晶。
1H-NMR(200MHz)7.30-7.20ppm(10H，m)，6.75(1H，s)，6.15(1H，s)，4.50(1H，d)，4.20(1H，d)，3.30(2H，dd)，2.95(2H，dd) 2.35(6H，s)，1.55-1.00(8H，m)，0.95(3H，tr)，0.80(3H，tr).
ESI-MSM+＝533實(shí)施例6N-丙基-N-(2-羥乙基)苯磺酰胺在0℃下，將5.16g(50mmol)N-丙基乙醇胺加到70ml二氯甲烷中，順序加入9.7g(55mmol)苯磺酰氯和7.6g(75mmol)三乙胺。在0℃攪拌2小時(shí)后，使該混合物溫?zé)岬绞覝?，再攪?小時(shí)后，該混合物用1M鹽酸萃取，隨后用2M氫氧化鈉溶液萃取。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，將所得殘余物(13.2g)進(jìn)行硅膠色譜(二氯甲烷/甲醇19∶1)。得到7.4g油，該油可直接用于下步。實(shí)施例72-羥基-3-(2-(N-丙基-N-苯磺酰氨基)乙氧基)-3，3-二苯基丙酸甲酯將7.3g(30mmol)N-丙基-N-(2-羥乙基)苯磺酰胺和7.6g(30mmol)2，3-環(huán)氧-3，3-二苯基丙酸甲酯溶于40ml二氯甲烷，在冰冷卻下，加入0.57g(3mmol)對(duì)甲苯磺酸。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?4小時(shí)后，用二氯甲烷稀釋，用2M氫氧化鈉水溶液萃取，分離出有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸除溶劑。殘余物(12.0g油)可直接用于下步反應(yīng)。實(shí)施例82-羥基-3-(2-(N-丙基-N-苯磺酰氨基)乙氧基)-3，3-二苯基丙酸將6.0g 2-羥基-3-(2-(N-丙基-N-苯磺酰氨基)乙氧基)-3，3-二苯基丙酸甲酯(實(shí)施例7得到的)溶于70ml二噁烷，與36ml 1M KOH混合后在室溫?cái)嚢柽^夜。將反應(yīng)混合物隨后與水混合，用乙醚萃取水相。水相用鹽酸酸化并用乙醚萃取，有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸除溶劑。殘余物(3.3g)經(jīng)硅膠色譜(二氯甲烷/甲醇9∶1)，得到2.6g產(chǎn)物。
熔點(diǎn)144-146℃(用乙醚結(jié)晶)實(shí)施例92-(4-甲基-6-甲氧基嘧啶-2-基氧)-3-(2-(N-丙基-N-苯磺酰氨基)乙氧基)-3，3-二苯基丙酸(II-2)將135mg(5.6mmol)氨基鋰(95％)懸浮在冷卻至0℃的5ml二甲基甲酰胺中，與溶于4ml二甲基甲酰胺中的0.9g(1.9mmol)2-羥基-3-(2-(N-丙基-N-苯磺酰氨基)乙氧基)-3，3-二苯基丙酸混合并在0℃攪拌30分鐘。然后加入0.56g(2.8mmol)2-甲基砜-4-甲基-6-甲氧基嘧啶并將該混合物在室溫?cái)嚢柽^夜，然后與水混合。水相用乙醚萃取，將得到的有機(jī)相棄去，水相用鹽酸調(diào)至pH 1并用乙醚萃取。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸除溶劑，將殘余物(1.26g)在乙醚/庚烷中研制。得到0.9g白色固體。
ESI-MS606(M+H)+1H-NMR(270MHz，CDCl3)7.70-7.85ppm(2H，m)；7.20-7.55(13H，m)；6.25(1H，s)；6.15(1H，s)；3.9(3H，s)；3.50-3.75(2H，m)；3.20-3.50(2H，m)；3.00-3.15(2H，m)；2.30(3H，s)；1.35-1.55(2H，m)；0.75(3H，tr).實(shí)施例102-羥基-3-(2-芐氧羰基氨基乙氧基)-3，3-二苯基丙酸甲酯將9.8g(50mmol)(2-羥乙基)氨基甲酸芐基酯和12.7g(50mmol)2，3-環(huán)氧-3，3-二苯基丙酸甲酯溶于80ml二氯甲烷中，同時(shí)在冰冷卻下加入0.95g(5mmol)對(duì)甲苯磺酸。將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?4小時(shí)后用二氯甲烷稀釋并用2M氫氧化鈉水溶液萃取，分離出有機(jī)相并用硫酸鈉干燥，蒸除溶劑。殘余物(22.2g油，)可直接用于下步反應(yīng)。實(shí)施例112-羥基-3-(2-芐氧羰基氨基乙氧基)-3，3-二苯基丙酸將22.2g 2-羥基-3-(2-芐氧羰基氨基乙氧基)-3，3-二苯基丙酸甲酯(實(shí)施例10得到的)溶于300ml二噁烷中，與148ml 1M KOH混合并在室溫?cái)嚢柽^夜。隨后將該反應(yīng)混合物與水混合，水相用乙醚萃取。水相用鹽酸酸化并用乙醚萃取，有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸除溶劑。殘余物(17.5g)可直接使用。實(shí)施例122-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧)-3-(2-芐氧羰基氨基乙氧基)-3，3-二苯基丙酸(II-32)將2.5g(103mmol)氨基鋰(95％)懸浮在冷卻到0℃的60ml二甲基甲酰胺中，與溶于60ml二甲基甲酰胺的15g(34.4mmol)2-羥基-3-(2-芐氧羰基氨基乙氧基)-3，3-二苯基丙酸混合，并在0℃攪拌30分鐘。然后加入8.34g(44.7mmol)2-甲基砜-4-甲基-6-甲氧基嘧啶的30ml二甲基甲酰胺溶液并將該混合物在室溫?cái)嚢?天后，與水混合。水相用乙醚萃取，將得到的有機(jī)相棄去，然后用鹽酸將水相pH調(diào)至1后，用乙醚萃取。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠色譜(二氯甲烷/甲醇9∶1)。得到14.0g白色泡沫物質(zhì)。
1H-NMR(270MHz，DMSO)12.0-13.0ppm(1H，brd)；7.10-7.45(16H，m)；6.95(1H，s)；6.20(1H，s)；5.0(2H，s)；3.80-3.95(2H，m)；3.55-3.70(2H，m)；3.20-3.40(2H，m)；2.30(6H，s).實(shí)施例132-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧)-3-(2-氨基乙氧基)-3，3-二苯基丙酸在大氣壓和室溫下，用800mg鈀碳(10％)將13.1g(24.2mmol)2-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧)-3-(2-芐氧羰基氨基乙氧基)-3，3-二苯基丙酸的200ml甲醇溶液用氫氣氫化過夜。該反應(yīng)混合物用甲醇稀釋以溶解沉淀產(chǎn)物，過濾并濃縮。得到9.6g白色固體。
1H-NMR(270MHz，DMSO)7.10-7.40ppm(10H，m)；6.90(1H，s)；6.00(1H，s)；3.60-3.75(2H，m)；2.90-3.00(2H，m)；2.25(6H，s).實(shí)施例142-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧)-3-(2-(3，4-二甲氧基苯甲?；被?乙氧基)-3，3-二苯基丙酸(II-62)在室溫下，將1.0g(2.5mmol)2-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧)-3-(2-氨基乙氧基)-3，3-二苯基丙酸的10ml二氯甲烷溶液依次與0.35g(2.7mmol)N-乙基二異丙基胺、0.03g(0.2mmol)二甲氨基吡啶和0.54g(2.7mmol)3，4-二甲氧基苯甲酰氯混合。該混合物在室溫?cái)嚢?天后，用乙醚稀釋，用1M鹽酸和1M氫氧化鈉水溶液萃取，將合并的堿性相酸化并用乙醚萃取。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸除溶劑，殘余物(0.9g)經(jīng)硅膠色譜(二氯甲烷/甲醇9∶1)。得到280mg白色泡沫物質(zhì)。
ESI-MS571(M+H)+1H-NMR(360MHz，DMSO)7.10-7.55 ppm(12H，m)；7.00(1H，d)；6.90(1H，s)；6.20(1H，s)；3.65-4.00(2H，m)；3.80(3H，s)；3.75(3H，s)；3.45-3.55(2H，m)；2.30(6H，s).實(shí)施例15(S)-5，5-二苯基-2-氧代-1，4-二噁烷-6-甲酸芐基酯將38g(100mmol)(S)-2-羥基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸芐基酯加到9.8g(130mmol)乙醇酸中，在70℃下和減壓下，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中將該混合物與300mg無水對(duì)甲苯磺酸攪拌20分鐘。將燒瓶中的內(nèi)容物加到二氯甲烷中，用硫酸氫鈉溶液分離出除去酸，分離出有機(jī)相并干燥，蒸除溶劑。殘余物用乙醚重結(jié)晶，分離出21g(54mmol)產(chǎn)物。[α]D＝+283°(20℃，乙醇中)實(shí)施例16(S)-(1，1-二苯基-2-羥基-2-芐氧羰基乙氧基)乙酸將14g(36mmol)(S)-5，5-二苯基-2-氧代-1，4-二噁烷-6-甲酸芐基酯溶于50ml DMF，在冰冷卻的同時(shí)，加入43ml 1N氫氧化鈉溶液。10分鐘后，該混合物用300ml水稀釋并用43ml 1N鹽酸中和，水相用乙醚萃取。將乙醚相干燥，蒸除溶劑，殘余物(8.8g，21mmol)可直接用于下步反應(yīng)。實(shí)施例17(S)-(1，1-二苯基-2-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧)-2-芐氧羰基乙氧基)乙酸將6.6g(15mmol)(S)-(1，1-二苯基-2-羥基-2-芐氧羰基乙氧基)乙酸加到75ml DMF中，在冰冷卻的同時(shí)分批加入1.4g NaH(30mmol，50％懸浮液)。然后加入3.6g(19.5mmol)4，6-二甲基-2-甲基砜嘧啶，將該混合物攪拌一刻鐘后溫?zé)岬绞覝亍?5分鐘后，反應(yīng)完全，將反應(yīng)溶液傾入500ml冰水中。水相用乙酸乙酯萃取，將合并的有機(jī)相干燥并蒸除溶劑。將油性殘余物與乙醚/己烷攪拌，分離出6.4g結(jié)晶。實(shí)施例18(S)-2-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧)-3-(N-甲基-N-(3-甲基苯基)氨基甲酰基甲氧基-3，3-二苯基丙酸芐基酯在保護(hù)性氣體和-10℃下，將512mg(1mmol)S-(1，1-二苯基-2-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧)-2-芐氧羰基乙氧基)乙酸溶于20ml二氯甲烷中，依次加入121mg(1mmol)N-(3-甲基苯基)-N-甲基胺、92ml(1mmol)乙基二異丙基胺和191mg(1mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺。1小時(shí)后，使反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝夭⒃贁嚢?6小時(shí)。該混合物隨后用二氯甲烷稀釋至100ml并用檸檬酸和水洗滌。將有機(jī)相干燥并蒸除溶劑。為進(jìn)一步純化，將殘余物進(jìn)行快速色譜(乙酸乙酯/環(huán)己烷，1/1)，分離得到290mg產(chǎn)物，該產(chǎn)物可直接使用。實(shí)施例19(S)-2-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧)-3-(N-甲基-N-(3-甲基苯基)氨基甲酰基甲氧基-3，3-二苯基丙酸將260mg(S)-2-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧)-3-(N-甲基-N-(3-甲基苯基)氨基甲酰基甲氧基-3，3-二苯基丙酸芐基酯溶于50ml乙酸乙酯，加入一小勺Pd/C。將該混合物在氫氣氛下攪拌2小時(shí)。隨后濾除Pd/C并蒸除乙酸乙酯。殘余物與乙醚/己烷攪拌，分離出127mg結(jié)晶。[α]D＝+90°(20℃，乙醇中)1H-NMR(200MHz)7.40-7.00ppm(14H，m)，6.75(1H，s)，6.05(1H，s)，4.15(1H，d)，3.75(1H，d)，3.25(3H，s)，2.40(6H，s)，2.20(3H，s).
ESI-MSM+＝525以類似于上述實(shí)施例的方式制備下列化合物。實(shí)施例202-(4-甲基-6-甲氧基-2-嘧啶基氧)-3-(N，N-二丁基氨基甲?；籽趸?-3，3-二苯基丙酸(I-349)1H-NMR(200MHz)7.30-7.20ppm(10H，m)，6.25(1H，s)，6.00(1H，s)，4.50(1H，d)，4.25(1H，d)，3.95(3H，s)，3.30(2H，dd)，2.95(2H，dd)，2.25(3H，s)，1.55-1.00(8H，m)，0.95(3H，tr)，0.80(3H，tr).
ESI-MSM+＝549實(shí)施例212-(4，6-二甲基-2-嘧啶基氧)-3-(N-甲基-N-苯基氨基甲?；籽趸?-3，3-二苯基丙酸(I-109)ESI-MSM+＝5111H-NMR(200MHz)7.40-7.20ppm(15H，m)，6.80(1H，s)，6.15(1H，s)，4.15(1H，d)，3.8(1H，d)，3.30(3H，s)，2.35(6H，s).實(shí)施例222-(4-甲基-6-甲氧基-2-嘧啶基氧)-3-(N-甲基-N-苯基氨基甲?；籽趸?-3，3-二苯基丙酸(I-111)1H-NMR(200MHz)7.40-7.20ppm(15H，m)，6.30(1H，s)，6.00(1H，s)，4.20(1H，d)，3.80(3H，s)，3.75(1H，d)，3.25(3H，s)，2.30(3H，s).
ESI-MSM+＝527實(shí)施例232-(4，6-二甲基-2-嘧啶基氧)-3-(2-氧代-2-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)乙氧基)-3，3-二苯基丙酸(I-307)1H-NMR(200MHz)7.40-7.10 ppm(14H，m)，6.60(1H，s)，6.05(1H，s)，4.75-4.25(4H，m)，3.85(1H，m)，3.50-3.25(1H，m)，3.00-2.75(2H，m)，2.25(3H，s)，2.10(3H，s).
ESI-MSM+＝537實(shí)施例242-(4-甲基-6-甲氧基-2-嘧啶基氧)-3-(2-氧代-2-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)乙氧基)-3，3-二苯基丙酸(I-309)
1H-NMR(200MHz)7.40-7.10ppm(14H，m)，6.20(1H，s)，6.00(1H，s)，4.75-4.25(4H，m)，3.85(1H，m)，3.75(3H，s)，3.40(1H，m)，3.00-2.75(2H，m)，2.10(3H，s).
ESI-MSM+＝553實(shí)施例252-(4，6-二甲基-2-嘧啶基氧)-3-(N-乙氧基亞甲基-N-(2，6-二乙基苯基)氨基甲?；籽趸?-3，3-二苯基丙酸(I-325)1H-NMR(200MHz)7.40-7.10ppm(13H，m)，6.75(1H，s)，6.15(1H，s)，5.10(1H，d)，4.90(1H，d)，4.00-3.70(4H，m)，2.70-2.30(4H，m)，2.40(6H，s)，1.25(6H，m)，1.10(3H，tr).
ESI-MSM+＝611.實(shí)施例262-(4，6-二甲基-2-嘧啶基氧)-3-(N-異丙基-N-苯基氨基甲?；籽趸?-3，3-二苯基丙酸(I-271)1H-NMR(200MHz)7.30-7.10 ppm(15H，m)，6.70(1H，s)，6.10(1H，s)，5.10(1H，m)，4.00(1H，d)，3.60(1H，d)，2.30(6H，s)，1.10(6H，m).
ESI-MSM+＝539.實(shí)施例272-(4，6-二甲基-2-嘧啶基氧)-3-(N-甲氧基亞甲基-N-(2，6-二異丙基苯基)氨基甲?；籽趸?-3，3-二苯基丙酸(I-334)1H-NMR(200MHz)7.40-7.10 ppm(13H，m)，6.75(1H，s)，6.15(1H，s)，5.10(1H，d)，4.90(1H，d)，4.10(1H，d)，3.75(1H，d)，3.50(3H，s)，3.30(1H，m)，2.9(1H，m)，2.30(6H，s)，1.20(9H，m)，0.6(3H，d).
ESI-MSM+＝625.實(shí)施例282-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧)-3-(2-(N-異丙基-N-苯磺酰氨基)乙氧基)-3，3-二苯基丙酸(II-48)ESI-MS590(M+H)+1H-NMR(270MHz，CDCl3)7.75-7.85ppm(2H，m)；7.20-7.55(13H，m)；6.70(1H，s)；6.25(1H，s)；3.55-3.75(2H，m)；3.20-3.50(2H，m)；3.00-3.15(2H，m)；2.35(6H，s)；1.35-1.50(2H，m)；0.75(3H，tr).實(shí)施例292-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧)-3-(2-(N-丁基-N-苯磺酰氨基)乙氧基)-3，3-二苯基丙酸(II-20)ESI-MS604(M+H)+1H-NMR(200MHz，CDCl3)7.75-7.85ppm(2H，m)；7.20-7.55(13H，m)；6.70(1H，s)；6.20(1H，s)；3.20-3.75(4H，m)；3.00-3.15(2H，m)；2.35(6H，s)；1.35-1.50(2H，m)；1.10-1.30(2H，m)；0.75(3H，tr).實(shí)施例302-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧)-3-(N-(4-甲氧基苯基)氨基甲?；籽趸?-3，3-二苯基丙酸(I-37)1H-NMR(200MHz，DMSO)9.75ppm(NH)，7.50-7.10(12H，m)，6.90(1H，s)，6.80(2H，d)，6.10(1H，s)，4.25(1H，d)，4.10(1H，d)，3.75(3H，s)，2.25(6H，s).
ESI-MSM+＝527實(shí)施例312-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧)-3-(N-苯基氨基甲?；籽趸?-3，3-二苯基丙酸(I-19)
1H-NMR(200MHz，DMSO)9.90 ppm(NH)，7.70-7.20(14H，m)，7.10(1H，tr)，6.80(1H，s)，6.20(1H，s)，4.30(1H，d)，4.20(1H，d)，2.30(6H，s).
ESI-MSM+＝497實(shí)施例322-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧)-3-(N-(4-甲基苯基氨基甲酰基甲氧基)-3，3-二苯基丙酸(I-28)1H-NMR(200MHz，DMSO)9.80ppm(NH)，7.50-7.20(12H，m)，7.10(2H，d)，6.80(1H，s)，6.10(1H，s)，4.25(1H，d)，4.05(1H，d)，2.30(6H，s)，2.20(3H，s).
ESI-MSM+＝511實(shí)施例332-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧)-3-(N-丁基-N-苯基氨基甲?；籽趸?-3，3-二苯基丙酸(I-190)1H-NMR(200MHz)7.25-7.10ppm(15H，m)，6.70(1H，s)，6.10(1H，s)，4.20(1H，d)，3.7(2H，m)，2.25(6H，s)，1.5-1.1(4h，m)，0.8(3H，tr).
ESI-MSM+＝553實(shí)施例342-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧)-3-(2-氧代-2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)乙氧基)-3，3-二苯基丙酸ESI-MSM+＝597熔點(diǎn)145-148℃實(shí)施例352-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧)-3-(2-氧代-2-(4，4-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)乙氧基)-3，3-二苯基丙酸ESI-MSM+＝565熔點(diǎn)185-187℃實(shí)施例36(S)-2-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧)-3-(N-(3-甲基苯基)氨基甲酰基甲氧基)-3，3-二苯基丙酸1H-NMR(200MHz)9.10ppm(NH)，7.50-7.25(12H，m)，7.10(1H，tr)，6.80(1H，d)，6.60(1H，s)，6.20(1H，s)，4.10(1H，d)，3.80(1H，d)，2.30(6H，s)，2.25(3H，s).
ESI-MSM+＝511實(shí)施例372-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧)-3-(N-甲基-N-(2-萘-2-基乙基)氨基甲?；籽趸?-3，3-二苯基丙酸1H-NMR(200MHz)8.20ppm(1H，m)，7.90-7.70(3H，m)，7.50-7.15(14H，m)，6.60/6.65(1H，s，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，6.20/6.15(1H，s，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，4.50(1H，d，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，4.25(1H，d，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，3.9(1H，m)，3.50-3.20(3H，m)，3.05/2.70(3H，s，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)2.30/2.25(6H，s，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)。
ESI-MSM+＝589實(shí)施例382-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧)-3-(N-甲基-N-(2-(4-甲氧基苯基)丁基)氨基甲酰基甲氧基)-3，3-二苯基丙酸1H-NMR(200 MHz)7.50-7.05(12H，m)，6.95-6.60(3H，m)，6.05(1H，s，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，4.50-4.00(2H，m，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，3.75(3H，d，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，3.2-2.8(3H，m，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，2.9(3H，s，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，2.30(6H，s，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，1.70-1.50(2H，m)，0.70-0.60(3H，m，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)。
ESI-MSM+＝597實(shí)施例392-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧)-3-(N-甲基-N-(2-異丙基-2-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基丁基)氨基甲?；籽趸?-3，3-二苯基丙酸
1H-NMR(200MHz)7.30-7.20(10H，m)，6.95-6.60(4H，m)，6.20(1H，s)，4.40(2H，m)，4.05(1H，d)3.85(7H，m)，2.5(3H，s)，2.3(6H，s)，2.30-2.20(2H，m)，1.00-0.70(12H).
ESI-MSM+＝683實(shí)施例40(S)-2-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧)-3-(N-甲基-N-芐基氨基甲酰基甲氧基)-3，3-二苯基丙酸1H-NMR(200MHz)7.30-7.10ppm(15H，m)，6.75(1H，s)，6.20(1H，s)，4.75-4.20(4H，m，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，3.00/2.60(3H，s，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，2.35/2.30(6H，s，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體).
ESI-MSM+＝525實(shí)施例412-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧)-3-(N-(2，6-二乙基苯基)氨基甲?；籽趸?-3，3-二苯基丙酸(I-82)1H-NMR(200MHz)8.30ppm(NH)，7.50-7.00(13H，m)，6.75(1H，s)，6.25(1H，s)，4.25(1H，d)，3.90(1H，d)，2.60(4H，q)，2.30(6H，s)，1.20(6H，tr).
ESI-MSM+＝533實(shí)施例422-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧)-3-(N-(4-氯苯基)氨基甲?；籽趸?-3，3-二苯基丙酸(I-46)1H-NMR(200MHz)10.00ppm(NH)，7.70(2H，d)，7.50-7.10(12H，m)，6.75(1H，s)，6.20(1H，s)，4.20(1H，d)，3.80(1H，d)，2.30(6H，s).
ESI-MSM+＝531實(shí)施例432-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧)-3-(N-甲基-N-苯基氨基甲?；籽趸?-3，3-二苯基丙酸1H-NMR(200MHz)7.50-7.10ppm(15H，m)，6.80(1H，s)，6.10(1H，s)，4.20(1H，d)，3.30(1H，s)，2.70(4H，q)，1.20(6H，tr).
ESI-MSM+＝539實(shí)施例442-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧)-3-(N-(3-甲氧基苯基)氨基甲?；籽趸?-3，3-二苯基丙酸1H-NMR(200MHz)9.80ppm(NH)，7.50-7.10(13H，m)，6.75(1H，s)，6.60(1H，dtr)，6.20(1H，s)，4.10(1H，d)，3.80(1H，d)，3.75(3H，s)，2.30(6H，s).
ESI-MSM+＝527實(shí)施例45(S)-2-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧)-3-(N-芐基氨基甲?；籽趸?-3，3-二苯基丙酸1H-NMR(200MHz)7.50-7.10ppm(15H，m)，6.75(1H，s)，6.20(1H，s)，4.45(1H，dd)，4.40(1H，dd)，4.10(1H，d)，3.90(1H，d)，2.40(6H，s).
ESI-MSM+＝511實(shí)施例46(S)-2-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧)-3-(N-甲基-N-(4-甲氧基芐基)氨基甲?；籽趸?-3，3-二苯基丙酸1H-NMR(200MHz)7.50-7.10 ppm(13H，m)，6.75(3H，m，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，6.20(1H，s，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，4.70-4.00(4H，m，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，3.75(3H，s)，3.00/2.70(3H，s，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，2.40/2.35(6H，s，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)。
ESI-MSM+＝555實(shí)施例47(S)-2-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧)-3-(N-乙基-N-芐基氨基甲酰基甲氧基)-3，3-二苯基丙酸1H-NMR(200MHz)7.50-7.20ppm(15H，m)，6.70(1H，s)，6.20(1H，s，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，4.75-4.10(4H，m，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，3.70/3.30/3.00(2H，m，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，2.35/2.30(6H，s，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，1.10/1.00(3H，tr，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)。
ESI-MSM+＝539實(shí)施例48(S)-2-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧)-3-(N-甲基-N-(2，6-二氯芐基)氨基甲?；籽趸?-3，3-二苯基丙酸ESI-MSM+＝593熔點(diǎn)105-110℃實(shí)施例492-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧)-3-(N-甲基-N-(2-苯乙基)氨基甲?；籽趸?-3，3-二苯基丙酸1H-NMR(200MHz)7.50-7.20ppm(14H，m)，6.75(1H，m)，6.70(1H，s，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，6.15/6.10(1H，s，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，4.50-4.00(2H，d，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，3.70(1H，m)，3.50(1H，m)，3.20/2.70(5H，m，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，2.35/2.30(6H，s，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)。
ESI-MSM+＝539實(shí)施例502-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧)-3-(N-甲基-N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)氨基甲酰基甲氧基)-3，3-二苯基丙酸1H-NMR(200MHz)7.50-7.25ppm(10H，m)，6.80-6.70(3H，m)，6.35(1H，m)，4.50-4.00(2H，m，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，3.75(3H，s，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，3.50-2.70(5H，m，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，2.30/2.25(6H，s，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)。
ESI-MSM+＝599實(shí)施例512-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧)-3-(2-(3，4-二甲氧基苯甲?；?N-甲基氨基)乙氧基)-3，3-二苯基丙酸(II-78)1H-NMR(200MHz)7.30-7.00ppm(10H，m)，7.00-6.80(3H，m)，6.60(1H，s)，6.20(1H，s)，3.90(6H，s)，3.90-3.50(4H，m)，3.10(3H，s)，2.30(6H，s).
ESI-MSM+＝585實(shí)施例522-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧)-3-(2-(2，6-二甲氧基苯甲?；?N-甲基氨基)乙氧基)-3，3-二苯基丙酸(II-88)1H-NMR(200MHz)7.50-7.00ppm(10H，m)，6.70-6.40(4H，m)，6.30/6.20(1H，s，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，4.10-3.30(4H，m)，3.80/3.75/3.65/3.60(6H，s，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，3.10/2.80(3H，s)，2.35/2.30(6H，s).
ESI-MSM+＝585實(shí)施例532-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧)-3-(2-(3，4-二氯苯甲酰基氨基)乙氧基)-3，3-二苯基丙酸(II-115)ESI-MS580(M+H)+1H-NMR(270MHz，DMSO)12.0-13.0ppm(1H，brd)；8.80(1H，t)；7.15-7.65(13H，m)；6.95(1H，s)；6.20(1H，s)；3.85(1H，m)；3.65-3.80(1H，m)；3.45-3.60(2H，m)；2.30(6H，s).實(shí)施例542-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧)-3-(2-(2，6-二甲氧基苯甲酰基氨基)乙氧基)-3，3-二苯基丙酸(II-122)ESI-MS572(M+H)+1H-NMR(270MHz，CDCl3)；7.45-7.55ppm(2H，m)；7.20-7.40(10H，m)；6.65(1H，s)；6.55(1H，d)；6.35(1H，t)；6.25(1H，s)；3.60-3.90(4H，m)；3.80(6H，s)；2.35(6H，s).實(shí)施例552-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧)-3-(2-(2，4，6-三甲基苯甲酰基氨基)乙氧基)-3，3-二苯基丙酸(II-169)ESI-MS554(M+H)+1H-NMR(270MHz，CDCl3)7.15-7.55 ppm(10H，m)；6.90(1H，s)；6.80(1H，s)；6.70(1H，s)；6.60(1H，tr)；6.25(1H，s)；3.60-3.80(2H，m)；2.30(6H，s)；2.20(6H，s)；2.15(3H，s).實(shí)施例562-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧)-3-(2-(2，3-二甲基苯甲酰基氨基)乙氧基)-3，3-二苯基丙酸(II-190)ESI-MS540(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO)8.30ppm(1H，t)；7.10-7.55 ppm(13H，m)；6.95(1H，s)；6.15(1H，s)；3.85-4.00(1H，m)；3.65-3.80(1H，m)；3.45-3.60(2H，m)；2.35(6H，s)；2.30(3H，s)；2.25(3H，s).實(shí)施例572-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧)-3-(2-(3，5-二氯苯甲?；被?乙氧基)-3，3-二苯基丙酸(II-205)ESI-MS580(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO)12.4-13.0ppm(1H，brd)；8.80(1H，tr)；7.80(2H，m)；7.75(1H，m)；7.10-7.45(10H，m)；6.90(1H，s)；6.15(1H，s)；3.80-4.00(1H，m)；3.60-3.80(1H，m)；3.45-3.60(2H，m)；2.30(6H，s).實(shí)施例582-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧)-3-(2-(1-萘甲?；被?乙氧基)-3，3-二苯基丙酸(II-210)
ESI-MS562(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO)12.4-13.0 ppm(1H，brd)；8.70(1H，tr)；8.20-8.30(1H，m)；7.85-8.80(2H，m)；7.10-7.60(14H，m)；6.90(1H，s)；6.15(1H，s)；3.80-4.00(1H，m)；3.65-3.80(1H，m)；3.50-3.60(2H，m)；2.30(3H，s).
表I中的化合物可按照類似的方式或者如概述部分的描述進(jìn)行制備。
表I
<
表II
<
實(shí)施例59通過上述結(jié)合分析測(cè)定下列化合物的受體結(jié)合數(shù)據(jù)。
結(jié)果顯示于表3。
表3受體結(jié)合數(shù)據(jù)(Ki值)
權(quán)利要求
1.式I的羧酸衍生物及其生理耐受鹽以及對(duì)映體純或非對(duì)映體純形式
R1是四唑或基團(tuán)
其中R具有下述含義a) 基團(tuán)OR9，其中R9是氫、堿金屬陽離子、堿土金屬陽離子、生理可耐受的有機(jī)銨離子；C3-C8-環(huán)烷基、C1-C8-烷基，未取代或取代的CH2-苯基，未取代或取代的C3-C6-鏈烯基或C3-C6-炔基；或未取代或取代的苯基；b) 通過氮原子連接的5元芳香雜環(huán)；c) 基團(tuán)
其中k為0、1和2，p為1、2、3和4，并且R10是C1-C4-烷基、C3-C8-環(huán)烷基、C3-C6-鏈烯基、C3-C6-炔基或者未取代或取代的苯基；d) 基團(tuán)
其中R11是C1-C4-烷基、C3-C6-鏈烯基、C3-C6-炔基、C3-C8-環(huán)烷基，這些基團(tuán)可帶有C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基和/或苯基；未取代或取代的苯基；R2是氫、羥基、NH2、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、鹵素、C1-C4-烷基、C2-C4-鏈烯基、C2-C4-炔基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵代烷氧基或C1-C4-烷硫基，或者CR2與Z中所示的CR12連接形成5或6元環(huán)；X 是氮或次甲基；Y 是氮或次甲基；Z 是氮或CR12，其中R12是氫、鹵素或C1-C4-烷基，或者CR12與CR2或CR3一起形成5或6元亞烷基-或亞鏈烯基環(huán)，該環(huán)可以是未取代或取代的并且在各種情況下其中的一個(gè)或多個(gè)亞甲基可被氧、硫、-NH或N(C1-C4-烷基)置換；R3是氫、羥基、NH2、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、鹵素、C1-C4-烷基、C2-C4-鏈烯基、C2-C4-炔基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵代烷氧基、C1-C4-烷硫基；或者CR3與Z中所示的CR12連接形成5或6元環(huán)；R4和R5(可以相同或不同)是未取代或取代的苯基或萘基，或者在鄰位通過一個(gè)直接鍵、亞甲基、亞乙基或亞乙烯基、氧或硫原子或者SO2、NH或N-烷基相連的苯基或萘基；未取代或取代的C3-C8-環(huán)烷基；R6是基團(tuán)
其中R13和R14可以相同或不同并具有下述含義氫，條件是R13和R14不能同時(shí)是氫，C1-C8-烷基、C3-C8-環(huán)烷基、C3-C8-鏈烯基、C3-C8-炔基、芐基、苯基、萘基，它們各自可以是未取代或取代的，或者R13和R14一起形成未取代或取代的C3-C7-亞烷基鏈，該鏈閉合成環(huán)并且其中的亞烷基可被氧、硫或氮置換，或者R13和R14一起形成未取代或取代的C3-C7-亞烷基鏈或C3-C7-亞烯基鏈，該鏈閉合成環(huán)并且所述環(huán)與未取代或取代的苯環(huán)稠合；R7和R8(可以相同或不同)是氫、C1-C4-烷基；R18是氫；C1-C8-烷基、C3-C8-鏈烯基或C3-C8-炔基、苯基、萘基、C3-C8-環(huán)烷基，這些基團(tuán)可以是未取代或取代的；R19是C1-C8-烷基羰基、C2-C8-鏈烯基羰基、C2-C8-炔基羰基、芐氧羰基、C3-C8-環(huán)烷基羰基、苯基羰基或萘基羰基，其中所述基團(tuán)可以是未取代的或取代的；C1-C8-烷基磺?；?、C3-C8-鏈烯基磺?；駽3-C8-炔基磺?；?、苯基磺?；蜉粱酋；?，各基團(tuán)可以是未取代或取代的；C3-C8-環(huán)烷基磺酰基；R20是氫；未取代或取代的C1-C4-烷基；R21是氫、C1-C4-烷基；W 是硫或氧。
2.口服、非胃腸給藥的藥物制劑，每單劑含有至少一種權(quán)利要求1的羧酸衍生物I和常規(guī)的藥物輔劑。
3.權(quán)利要求1的羧酸衍生物用于治療疾病的用途。
4.權(quán)利要求1的化合物I作為內(nèi)皮素受體拮抗劑的用途。
5.權(quán)利要求1的羧酸衍生物I用于生產(chǎn)治療其中內(nèi)皮素水平升高的疾病的藥物的用途。
6.權(quán)利要求1的羧酸衍生物I用于生產(chǎn)治療其中內(nèi)皮素產(chǎn)生和/或增加的疾病的藥物的用途。
7.權(quán)利要求1的羧酸衍生物I用于治療慢性心衰、再狹窄、高血壓、肺動(dòng)脈性高血壓、急/慢性腎衰竭、腦局部缺血、良性前列腺肥大和前列腺癌的用途。
8.式I的羧酸衍生物與一種或多種活性物質(zhì)的結(jié)合物，所述活性物質(zhì)選自腎素-血管緊張素系統(tǒng)的抑制劑，例如腎素抑制劑、血管緊張素II拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑、混合ACE/中性內(nèi)肽酶(NEP)抑制劑、β-阻滯劑、利尿劑、鈣拮抗劑和VEGF阻滯物質(zhì)。
9.式V化合物作為合成內(nèi)皮素受體拮抗劑的原料的用途，
式V中，基團(tuán)R1、R4、R5、R6、R7、R8和W具有權(quán)利要求1中所述含義。
10.下式的結(jié)構(gòu)片段
其中基團(tuán)R1、R4、R5、R6、R7、R8和W具有權(quán)利要求1中所述含義。
11.權(quán)利要求10的結(jié)構(gòu)片段作為內(nèi)皮素受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)組分的用途。
12.一種內(nèi)皮素受體拮抗劑，包含下式的結(jié)構(gòu)片段
其中基團(tuán)R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、W、X、Y和Z具有權(quán)利要求1中所述含義，該結(jié)構(gòu)片段與分子量至少為30的基團(tuán)共價(jià)連接。
13.一種內(nèi)皮素受體拮抗劑，包含下式的結(jié)構(gòu)片段
其中基團(tuán)R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R20、R21、W、X、Y和Z具有權(quán)利要求1中所述含義，該結(jié)構(gòu)片段通過氮原子與分子量至少為58的基團(tuán)相連。
14.式Ia的化合物
其中基團(tuán)R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R20、R21、W、X、Y和Z具有權(quán)利要求1中所述含義。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)的羧酸衍生物,其中R
文檔編號(hào)C07D239/34GK1278251SQ98810875
公開日2000年12月27日 申請(qǐng)日期1998年10月16日 優(yōu)先權(quán)日1997年10月31日
發(fā)明者W·安貝格, R·揚(yáng)森, S·赫爾根勒德, M·拉沙克, L·翁格爾 申請(qǐng)人:Basf公司