專利名稱：：新內(nèi)酰胺類的制作方法新內(nèi)酰胺類發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及新內(nèi)酰胺類、它們的合成方法及這些化合物的用途。發(fā)明背景在國際專利申請WO2004/016588中(其公開內(nèi)容被引入本文作為參考)，本發(fā)明的申請人公開了合成式A和B的內(nèi)酰胺類的方法，其通過將合適的5-鹵代亞甲基取代的呋喃酮與胺在溫和條件下反應(yīng)以得到通式A的內(nèi)酰胺類，任選地接著脫水以得到通式B的內(nèi)酰胺類。WO2004/016588的說明書中舉例說明的每種內(nèi)酰胺類均包括通常在R3或R4位的一個或多個溴取代基。Ri和R2位被鹵素、烷基(取代或未取代的)或氫取代。證明所述內(nèi)酰胺類具有抗菌性并作為群體感應(yīng)抑制劑(quorumsensinginhibitor)。發(fā)明概述本發(fā)明涉及在內(nèi)酰胺環(huán)的3或4位上包含雜環(huán)基、雜芳基、芳基或芳基烷基取代基的一類新的內(nèi)酰胺，且在其環(huán)外亞甲基上未溴化。相對于WO2004/016588中舉例說明的化合物，所述環(huán)外亞甲基上無溴化改善了這些化合物的穩(wěn)定性。此外，當(dāng)與WO2004/016588中舉例說明的載有烷基的化合物相比時，在3或4位的雜芳基、芳基或芳基垸基取代基的存在提供了額外的體內(nèi)穩(wěn)定性。已證明這些化合物具有抗菌性。此外，當(dāng)與WO2004/016588的說明書中舉例說明的某些內(nèi)酰胺類相比時，至少一些本發(fā)明的化合物具有令人驚訝的改善的抗菌活性和/或令人驚訝的降低的細胞毒性。本發(fā)明人還已發(fā)現(xiàn)這些化合物的類似物可被丙烯酸酯和異丁烯酸酯基團取代，從而這些化合物可易于聚合、共聚或通過例如邁克爾加成反應(yīng)被連接至載有官能團的表面。因此，第一方面，本發(fā)明提供式I的化合物其中Rj和R2各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、環(huán)垸基、烷氧基、氧代烷基、烯基、雜環(huán)基、雜芳基、芳基和芳基烷基；R3選自氫、羥基、烷基、環(huán)垸基、烷氧基、氧代垸基、烯基、雜環(huán)基、雜芳基、環(huán)垸基、芳基、芳基院基和-C(0)CR6K:H2;R4和Rs各自選自氫、芳基、雜環(huán)基、雜芳基和芳基垸基，條件是R4和Rs中至少一個為氫；R6選自氫或甲基；條件是R,和R2中至少一個選自雜環(huán)基、雜芳基、芳基和芳基烷基。第二方面，本發(fā)明提供式(II)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中R,和R2各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、環(huán)垸基、烷氧基、氧代烷基、烯基、雜環(huán)基、雜芳基、芳基和芳基烷基；R3選自氫、羥基、烷基、環(huán)烷基、烷氧基、氧代垸基、烯基、雜環(huán)基、雜芳基、芳基、芳基烷基和-C(0)CR^CH2;R4選自氫、芳基、雜環(huán)基、雜芳基和芳基烷基；R6選自氫或甲基；R7選自H和-C(0)CR^CH2;條件是R,和R2中至少一個選自雜環(huán)基、雜芳基、芳基和芳基垸基。第三方面，本發(fā)明提供治療或預(yù)防患者的微生物感染的方法，所述方法包括向所述患者給藥式I的化合物或式II的化合物。第四方面，本發(fā)明提供抑制或預(yù)防表面的微生物污染的方法，所述方法包括向所述表面施用式I的化合物或式II的化合物。第五方面，本發(fā)明提供包含式I的化合物或式II的化合物和載體的藥物制劑。第六方面，本發(fā)明提供式I的化合物，其中R3為-C(0)CR^CH2。第七方面，本發(fā)明提供式II的化合物，其中R3和R7中至少一個選自-C(0)CR6=CH2。優(yōu)選地，R3和R7中的每一個均選自-C(0)CR6-CH2。第八方面，本發(fā)明提供用于形成低聚物或聚合物時的根據(jù)第六或第七方面的化合物。第九方面，本發(fā)明提供通過將第六或第七方面的化合物直接地或與一種或多種其他單體低聚或聚合而形成的聚合物或低聚物。第十方面，本發(fā)明提供所述化合物的末端乙烯基與官能團反應(yīng)時的第六或第七方面的化合物。第十一方面，本發(fā)明提供連接于表面時的第六或第七方面的化合物。第十二方面，本發(fā)明提供表面，其包含連接于所述表面的第六或第七方面的一種或多種化合物。圖1顯示了在第5天用5.2x106CFU/肺(1.3xl()8CFU/ml)的綠膿桿菌CP化wJowowwaen^'mwa)PAOl(wt)攻擊后，兩組小鼠間的肺細菌接種量。第一組用5-亞甲基-4-苯基-二氫-吡咯-2-酮(C219)以12ng/g體重處理，注射給藥，每天2次，持續(xù)3天，第二組用載體處理。(=0.0008)。其中R,和R2各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、環(huán)烷基、烷氧基、氧代烷基、烯基、雜環(huán)基、雜芳基、芳基和芳基垸基；R3選自氫、羥基、烷基、環(huán)垸基、垸氧基、氧代烷基、烯基、雜環(huán)基、雜芳基、環(huán)垸基、芳基、芳基垸基和-C(0)CR^CH2;R4和Rs各自選自氫、芳基、雜環(huán)基、雜芳基和芳基烷基，條件是R4和Rs中至少一個為氫；R6選自氫或甲基；條件是Ri和R2中至少一個選自雜環(huán)基、雜芳基、芳基和芳基烷基。本發(fā)明還提供用于制備式I的化合物的原料。這些原料已被發(fā)現(xiàn)本身具有抗菌活性。因此，第二方面，本發(fā)明提供式II的化合物附圖簡述發(fā)明詳述第一方面，本發(fā)明提供式I的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>II其中R,和R2各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、環(huán)垸基、烷氧基、氧代烷基、烯基、雜環(huán)基、雜芳基、芳基和芳基垸基；R3選自氫、羥基、烷基、環(huán)垸基、垸氧基、氧代烷基、烯基、雜環(huán)基、雜芳基、芳基、芳基烷基和-C(0)CR6-CH2;R4選自氫、芳基、雜環(huán)基、雜芳基和芳基烷基；R6選自氫或甲基；R7選自H和-C(0)CR^CH2;條件是R,和R2中至少一個選自雜環(huán)基、雜芳基、芳基和芳基烷基。優(yōu)選地，R4和Rs中的每一個均為氫。優(yōu)選地，R2選自雜環(huán)基、雜芳基、芳基和芳基烷基。在優(yōu)選形式中，所述化合物選自實施例中列出的下述化合物5-亞甲基-4-苯基-二氫-吡咯-2-酮、l-甲基-5-亞甲基-4-苯基-二氫-吡咯-2-酮、5-亞甲基-1,4-二苯基-二氫-吡咯-2-酮、4-(4，-溴苯基)-5-亞甲基-2-二氫-吡咯-2-酮、4-芐基-5-亞甲基-二氫-吡咯-2-酮、4-(4，-甲氧基苯基)-5-亞甲基-二氫-吡咯-2-酮、5-亞甲基-4-(4，-氟苯基)-二氫-吡咯-2-酮、5-亞甲基-4-(4，-三氟甲基苯基)-二氫-吡咯-2-酮、5-亞甲基-4-(3，-三氟甲基苯基)-二氫-吡咯-2-酮、5-亞甲基-4-(2，-氟苯基)-二氫-吡咯-2-酮和5-亞甲基-4-(3，-氟苯基)-二氫-吡咯-2-酮。第三方面，本發(fā)明提供治療患者中的微生物感染的方法，所述方法包括向所述患者給藥式I或式n的化合物。所述微生物感染可以是細菌、原蟲或真菌感染。優(yōu)選地，所述感染為細菌感染。在WO2004/016588中公開了合適的給藥方法，其公開內(nèi)容在此引用作為參考。WO2004/016588中還公開了可通過本發(fā)明的方法治療的細菌感染類型的實例。本發(fā)明的化合物可作為群體感應(yīng)抑制劑。因此所述化合物在任何需要抑制群體感應(yīng)的應(yīng)用中有用。例如，本發(fā)明的化合物在經(jīng)由抑制群體感應(yīng)系統(tǒng)和/或其他細胞外系統(tǒng)而阻止微生物建立生物被膜和毒力表達方面有用(例如參見，WO01/47681，其公開內(nèi)容在此全部引入作為參考)。群體感應(yīng)通路(quorumsensingpathway)(例如涉及高絲氨酸內(nèi)酯的那些)存在于許多細菌中。生物被膜的形成是群體感應(yīng)的一個例子。下述是革蘭陰性菌的組的非窮舉的列表，它們使用高絲氨酸內(nèi)酯進行細胞間通信，例如直線的、彎曲的或螺旋狀的革蘭氏陰性桿菌；擬桿菌科；立克次體屬與衣原體屬；異化型硫酸鹽或硫還原菌；支原體；分枝桿菌；出芽和/或附屬細菌(Buddingand/orAppendagedBacteria);有鞘細菌；諾卡氏菌型(Nocardioform)和放線菌。參見Bergey'sManualofSystematicBacteriology,第一版，JohnG.Holt主編(1984)，在此引入作為參考。可通過本發(fā)明的化合物治療的更多的微生物感染包括由金黃色葡萄球菌(5"啤/z.Jwrews)、表皮葡萄球菌(S鄉(xiāng)Ae//cfe環(huán)&)、沙雷菌(Sm"加V35/;.)、弧菌(ran'o^/.)和肺炎鏈球菌(5^/.;"ew/no"/fl)引起的細菌感染；由棘阿米巴屬(JcawZ/wwoe6a)引起的原蟲感染和由鐮刀菌(Fwsan'Mmspp.)引起的真菌感染。優(yōu)選地，第三方面的方法可用于治療或預(yù)防患者中的以形成生物被膜為特征的微生物感染。本發(fā)明適于源自單一類型微生物的生物被膜和適于混合性生物被膜。"混合性生物被膜"意指由超過一種的微生物產(chǎn)生的生物被膜。想象混合性生物被膜可由至少兩種由細菌、藻類、真菌和原蟲組成的微生物產(chǎn)生。涉及生物被膜的人類感染的非限制性的實例包括齲病、牙周炎、中耳炎、骨骼肌感染(muscularskeletalinfection)、壞死性筋膜炎、膽道感染、骨髓炎、細菌性前列腺炎、天然瓣膜心內(nèi)膜炎、囊胞性纖維化肺炎、類鼻疽(meloidosis)，以及醫(yī)院交叉感染如ICU肺炎、尿管膀胱炎、腹膜透析(CAPD)腹膜炎和膽道支架阻塞。生物被膜的形成會影響縫合、出口位點、動靜脈位點、鞏膜扣帶、接觸鏡、IUDs、氣管導(dǎo)管、?？寺鼘?dǎo)管、中心靜脈導(dǎo)管、人工心臟瓣膜、人造血管、矯形外科裝置、陰莖假體。在CostertonJ等人(1999)，第284巻，Science,第1318-1322頁以及CostertonJ和Steward,(2001)BattlingBiofilms，ScientificAmerican,第75-81頁中描述了更多應(yīng)用，其公開內(nèi)容在此引入作為參考?？尚纬缮锉荒さ钠渌恢冒蓪?dǎo)致牙周病和牙洞的牙菌斑，可導(dǎo)致眼感染的接觸鏡、可導(dǎo)致慢性感染的耳和可導(dǎo)致肺炎的肺。感染可以是囊性纖維化病。所述感染可由皮膚感染、燒傷感染和/或傷口感染引起。本發(fā)明的方法和組合物可特別適于治療免疫受損的個體中的感染。已證明本發(fā)明的化合物在防止表面的微生物污染方面特別有效，尤其是預(yù)防生物被膜的形成。因此，第四方面，本發(fā)明提供抑制表面的微生物污染的方法，所述方法包括向所述表面施用式I或式II的化合物。所述微生物污染可以是原蟲、真菌或細菌污染。在優(yōu)選形式中，所述微生物污染是細菌污染。在更優(yōu)選的形式中，所述細菌污染是生物被膜。所述表面可以是任何天然或人工表面。"人工表面"意指任何非天然存在的表面。在一個實施方案中，所述表面不是人類或動物的外表面(如皮膚)或內(nèi)表面。在另一實施方案中，所述表面是人類或動物的外表面或內(nèi)表面。在WO2004/016588中公開了可使用式I或式II的化合物處理的表面的實例。所述化合物可通過任何合適的方式施用。例如，可采用描述于WO2004/016588中的技術(shù)和表面將所述化合物連接于表面上。合適的表面包括需要防止細菌污染的物品的表面。這些包括醫(yī)療裝置，例如可植入的生物醫(yī)學(xué)裝置如尿管、經(jīng)皮進入的導(dǎo)管、支架、矯形植入物、骨和牙烤瓷和聚合物以及不可植入的裝置例如接觸鏡、接觸鏡儲存盒等。其他合適的表面包括用于分送油和氣體的管道和導(dǎo)管的內(nèi)部。輸油管的內(nèi)表面會易于被生物被膜污染，所述生物被膜阻礙管道中油的流動并因此降低其效率。形成所述物品的材料可以是金屬、陶瓷、固體合成的聚合物或固體天然的聚合物，例如固體生物聚合物。本發(fā)明有用的材料的實例是鈦、羥磷灰石、聚乙烯(其為矯形植入物的有用材料)、聚氨基甲酸酯類、有機硅氧垸聚合物、全氟化聚合物(其為例如導(dǎo)管、軟組織增加物和血液接觸裝置如心臟瓣膜的有用材料)、丙烯酸水凝膠聚合物、HEMA/GMA聚合物和硅維氧垸水凝膠聚合物(例如應(yīng)用于接觸鏡和眼內(nèi)透鏡)等，以及它們的任意組合。還包括的是樹脂復(fù)合物、部件(componer)和用于口腔護理的樹脂改性的玻璃離子交聯(lián)聚合物。這些材料的表面可以是化學(xué)惰性的或含有反應(yīng)官能團。物品的更多實例包括意欲儲存的檔案文件、古董和藝術(shù)品、稀有貴重的種子(如保藏團體的種子庫)等，在此情況下基質(zhì)可以是紙、材料或其他天然材料或合成材料。所述物品可以是水生貝殼類動物或水產(chǎn)養(yǎng)殖儀器，例如WO99/05227中描述的，其公開內(nèi)容在此引入作為參考。所述物品的表面可為任何硬表面如金屬、有機和無機聚合物表面、天然和合成彈性體、板材、玻璃、木材、紙、混凝土、巖石、大理石、石膏和陶瓷材料，其任選地涂敷例如油漆、釉質(zhì)等；或者為任何軟表面如任意種類的纖維(紗、紡織品、植物纖維、石棉、頭發(fā)等)；或者為多孔表面；皮膚(人類或動物)；角質(zhì)材料(指甲等)。所述硬表面可存在于加工設(shè)備或冷卻設(shè)備的部件中，例如冷卻塔、水處理設(shè)備、奶品場、食品加工設(shè)備、化學(xué)或制藥加工設(shè)備。多孔表面可存在于過濾器如膜濾器中。其表面可根據(jù)本發(fā)明處理的物品的具體實例包括，但不限于抽水馬桶、浴盆、排水溝、高腳椅、柜臺面、蔬菜、肉加工室、肉市、食物準備區(qū)、風(fēng)筒、空調(diào)、地毯、紙或針織產(chǎn)品處理、尿布(手巾)、個人衛(wèi)生產(chǎn)品(如衛(wèi)生巾)和洗衣機?？蓪⒒衔锱渲瞥捎糜陬A(yù)防和除去糞便的廁所滴入或噴射裝置的形式，以及配制廁所座圈清潔劑的形式。本發(fā)明的化合物還具有清潔工業(yè)表面如地板、臺階、墻壁等，以及這些和醫(yī)療機構(gòu)如醫(yī)院(如手術(shù)室)、獸醫(yī)院、停尸房及殯儀館中的其他表面的應(yīng)用?？杀惶幚淼谋砻娴母鄬嵗ㄓ驳膭傂员砻?，如排水管、釉面的陶瓷、瓷器、玻璃、金屬、木材、鉻、塑料、乙烯樹脂和膠木或軟的柔韌表面如淋浴簾、室內(nèi)裝飾品、待洗的衣服及地毯。還預(yù)想針織和非針織以及多孔和非多孔表面都將是合適的?？赏ㄟ^任何合適的方式施用所述化合物。例如可采用WO2004/016588中描述的技術(shù)和表面使所述化合物與所述表面連接。實例包括通過例如將所述化合物與其他單體共聚或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的技術(shù)將所述化合物連接至聚合物骨架上來提供作為低聚物或聚合物的一部分的本發(fā)明的化合物。將有機分子共價固定在固體表面上的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。導(dǎo)致共價界面的鍵的界面反應(yīng)基于熟知的有機合成反應(yīng)。固定反應(yīng)的選擇取決于特別應(yīng)用所需的基質(zhì)材料的性質(zhì)和本發(fā)明化合物的化學(xué)組成。例如，可利用類似于在Li等人，SurfaceModificationofPolymericBiomaterials(BDRatner禾卩DGCastner編輯)，PlenumPress,NY，1996，第165-173頁(其公開內(nèi)容全部在此引入作為參考)中描述的將多糖固定在環(huán)氧化的表面上的反應(yīng)路徑的環(huán)氧化物化學(xué)，通過將異氰酸根基團經(jīng)熱方法與表面連接以生成穩(wěn)定的氨基甲酸乙酯鍵，或經(jīng)表面上的羧酸基團或它們的等價物如酰基氯生成酯鍵來將在環(huán)系統(tǒng)遠端側(cè)鏈含有羥基的化合物共價連接在表面上?？衫眠€原氨化反應(yīng)將含有醛基的化合物連接至表面胺基團上。可利用碳二亞胺化學(xué)將含有羧酸基團的化合物連接至表面胺基團上。界面偶聯(lián)反應(yīng)的選擇當(dāng)然必須不僅考慮其獲得所需共價鍵的能力，而且要避免對要連接的呋喃酮化合物的不利影響。特別地，呋喃酮環(huán)系統(tǒng)在堿性條件下趨向于不穩(wěn)定。這樣的限制是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。在本領(lǐng)域已知的許多可能的界面偶聯(lián)反應(yīng)中，在合適的pH范圍內(nèi)并與被多種官能團在多個位置取代的呋喃酮進行反應(yīng)有充分的選擇范圍。一些固體基質(zhì)材料具有能與化合物上的配對基團(partnergroup)進行化學(xué)反應(yīng)的反應(yīng)表面化學(xué)基團，從而直接形成共價的界面連接?？蛇x地，原位共價連接可直接通過在合適的化合物存在下將雙官能化的連接分子加至活性表面上制得，或者通過分步相繼加入雙官能化的連接分子和其后的合適的化合物制得。不是總有可能將呋喃酮化合物直接固定在固體基質(zhì)材料上；在這些情況下，表面活化或者一個或多個界面鍵合層被用于實現(xiàn)所述化合物的共價固定。固體基質(zhì)材料的表面活化可通過許多方法實現(xiàn)。實例是電暈放電處理或聚合物的低壓等離子體處理。這些是熟知的將許多官能團引入至聚合物表面上的方法。另一方法是提供散置在固體基質(zhì)材料或醫(yī)學(xué)裝置和化合物層之間的界面鍵合層?？刹捎萌缃?、旋涂或等離子體聚合的方法完成薄界面鍵合層的施加。選擇鍵合層的化學(xué)以使在該層表面上提供合適的反應(yīng)化學(xué)基團，所述基團接著可進行與本發(fā)明的化合物的反應(yīng)。特別通甩的是連續(xù)施加多層薄界面鍵合層；該方法可在表面上提供非常寬范圍的期望的化學(xué)基團，用于固定寬范圍的官能化的呋喃酮并能使用對于他們的生物效能最優(yōu)化的化合物。通過提供化合物的薄的、表面涂布層，本發(fā)明的抗菌裝置的光學(xué)性質(zhì)未被降低，這使得本發(fā)明適用于透明的眼科裝置，例如接觸鏡和眼內(nèi)透鏡。本發(fā)明提供薄表面涂層，其在施加該涂層的固體材料上提供抗菌性質(zhì)和/或抗真菌性質(zhì)。更具體地，所述涂層可被設(shè)計成降低或預(yù)防生物醫(yī)學(xué)裝置的細菌建群，當(dāng)這樣的裝置被細菌建群時，引起對生物醫(yī)學(xué)裝置的人類用戶的健康的不良反應(yīng)?？蛇x地，所述化合物可按制劑的形式施用。因此，第五方面，本發(fā)明提供包含式I或式II的化合物和載體的制劑。在WO2004/016588中公開了可與式I或式II的化合物使用的載體類型的實例。所述制劑可為任何合適的形式。所述制劑可包含載體或稀釋劑。所述載體可為液體或固體。例如，組合物可為至少一種化合物在液體中的溶液劑或混懸劑的形式。液體可為含水溶劑或非水溶劑。所述液體可由一種或多種有機溶劑組成或包含一種或多種有機溶劑。所述液體可為離子液體。載體或稀釋劑的具體實例包括但不限于水、聚乙二醇、丙二醇、環(huán)糊精及它們的衍生物。所述組合物可被制劑成以氣霧劑或粉末形式遞送。所述組合物可包括有機或無機聚合物質(zhì)。例如，本發(fā)明的化合物可與聚合物混合，或結(jié)合或吸附在聚合物上。當(dāng)所述組合物被制劑成消毒劑或清潔制劑時，所述組合物可包括用于這樣的制劑的常規(guī)添加劑。所述制劑的物理形式的非限制性的實例包括散劑、溶液劑、混懸劑、分散劑、乳劑和凝膠劑。本發(fā)明的化合物可被摻入表皮繃帶和洗劑中。可選地，本發(fā)明的化合物可被摻入化妝品制劑中，例如剃須后洗劑、皮膚乳膏劑、除臭劑和去屑洗發(fā)劑。本發(fā)明的組合物可為含有清潔有效量的上述活性化合物的水溶液劑或混懸劑形式。清潔組合物可為用于預(yù)防、去除和清潔廁所以及家庭或工業(yè)環(huán)境中的其他潮濕的或間歇潮濕的表面的噴霧劑、可分配液體或廁所槽滴入、座圈產(chǎn)品的形式。本發(fā)明的組合物還可包含選自陰離子型、非離子型、兩性、生物表面活性劑及它們的混合物的表面活性劑。最優(yōu)選地，所述表面活性劑是十二烷基硫酸鈉?？蓪⒁环N或多種輔劑化合物加至本發(fā)明的清潔溶液劑中。它們可選自殺蟲劑、殺真菌劑、抗生素及其混合物中的一種或多種以影響浮游生物。也可加入pH調(diào)節(jié)劑、香料、染料或著色劑。此外，所述輔劑可為細胞滲透劑如EDTA或FDS。在優(yōu)選形式中，"清潔有效量的活性化合物"表示當(dāng)與沒有接觸活性化合物的生物被膜相比時，通過生物被膜內(nèi)細菌數(shù)目下降所確定的從生物被膜中去除至少10%的細菌所需的化合物的量。優(yōu)選地，所述制劑為藥物制劑。藥物用途的制劑可引入本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的藥學(xué)可接受的載體、稀釋劑和賦形劑。制劑可被配制用于腸胃外或非注射給藥。用于可被配制的制劑的引入方法包括，但不限于局部、皮內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下、鼻內(nèi)、硬膜外、眼和口服途徑。它們可被配制用于通過任何方便的途徑給藥，例如通過輸注或快速濃注、通過經(jīng)上皮或皮膚粘膜內(nèi)層(例如口腔粘膜、直腸和腸粘膜等)吸收，并可與其他生物學(xué)活性劑共同給藥。給藥可以是局部的或全身性的。所述制劑可被配制用于心室內(nèi)和鞘內(nèi)注射。也可應(yīng)用肺部給藥，例如通過使用吸入器或噴霧器，并與霧化劑配制。在某些優(yōu)選的實施方案中，所述制劑還包含其他活性劑例如抗生素和清潔劑。在本發(fā)明的其他實施方案中，所述制劑可被配制為牙膏、漱口水或用于治療齲齒的組合物。所述組合物可被配制用于痤瘡治療或接觸鏡清潔和滅菌(例如作為鹽水溶液)。本發(fā)明人還已設(shè)計被乙烯基官能化的式I和式II的化合物的類似物的制備方法。所述乙烯基使得官能化的化合物易于被引入聚合物和/或連接至表面o因此，第六方面，本發(fā)明提供式I的化合物，其中R3為-C(0)CR^CH2。此外，第七方面，本發(fā)明提供式II的化合物，其中R3和R7中至少一個選自-C(0)CR6K:H2。第八方面，本發(fā)明提供用于形成低聚物或聚合物時的第六或第七方面的化合物。優(yōu)選地，所述低聚物或聚合物通過第六或第七方面的化合物的末端乙烯基聚合形成。第九方面，本發(fā)明提供通過將第六或第七方面的化合物直接地或與一種或多種其他單體低聚或聚合而形成的聚合物或低聚物。所述一種或多種其他單體可為任何合適的聚合物共聚單體，例如丙烯酸酯如烷基、羥烷基、氨基垸基或取代的芳基丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯、巴豆酸酯、取代或未取代的丙烯腈、乙烯醇或乙酸酯(acteate)和苯乙烯。第六和第七方面的化合物的乙烯基可與其他不飽和系統(tǒng)聚合或反應(yīng)。還可通過例如邁克爾加成與其他官能團反應(yīng)。乙烯基與官能團反應(yīng)以形成共價鍵的其他方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。因此，第十方面，本發(fā)明提供所述化合物的末端乙烯基與官能團反應(yīng)時的第六或第七方面的化合物。所述官能團可為例如胺或硫醇基團。優(yōu)選地，所述反應(yīng)與胺進行。更優(yōu)選伯胺。預(yù)期包含連接其上的第六或第七方面的化合物的表面會防止或抑制所述表面被細菌建群。因此，第十一方面，本發(fā)明提供連接于表面時的第六或第七方面的化合物。如上所述，在WO2004/016588中詳述了可連接本發(fā)明的化合物的適合表面。在優(yōu)選形式中，所述表面是接觸鏡的表面。優(yōu)選地，第六或第七方面的化合物通過化合物的末端乙烯基與官能團的反應(yīng)連接于表面。更優(yōu)選地，所述官能團是伯胺。第十二方面，本發(fā)明提供表面，其包含與所述表面連接的一種或多種式n的化合物。術(shù)語"烷基"意指直鏈和支鏈垸基基團，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等。優(yōu)選地，所述垸基為i-io個碳原子的低級垸基，更優(yōu)選l-6個碳原子。在某些實施方案中，烷基的碳鏈被一個或多個雜原子間隔。例如，式-(CH2CH20)nH的聚乙二醇基團被理解為這樣的實施方案的烷基。本文所用的術(shù)語"環(huán)垸基"指的是環(huán)狀烴基。適合的環(huán)垸基包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基和環(huán)己基。術(shù)語"烷氧基"表示直鏈或支鏈烷氧基，優(yōu)選Cw。烷氧基。實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基和不同的丁氧基異構(gòu)體。術(shù)語"烯基"包括由直鏈、支鏈或單環(huán)或多環(huán)烯烴和多烯形成的基團。取代基包括如先前定義的單或多不飽和烷基或環(huán)垸基，優(yōu)選Cwo烯基。烯基的實例包括乙烯基、烯丙基、1-甲基乙烯基、丁烯基、異丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、l-戊烯基、環(huán)戊烯基、1-甲基-環(huán)戊烯基、l-己烯基、3-己烯基、環(huán)己烯基、l-庚烯基、3-庚烯基、l-辛烯基、環(huán)辛烯基、l-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、l-癸烯基、3-癸烯基、1,3-丁二烯基、1，4-戊二烯基、1，3-環(huán)戊二烯基、1,3-己二烯基、1，4-己二烯基、1，3-環(huán)己二烯基、1,4-環(huán)己二烯基、1，3-環(huán)庚二烯基、1，3，5-環(huán)庚三烯基或1，3，5,7-環(huán)辛四烯基。本文所用的術(shù)語"炔基"指的是含有一個或多個三鍵的直鏈或支鏈烴基。適合的炔基包括，但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。術(shù)語"鹵素"包括氟、氯、溴或碘，優(yōu)選溴或氟。術(shù)語"雜原子"表示O、N、S或Si。單獨使用或在合成詞例如"酰氧基"、"?；蚧?、"酰氨基"或"二酰氨基"中使用的術(shù)語"?；?表示垸?；⒎减；㈦s?；?heteroyl)、氨基甲?；⑼檠豸驶?、垸基磺?；?、芳基磺?；?，且優(yōu)選為Cwo垸?；?。酰基的實例包括氨基甲?；?；直鏈或支鏈烷酰基，例如甲?；?、乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基、戊酰基、2，2-二甲基丙?；⒓乎；?、庚?；?、辛?；⑷甚；?、癸?；?；垸氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、叔戊氧羰基或庚氧羰基；環(huán)烷基羰基例如環(huán)丙垸羰基、環(huán)丁烷羰基、環(huán)戊垸羰基或環(huán)己垸羰基；垸基磺酰基，例如甲磺?；蛞一酋；?；烷氧基磺酰基，例如甲氧基磺酰基或乙氧基磺?；?；雜環(huán)基垸基羰基；雜環(huán)基烷?；?，例如吡咯烷基乙酰基、吡咯垸基丙?；⑦量┻阴；?、吡咯基乙酰基、吡咯烷基丁?；?、吡咯垸基戊酰基、吡咯垸基己?；蜞邕蛲榛阴；?；雜環(huán)基烯?；?heterocyclylalkenoyl)，例如雜環(huán)基丙烯?；?、雜環(huán)基丁烯?；?、雜環(huán)基戊烯?；螂s環(huán)基己烯?；换蛘唠s環(huán)基乙醛?；?，例如噻唑烷基乙醛?；蜻量┩榛胰；?。術(shù)語"芳基"指的是具有6-10個碳原子的芳基基團且包括例如苯基、萘基、茚基。優(yōu)選地，所述芳基為苯基或萘基。術(shù)語"芳基烷基"包括例如芐基和苯乙基的基團，其包含帶有芳基取代基的烷基鏈。術(shù)語"雜環(huán)基"包括單環(huán)、多環(huán)、稠合或共軛的烴殘基，優(yōu)選C3-6，其中一個或多個碳原子(當(dāng)適合的情況下，氫原子連接其上)被雜原子取代從而提供非芳香性的殘基。適合的雜原子包括O、N和S。當(dāng)兩個或更多個碳原子被取代時，可被兩個或更多個相同的雜原子或不同的雜原子取代。雜環(huán)基團的適合實例包括吡咯垸基(pyrollodinyl)、哌啶基、哌嗪基、嗎啉代、喹啉基、異喹啉基、硫代嗎啉代、二噁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基和四氫吡咯基。術(shù)語"雜芳基"包括含有一個或多個選自O(shè)、N和S的雜原子的5-或6-元雜芳環(huán)。雜芳基的適合實例包括四唑基、1，2，3-三唑基、1,2,4-三唑基、咪唑基(imiidazolyl)、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基和噁二唑基。每個烷基、環(huán)垸基、烷氧基、氧代垸基、烯基、雜環(huán)基、雜芳基、芳基和芳基垸基可任選地被一個或多個選自烷基、環(huán)垸基、烯基、炔基、芳基、芳基垸基、雜環(huán)基、雜芳基、鹵素、羧基、鹵代烷基、鹵代炔基、羥基、取代或未取代的垸氧基、烯氧基、鹵代垸氧基、鹵代烯氧基、硝基、氨基、硝基烷基、硝基烯基、硝基炔基、硝基雜環(huán)基、烷基氨基、二垸基氨基、烯基胺、炔基氨基、?；?、烯?；?、炔?；?、酰氨基、二酰氨基、酰氧基、烷基磺酰氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、雜環(huán)氨基、鹵代雜環(huán)基、烷基亞磺?；?、烷基羰基氧基、烷硫基、?；蚧?、含磷的基團例如膦酰基和氧膦基的基團取代。為了可能更清楚地理解本發(fā)明的本質(zhì)，現(xiàn)將其優(yōu)選形式參考以下非限制性的實施例進行描述。實施例1.化合物合成一般步驟反應(yīng)路線3-苯基-4-氧代-2-戊烯酸的合成將乙酮酸(glyoxilicacid)(42.3g;0.45mol)、苯基丙酮(40.2g;0.3mol)和磷酸(30ml;85%)共同在75-80。C下加熱5小時，之后將該混合物在室溫下放置冷卻過夜。將深色的反應(yīng)混合物倒入鹽水(IOOml)中并用CH2Cl2:Et20(l:l;v/:v)萃取(3x50ml)。合并的萃取液用鹽水洗滌三次，干燥(Na2S04)并真空蒸發(fā)至棕色漿狀油(50g)。將此漿狀物再溶于二氯甲垸(IOOml)中并用飽和碳酸氫鈉萃取(3x65ml)。干燥(Na2S04)有機相并蒸發(fā)得到作為漿狀油的5-羥基-5-甲基-4-苯基-2(5^)呋喃酮，其在放置時固化(3.3g;6%)。從CH2Cl2/石油醚中得到無色晶體，熔點105-107°C。用2M鹽酸酸化合并的碳酸氫鈉溶液，并用CH2Cl2萃取(3x40ml)。用鹽水洗滌二氯甲烷萃取液、干燥(Na2S04)并蒸發(fā)得到作為淺黃色油的3-苯基-4-氧代-2-戊烯酸，其在冰箱中放置固化(41g;72W)。從石油醚/CH2Cl2中得到無色晶體，熔點70。C。反應(yīng)路線:路線l:5-亞甲基-4-苯基-二氫-吡咯-2-酮的合成將該酸(4.57g;0.024mol)溶于亞硫酰氯(20ml)中并加熱回流1.5小時。在真空下除去過量的亞硫酰氯，將可能為5-氯-5-甲基-4-苯基-2(5^)呋喃酮的殘留的油(5.0g)溶解在二氯甲垸(10ml)中并在冰浴中冷卻。經(jīng)1小時期間滴加濃氨水(15M，20ml)并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。用乙酸乙酯萃取(3x20ml)該混合物并干燥(硫酸鈉)合并的有機相和用硅膠短柱閃蒸色譜(EtOAc:CH2Cl2;l:l)地得到作為淺棕色固體的5-趕基-5-伊基一-苯萄-二盡-膽夠-2-廁2.83g;62.4%)。在室溫下將在二氯甲烷(20ml)中的二氫-卩比咯酮(0.50g;2.65mmol)和P205(0.50g;3.52mmol)攪拌30分鐘直至所有吡咯酮溶解。將該混合物通過硅藻土/二氧化硅床過濾；并用CH2Cl2/EtOAc(l:l)洗滌。蒸發(fā)合并的濾液和洗滌液得到作為淺黃色固體的5-f伊基"-苯基-2(5坊-膽夠廁0.34g;75%)。1-甲基-5-亞甲基-4-苯基-二氫-吡咯-2-酮的合成將該酸(0.25g:1.32mmol)與SOCl2(10ml)加熱回流3小時。在真空下除去過量的亞硫酰氯并將殘留物溶解在二氯甲烷中(20ml)。將殘留物在冰浴中冷卻并經(jīng)IO分鐘期間加入甲胺水溶液(IOml;24%)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^夜。分離有機相，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，在真空下蒸發(fā)溶劑得到半固體(0.25g)，將其用EtOAc作為洗脫液進行層析得到作為無色固體的/,5-二伊基-5-秀基-各苯基-2(3坊凇夠願0.21g;79%),熔點148-152°C。將醇溶解在二氯甲烷(IOml)中并與P205(1g)攪拌1小時?；旌衔锿ㄟ^硅藻土/二氧化硅床過濾；并用CH2Cl2/EtOAc(l:l)洗滌。蒸發(fā)合并的濾液和洗滌液并用EtOAc/CH2Cl2(1:19)層析得到作為無色固體的7-伊基-5-f伊基一—,募2卿膽夠卿.24g;49%)。畫R5(CDC13):7.42-7.44(m，5H，ArH，s);6,21(s，1H，C3陽H)禾口3.18(s，3H,N畫Me)。5-亞甲基-l，4-二苯基-二氫-吡咯-2-酮的合成將5-羥基-5-甲基-4-苯基-2(5//)呋喃酮(0.20g;1.05mmol)加至在甲苯(7ml)中的苯胺(2ml)溶液中。伴隨攪拌，將該混合物加熱回流24小時。冷卻至室溫后，將乙酸乙酯(20ml)加至混合物中并將該混合物用HC1(2M)洗滌。在真空下蒸發(fā)溶劑并使用CH2Cl2/EtOAc(19:1)作為洗脫劑層析得到5-發(fā)基-5-伊基-二孝基-2(5/^^夠廁0.12g;44%)。將上述化合物與少量p-TSOH晶體在甲苯溶液中加熱回流0.5小時。冷卻混合物并進行色譜純化得到5-亞甲基-1,4-二苯基-二氫-卩比咯-2-酮(0.05g)。5-亞甲基-4-(4，-氟苯基)-二氫-吡咯-2-酮的合成將該酸(L5g;6.74mmol)溶解在亞硫酰氯(10ml)中并加熱回流3小時。在真空下去除過量亞硫酰氯，將殘留油(1.8g)溶解在二氯甲烷(20ml)中并在冰浴中冷卻。在1小時內(nèi)滴加少量乙酸銨晶體，接著滴加濃氨水(15M，15ml)，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用乙酸乙酯(3x20ml)萃取，干燥(硫酸鈉)合并的有機相并蒸發(fā)得到5-趕基-5-伊基"~'-肅-苯萄-二^"-^夠-2-廁0.70g)淺棕色固體。&NMR:5(CDCl3):7.78-7.83，2H,m，ArH，s);7.1-7.14(2H，t,ArH，s);6.67(s，1H，-NH);6.10-6.11(d，1H，C3-H);3.65(br,IH，-OH)。將該內(nèi)酰胺(0.18g;0.87mmol)溶解在干燥二氯甲烷中(10ml)并在冰浴中冷卻，同時滴加BF3,Et20(0.15ml)。將該混合物在冰中攪拌1小時，接著在室溫下攪拌過夜。在真空下蒸發(fā)該溶液。將殘留物再溶解在CH2Cl2中，用水洗滌并在硫酸鈉上干燥。在真空下蒸發(fā)溶劑得到作為淺棕色固體5-f伊基-4<;^肅求基>2^5坊膽夠厥0.15g;91%)。^NMR:5(CDC13):7.40-7.46(2H,m，ArH，s);7.18(2H，m，ArH，s);6.25(s，1H，C3-H);5.06(d，1H，C5K:H2)禾口5.31(d,1H，C5=CH2)。4-(4，-溴苯基)-5-亞甲基-2(5用吡咯酮的合成將4-(4，-溴苯基)-5-羥基-5-甲基-2(5/y)吡咯酮(0.17g;0.63mmol)和P2Os(0.50g)在二氯甲烷(20ml沖的混合物在室溫下攪拌45分鐘直到所有的吡咯酮已溶解。用二氯甲烷稀釋該混合物并通過硅藻土/二氧化硅床過濾。用CH2Cl2/EtOAc(l:l)洗滌該硅藻土床，蒸發(fā)合并的濾液和洗滌液并層析得到作為淺黃色固體的冬W-湊苯萄-5-f伊基-^5坊/^夠願0.06g;35%),熔點200。C(分解)。!HNMR:S(CDC13):8.3(s,1H，NH);7.57-7,6(d,2H，ArH，s);7.29-7.32(d，2H;ArH，s);6.23(s，1H，C3-H);5.15(d,1H,C5=012)和4.95(d，1H，C5=CH2)。4-(4，-甲氧基苯基)-5-亞甲基-2(5瑪吡咯酮的合成將5-羥基-5-甲基-4-(4，-甲氧基苯基)-2(5^)吡咯酮(0.15g;0.68mmol)和P2Os(1g;7mmol))在干燥二氯甲垸(IOml)中的混合物在室溫下攪拌0.5小時，在此期間該內(nèi)酰胺溶解。用二氯甲烷(20ml)稀釋該混合物，通過硅藻土/二氧化硅墊過濾。在真空下去除溶劑，殘留物通過層析得到作為黃色晶狀固體的4-(4，-甲氧基苯基)-5-亞甲基-2(57/)吡咯酮(0.61g;44%)。'HNMR5(CDC13)8.54(brs;,-NH);7,40(2H，d，ArH，s);6.95-6.98(2H，d,ArH,s);6,16(1H，s，C3-H)5.029d，1H,C5=CH2);5.15(d，1H，C5=0^)和3.85(3H，s,OMe)。4-節(jié)基-5-亞甲基-二氫-吡咯-2-酮的合成將該酸(3.5g;0.017mol)溶解在亞硫酰氯(20ml)中并加熱回流0.5小時。在真空下除去過量亞硫酰氯，將殘留油(2.86g)溶解在二氯甲烷(20ml)中并在冰浴中冷卻。在1小時內(nèi)滴加氨水(15M，7ml)并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。用乙酸乙酯萃取(3x20ml)該混合物，干燥(硫酸鈉)合并的有機相并蒸發(fā)。層析由此生成的棕色油，得到作為無色固體的5-^^5-伊募^，基-二審膽夠-2哉0.45g)。將二氫-吡咯酮(0.45g)和P205(0.50g)在二氯甲烷中(20ml)的混合物在室溫下攪拌30分鐘直到所有的吡咯酮已溶解。通過硅藻土/二氧化硅床過濾混合物；用CH2CyEtOAc(l:l)洗滌。蒸發(fā)合并的濾液和洗滌液得到作為淺黃色固體的4-節(jié)基-5-亞伊基-2f5印-Z^夠源(0.17g;42%)。}HNMR5(CDC13):8.66(brs;1H，NH);7.18-7.31(5H;m,ArH，s);5.80(s，1H,C3-H);4.90-4.95(d，2H，C5=<^2)和3.78(s,2H，-CH2Ph)。通過上述的一般合成方法學(xué)還制備了表1的化合物。取代基%產(chǎn)率/條點攝氏度%產(chǎn)率/煉點攝氏度R=CH3;R1=H43;121-12349;oilR=Ph;R=H98;249-25275;>230R=R'=Ph44;158-16047;210-212R=Ph;R!K:H379;148-15249;112-114R=4(F)-Ph;R>H40;203-20566;95-97R=4(F)Ph;Rl=Me22;137-14049;112-114R=3(F)Ph;R=H19;16065;>230R=2(F)Ph;R=H40;140-14398;>230R=PhCH2;R1=H66;175-17842;110-112R=4(Br)Ph;R=H93;25535;>250R=4(MeO)Ph;R1=H40;160-16270;175R=3(MeO)Ph;R1=H17;167-16848;170R=2(MeO)Ph;R!=H11;151-15240;>230R=3(CF3)Ph;R>H48;>23036;l卯R=4(CF3)Ph;R1=H37;170-17341;170-173式I和II的化合物的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯衍生物的合成5-羥基-5-甲基-4-苯基-二氫-吡咯-2-酮的甲基丙烯酸酯衍生物的制備5畫甲基-5-(2，-甲基丙-2-烯酰氧基)-4-苯基-二氫吡咯-2-酮和5-甲基-1-(2，-甲基丙-2-烯?；?-(2'-甲基丙-2-烯酰氧基)-4-苯基-二氫吡咯-2-酮向在干燥二氯甲烷(20ml)中的假酸內(nèi)酰胺的懸浮液(020g;1.06mmol)中加入三乙胺(1.5ml;10.76mmol)，并在冰浴中冷卻攪拌。在15分鐘內(nèi)滴加在干燥CH2C12(3ml)中的甲基丙烯酰氯溶液(lml;9.56mmol)。將混合物在該溫度下攪拌2小時。用CH2Cb/石油醚(2:l)閃式柱層析得到作為粘稠黃色油的甲基丙烯酰酯(0.25g;92%)。5-甲基-5-(2'-甲基丙-2-烯酰氧基)-4-苯基-二氫吡咯-2-酮'HNMR5(CDC13):7.85(m，2H，ArH，s);7.489(m,3H,ArH，s);6.32(1H,s,C4-H);5.41(s，1H，-NH);5.36(s，1H，=CH2);5.25(s，1H,=CH2);2.06(s，3H，Me)和2.0(s，3H,C5-Me).5-甲基-l-(2'-甲基丙-2-烯?；?-5-(2，-甲基丙-2-烯酰氧基)-4-苯基-二氫吡咯-2-酮.HNMRS(CDC13):7.64-7.67(m,2H,ArH，s);7.44-7.47(m,3H，ArH，s);6.48(1H，s，C4-H);6.23(s，1H,=CH2);5.66(d，1H，=CH2);5.32(d，2H，=CH2);2.1(s，3H，Me)禾口2.0(s，3H,C5-Me),1.90(s,3H，C5-Me).5-羥基-5-甲基-4-苯基-二氫-吡咯-2-酮的丙烯酸酯衍生物的制備5-甲基-5-(丙-2-烯酰氧基)-4-苯基-二氫吡咯-2-酮和5-甲基-l-(丙-2-烯?；?-5-(丙-2-烯酰氧基)-4-苯基-二氫吡咯-2-酮向在干燥CH2Cl2(10ml)和干燥THF(1ml)中的假酸內(nèi)酰胺(0.23g;1.22mmol)溶液中加入三乙胺(1.5m;1076mmol)和少量對苯二酚晶體，在冰浴中攪拌并冷卻。在10分鐘內(nèi)滴加在干燥CH2C12(3ml)中的丙烯酰氯(lml;9.56mmol)溶液。將該混合物繼續(xù)攪拌3小時。在約3(TC真空下除去溶劑，殘留的半固體用CH2C12閃式柱層析得到作為淺黃色固體的丙烯酸酯(0.21g;750/0)。5-甲基-5-(丙-2-烯酰氧基)-4-苯基-二氫吡咯-2-酮'H畫R5(CDC13):7.88(m，2H，ArH，s);7.48(m，3H，ArH，s);6.62(d，1H,=CH2);6.34(1H，s,C4畫H);5.95(dd，1H，=CH);5.30(s,1H，=CH2)1.92(s，3H，C5-Me).5-甲基-l-(丙-2-烯酰基)-5-(丙-2-烯酰氧基)-4-苯基-二氫吡咯-2-酮*H蘭RS(CDC13):7.65(m,2H,ArH，s);7.43-7.60(m，4H，ArH+CH2);6.46-6.53(m，3H,=CH2和C3-H);6.13-6.16(dd，1H，~CH-);5.8-6.0(m，2H，K:H2)和2.1(s,3H，C5畫Me)。5-亞甲基-4-苯基-二氫-吡咯-2-酮的甲基丙烯酸酯衍生物的制備5-亞甲基-l-(2，-甲基丙-2-烯?；?-4-苯基-二氫吡咯-2-酮的合成將三氟乙酸(1.5ml)加至在二氯甲垸中的5-甲基-l-(2，-甲基丙-2-烯?；?-5-(2，-甲基丙-2-烯酰氧基)-4-苯基-二氫吡咯-2-酮(1.45g,4.46mmol)溶液中。將該混合物在室溫下攪拌2小時，并接連用飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌。分離二氯甲垸層，經(jīng)硫酸鈉干燥并在硅膠柱上用二氯甲烷作為洗脫液層析得到作為無色顆粒的5-亞甲基-l-(2'-甲基丙-2-烯酰萄-4-苯基-二氫吡咯-2-酮(0.64g,60%)。HNMRS(CDC13):7.48(m，5H，ArH,s);6.23(s，1H，=CH2);6.14(1H，s，C4-H);5.55(bs,1H,=CH2);5.36(s，1H,=CH2)。5-亞甲基-4-苯基-二氣-吡咯-2-酮的丙烯酸酯衍生物的制備5-亞甲基-l-(丙-2-烯?；?-4-苯基-二氫吡咯-2-酮的合成將三氟乙酸(l.Oml)加至在二氯甲烷(9ml)中的5-甲基-l-(丙-2-烯?；?-5-(丙-2-烯酰氧基)-4-苯基-二氫吡咯-2-酮(0.44g，1.48mmol)溶液中。將該混合物在室溫下攪拌2小時，并接連用飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌。分離二氯甲烷層，經(jīng)硫酸鎂干燥并在硅膠柱上釆用二氯甲烷作為洗脫液層析得到作為無色顆粒的5-亞甲基-1-(丙-2-烯?；?-4-苯基-二氫吡咯-2-酮(0.18g,51%)。雨R5(CDC13):7.46(m,5H,ArH,s);6.70(s,1H,=CH2);6.59(d，1H,=CH2);6.15(m，s，C4鄰；5.93(d，1H，=CH2);5.41(s，1H,=CH2)。以類似的方法制備其他4-苯基-5-亞甲基-二氫吡咯-2-酮的丙烯酸酯衍生物。2.抗菌測定對本發(fā)明的化合物進行許多測定。這些測定的實驗方法學(xué)在下文陳述。2(a)N-酰化的髙絲氨酸內(nèi)酯(AHL)群體感應(yīng)測定本申請人已證明某些呋喃酮和呋喃酮類似物能抑制細菌中AHL-介導(dǎo)的群體感應(yīng)。使用利用在AHL信號存在下表達綠色熒光蛋白(GFP)的報告菌株的AHL-群體感應(yīng)測定，將本發(fā)明的化合物與現(xiàn)有技術(shù)的化合物按順序進行比較。該測定通過測量待測化合物存在下的GFP輸出，并將該輸出與對照相比較來進行。通過使用在不同濃度的化合物和AHL下的多個樣品，可產(chǎn)生化合物活性的抑制指數(shù)。本實施例中所用的抑制指數(shù)是降低GFP表達至對照的40%所需的化合物的相對量。抑制指數(shù)被稱為AIC40。較低值的AIC40代表AHL群體感應(yīng)系統(tǒng)的較好的抑制劑。用于該測定的細菌報告菌株是大腸桿菌(Eco//)，已將ffy^Am'luxRI系統(tǒng)工程化入所述大腸桿菌中。如(Andersen等人，2001和Andersen等人，1998)中所述，將gfj3基因融合至QS控制的luxl啟動子。AIC40(在3nMOHHL下的ID40)的測量如下進行采用基于大腸桿菌的/MX/J/構(gòu)建體測定化合物的活性。抑制動力學(xué)在15mL塑料試管中，將3mLlux熒光報告菌株的o.n.培養(yǎng)物與12mL新鮮培養(yǎng)基混合，在37'C下溫育。標記6個試管，10、20、兩個50和兩個100。向每個試管中加入OHHL(3-氧代己酰基高絲氨酸內(nèi)酯)至AB培養(yǎng)基中的最終濃度分別為IO、20、50或100nM(加入足量培養(yǎng)基以分布至適當(dāng)數(shù)目的孔中)。向微孔板的第1排(A排)中加入200ulOHHL/AB混合物。向其余的(B-H)排中加入100ulOHHL/AB混合物。向第1排(A)的200ulOHHL/AB混合物中加入待測化合物。通過從第1排孔中轉(zhuǎn)移100^至第2排孔中并依次類推，在前7排孔中進行系列稀釋。從第7排孔中棄去剩余的100pL溶液。向每孔中加入100^L稀釋的lux監(jiān)測劑。在37"C溫育該板2小時，采用"Wctor"讀板機測定綠色熒光。數(shù)據(jù)處理計算每柱的ID4Q。為此，計算每孔中的相對活性。分別計算每柱，不含有呋喃酮的孔被設(shè)定為100%活性(第8排中的孔)。用每個OHHL濃度對所用的化合物濃度范圍作圖。計算相對活性降低至40%所需的化合物量，這被定義為抑制劑量40%，ID4()。對于每種化合物，抑制指數(shù)AIC4o如下確立ID4。分別對其AHL濃度作圖；AIC4Q是通過作圖點和原點的最佳直線的斜率。2(b)LasR測定本發(fā)明的化合物也采用LasR測定進行測定。該LasR測定提供群體感應(yīng)抑制活性的量度。抑制百分率越高，化合物越有效。在LasR測定中，不穩(wěn)定的gfj)已與彈性蛋白酶啟動子融合，以使得通過QS系統(tǒng)調(diào)節(jié)的量。將質(zhì)粒放入產(chǎn)生自身AHL信號的綠膿桿菌(i^Wowo"osaerwg/"osa)中。通過在實驗開始時向系統(tǒng)中加入不同濃度的待測化合物進行測定。在生長期間的不同時間測量G^)表達，在24h時間點結(jié)束。在對照中熒光達到最大時的時間點(通常在接種后約11-12小時)測量熒光百分率。實施例2(c)表皮葡萄球菌(S.印,Vfer/mVfc)生長在WallacVictor2酶標儀中，通過于96孔微孔板中在胰酶大豆肉湯加0.5%葡萄糖中生長表皮葡萄球菌來測定本發(fā)明的化合物對表皮葡萄球菌的生長抑制。將不同濃度的各個化合物加至孔中，還采用無化合物的對照和一列空白孔。每小時測量OD600。做出生長曲線，將在化合物的存在下的細胞生長與對照比較以測定顯著改變生長速率或最終生長收率的化合物濃度。實施例2(d)生物被膜形成的抑制作為流式細胞和基于微滴定板測定的折衷，通過使用下述方案來測量培養(yǎng)皿中的生物被膜形成。該方法(相對于流式細胞)增加了可測試的平行測定，同時仍產(chǎn)生具有典型結(jié)構(gòu)例如小菌落的生物被膜，這作為生物被膜中的分化結(jié)構(gòu)是重要的。該方法由下述步驟組成將表面例如載玻片(對于未連接的化合物)或改性的塑料檢査片(對于共價連接的化合物)放置在無菌的培養(yǎng)皿底部并加入生長培養(yǎng)基。將細菌接種到培養(yǎng)皿中并在合適的溫度下以50rpm培養(yǎng)。在24小時時更換培養(yǎng)基并再培養(yǎng)24小時，而后除去載玻片并清洗以除去松散結(jié)合的細胞。為了監(jiān)測載玻片上的生物被膜形成，或者用適合的熒光染料將細胞染色并用共聚焦顯微鏡顯像及定量生物被膜(作為表面覆蓋度％)，或者用結(jié)晶紫染色該生物被膜，充分洗滌以除去過量染料并接著脫色，在540nm測量吸光度以確定作為結(jié)晶紫染色的函數(shù)的生物被膜量。測量化合物采用實施例2(a)-2(d)中所述測定的本發(fā)明的許多化合物的測定結(jié)果列于表2和3。表2化合物AIC40LasR(濃度)表皮葡萄球菌生長綠膿桿菌生物被膜表皮葡萄球菌生物被膜大腸桿菌生物被膜H1.180%(50ug/ml5ug/ml88%(10ug/ml)NE95%(5ug/ml)30<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>NE，無效應(yīng)。所有百分率均是在無生長抑制濃度下的對照值的下降百分比。括號中的數(shù)字表示采用的濃度。實施例2(e)肺感染模型經(jīng)氣管被細菌/海藻藻酸鹽攻擊的小鼠。該模型表明了CF患者或患有黏膜纖毛活動梯功能失調(diào)(dysfiinctionalmuccociliaryescalator)的患者的情形。實驗5-亞甲基-4-苯基-二氫-卩比咯-2-酮(C219)的治療劑量為12pg/g體重，每日注射給藥2次。小鼠被綠膿桿菌PAOl(wt)5.2x106CFU/肺(1.3xl()8CFU/ml)攻擊。每組保持10只小鼠，用C219和賦形劑治療，持續(xù)3天。死亡率在C219組中為10%,在賦形劑組中為30%。在第5天，處死存活的小鼠。測定肺中的LIMP(顯示發(fā)炎的肺部分占總肺面積的分數(shù))和細菌含量。結(jié)果*在第5天，與賦形劑組相比，C219的治療顯著降低肺細菌接種量(p=0.0008)(圖1)。*與安慰劑(賦形劑=對照)相比，C219治療(每日注射2次，每次12jxg/g體重，給藥3天)顯著減輕小鼠中綠膿桿菌(PA)肺感染的嚴重性(LIMP)。因此，該化合物看起來對炎癥產(chǎn)生正效應(yīng)。3.對比研究將本發(fā)明的化合物的抗菌活性和細胞毒性與類似于WO2004/016588中示例的那些化合物相比。3(a)N-?；呓z氨酸內(nèi)酯(AHL)群體感應(yīng)測定本測定的方法學(xué)陳述于上文2(a)中。對根據(jù)本發(fā)明的化合物219、257、294、295和類似于WO2004/016588中示例的化合物198和205進行測定，結(jié)果示于表4中。可以看出化合物219、257、294和295與化合物198和205相比，具有顯著較好的AIC40值。表4:N-酰化的髙絲氨酸內(nèi)酯(AHL)群體感應(yīng)測定的比較結(jié)果改變?yōu)橄鄳?yīng)于原始數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>3(b)細胞毒性研究采用以下測定法測試了化合物的細胞毒性在測試期間，在塑料培養(yǎng)皿中以低密度接種鼠L929細胞并生長至融合。接種24小時后，吸去測試皿上的培養(yǎng)基并用含有待測化合物的培養(yǎng)基替代。單層細胞接著再培養(yǎng)48小時。在測試階段結(jié)束時，從培養(yǎng)皿中采集細胞、評估其數(shù)目并與未加藥的培養(yǎng)基比較。細胞數(shù)目的差別表示為相對于未加藥培養(yǎng)基的抑制百分率。30%的抑制率被認為是測試化合物的細胞毒可能性的清楚指示。細胞系厄爾L細胞(Earle'sLCells)-生長在添加10%FBS的MEM/NA中的NCTC克隆929(鼠)。被測化合物是根據(jù)本發(fā)明的化合物——化合物219和與WO2004/016588中示例的化合物具有相同的溴化模式的二溴取代的內(nèi)酰胺類——化合物226和223。測定結(jié)果列于表5中。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>表5<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>NBE+05等于xl(y當(dāng)與類似于WO2004/016588中示例的那些結(jié)構(gòu)相關(guān)的化合物226和223相比時，本發(fā)明的化合物——化合物219表現(xiàn)出令人驚奇的很低或無細胞毒性。4.化合物連接至表面4(a)219-甲基丙烯酸酯與HEMA單體的共聚作用采用HEMA(羥乙基甲基丙烯酸酯)制劑和219-甲基丙烯酸酯制得HEMA接觸鏡。將該共聚物溶液傾至兩部分(two-part)接觸鏡模具中，在365nm藍/黑燈下固化30分鐘，接著在115。C烘箱中再放置30分鐘以完成整個過程。一旦冷卻，就從模具上移去固化的鏡片并在PBS中水合，接著清洗并在PBS中儲存。4(b)式I和II的化合物的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的表面連接氨基和硫醇官能化的表面可與內(nèi)酰胺的丙烯酸酯衍生物以邁克爾加成模式反應(yīng)。該方案是非常通用的，會在單步中導(dǎo)致內(nèi)酰胺基團的共價連接。一般連接操作通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)用氨基將硅橡膠片或?qū)Ч芄倌芑?。這些技術(shù)包括通過接觸等離子室中的等離子體將表面活化，接著使該表面接觸庚胺(heptyamine)蒸氣并與氨基丙基三乙氧基硅垸的表面直接反應(yīng)。用于硅樹脂表面官能化的其他適合的技術(shù)也是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。將片或?qū)Ч茉跀嚢柘抡菇菰诤袔П┧狨セ蚣谆┧狨ト〈氖絀或II的化合物的醇或醇水溶液(例如1mg/mL在50。/。乙二醇、10%乙醇、40%MilliQ水中)的玻璃瓶中。用鑷子將涂覆片或?qū)Ч軓姆磻?yīng)混合物中移出并在含有10ml新鮮醇溶液或50。/。乙二醇、10%乙醇、40。/。MilliQ水的混合物的瓶中洗滌(攪動10分鐘)三次。接著用MilliQ水將硅樹脂片或?qū)Ч芟礈烊?，用PBS洗滌1次并儲存在PBS中。貫穿本說明書，單詞"包含"或變體例如"包括"或"含有"會被理解為意指包含所述的要素、整數(shù)或步驟，或要素集合、整數(shù)集合或步驟集合，但并不排除任何其他的要素、整數(shù)或步驟，或要素集合、整數(shù)集合或步驟集合。本說明書中提及的所有出版物被引入本文作為參考。本說明書中已包含的文件、過程、材料、裝置、物品等的任何討論僅被用于提供針對本發(fā)明的語境。其不應(yīng)被視為承認任何或所有這些內(nèi)容形成現(xiàn)有技術(shù)基礎(chǔ)的部分或為本發(fā)明相關(guān)領(lǐng)域中的公知常識，也不應(yīng)被視為在本申請的每項權(quán)利要求的優(yōu)先權(quán)日前存在于澳大利亞或其他地方。一般而言，本領(lǐng)域技術(shù)人員會理解在不脫離本發(fā)明的精神或范圍的情況下，可對特定實施方案所示的本發(fā)明進行許多改變和/或修飾。因此，本發(fā)明的實施方案在所有方面被認為是示例性而非限制性的。參考文獻ANDERSEN,J.B"HEYDORN，A.，HENTZER，M"EBERL，L"GEISENBERGER，O.，CHRISTENSEN，B.，BAK,MOLIN,S.&GIVSKOV，M.(2001)G^-based"國acylhomoserinelactonesensorsystemsfordetectionofbacterialcommunication.Mfcra&'o/.,67，575-585.ANDERSEN,J.B.，STERNBERGC"POULSEN，L.K.，BJORN，S.R，GIVSKOV,M.&MOLIN，S.(1998)Newunstablevariantsofgreenfluorescentproteinforstudiesoftransientgeneexpressioninbacteria.柳/.￡脂艦Mc油'o/"64，2240-2246.權(quán)利要求1.式I的化合物其中R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、環(huán)烷基、烷氧基、氧代烷基、烯基、雜環(huán)基、雜芳基、芳基和芳基烷基；R3選自氫、羥基、烷基、環(huán)烷基、烷氧基、氧代烷基、烯基、雜環(huán)基、雜芳基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基和-C(O)CR6＝CH2；R4和R5各自選自氫、芳基、雜環(huán)基、雜芳基和芳基烷基，條件是R4和R5中至少一個為氫；R6選自氫或甲基；條件是R1和R2中至少一個選自雜環(huán)基、雜芳基、芳基和芳基烷基。2.式II的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中R^和R2各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、環(huán)烷基、烷氧基、氧代烷基、烯基、雜環(huán)基、雜芳基、芳基和芳基烷基；R3選自氫、羥基、垸基、環(huán)烷基、垸氧基、氧代烷基、烯基、雜環(huán)基、雜芳基、芳基、芳基烷基、和-C(0)CR^CH2;R4選自氫、芳基、雜環(huán)基、雜芳基和芳基烷基；R6選自氫或甲基；R7選自H和-C(0)CR^CH2;條件是^和R2中至少一個選自雜環(huán)基、雜芳基、芳基和芳基烷基。3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中R4和R5中的每一個均為氫。4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的化合物，其中R2選自雜環(huán)基、雜芳基、芳基禾口芳基烷基。5.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其選自5-亞甲基-4-苯基-二氫-吡咯-2-酮、l-甲基-5-亞甲基-4-苯基-二氫-吡咯-2-酮、5-亞甲基-1,4-二苯基-二氫-吡咯-2-酮、4-(4，-溴苯基)-5-亞甲基-2-二氫-吡咯-2-酮、4-芐基-5-亞甲基-二氫-吡咯-2-酮、4-(4，-甲氧基苯基)-5-亞甲基-二氫-吡咯-2-酮、5-亞甲基-4-(4，-氟苯基)-二氫-吡咯-2-酮、5-亞甲基-4-(4，-三氟甲基苯基)-二氫-吡咯-2-酮、5-亞甲基-4-(3，-三氟甲基苯基)-二氫-吡咯-2-酮、5-亞甲基-4-(2，-氟苯基)-二氫-吡咯-2-酮和5-亞甲基-4-(3，-氟苯基)-二氫-吡咯-2-酮。6.治療患者中微生物感染的方法，所述方法包括向所述患者給藥根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項的化合物。7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中所述感染是細菌感染。8.根據(jù)權(quán)利要求6或權(quán)利要求7的方法，其中所述感染特征在于形成生物被膜。9.抑制表面的微生物污染的方法，所述方法包括向所述表面施用根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項的化合物。10.制劑，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項的化合物和載體。11.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R3為-C(0)CR6-CH2。12.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R3和R7中至少一個選自-C(0)CR6=CH2。13.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中R3和R7中的每一個均選自-C(0)CR6=CH2o14.用于形成低聚物或聚合物時的根據(jù)權(quán)利要求11-13中任一項的化合物。15.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，其中所述低聚物或聚合物通過所述化合物的末端乙烯基的聚合形成。16.聚合物或低聚物，其通過將權(quán)利要求11-13中任一項的化合物直接地或與一種或多種其他單體低聚或聚合而形成。17.根據(jù)權(quán)利要求11-13中任一項的化合物，其中所述化合物的末端乙烯基與官能團反應(yīng)。18.連接于表面時的根據(jù)權(quán)利要求11-13中任一項的化合物。19.根據(jù)權(quán)利要求18的化合物，其中所述化合物通過所述化合物的末端乙烯基與官能團反應(yīng)來與所述表面連接。20.表面，其包含連接于所述表面的根據(jù)權(quán)利要求11-13中任一項的一種或多種化合物。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)和(II)的新內(nèi)酰胺類。本發(fā)明還涉及這些化合物在治療微生物感染和處理表面微生物污染(特別是以形成生物被膜為特征的感染和表面污染)中的用途。還提供被丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯基團取代的式(I)和(II)的化合物，且它們連接在表面或聚合物上以抑制微生物污染。文檔編號A61P31/00GK101410372SQ200780010595公開日2009年4月15日申請日期2007年1月24日優(yōu)先權(quán)日2006年1月24日發(fā)明者G·伊斯坎德爾,N·庫馬爾申請人:拜歐希格諾有限公司