專利名稱：吡咯酰胺的合成方法
背景技術：
1，4-苯并二氮化合物一直是目前世界上廣泛使用的藥物。主要市場化的苯并二氮是氯氮、地西泮、氟西泮和三唑侖。這些化合物廣泛用作抗焦慮劑、鎮(zhèn)靜-安眠劑、肌肉松弛劑和抗驚厥劑。這些化合物許多是極有效的藥物；這種效能提示對個體受體具有高親和力和特異性的作用部位。早期的電生理學研究表明，苯并二氮的主要作用是增強GABA的抑制作用。苯并二氮能夠增強單突觸的腹側(cè)根反射作用的突觸前抑制，一種GABA介導的事件(schmidt等，1967，Arch．Exp．Path．Pharmakol．25869-82)。所有以后的電生理學研究均證實了這一發(fā)現(xiàn)(Tallman等的綜述，1980，Science 207274-81，Haefley等，1981，Handb．Exptl．Pharmacol．3395-102)，并且，到七十年代中期，電生理學家們均認可了苯并二氮能夠增強GABA的作用。
隨著發(fā)現(xiàn)了“苯并二氮”的受體以及隨后對GABA與苯并二氮間相互作用性質(zhì)的定義，已表明苯并二氮與不同神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)間的行為上重要的相互作用很大程度上歸于GABA自身改變這些系統(tǒng)的能力。每一個改變的系統(tǒng)又與行為的表達有關。
對這些相互作用的機理性質(zhì)的研究取決于對高親和性苯并二氮結(jié)合位點(受體)的證實。這樣一種受體存在于比boney魚種系發(fā)生更新的所有脊椎動物的CNS中(Squires＆Braestrup 1977，Nature 166732-34，Mohler＆Okada，1977，Science 198854-51，Mohler＆Okada，1977，Br．J．Psychiatry 133261-68)。通過使用含氚的地西泮和各種其它化合物，業(yè)已表明，這些苯并二氮結(jié)合位點滿足許多藥理學受體的標準；在體外與這些位點的結(jié)合是迅速的、可逆的、立體有擇的并可飽和的。更重要的是，在苯并二氮從其結(jié)合位點替代地西泮的能力與在大多數(shù)預測苯并二氮效力的動物行為試驗中活性間顯示出很重要的關聯(lián)性(Braestrup＆Squires 1978，Br．J．Psychiatry 133261-68)。這些藥物對人體的平均治療劑量也與受體效力有關(Tallman等，1980，Science 207274-281)。
US 5，484，944公開了可用作GABA大腦受體配體的某些稠合吡咯甲酰胺，該文獻引入本文作為參考。這些化合物可采用如下給出的方法制備。 其中，z為N-R或被R基團取代的碳原子；W為取代或未取代的芳環(huán)。
本發(fā)明也提供了一種下式化合物的制備方法 該方法包括在反應惰性溶劑中，在升高的溫度下，使式Ⅱ的化合物與過量的銨源反應，直至反應完成。
本發(fā)明也提供了一種如下式Ⅲ化合物的制備方法，其中，Ar為2-氟-4-甲氧基苯基、(4-甲基-N-叔丁基氨基甲酸酯)-氨基甲基苯基、4-乙氧基苯基或4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-吡啶基或3-吡啶基、6-(2-羥基乙氧基)-3-吡啶基、苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基。
本發(fā)明也提供了如下式Ⅰ化合物的制備方法，其中，n為2，R1和R2為氫；n為1，R1和R2為甲基；n為1，R1和R2為氫；n為0，R1和R2為氫；n為1，R1為甲基和R2為氫。
另一方面，本發(fā)明提供了以下式1的化合物，其為4-氧代-5，6，7，8-四氫-4H-環(huán)庚三烯并[b]呋喃-3-甲酸，4-氧代-5，6，7，8-四氫-4H-環(huán)庚三烯并[b]呋喃-3-甲酸(2-氟-4-甲氧基-苯基)-酰胺，6，6-二甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氫-苯并呋喃-3-甲酸(2-氟-4-甲氧基苯基)-酰胺，4-[(4-氧代-4，5，6，7-四氫-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-芐基甲基-氨基甲酸叔丁酯，4-[(4-氧代-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-羰基)-氨基]-芐基-甲基-氨基甲酸叔丁酯，4-氧代-5，6-二氫-4H-環(huán)戊二烯并[b]呋喃-3-甲酸(4-乙氧基-苯基)-酰胺，4-氧代-5，6，7，8-四氫-4H-環(huán)庚三烯并[b]呋喃-3-甲酸苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基酰胺，4-氧代-5，6，7，8-四氫-4H-環(huán)庚三烯并[b]呋喃-3-甲酸(4-甲氧基-苯基)-酰胺，6-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氫-苯并呋喃-3-甲酸(4-氟苯基)-酰胺，6-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氫-苯并呋喃-3-甲酸吡啶-4-基酰胺，6-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氫-苯并呋喃-3-甲酸吡啶-3-基酰胺，6-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氫-苯并呋喃-3-甲酸[6-(2-羥基乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺，和4-氧代-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-甲酸(4-甲基氨基甲基苯基)-酰胺。
本發(fā)明也提供了下述中間體化合物(4-硝基芐基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯，和(4-氨基芐基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯。
本發(fā)明也提供了如下式Ⅲ化合物的制備方法，其中Ar被-(CH2)mNH R1取代，該方法包括在酸存在下，使下式的化合物與水反應 發(fā)明詳述通過如下所示的反應路線說明本發(fā)明的方法。 其中，Ar、R1、R2和n如前定義。
式Ⅱ化合物易于通過使適宜的1，3-二酮與鹵代丙酮酸酯反應制得，優(yōu)選采用U．S．5，484，944所述的溴代丙酮酸乙酯和本發(fā)明實施例1的一般步驟A。
化合物Ⅰ由化合物Ⅱ制備，是通過將化合物Ⅰ的羧酸基團轉(zhuǎn)化成混合酸酸酐，再使酸酐與選擇的苯胺在堿存在下反應轉(zhuǎn)化成酰基苯胺。優(yōu)選該反應在反應惰性溶劑中及在低溫下進行，無需分離中間體酸酐。
酰氯或酸酐可用于形成混合酸酐，氯代甲酸乙酯為優(yōu)選的試劑。
上述反應在下述實施例1中的一般步驟B中說明。
化合物Ⅰ向終產(chǎn)物(化合物Ⅲ)的轉(zhuǎn)化可通過使化合物Ⅰ與銨鹽在反應惰性溶劑中在升高的溫度下反應適當?shù)姆磻獣r間來完成。任一種極性反應惰性溶劑均是適宜的；優(yōu)選N-甲基吡咯烷。乙酸銨為銨離子的方便來源。
該步驟在下述實施例1中的一般步驟C中說明。
本領域的技術人員可以理解，如下述實施例所述，可以改變原料和采用額外步驟來生產(chǎn)本發(fā)明的化合物。在某些情形下，可能有必要保護某些反應性官能團以實現(xiàn)上述轉(zhuǎn)變。一般而言，有機合成領域的技術人員均很清楚此類保護基團以及連接和除去此類基團的條件。
通過下述實施例進一步說明本發(fā)明，但它們并非對本發(fā)明保護范圍的限制。
1H nmr(CDCl3)8．07(s，1H)，3．14-3．10(m，2H)，2．89-2．86(m，2H)，2．05-1．93(m，4H)。
MS(Cl)195(M+1，100)4-氧代-5，6，7，8-四氫-4H-環(huán)庚三烯并[b]呋喃-3-甲酸(2-氟-4-甲氧基-苯基)-酰胺一般步驟B(呋喃甲酸至呋喃甲酰胺)將來自步驟A的呋喃酸(7．65g，39．4mmol)溶解于80mL二氯甲烷中，并冷卻至0℃。加入三乙胺(7．1mL，51mmol)，再加入氯代甲酸乙酯(4．5mL，47mmol)。20分鐘后，分多次加入2-氟-4甲氧基苯胺(5．56g，39．4mmol)。將溶液升溫至室溫，再攪拌5小時。將反應混合物用二氯甲烷稀釋，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。過濾，濃縮，得到15．0g的灰白色固體，將其用100mL的甲基叔丁基醚造粒16小時。過濾，得到11．71g的產(chǎn)物(36．9mmol，收率94％)，為黃褐色-白色固體m．p．168-172℃1H nmr(CDCl3)8．28-8．24(m，1H)，8．10(s，1H)，6．72-6．66(m，2H)，3．78(s，3H)，3．11-3．06(m，2H)，2．86-2．83(m，2H)，2．01-1．93(m，4H)MS(Cl)318(M+1，100)4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-環(huán)庚三烯并[b]吡咯-3-甲酸(2-氟-4-甲氧基-苯基)-酰胺一般步驟C(呋喃甲酰胺至吡咯甲酰胺)在500mL的燒瓶中加入來自步驟B的4-氧代-5，6，7，8-四氫-4H-環(huán)庚三烯并[b]呋喃-3-甲酸(2-氟-4-甲氧基-苯基)-酰胺(10．0g，31．5mmol)、乙酸銨(12．1g，158mmol)和20mL的N-甲基吡咯烷酮。將形成的漿液在100℃的油浴中于氮氣氛下加熱20小時。在冷卻至室溫后，將反應溶液用180mL的水處理，在30分鐘內(nèi)滴加。將形成的固體造粒6小時，然后經(jīng)過濾收集。在30℃下真空爐中16小時后，分離出產(chǎn)物，為一種黃褐色-棕色固體(9．12g，28．8mmol，收率91％)；m．p．158-159℃1H nmr(CDCl3)12．62(s，1H)，11．25(br s，1H)，8．11-8．06(m，1 H)，7．53(br s，1H)，6．70-6．63(m，2H)，3．76(s，3H)，2．86-2．81(m，2H)，2．76-2．72(m，2H)，1．99-1．75(m，4H)。
13C nmr(d6-DMSO)(觀察到的17條線中的14條)201．1，161．3，147．3，126．2，120．9，118．2，115．3，114．8，107．9，56．7，41．5，25．8，23．5，21．1。
MS(Cl)332(M+1，100)6，6-二甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-甲酸(2-氟-4-甲氧基-苯基)-酰胺采用(6，6-二甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氫-苯并呋喃-3-甲酸(2-氟-4-甲氧基-苯基)-酰胺)為原料，由-般步驟C給出了標題化合物，為白色固體m．p．203-205℃
1H nmr(CDCl3)12．40(s，1H)，11．45(br s，1H)，8．08(t，J=8．8Hz，1H)，7．49(d，J=1．8Hz，1H)，6．72-6．64(m，2H)，3．77(s，3H)，2．55(s，2H)，2．42(s，2H)，1．04(s，6H)。
13C nmr(d6-DMSO)(觀察到的18條線中的17條)196．0，161．3，156．4，154．0，146．9，127．4，124．2，120．3，118．5，114．1，110．0，102．1，56．0，52．0，36．9，35．5，28．2。
1H nmr(CDCl3)(兩個酰胺鍵旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)8．17-8．15(m，2H)，7．35-7．33(m，2H)，4．48(br s，2H)，2．86-2．80(重疊的寬單峰，3H)，1．46-1．40(重疊的寬單峰，9H)。(4-氧基芐基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯在Par瓶中加入(4-硝基芐基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(30．0g，113mmol)、150mL乙酸乙酯和10％Pd／C(3．0g，10 wt％)，在40psi氫壓下振搖90分鐘。當氫氣吸收停止后，將反應容器用氮氣吹掃，用硅藻土過濾，濃縮，得到一種黃褐色固體，將其用300mL異丙醚造粒，得到標題化合物，為灰白色固體(17．7g，分兩次獲得，75mmol，收率66％)51H nmr(CDCl3)(兩個酰胺鍵旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)6．99(m，2H)，6．67-6．59(m，2H)，4．26(br s，2H)，3．68(br s，2H)，2．75-2．71(重疊的寬單峰，3H)，1．45-1．41(重疊的寬單峰，9H)。4-[(4-氧代-4，5，6，7-四氫-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-芐基-甲基-氨基甲酸叔丁酯采用(4，5，6，7-四氫-苯并呋喃-3-甲酸)和(4-氨基芐基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯為原料，由一般步驟B給出了標題化合物，為白色固體m．p．150℃1H nmr(CDCl3)8．06(s，1H)，7．71(d，J=8，2H)，7．17(d，J=8，2H)，4．35(fr s，2H)，2．92(t，J=6，2H)，2．78(br s，3H)，2．62(t，J=6，2H)，2．20(m，2H)，1．44(s，9H)。
13C nmr(CDCl3)(觀察到的18條線中的16條)197．5，170．2，159．1，148．9，137．7，133．6，127．8，121．9，119．9，116．8，79．0，37．8，33．7，28．4，23．5，22．1。4-[(4-氧代-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-羰基)-氨基]-芐基-甲基-氨基甲酸叔丁酯按照一般步驟C，用(4-[(4-氧代-4，5，6，7-四氫-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-芐基-甲基-氨基甲酸叔丁酯)，得到標題化合物，為淺黃色油1H nmr(CDCl3)7．76(d，J=8，2H)，7．47(s，1H)，7．17(d，J=8，2H)，4．36(br s，2H)，2．77(t，J=6，2H)，2．76(br s，3H)，2．55(t，J=6，2H)，2．08(t，J=6，2H)，1．44(br s，9H)。
13C nmr(CDCl3)(觀察到的18條線中的17條)196．9，162．5，148．0，138．2，133．3，128．2，127．9，126．2，120．3，119．6，115．6，79．8，38．2，33．8，28．4，23．4，22．8。
MS(Cl)396(M-1，100)4-氧代-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-甲酸(4-甲基氨基甲基苯基)-酰胺將4-[(4-氧代-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-羰基)-氨基]芐基-甲基-氨基甲酸叔丁酯(5．0g，13mmol)的50mL 95％乙醇溶液用15mL的濃鹽酸處理。在24小時后，將漿液冷卻至0℃，過濾收集固體，獲得標題化合物的鹽酸鹽3．21g(9．6 mmol，收率74％)，為白色固體1H nmr(CD3OD)12．88(br s，1H)，7．82(d，J=8．5Hz，2H)，7．49(d，J=8．5Hz，2H)，4．15(s，2H)，2．91-2．88(m，2H)，2．71(s，3H)，2．66-2．61(m，2H)，2．20-2．15(m，2H)。實施例4 4-氧代-5，6-二氫-4H-環(huán)戊二烯并[b]呋喃-3-甲酸(4-乙氧基-苯基)酰胺采用4-氧代-5，6-二氫-4H-環(huán)戊二烯并[b]呋喃-3-甲酸和4-乙氧基苯胺，由一般步驟B給出標題化合物1H nmr(CDCl3)9．68(s，1H)，8．15(s，1H)，7．65(d，2H)；6．88(d，2H)，4．02(q，2H)，3．14(m，4H)，1．4(t，3H)。4-氧代-1，4，5，6-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吡咯-3-甲酸(4-乙氧基苯基)-酰胺采用4-氧代-5，6-二氫-4H-環(huán)戊二烯并[b]呋喃-3-甲酸(4-乙氧基-苯基)-酰胺，由一般步驟C給出標題化合物m．p．273-275℃1H nmr(DMSO-d6)12．14(s，1H)，10．37(s，1H)，7．58(s，1H)，7．54(d，2H)，6．90(d，2H)，3．95(q，2H)，2．95(s，4H)，1．29(t，3H)。
1H nmr(DMSO-d6)12．42(S，1H)，12．02(s，1H)，7．60(d，2H)，7．48(s，1H)，6．90(d，2H)，3．72(s，3H)，2．95(br s，2H)，2．73(brs，2H)，1．78(br s，4H)。 6-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氫-苯并呋喃-3-甲酸采用5-甲基環(huán)己烷-1，3-二酮為原料，由一般步驟A給出標題化合物MS(Cl)193(M-1，100)1H nmr(CDCl3)13．17(寬單峰，1H)，8．00(s，1H)，3．04(ddd，J=0．8，4．4，17．2，1H)，2．71-2．59(m，2H)，2．57-2．48(m，1H)，2．39(ddd，J=0．8，11．2，16．8，1H)，1．20(d，J=6．4，3H)。6-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氫-苯并呋喃-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺采用6-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氫-苯并呋喃-3-甲酸和4-氟苯胺為原料，由一般步驟B給出標題化合物1H nmr(CDCl3)11．71(s，1H)，8．09(s，1H)，7．73(dd，2H)，7．O1(t，2H)，3．03(dd，1H)，2．72-2．59(m，2H)，2．54(m，1H)，2．39(m，1H)，1．21(d，3H)。6-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-甲酸(4-氟-苯基)酰胺采用6-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氫-苯并呋喃-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺為原料，由一般步驟C給出標題化合物m．p．262-264℃1H nmr(DMSO-d6)12．53(s，1H)，12．12(s，1H)，7．72(dd，2H)，7．54(s，1H)，7．18(t，2H)，2．92(dd，1H)，2．56(m，2H)，2．38(m，2H)，1．05(d，3H)。 6-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氫-苯并呋喃-3-甲酸吡啶-4-基酰胺采用6-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氫-苯并呋喃-3-甲酸和4-氨基吡啶為原料，由一般步驟B給出標題化合物1H nmr(CDCl3)12．14(s，1H)，8．53(d，2H)，8．15(s，1H)，7．78(d，2H)，3．06(dd，1H)，2．77-2．61(m，2H)，2．56(m，1H)，2．38(m，1H)，1．20(d，3H)。6-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-甲酸吡啶-4-基酰胺采用6-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氫-苯并呋喃-3-甲酸吡啶-4-基酰胺為原料，由一般步驟C給出標題化合物m．p．280-290℃(分解)1H nmr(DMSO-d6)12．81(s，1H)，12．21(s，1H)，8．42(d，2H)，7．65(s，1H)，7．53(d，2H)，2．92(dd，1H)，2．55(m，2H)，2．38(m，2H)，1．07(d，3H)。 6-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氫-苯并呋喃-3-甲酸吡啶-3-基酰胺采用6-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氫-苯并呋喃-3-甲酸和3-氨基吡啶為原料，由一般步驟B給出標題化合物1H nmr(CDCl3)11．90(s，1H)，8．90(s，1H)，8．38(d，1H)，8．31(d，1H)，8．13(s，1H)，7．28(m，1H)，3．06(dd，1H)，2．75-2．60(m，2H)，2．55(m，1H)，2．41(m，1H)，1．22(d，3H)。6-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-甲酸吡啶-3-基酰胺采用6-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氫-苯并呋喃-3-甲酸吡啶-3-基酰胺為原料，由一般步驟C給出標題化合物m．p．225-227℃1H nmr(DMSO-d6)12．67(s，1H)，12．17(s，1H)，8．81(s，1H)，8．24(br s，1H)，8．13(d，1H)，7．58(s，1H)，7．37(m，1H)，2．88(dd，1H)，2．54(m，2H)，2．39(m，2H)，1．05(d，3H)。 6-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氫-苯并呋喃-3-甲酸[6-(2-羥基乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺采用6-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氫-苯并呋喃-3-甲酸和3-氨基-6-(2-羥基乙氧基)-吡啶為原料，由一般步驟B給出標題化合物1H nmr(CDCl3)11．72(s，1H)，8．48(s，1H)，8．12(d，1H)，8．11(s，1H)，6．79(d，1H)，4．42(t，2H)，3．97(t，2H)，3．62(br s，1H)，3．06(dd，1H)，2．73-2．60(m，2H)，2．53(m，1H)，2．39(m，1H)，1．05(d，3H)。6-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-甲酸[6-(2-羥基乙氧基)-吡啶-3-基)-酰胺采用6-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氫-苯并呋喃-3-甲酸[6-(2-羥基～乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺為原料，由一般步驟C給出標題化合物m．p．183-185℃1H nmr(DMSO-d6)12．42(s，1H)，12．11(s，1H)，8．41(s，1H)，7．98(d，1H)，7．53(5，1H)，6．81(d，1H)，4．21(t，2H)，3．68(t，2H)，2．90(dd，1H)，2．55(m，2H)，2．38(m，2H)，1．05(d，3H)。制備例Ⅰ制備環(huán)庚烷-1，3-二酮 1-(三甲基甲硅烷氧基)-環(huán)戊烯向1L的圓底燒瓶中加入環(huán)戊酮(50．7g，0．603mol)和DMF(250mL)。加入三乙胺(200mL，1．45mol)，再在5分鐘內(nèi)滴加入TMSCl(91mL，0．72mol)。然后，將溶液加熱，回流(90℃)26小時。在冷卻至室溫后，將混合物轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，用500mL的己烷漂洗。然后，溶液用水(3×100mL)和鹽水(100mL)洗滌，濃縮，得到110g的暗橙色油。1H nmr分析顯示為所需產(chǎn)物，加上10-15％的三乙胺。該物料不經(jīng)純化即可用于下一步的反應中。7，7-二氯-1-(三甲基甲硅烷氧基)-二環(huán)[3．2．0]庚-6-酮在2L的圓底燒瓶中，將粗TMS烯醇醚(2)(0．60 mol)溶解于950mL的己烷中。加入三乙胺(100mL，0．72mol)，再于2小時內(nèi)滴加入二氯乙酰基氯(58mL，0．60mol)的己烷(450mL)溶液。然后，將溶液在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用燒結(jié)玻璃進行過濾，用數(shù)份50mL的己烷漂洗。將澄清的溶液真空濃縮，得到128g(80％，2步的收率)的產(chǎn)物，為暗棕色油。將這種物質(zhì)通過GC／MS和1H nmr分析是均一的，保留了痕量的Et3N和DMF，其可直接用于下一步反應中。環(huán)庚烷-1，3-二酮(1)在帶懸式攪拌桿的2L的3頸圓底燒瓶中，將二氯環(huán)丁酮3(128g，0．48mol)溶解于520mL的1∶1異丙醇-水中。一次性加入鋅顆粒(126g，1．9mol，-30+100目)。在室溫下60分鐘后，經(jīng)加料漏斗滴加130mL的乙酸和260mL的水(開始加入約4mL，再放置10分鐘以控制放熱；然后再加入20mL，再放置10分鐘；在放熱減弱后，將其它的酸溶液滴加進去；整個加入過程持續(xù)1．5-2小時)。16小時后，將混合物轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，濾去大多數(shù)鋅(用少量異丙醇分幾次進行漂洗)。然后，異丙醇-乙酸-水混合物用5份甲苯萃取(各250mL)，將萃取液合并，濃縮，得到51．7g的產(chǎn)物，為一種暗橙-棕色油(85％粗質(zhì)量平衡，由1H nmr測量純度約85％)。這種物質(zhì)適用于以后的反應，或者可通過蒸餾進行純化，得到29．4g(0．23mol，收率49％)的產(chǎn)物，為一種澄清的無色油(b．p．65-75℃，在1．2mm時)。其光譜性質(zhì)(1H nmr，GC／MS)由Chandrasekaran的羥汞化方法制備的試樣(SyntheticCommunications 1984，14，339-345)相同。制備例Ⅱ制備2-氟-4-甲氧基苯胺 1-(2-氟-4-碘-苯基)-2，5-二甲基-1H-吡咯在500mL圓底燒瓶中加入2-氟-4-碘苯胺(53．3g，220mmol)、甲苯(250mL)、TsOH．H2O(0．43g，2．3mmol，1mol％)和丙酮基丙酮(30．8g，270mmol，1．2eq)。將溶液加熱至回流，在Dean-Stark條件下進行1小時，此時，GC／MS和TLC分析表明完全轉(zhuǎn)化成吡咯。將溶液冷卻至室溫，用碳酸氫鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，得到一種暗棕色油，其放置時結(jié)晶(粗收率=72．8g，為理論值的103％)。這種物質(zhì)通過由HPLC和1H nmr測定為均一的，適用于在下一反應中使用。溶解于210mL的熱己烷中制備分析用樣品，冷卻，濃縮至原體積的50％。在快速攪拌下于冰浴上冷卻，得到35．5g(回收49％)的棕色顆粒狀固體(m．p．68-70℃)。1H nmr(CDCl3)d 7．43(t，J=27Hz，2H)，7．13(t，J=20Hz，1H)，5．94(s，2H)，2．02(s，6H)；13C NMR(CDCl3)d 158．3(d，J=254Hz)，131．6，128．9，127．8(d，J=3Hz)，122．0，120．3(d，J=23Hz)，106．4，12．4；MS(EI)m／z 268(100)。1-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2．5-二甲基-1H-吡咯將來自前述反應的粗產(chǎn)物(1-(2-氟-4-碘-苯基)-2，5-二甲基-1H-吡咯(70．0g，222mmol)溶解于230mL的甲醇和70mL的DMF中。向該溶液中加入NaOMe(35．9g，666mmol，3．0eq)和CuCl(3．3g，31mmol，15mol％)。將形成的混合物加熱至回流4小時。在冷卻至室溫后，加入異丙基醚(IPE)(500mL)、5％氯化銨水溶液(220mL)和水(350mL)，將混合物攪拌過夜。然后，用硅藻土過濾混合物，將兩層分開，水層用350mL的IPE萃取。合并后的有機萃取液用10％氫氧化銨水溶液(200mL)洗滌，使其通過硅膠墊(100g)。濃縮得到一種棕色油，其放置時結(jié)晶(45．2g，收率93％)。用135mL熱己烷進行重結(jié)晶，得到30．1g(收率62％)的產(chǎn)物，為棕色固體，m．p．67-69℃。1H nmr(CDCl3)d 7．12(t，J=8Hz，1H)，6．75(d，J=8Hz，1H)，6．73(s，1H)，5．89(s，2H)，3．82(s，3H)，1．97(s，6H)；13C NMR(CDCl3)(觀察到的10條線中的9條)d 159．1(d，J=260Hz)，130．7，129．5，109．9(d，J=3Hz)，106．0，105．6，102．3(d，J=25Hz)，55．7，12．4；MS(E1)m／z 219(100)。2-氟-4-甲氧基苯胺在2L的圓底燒瓶中加入1-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-1H-吡咯(60．0g，271mmol)、H2NOH．HCl(188g，2．71mol，10eq)、乙醇(600mL)、水(300mL)和Et3N(76mL，0．54mol)，然后將其加熱并回流16小時。在冷卻至室溫后，將反應混合物緩慢地倒入1．7L的冰冷卻下的1N鹽酸中，分別用500mL的IPE洗滌兩次。然后，水相通過小心地加入6N氫氧化鈉使pH至10，再分別用500mL的IPE萃取兩次。將有機萃取液濃縮，得到一種油性固體，對其過濾，再用IPE漂洗(經(jīng)1H nmr分析該固體與苯胺產(chǎn)物不相關，大概是與脫保護副產(chǎn)物相關的丙酮基丙酮)。進一步對IPE溶液進行濃縮得到一種棕色油(36g，收率98％)，其用200mL的熱IPE進行重結(jié)晶，得到26．8g(收率70％)的2-氟-4甲氧基苯胺1，為棕色固體，m．p．46-47℃(lit．47-48℃)。光譜數(shù)據(jù)(1H nmr，質(zhì)譜)與下述文獻制備的樣品相同(Aust．J．Chem．1972，25，2621-2629)。
權(quán)利要求
1.一種制備下式化合物的方法 其中，R1和R2彼此獨立地選自氫和C1-C6烷基；Ar為苯基或雜環(huán)基；或被至多三個取代基取代的苯基或雜環(huán)基，所述取代基選自C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6全氟烷氧基、F、Cl、Br、-O-(CH2)k-O-或(CH2)mNR1R2；其中n為選自0-2的整數(shù)；m為選自0-6的整數(shù)；和k為選自1或2的整數(shù)；該方法包括1)在包含過量酸受體的反應惰性溶劑中，使下式的化合物與過量的酰氯或酸酐反應直至反應完成； 2)向步驟1的溶液中加入等當量的NH2-Ar并保持直至反應完成。
2.一種下式化合物的制備方法 該方法包括在反應惰性溶劑中，在升高的溫度下，使式Ⅱ的化合物與過量的銨源反應，直至反應完成。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中，Ar選自2-氟-4-甲氧基苯基，(4-甲基-N-叔丁基氨基甲酸酯)-氨基甲基苯基，4-乙氧基苯基或4-甲氧基苯基，4-氟苯基，4-吡啶基或3-吡啶基，6-(2-羥基乙氧基)-3-吡啶基，和苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中，n為2和R1和R2為氫。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中，n為1和R1和R2為甲基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中，n為1和R1和R2為氫。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中，n為0和R1和R2為氫。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中，n為1，R1為甲基和R2為氫。
9.按權(quán)利要求1的方法制備的化合物，其選自4-氧代-5，6，7，8-四氫-4H-環(huán)庚三烯并[b]呋喃-3-甲酸，4-氧代-5，6，7，8-四氫-4H-環(huán)庚三烯并[b]呋喃-3-甲酸(2-氟-4-甲氧基-苯基)-酰胺，6，6-二甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氫-苯并呋喃-3-甲酸(2-氟-4-甲氧基苯基)-酰胺，4-[(4-氧代-4，5，6，7-四氫-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-芐基甲基-氨基甲酸叔丁酯，4-[(4-氧代-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-羰基)-氨基]-芐基-甲基-氨基甲酸叔丁酯，4-氧代-5，6-二氫-4H-環(huán)戊二烯并[b]呋喃-3-甲酸(4-乙氧基-苯基)-酰胺，4-氧代-5，6，7，8-四氫-4H-環(huán)庚三烯并[b]呋喃-3-甲酸苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基酰胺，4-氧代-5，6，7，8-四氫-4H-環(huán)庚三烯并[b]呋喃-3-甲酸-(4-甲氧基-苯基)-酰胺，6-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氫-苯并呋喃-3-甲酸(4-氟苯基)-酰胺，6-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氫-苯并呋喃-3-甲酸吡啶-4-基酰胺，6-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氫-苯并呋喃-3-甲酸吡啶-3-基酰胺，和6-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氫-苯并呋喃-3-甲酸[6-(2-羥基乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺。
10.按權(quán)利要求2的方法制備的化合物，其選自4-氧代-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-甲酸(4-甲基氨基甲基苯基)-酰胺，和(4-硝基芐基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯。
11.(4-氨基芐基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯。
12.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物制備方法，其中Ar被-(CH2)mNH R1取代，該方法包括在酸存在下，使下式的化合物與水反應
13.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中，所述的酰氯為氯代甲酸乙酯。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種對GABAa受體具有選擇性結(jié)合作用的吡咯甲酰胺的制備方法;該方法包括使1,3－環(huán)烷二酮與乙酸溴乙酯反應,再將形成的產(chǎn)物與酰鹵反應,再與芳族胺反應,最后在升高溫度下與銨源反應。
文檔編號C07D307/83GK1280566SQ98811119
公開日2001年1月17日 申請日期1998年10月21日 優(yōu)先權(quán)日1997年11月13日
發(fā)明者J·A·拉甘, T·W·馬柯夫斯基, D·J·艾穆恩德, P·J·克利福德, G·R·揚, A·K·康拉德, S·A·艾森貝斯, G·J·卡林克, D·J·M·阿蘭 申請人:輝瑞產(chǎn)品公司