專利名稱：生產(chǎn)噻唑呋林及其它c(diǎn)－核苷的方法
背景C-核苷是令人感興趣的化合物，它們具有作為藥物的潛在活性。其中的一個(gè)化合物，噻唑呋林(tiazofurin)[6，2-(β-D-呋喃核糖基)噻唑-4-甲酰胺]對(duì)抗人類淋巴腫瘤(F.Earle和R.I.Glazer，Cancer Res.，1983，43 133)、肺腫瘤細(xì)胞系(D.N.Camex，G.S.Abluwalia，H.N.Jayaram，D.A.Cooney和D.G.Johns，J.Clin.Invest.，1985，75 175)和鼠移植的人卵巢癌(J.P.Micha，P.R.Kucera，C.N.Preve，M.A.Rettenmaier，J.A.Stratton，P.J.DiSaia，Gynecol.Oncol.1985，21，351)皆具有顯著的活性。也證明噻唑呋林在治療急性骨髓白血病方面有效(G.T.Tricot，H.N.Jasyaram C.R.Nichols，K.Pennington，E.Lapis，G.Weber和R.Hoffman，Cancer Res.1997，47 4988)。另外，最近的研究成果已經(jīng)引起人們對(duì)噻唑呋林的興趣，因?yàn)槠鋵?duì)患慢性骨髓白血病(CML)的病人在胚細(xì)胞危象(blast crisis)時(shí)可能具有治療作用(G.Weber，UnitedStates Patent，5,405,837；1995)。在細(xì)胞內(nèi)噻唑呋林被轉(zhuǎn)化為可抑制IMP脫氫酶的活性代謝產(chǎn)物，噻唑-4-甲酰胺腺嘌呤二核苷酸(TAD)，并且因此排除鳥苷核苷酸庫(E.Olah，Y.Natusmeda，T.Ikegami，Z.Kote，M.Horanyi，I Szelenye，E.Paulik，T.Kremmer，S.R.Hollan，J.Sugar和G.Weber，Proc.Natl Acad.Sci.USA，1988，85，6533)。
雖然人們知道噻唑呋林已有十五年，并且當(dāng)前正在人中進(jìn)行II/III期試驗(yàn)，但是仍沒有適宜進(jìn)行大量生產(chǎn)的合成方法。首先分別由M.Tuertes等(J.Org.Chem.，1976，41，4076)及Srivastava等(J.Med.Chem.，1977，20，256)獨(dú)立以低收率合成了噻唑呋林。在這兩種方法中，研究人員都獲得了副產(chǎn)物(即化合物12)并且純化產(chǎn)物的每一步都使用了柱層析。這些方法的主要缺點(diǎn)是形成了呋喃衍生物以及使用了高毒性的硫化氫氣體。
W.J.Hannon等(J.Org.Chem.，1985，50，1741)開發(fā)了一種稍有差異的合成噻唑呋林的路線，產(chǎn)率為19％。所述的Hannon方法也具有低收率、使用H2S氣體及層析純化等問題。最近P.Vogol等(Helv.Chem.Acta.，1989，72，1825)用九步合成了噻唑呋林，收率為25％。最近，D.C.Humber等(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1990，283)研究了一種由(2，3，5-三-O-苯甲?；?benzyoyl)-β-D-呋喃核糖基)青霉酸芐酯開始合成噻唑呋林的方法。
完全適宜大量生產(chǎn)的唯一方法是由Parsons等(US 4,451,684)開發(fā)的。不幸的是Parsons方法使用了存在安全問題和環(huán)境問題的氰化汞和硫化氫。Parsons方法獲得的也是混合產(chǎn)物。
以上論述的大量生產(chǎn)噻唑呋林時(shí)所出現(xiàn)的問題同樣適用于其它C-核苷的大量生產(chǎn)。例如，在硫代甲酰胺的生產(chǎn)中，大多數(shù)已知的方法使用氣態(tài)的硫化氫作為試劑將腈基轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的硫代甲酰胺基團(tuán)。此類方法存在固有的環(huán)境問題。通常在生產(chǎn)C-核苷時(shí)，大多數(shù)或所有已知的合成方法在環(huán)閉合階段都獲得混合產(chǎn)物。因此，為了大量生產(chǎn)噻唑呋林及其它的C-核苷仍然需要新的方法。
本發(fā)明概述本發(fā)明涉及一種合成C-核苷的新方法，在該方法中，用一步將糖在C1位衍生得到一個(gè)雜環(huán)，然后用另外一步使雜環(huán)芳香化。
在一類優(yōu)選實(shí)施方案中，將氰基糖轉(zhuǎn)化為硫代甲酰胺，隨后使其縮合形成一個(gè)吡咯環(huán)。在第二類優(yōu)選實(shí)施方案中，使氰基糖與一個(gè)氨基酸縮合得到吡咯環(huán)。在第三類優(yōu)選實(shí)施方案中，使鹵代糖與一個(gè)預(yù)形成的(preformed)雜環(huán)縮合得到吡咯環(huán)。
本方法有許多優(yōu)點(diǎn)。一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是該方法省略了環(huán)境上不安全的硫化氫氣體。另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是產(chǎn)率較以前的方法有了實(shí)質(zhì)性的提高。第三個(gè)優(yōu)點(diǎn)是本方法省略了層析純化步驟的需要，因此降低了生產(chǎn)成本。
在本發(fā)明的下列優(yōu)選實(shí)施方案的詳述以及附圖中，本發(fā)明的這些及各種其它的目的、特點(diǎn)、方面及優(yōu)點(diǎn)將變得更加明顯，在附圖中，同樣的數(shù)字代表同樣的成份。
附圖簡介

圖1是一系列的反應(yīng)圖式，說明了本發(fā)明的不同實(shí)施方案。
圖2是另一系列的反應(yīng)圖式，說明了本發(fā)明的不同實(shí)施方案。
圖3是另一系列的反應(yīng)圖式，說明了本發(fā)明的不同實(shí)施方案。
詳述實(shí)行本發(fā)明有三類優(yōu)選的方法，在圖1、2和3中示范了關(guān)于噻唑呋林生產(chǎn)的每一種方法。
在一類優(yōu)選實(shí)施方案中，將氰基糖轉(zhuǎn)化為硫代甲酰胺，隨后使其縮合形成一個(gè)吡咯環(huán)。在圖1所顯示的具體實(shí)例中，將被保護(hù)的氰基糖(2)轉(zhuǎn)化為硫代甲酰胺(3)，隨后使其與溴丙酮酸乙酯縮合得到一個(gè)噻唑呋林中間體(4)。所顯示的方法定量產(chǎn)生噻唑呋林，沒有任何副產(chǎn)物(12或4的α-端基異構(gòu)體)。
在第二類優(yōu)選實(shí)施方案中，使氰基糖與一個(gè)氨基酸縮合得到吡咯環(huán)。在圖2所顯示的具體實(shí)例中，使一個(gè)已知的氰基糖(8)與半胱氨酸乙酯鹽酸鹽縮合得到一個(gè)環(huán)閉合的產(chǎn)物(9)，然后用活化的二氧化錳使其芳香化得到噻唑呋林中間體(10)?？梢院玫氖章蕦⒃撽P(guān)鍵的中間體(10)方便地轉(zhuǎn)變?yōu)猷邕蜻涣帧?br> 在第三類優(yōu)選實(shí)施方案中，使鹵代糖與一個(gè)預(yù)形成的雜環(huán)縮合得到吡咯環(huán)。在圖1所顯示的具體實(shí)例中，使一個(gè)預(yù)形成的雜環(huán)(13)與一個(gè)已知的鹵代糖(14)縮合得到關(guān)鍵的中間體(4)，可以很容易地從該中間體衍生出噻唑呋林。
當(dāng)然，在此所公開的本發(fā)明的方法不限于生產(chǎn)噻唑呋林，并且這些方法，特別包括第二和第三類方法很容易被推廣到所有的C-核苷的生產(chǎn)。通常，根據(jù)本發(fā)明的C-核苷具有結(jié)構(gòu)A，其中A為O、S、CH2或NR其中R為H或保護(hù)基團(tuán)；X為O、S、Se或NH；R1、R2、R3和R4獨(dú)立為H或低級(jí)烷基；Z1、Z2和Z3獨(dú)立為H或非H。
結(jié)構(gòu)A為了獲得結(jié)構(gòu)A所包含的各種化合物，在所述分子的糖部分可以有相當(dāng)大的變化。除了別的以外，糖本身不必是一個(gè)簡單的呋喃。例如氧可以被硫取代形成一個(gè)硫代糖，或被氮取代形成一個(gè)氨基糖。另外，可以用除氫以外的基團(tuán)取代糖的C2’、C3’和C4’位。更進(jìn)一步地，所述糖還可以有D-或L-構(gòu)型，并且可以是α-或β-端基異構(gòu)體。另外，在合成的不同步驟，糖還可以有保護(hù)基團(tuán)。結(jié)構(gòu)B包含了所有這些蛻變，其中A為O、S、CH2或NR其中的R為H或一個(gè)保護(hù)基團(tuán)；B1、B2和B3獨(dú)立為保護(hù)基團(tuán)或低級(jí)烷基，并且Z1、Z2和Z3獨(dú)立為H或非H。L基團(tuán)是一個(gè)反應(yīng)官能度如CN、鹵素或CHO。
結(jié)構(gòu)B再看第二類優(yōu)選實(shí)施方案，使用半胱氨酸乙酯鹽酸鹽可以推廣到使用符合結(jié)構(gòu)C的化合物，其中X為O、S、Se或NH；Y為H或低級(jí)烷基；而R4為H或低級(jí)烷基。
結(jié)構(gòu)C類似地，在第三類優(yōu)選實(shí)施方案中，使用預(yù)形成的雜環(huán)可以推廣到使用符合結(jié)構(gòu)D的化合物，其中R4為H或低級(jí)烷基。
結(jié)構(gòu)D當(dāng)然，有許多適宜的保護(hù)基團(tuán)。除了別的以外，人們可以使用苯甲?；?、芐基、甲硅烷基或亞異丙基。此外，可以預(yù)料，所述糖的C2’和C3’位的保護(hù)基團(tuán)像結(jié)構(gòu)E所顯示的那樣可以形成一個(gè)亞異丙基基團(tuán)。
結(jié)構(gòu)E通過許多方法可以除去該亞異丙基，所述方法包括用選自三氟乙酸、甲酸、乙酸、有機(jī)溶劑中的H+樹脂或甲醇中的碘等試劑處理。然后用本方法處理結(jié)構(gòu)E可以得到符合結(jié)構(gòu)F的化合物，其中R5為H、低級(jí)烷基、胺或芳基。
結(jié)構(gòu)F所述實(shí)施方案也包括用活化二氧化錳或其它試劑使結(jié)構(gòu)F芳香化并且隨后通過去掉保護(hù)基團(tuán)得到噻唑呋林或有關(guān)的C-核苷。
根據(jù)本發(fā)明在此目標(biāo)的特別優(yōu)選實(shí)施方案包括顯示如下的反應(yīng)A或反應(yīng)B
反應(yīng)A
反應(yīng)B通過下列操作實(shí)施例人們可以理解這些和其它一些特點(diǎn)，這些實(shí)施例解釋為對(duì)權(quán)利要求目標(biāo)各個(gè)方面的說明，而不解釋為對(duì)權(quán)利要求目標(biāo)范圍的限制。實(shí)驗(yàn)實(shí)施例12，3，5-三-O-苯甲?；?β-D-呋喃核糖基-1-甲腈(2)通過由Robins等(PCT/US96/02512)所建立的方法制備該甲腈。
實(shí)施例22，5-脫水-3，4，6-三-O-苯甲?；?D-阿洛糖硫代甲酰胺(allothioamide)(3)方法A使硫化氫通過冷卻的(5℃)2′，3′，5′-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖基氰化物(2，50g，106.16mmol)的無水乙醇(90ml)攪拌懸浮液中5分鐘，然后一次性加入N，N-二甲氨基吡啶(1.2g，10mmol)。將硫化氫緩慢通過攪拌的反應(yīng)混合物5小時(shí)(通過加有5％NaOH的漂白劑(bleach)溶液使反應(yīng)燒瓶的出口起泡)。5小時(shí)后封閉燒瓶并在25℃繼續(xù)攪拌16小時(shí)。將氬通過反應(yīng)混合物1小時(shí)以便除去最后殘余的H2S。在0℃攪拌該懸浮液2小時(shí)并過濾分離固體，用冷無水乙醇洗滌固體并在真空下經(jīng)P2O5干燥。產(chǎn)量為52g(97％)。mp 133-135℃。1H NMR(CDCl3)δ4.72(m，2H)，4.74(m，1H)，5.12(d，1H)，5.71(t，1H)，5.98(t，1H)，7.30-7.60(m，10H)，7.86(d，2H)，8.14(m，4H)和8.46(bs，1H)。
方法B用無水氯化氫飽和2′，3′，5′-三-O-苯甲?；?β-D-呋喃核糖基氰化物(2，4.71g，10.00mmol)和硫代乙酰胺(1.50g，20.00mmol)的無水DMF(50ml)溶液并在70-60℃加熱2小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻并蒸發(fā)至干。將殘余物溶于二氯甲烷(150ml)中，用飽和碳酸氫鈉溶液(100ml)、水(100ml)和鹽水(70ml)洗滌。經(jīng)無水硫酸鎂干燥有機(jī)萃取物，過濾并用二氯甲烷(50ml)洗滌。將合并的濾液蒸發(fā)至干。使殘余物溶解于最小量的無水乙醇中，冷卻得到純產(chǎn)物。產(chǎn)量4.20g(83％)。該產(chǎn)物的熔點(diǎn)和光譜特征與前述方法A制備得到的產(chǎn)物相一致。
實(shí)施例32-(2′，3′，5′-三-O-苯甲?；?β-D-呋喃核糖基)噻唑-4-甲酸乙酯(4)在0℃、氬環(huán)境中，用10分鐘向2，5-脫水-3′，4′，6′-三-O-苯甲酰基-D-阿洛糖硫代甲酰胺(3，10.12g，20.00mmol)和NaHCO3固體(16.8g，200mmol)在無水1，2-二甲氧基乙烷(60ml)中的攪拌混合物中加入溴丙酮酸乙酯(7.8g，40.00mmol)。加完后，在0℃、氨環(huán)境下，攪拌反應(yīng)混合物6小時(shí)。TCL表明原料被轉(zhuǎn)化為單一的產(chǎn)物(Hex∶EtOAc，7∶3)。在干冰/CCl4中、氬環(huán)境下，將反應(yīng)物冷卻至-15℃。用15分鐘緩慢地加入三氟乙酸酐(12.6g，60.00mmol)和2，6-二甲基吡啶(12.84g，120mmol)的無水1，2-二甲氧基乙烷(20ml)溶液。加完后，在-15℃、氬環(huán)境下，攪拌反應(yīng)物2小時(shí)。過濾反應(yīng)混合物，用無水二氯甲烷(100ml)洗滌。在減壓下，將合并的濾液蒸發(fā)至干。用CH2Cl2(200ml)溶解殘余物并用飽和的NaHCO3溶液調(diào)節(jié)pH到7。用1N HCl(100ml)、飽和的NaHCO3(200ml)和鹽水(100ml)洗滌有機(jī)萃取物。用無水Na2SO4使有機(jī)層干燥、過濾、用CH2Cl2(100ml)洗滌并蒸發(fā)至干。將粗制物用于進(jìn)一步的反應(yīng)。少量的粗制物通過硅膠快速層析進(jìn)行純化，以己烷-乙酸乙酯作為洗脫劑。1H NMR(CDCl3)δ1.36(t，3H)，4.40(m，2H)，4.62(dd，1H)，4.74(m，1H)，4.86(dd，1H)，5.74(d，1H)，5.84(m，2H)，7.30-7.60(m，9H)，7.91(d，2H)，7.98(d，2H)，8.08(m，2H)和8.12(s，1H)。
實(shí)施例42-(β-D-呋喃核糖基)噻唑-4-甲酸乙酯(5)在氬環(huán)境下，用無水乙醇(100ml)溶解粗制的2-(2′，3′，5′-三-O-苯甲?；?β-D-呋喃核糖基)噻唑-4-甲酸乙酯(4，15.00g)并用乙醇鈉粉末(1.36g，20mmol)處理。在室溫、氬環(huán)境下，攪拌該反應(yīng)混合物12小時(shí)。用Dowex 5OW-X8 H+樹脂中和該溶液、過濾并用甲醇(100ml)洗滌。將濾液蒸發(fā)至干。使殘余物分配于水(100ml)和氯仿(150ml)之間。用氟仿(100ml)洗滌水層并蒸發(fā)至干。用甲醇(100ml)溶解殘余物，加入硅膠(15g)并蒸發(fā)至干。將被硅膠吸附的干燥化合物置于用CH2Cl2填充的硅膠柱(5×20cm)頂部。用CH2Cl2/丙酮(7∶3；500ml)、CH2Cl2/甲醇(95∶5；1000ml)依次對(duì)柱進(jìn)行洗脫。收集CH2Cl2/甲醇組分并蒸發(fā)得到純的5。用2-丙醇/乙醚使少量結(jié)晶，得到無色產(chǎn)物。產(chǎn)量為4.8g(83％)；mp 62-64℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.36(t，3H)，3.52(m，2H)，3.84(m，2H)，4.06(m，1H)，4.28(m，2H)，4.94(t，1H)，4.98(d，1H)，5.08(d，1H)，5.46(d，1H)和8.52(s，1H)。
實(shí)施例52-β-D-呋喃核糖基噻唑-4-甲酰胺(噻唑呋林)(6)將粗制的2-(β-D-呋喃核糖基)噻唑-4-甲酸乙酯(5，4.6g，15.92mmol)放置于鋼制反應(yīng)釜中并與新制的甲醇制氨溶液(在0℃飽和，70ml)混合。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物12小時(shí)。使鋼制反應(yīng)釜冷卻、小心地打開并將內(nèi)容物蒸發(fā)至干。用無水乙醇(60ml)研磨殘余物并蒸發(fā)至干。用無水乙醇(60ml)處理殘余物，研磨后得到淺黃色固體。過濾該固體，用乙酸乙酯洗滌并干燥。將該固體在乙醇/乙酸乙酯中結(jié)晶得到純產(chǎn)物。產(chǎn)量為3.6g(87％)。mp 142-144℃。1H NMR(DMSO-d6)δ3.57(m，2H)，3.89(bs，2H)，4.06(m，1H)，4.84(t，1H)，4.93(d，1H)，5.06(m，1H)，5.37(d，1H)，7.57(s，1H)，7.69(s，1H)和8.21(s，1H)。
實(shí)施例65-O-苯甲?；?β-D-呋喃核糖基-1-甲腈(7)在氬環(huán)境中、攪拌下，將2′，3′，5′-三-O-苯甲?；?β-D-呋喃核糖基-甲腈(2，61g，129.40mmol)的氯仿(200ml)溶液加入冰冷卻的飽和無水甲醇制氨溶液(500ml)中。在0℃攪拌該反應(yīng)混合物4.5小時(shí)。TLC表明原料完全轉(zhuǎn)化。將所述反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干。用乙酸乙酯(500ml)溶解殘余物，用飽和的NaHCO3溶液(100ml)、水(300ml)和鹽水(150ml)洗滌。用無水MgSO4使有機(jī)層干燥、過濾、用乙酸乙酯(100ml)洗滌并且合并濾液，將濾液蒸發(fā)至干，得到深棕色液體。用苯(100ml)溶解該液體并用己烷(50ml)和丙酮(15ml)稀釋。在室溫下放置所述溶液過夜，得到結(jié)晶。過濾該固體，用己烷洗滌并干燥。產(chǎn)量為29g(85％)；mp 116-117℃。
實(shí)施例75-O-苯甲?；?2，3-O-亞異丙基-β-D-呋喃核糖基-1-甲腈(8)在氬環(huán)境下，一次性將固體5′-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖基-1-甲腈(7，26.3g，100mmol)加入72％高氯酸(percholoric acid)(4ml)的2，2-二甲氧基丙烷(30ml)和無水丙酮(150ml)溶液中。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物3小時(shí)。用氫氧化銨中和所述溶液并蒸發(fā)至干。將殘余物溶解于氯仿(250ml)中并用水(2×200ml)和鹽水(100ml)洗滌。用無水MgSO4使有機(jī)相干燥、過濾、用氯仿(50ml)洗滌并且將濾液蒸發(fā)至干。將該殘余物在乙醚-己烷中結(jié)晶得到無色的結(jié)晶。產(chǎn)量為28.5g(95％)；mp 62-63℃。1H NMR(CDCl3)δ1.35(s，3H)，1.52(s，3H)，4.51(m，2H)，4.59(m，2H)，4.77(d，1H)，4.87(d，1H)，5.10(m，1H)，7.46(m，2H)，7.57(m，1H)和8.07(m，2H)。
實(shí)施例82-(5’-O-苯甲酰基-2’，3’-O-亞異丙基-β-D-呋喃核糖基)噻唑啉-4-甲酸乙酯(9)在室溫、氬環(huán)境中，于0小時(shí)、第2小時(shí)、第4小時(shí)和第6小時(shí)，向攪拌的5’-O-苯甲酰基-2’，3’-O-亞異丙基-β-D-呋喃核糖基-1-甲腈(8，4.71g，15.55mmol)的無水二氯甲烷(150ml)溶液中加入半胱氨酸乙酯鹽酸鹽(1.49g，8mmol)和(0.81g，8mmol)。在室溫、氬環(huán)境下，攪拌該反應(yīng)混合物24小時(shí)。用二氯甲烷(100ml)稀釋反應(yīng)并用水(200ml)和鹽水(150ml)洗滌。用無水MgSO4使CH2Cl2萃取液干燥、過濾、用CH2Cl2(50ml)洗滌并且將濾液蒸發(fā)至干。將殘余物用于下一步反應(yīng)。通過硅膠快速層析，以己烷/乙酸乙酯作為洗脫劑純化少量粗產(chǎn)物并且用質(zhì)譜鑒定其特征。1H NMR(CDCl3)δ1.24(t，3H)，1.35(s，3H)，1.52(s，3H)，3.40(m，2H)，4.20(m，2H)，4.42(m，3H)，4.80(m，2H)，5.12(m，2H)，7.42(m，2H)，7.58(m，1H)和8.08(m，2H)。
實(shí)施例92-(5’-O-苯甲酰基-2’，3’-O-亞異丙基-β-D-呋喃核糖基)噻唑-4-甲酸乙酯(10)方法A在室溫下，向劇烈攪拌的粗品2-(5’-O-苯甲?；?2’，3’-O-亞異丙基-β-D-呋喃核糖基)噻唑啉-4-甲酸乙酯(9，7.0g)的二氯甲烷(300ml)溶液中加入活化二氧化錳(27.8g)。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物24小時(shí)、通過硅藻土過濾并用丙酮(200ml)洗滌。合并濾液并蒸發(fā)至干，得到油狀殘余物。產(chǎn)量為5.9g(88％來自于氰基糖8)。將少量粗品產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速層析純化，用二氯甲烷-乙酸乙酯洗脫，并用質(zhì)譜鑒定。1H NMR(CDCl3)δ1.39(t，6H)，1.63(s，3H)，4.39(m，3H)，4.60(m，2H)，4.84(m，1H)，5.26(m，1H)，5.40(d，1H)，7.40(m，2H)，7.52(m，1H)，7.89(m，2H)和8.02(s，1H)。
方法B在80℃將粗品2-(5’-O-苯甲?；?2’，3’-O-亞異丙基-β-D-呋喃核糖基)噻唑啉-4-甲酸乙酯(9，7.0g)和活化二氧化錳(27.8g)在無水苯(150ml)中的混合物加熱2小時(shí)。通過硅藻土過濾該反應(yīng)混合物并用丙酮(200ml)洗滌。合并濾液并蒸發(fā)至干，得到油狀殘余物。產(chǎn)量為6.0g(89％來自于氰基糖8)。通過硅膠快速層析純化少量粗產(chǎn)物，以CH2Cl2/乙酸乙酯作為洗脫劑并且用質(zhì)譜鑒定。發(fā)現(xiàn)兩種方法獲得的產(chǎn)物在各方面完全相同。
方法C在室溫下，向劇烈攪拌的粗品2-(5’-O-苯甲?；?2’，3’-O-亞異丙基-β-D-呋喃核糖基)噻唑啉-4-甲酸乙酯(9，2.0g)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入過氧化鎳(10.0g)。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物24小時(shí)、通過硅藻土過濾并用丙酮(200ml)洗滌。合并濾液并蒸發(fā)至干，得到油狀殘余物。產(chǎn)量為5.9g(88％來自于氰基糖8)。發(fā)現(xiàn)通過該方法獲得的產(chǎn)物與通過方法A和方法B獲得的產(chǎn)物在各方面都完全相同。
實(shí)施例102-(5’-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖基)噻唑-4-甲酸乙酯(11)在室溫下，攪拌粗品2-(5’-O-苯甲?；?2’，3’-O-亞異丙基-β-D-呋喃核糖基)噻唑-4-甲酸乙酯(10，4.5g，10.39mmol)在三氟乙酸∶四氫呋喃∶水(30∶20∶6ml)混合物中形成的溶液1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干。使殘余物懸浮于二氯甲烷(100ml)中，冷卻并用飽和的NaHCO3溶液中和。用CH2Cl2(2×100ml)萃取所述水性溶液，用飽和的NaHCO3溶液(100ml)、水(100ml)和鹽水(100ml)洗滌。用MgSO4使有機(jī)萃取液干燥、過濾、用CH2Cl2(100ml)洗滌并且將濾液蒸發(fā)至干。將該殘余物在乙醇/水(1∶1)中結(jié)晶得到無色的結(jié)晶。過濾該固體并在真空下經(jīng)P2O5干燥。產(chǎn)量為4.0g(98％)。mp 82-85℃。1H NMR(CDCl3)δ1.33(t，3H)，4.31(m，4H)，4.45(m，3H)，4.55(m，1H)，4.74(m，1H)，5.32(d，1H)，7.37(m，2H)，7.51(m，1H)和7.99(m，3H)。
實(shí)施例112-β-D-呋喃核糖基噻唑-4-甲酰胺(噻唑呋林)(6)將2-(5’-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖基)噻唑-4-甲酸乙酯(11，3.7g，942mmol)放置于鋼制反應(yīng)釜中并與新制的冷甲醇制氨溶液(70ml，在0℃飽和)混合。保護(hù)該混合物免遭濕氣并在室溫?cái)嚢?2小時(shí)。使鋼制反應(yīng)釜冷卻到0℃，小心地打開并蒸發(fā)至粘稠的泡沫狀物。用無水甲苯(3×50ml)研磨殘余物并去掉甲苯層。用無水乙醇(60ml)處理所獲得的殘余物并研磨得到淺黃色的固體。過濾該固體，用乙酸乙酯洗滌并干燥。使所述固體在乙醇-乙酸乙酯中結(jié)晶得到2.25g(90％)純品產(chǎn)物mp 145-147℃。1H NMR(DMSO-d6)δ3.57(m，2H)，3.89(s，2H)，4.07(m，1H)，4.83(t，1H)，4.92(d，1H)，5.05(d，1H)，5.36(d，1H)，7.56(s，1H)，7.69(s，1H)和8.20(s，1H)。
如此，我們已經(jīng)公開了一種方法的具體實(shí)施方案和應(yīng)用，該方法可用于生產(chǎn)噻唑呋林和其它C-核苷?？墒?，對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言，除此之外的更多的修改并不違背本發(fā)明在此的概念是顯而易見的。因此，本發(fā)明的目標(biāo)不應(yīng)受到限制，除了所附的權(quán)利要求的宗旨外。
權(quán)利要求
1.一種合成根據(jù)結(jié)構(gòu)A的核苷的方法，
結(jié)構(gòu)A該方法包括提供按照結(jié)構(gòu)B的化合物，其中L為反應(yīng)基團(tuán)；
結(jié)構(gòu)B用單一的步驟使結(jié)構(gòu)B的L反應(yīng)形成具有一個(gè)雜環(huán)的結(jié)構(gòu)D；
結(jié)構(gòu)D并且用一步使該雜環(huán)芳香化；其中A為O、S、CH2或NR其中R為H或保護(hù)基團(tuán)；X為O、S、Se或NH；R1、R2、R3和R4獨(dú)立為H或低級(jí)烷基；B1、B2和B3獨(dú)立為保護(hù)基團(tuán)或低級(jí)烷基，并且Z1、Z2和Z3獨(dú)立為H或非H。
2.權(quán)利要求1的方法，其中L為-CN或-CHO。
3.權(quán)利要求2的方法，其中所述結(jié)構(gòu)B的L反應(yīng)形成結(jié)構(gòu)D的步驟包括使結(jié)構(gòu)B與結(jié)構(gòu)C反應(yīng)
結(jié)構(gòu)C。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述按照結(jié)構(gòu)B的化合物為結(jié)構(gòu)E
結(jié)構(gòu)E。
5.權(quán)利要求4的方法，其中所述L反應(yīng)形成結(jié)構(gòu)D的步驟包括使結(jié)構(gòu)E與結(jié)構(gòu)C反應(yīng)
結(jié)構(gòu)C
6.權(quán)利要求1的方法，其中所述置換L的步驟包括反應(yīng)A
反應(yīng)A。
7.權(quán)利要求2的方法，其中用結(jié)構(gòu)D置換L。
8.權(quán)利要求7的方法進(jìn)一步包括使所述化合物與選自氨基酸及取代的氨基酸試劑反應(yīng)，產(chǎn)生按照結(jié)構(gòu)F的中間體，其中R5為H、低級(jí)烷基、胺或芳基。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述氨基酸包括半胱氨酸烷基酯鹽酸鹽。
10.權(quán)利要求8的方法進(jìn)一步包括所述結(jié)構(gòu)F的化合物的芳香化
結(jié)構(gòu)F。
11.權(quán)利要求8的方法，其中所述芳香化步驟包括用活化二氧化錳處理結(jié)構(gòu)F的化合物
結(jié)構(gòu)F。
12.權(quán)利要求1的方法，所述使L反應(yīng)的步驟包括反應(yīng)B
反應(yīng)B。
13.權(quán)利要求11的方法，其中所述化合物含有一個(gè)亞異丙基，并且通過用選自三氟乙酸、甲酸、乙酸、有機(jī)溶劑中的H+樹脂或甲醇中的碘等試劑處理除去亞異丙基。
14.權(quán)利要求1-13中任何一項(xiàng)的方法，其中所述核苷為噻唑呋林(tiazofurin)。
15.權(quán)利要求1-13中任何一項(xiàng)的方法，其中所述結(jié)構(gòu)B的化合物包括L-核糖。
16.權(quán)利要求15的方法，其中Z1、Z2和Z3中至少有一個(gè)不是H。
17.權(quán)利要求1-13中任何一項(xiàng)的方法，其中所述結(jié)構(gòu)B的化合物為α異構(gòu)體。
18.權(quán)利要求1-13中任何一項(xiàng)的方法，其中所述結(jié)構(gòu)B的化合物為β異構(gòu)體。
19.權(quán)利要求1-13中任何一項(xiàng)的方法，其中A為NR，R為COCH3，且X不是S。
20.通過權(quán)利要求1-13中任何一項(xiàng)方法生產(chǎn)的化合物，并具有按照結(jié)構(gòu)A的結(jié)構(gòu)，除噻唑呋林外。
21.通過權(quán)利要求1-13中任何一項(xiàng)方法生產(chǎn)的化合物，并具有按照結(jié)構(gòu)A的結(jié)構(gòu)，其中所述糖部分為α異構(gòu)體，除噻唑呋林外。
22.通過權(quán)利要求1-13中任何一項(xiàng)方法生產(chǎn)的化合物，并具有按照結(jié)構(gòu)A的結(jié)構(gòu)，其中所述糖部分具有L構(gòu)型。
23.通過權(quán)利要求1-13中任何一項(xiàng)方法生產(chǎn)的化合物，并具有按照結(jié)構(gòu)A的結(jié)構(gòu)，其中所述糖部分為α異構(gòu)體。
24.通過權(quán)利要求1-13中任何一項(xiàng)方法生產(chǎn)的化合物，并具有按照結(jié)構(gòu)A的結(jié)構(gòu)，其中Z1、Z2和Z3中至少有一個(gè)不是H。
全文摘要
通過一種方法合成C－核苷,在該方法中,用一步將糖在C
文檔編號(hào)C07H7/06GK1261370SQ98806383
公開日2000年7月26日 申請(qǐng)日期1998年6月25日 優(yōu)先權(quán)日1997年6月30日
發(fā)明者K·拉馬薩米, R·班達(dá)魯, D·阿維雷特 申請(qǐng)人:Icn藥品公司